肿瘤中的关键炎症通路

2024-04-05

免疫疗法

J Hematol Oncol.(一) 类花生酸(Eicosanoid)信号通路：二十烷基硫酸酯信号通路在生理过程和病理过程中都起着关键作用，通过类花生酸将炎症与癌症联系起来。二十碳多不饱和脂肪酸(PUFAs)是由20碳多不饱和脂肪酸(PUFAs)氧化而成的具有高度生物活性的衍生物，可通过环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450途径产生。COX途径产生前列腺素(PGs)和血栓素A(TXs)，而LOX途径则产生白三烯(LTs)和脂氧素(LXs)。COX信号通路COX家族中，COX-2的表达会受到早期炎症(proinflammatory)的上调，并被发现和调控多种肿瘤的进展相关。在炎症反应的早期阶段，COX-2衍生的PG被认为具有促炎功能。前列腺素D2、前列腺素E2、前列腺素F2α、前列腺素I2和血栓素A2是通过COX通路衍生的五种关键 PG。COX/PEG2COX-2/CSK3β信号还和上皮-间充质转化有关，通过抑制GSK3β来促进E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和p120连环蛋白的蛋白质稳定性。抑制COX-2可以下调E-钙黏蛋白导致细胞死亡。PGE2通过其两种E-前列腺素受体EP2和EP4提供信号传导来塑造DC功能。EP4调节CD80、CD86、CD83、MHC II等激活标志物上调以及IL-10和IL-23的产生，引导cDC2成熟，促进T细胞扩增，形成抑制性而非促炎性T细胞群富集。PGE2还可能通过E2调节NK细胞合成IFN-γ来诱导免疫抑制，从而促进肿瘤的发生。肿瘤来源的前列腺素E2(PGE2)介导MDSC分化和获得促肿瘤特征。在PGE2暴露期间，EP2/4联合阻断M-MDSCs可防止这些抑制特征的发生。双重 EP2/EP4 PGE2受体拮抗剂增加了肿瘤微环境淋巴细胞浸润，并显着降低了多种肿瘤模型中的疾病负担。前列腺素D2则是COX-2的另一种代谢物，可能在慢性炎症和癌症中发挥双重作用。PGD2与其受体PTGDR2之间的相互作用抑制了胃癌细胞的自我更新，并减弱了胃癌的生长和转移。脂氧合酶(LOX)信号通路LOX通路负责将花生四烯酸代谢为白三烯，包括白三烯A4(LTA4)、LTB4和LTD4等。炎症细胞(包括白细胞、巨噬细胞和肥大细胞)是白三烯的主要来源。抑制LTB4受体可抑制炎症相关肿瘤的进展，LTD4则在肝细胞癌和慢性乙型肝炎患者的循环中上调。LOX途径主要包括5-LOX、12-LOX和15-LOX。5-LOX在上皮性癌和淋巴瘤中高度表达，具有促血管生成和促肿瘤活性。12-LOX通过激活整合素连接的激酶/NF-κB途径来促进肿瘤的生长。而15-LOX的代谢产物被发现能增强肿瘤相关炎症，既有促肿瘤作用又有抗肿瘤作用。另一种由LOX衍生的类花生酸脂毒素(lipoxins， LXs)则具有抗肿瘤作用。在前列腺癌中，LXA4通过抑制METTL3和或FPR2/IRF4途径，以促进巨噬细胞M2样极化。LXA4对炎性巨噬细胞极化的抑制作用与p-NF-κB p65和IRF5活性的下调有关，从而降低了LPS诱导的M1巨噬细胞通过FPR2/IRF5信号通路的表型和功能极化。 J Hematol Oncol.(二)JAK/STAT信号通路STAT3在炎症反应和肿瘤进展中发挥着广泛的作用。多种生长因子和细胞因子参与典型的STAT3通路，调节细胞分化、血管生成和肿瘤形成。IL-6和STAT3是启动肿瘤的肠上皮细胞生存和增殖所必需的。此外，在设计肠道的肿瘤如前列腺癌中，肠道生物失调增加了肠道通透性，肿瘤内的内毒素通过NF-κB/IL 6/STAT3轴促进了肿瘤的进展。Int Immunopharmacol.影响JAK/STAT通路的药物种类复杂，包括植物化学物质、合成药物和生物分子等等。Int Immunopharmacol.(三)金属代谢铁和ROS氧化还原铁代谢失调是肿瘤细胞的一个重要标志，在肿瘤细胞中，恶性肿瘤细胞需要大量的铁来生存和增殖。细胞色素P450酶、一氧化氮合酶、NADPH氧化酶和脂氧合酶等铁依赖性酶参与ROS的产生。同时，谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是一种铁死亡的中枢抑制剂，GPX4利用还原性谷胱甘肽将活性的PUFA-PL-OOH还原为非活性和非致死性的PUFA-PL-OH。抑制Gpx4可通过诱导铁性死亡而增强治疗的抗肿瘤效应。十年铁死亡：双向调控与药物开发锌和NF-κB通路锌与许多炎症性细胞因子的产生和信号传递有关。当对应激刺激做出急性反应时，血浆锌浓度迅速下降。人体的锌代谢与ZIP8等锌转运蛋白的活性密切相关。在感染过程中，激活的NF-κB增加ZIP8的表达，ZIP8定位于细胞膜并调节锌的摄取。锌抑制了IKKβ的活性，从而减弱了炎症反应。参考文献：1.Wang M, Chen S, He X, Yuan Y, Wei X. Targeting inflammation as cancer therapy. J Hematol Oncol. 2024 Mar 22;17(1):13. doi: 10.1186/s13045-024-01528-7.2.Balamurugan K,et al.Stabilization of E-cadherin adhesions by COX-2/GSK3β signaling is a targetable pathway in metastatic breast cancer. JCI Insight. 2023 Mar 22;8(6):e156057. doi: 10.1172/jci.insight.156057.3.Cuenca-Escalona J,et al.PGE2-EP4 signaling steers cDC2 maturation toward the induction of suppressive T-cell responses. Eur J Immunol. 2024 Mar;54(3):e2350770. doi: 10.1002/eji.202350770.4.Francica BJ,et al.Dual Blockade of EP2 and EP4 Signaling is Required for Optimal Immune Activation and Antitumor Activity Against Prostaglandin-Expressing Tumors. Cancer Res Commun. 2023 Aug 8;3(8):1486-1500. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0249.5.Yuan J, et al. Lipoxin A4 regulates M1/M2 macrophage polarization via FPR2-IRF pathway. Inflammopharmacology. 2022 Apr;30(2):487-498. doi: 10.1007/s10787-022-00942-y.6.Wang Y,et al. Deciphering JAK/STAT signaling pathway: A multifaceted approach to tumorigenesis, progression and therapeutic interventions. Int Immunopharmacol. 2024 Mar 22;131:111846. doi: 10.1016/j.intimp.2024.111846.·····