Leshan Sanjiu Long March Pharmaceuticals Co. Ltd.

程新团队破解三大关卡：干细胞治愈糖尿病迎来黎明？ 糖尿病，这个困扰全球数亿人的慢性疾病，至今仍被视为“可管理”但“难根治”的顽疾。每日多次的胰岛素注射，无休止的血糖监测，还有对并发症的长期恐惧——这样的生活模式，是大多数糖尿病患者必须面对的日常。然而，在医学研究的最前沿，干细胞治疗技术正带来一道曙光：通过细胞替代实现功能重建，让糖尿病从终身服药走向功能性治愈。 从理论上讲，利用患者自身的体细胞重编程为干细胞，再定向分化为能够分泌胰岛素的β细胞，这一路径听起来近乎完美。诱导多能干细胞技术让人们看到了在体外“再造”胰岛组织的可能性。但实验室的曙光到病床的现实之间，横亘着三道必须闯过的科学关卡：安全关、有效关、持久关。只有跨越这些障碍，才能将希望转化为真实可行的治疗方案。 安全关——如何确保新生的细胞不会“失控”？ 干细胞治疗最大的潜在风险，源于细胞自身的特性。多能干细胞拥有强大的自我更新和分化能力，这本是实现治疗目标的前提，却也埋下了危险的种子。移植到体内的未完全分化细胞，如果在体内继续不受控制地增殖，就可能形成畸胎瘤甚至癌变。 现有的安全策略，多在细胞质控层面做文章：严格的体外纯化流程，确保移植前尽可能清除未分化细胞；引入“安全开关”基因，一旦细胞出现异常增殖就能被药物控制或清除。但这些方法如同在危险的边缘试探，每一次移植都伴随着未知的风险评估。 在这个领域，程新团队的技术路线提供了一个全新的思路。他们的研究不再从“树根”般的多能干细胞出发，而是选择了一个更安全的起点：内胚层干细胞。这一创新源于一个精妙的生物学洞察——如果将细胞的发育过程比作一棵生命树，那么从“树干”的特定位置出发，直接走向目标细胞，就能绕开不必要的风险岔路。 资料显示，这种基于内胚层干细胞的技术体系具有明显优势：分化方向明确，只朝向胰腺、肝脏等目标细胞前进；分化步骤从传统方法的十步精简至两步，生产时间从40天缩短至14天；最关键的是，这种干细胞在体内不会无限增殖，从发育根源上解决了成瘤风险。通过重编程技术直接诱导体细胞变为内胚层谱系干细胞，程新团队找到了一条更为安全的制备路径。 有效关——如何让“人造胰岛”像真的一样工作？ 即使解决了安全性问题，移植的胰岛细胞能否真正承担起血糖调控的重任，又是一个全新的挑战。天然的胰岛β细胞是一个精密的“生物传感器”，能够实时感知血糖浓度的细微变化，并精确地分泌适量胰岛素。实验室培养的细胞，往往在功能成熟度上存在差距。 体外培养的β细胞在基因表达、电生理特性、胰岛素储备与分泌动力学上，是否完全等同于人体内原生的、经历复杂发育过程的胰岛β细胞？这是一个需要反复验证的科学问题。更复杂的是，天然胰岛并非单一β细胞的简单集合，而是一个由α、β、δ等多种细胞精密协作的“微型器官”。α细胞分泌胰高血糖素，β细胞分泌胰岛素，δ细胞分泌生长抑素——它们共同构成了一个负反馈调节网络。 资料显示，当前的研究正在从多个维度优化细胞功能。通过改善培养体系，比如采用三维培养模拟体内微环境，利用生物材料支架提供结构支持，甚至设计动态培养条件来模拟生理波动，科学家们努力让体外培养的细胞更接近天然状态。同时，转录因子的引入和功能强化也为提升细胞成熟度提供了可能。 值得关注的是，程新团队构建的“再生胰岛组织”并非简单的β细胞团，而是模拟了天然胰岛的结构特征。根据相关报道，这种体外再造的胰岛组织能够执行完整的血糖调控功能，在动物实验和初步临床试验中表现出良好的葡萄糖反应性。这暗示着，功能性“类器官”的构建可能比单一细胞类型移植更具潜力。 持久关——如何保护新生胰岛不再被“攻击”？ 对于1型糖尿病患者而言，移植本身只是解决了“零件”问题，却未触及疾病的根本病因：自身免疫系统的错误攻击。如果移植的胰岛细胞再次遭遇免疫系统同样的“敌意”，那么再完美的细胞替代也终将失败。 当前的标准方案是联合使用长期免疫抑制剂。这确实能够保护移植细胞，但代价沉重：免疫抑制不仅会增加感染和肿瘤风险，许多药物还具有肾毒性等副作用，严重影响患者的生活质量。这并非理想的“根治”，只是用一个问题换另一个问题。 未来的“无药化”路线图正在多个方向上探索。物理隔离策略如微囊化技术，利用生物材料将移植细胞包裹起来，像给细胞穿上“隐身衣”，既能防止免疫细胞攻击，又不妨碍营养物质和胰岛素的交换。基因编辑技术则提供了另一种可能——利用CRISPR等工具，敲除移植细胞表面会引起免疫排斥的抗原（如HLA基因），打造“通用型”细胞，实现“一人供药，万人可用”。 资料显示，程新团队开发的“异体人再生胰岛注射液”正是基于这样的思路，该药物成为全球唯一同时获批中美两国新药临床试验的再生胰岛药物。这意味着，通过基因编辑改造再生胰岛以规避免疫抑制剂使用的方向，已从理论走向临床探索。 更前沿的免疫耐受诱导策略，则试图从根本上“教育”宿主的免疫系统。通过调节性T细胞输注等生物疗法，让免疫系统学会“接受”而非攻击移植细胞。这种方法如果成功，将实现真正意义上的免疫耐受，让患者摆脱长期用药的困扰。 未来之路：在三重交汇处寻找希望 干细胞治疗糖尿病的三条技术路径——更安全的细胞来源、更高效的细胞功能、更智慧的免疫保护——并非各自孤立的探索，而是需要协同突破的系统工程。程新团队与长征医院的合作，展现了基础研究与临床医学深度融合的力量：从实验室到病床的每一步，都在科学严谨性与临床实用性之间寻找平衡。 然而，科学挑战之外，还有更多需要考虑的因素。伦理考量始终伴随干细胞研究，特别是胚胎干细胞来源的问题，在国际上存在广泛争议。诱导多能干细胞技术的出现，在很大程度上缓解了这一困境，让个体化的治疗方案成为可能。 商业化前景同样影响着技术的普及。根据资料推测，初期的治疗费用可能在50-80万元左右，这样的价格壁垒决定了短期内只有少数患者能够受益。医保谈判、商保覆盖、疗效挂钩分期支付等创新支付模式，可能成为降低门槛的途径。而监管路径的明确，则是技术从实验室走向市场的前提。 当一项可能根治疾病但伴随不确定性的新技术出现时，个人、家庭与社会应如何权衡风险与收益？这不仅是科学问题，也是伦理与价值抉择。对于每日与胰岛素注射为伴的患者来说，新技术的诱惑与未知的风险构成了复杂的心理博弈。医学的每一次飞跃，都伴随着责任与审慎的考量。 在程新团队与长征医院的最新突破中，三名1型糖尿病患者通过再生胰岛移植实现了胰岛功能重建，最长随访期已超过26个月。这个数字背后，是无数个日夜的研究积累，是科学家与医生长达近十年的合作坚守，也是中国在干细胞治疗领域跻身全球领先行列的见证。 或许，真正的医学革命，不仅在于技术的突破，更在于为那些曾被宣判“终身疾病”的人们，重新点燃希望之光。而在这条道路上，每一道关卡的跨越，都意味着离“根治”的终点更近一步。 如果你或你的家人正面临着糖尿病的困扰，面对这些前沿的治疗可能，你会选择等待观望，还是愿意成为探索道路上的参与者？

🎯 开篇一句话看懂两会最强信号 2026年全国两会正式官宣：生物医药升级为国家新兴支柱产业！与集成电路、航空航天、低空经济并列，成为国家战略级赛道。 而细胞与基因治疗（CGT），被明确为生物医药的核心引擎，一场从“治病”到“修复生命”的医疗革命，正式到来！ 历史性升格：生物医药为什么能成“支柱”？ 过去，生物医药是“前沿赛道”；今年两会，直接变成国家支柱产业。这不是简单升级，是国运级、民生级、产业级三重定调。 1. 国家战略：健康中国必须靠硬科技 ①应对老龄化、慢病高发、疑难病难治的全民刚需； ②突破国外垄断，实现高端医疗自主可控； ③带动万亿级产业：研发、生产、临床、装备、数据全链条； ④北京、上海、广东、江苏已纷纷布局，2026年目标规模破万亿。 2. 政策全面护航：818号令+绿色通道双落地 1️⃣5月1日实施818号令：细胞治疗、基因编辑、外泌体全面规范化； 2️⃣临床审批提速：60天→30天，创新药优先审评； 3️⃣鼓励三甲医院+企业+科研机构联动，让好技术快速进临床； 4️⃣建立风险分担机制，支持源头创新，不再让好项目“倒在黎明前”。 一句话：以前是摸着石头过河，现在是铺好高速路全力奔跑。 下一轮医疗革命：为什么是细胞治疗？ 传统医学：吃药、打针、手术——控制症状。 细胞治疗：用人体自身/生物来源的活细胞——修复器官、逆转病变、重启生命。 CGT三大核心逻辑 1. 干细胞=人体修理工 修复受损组织：胰岛、神经、肺、心脏、软骨、肝脏； 适用：糖尿病、脑梗、肺纤维化、骨关节病、肝硬化、衰老衰弱。 2. 免疫细胞=人体特种兵 精准杀癌：CAR-T、CAR-NK、TIL、NK细胞 突破：血液瘤→实体瘤（肺癌、肝癌、胰腺癌）。 3. 外泌体=微型修复快递 无活细胞、更安全，雾化吸入直达肺部，微针修复关节，老人、小孩、体弱人群都能用。 2026年三大颠覆性突破 1️⃣iPS细胞药全球获批：帕金森、心衰迎来“再生治疗”； 2️⃣再生胰岛临床治愈：糖友有望告别胰岛素； 3️⃣体内CAR-T来了：百万天价→普惠时代。 细胞治疗不是未来科技，是2026年正在发生的现实。 两会重点点名：细胞治疗将全面改变这些病 结合两会提案、院士专家共识、临床动态，给大家整理老百姓最关心的方向： 1. 🩸 糖尿病：从“终身控糖”到“修复胰岛” ①干细胞修复胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗； ②多家三甲医院公布数据：超半数患者血糖显著改善，部分停药超9个月； ③再生胰岛药物进入临床，治愈不再是传说。 2. 🧠 脑梗/中风后遗症：修复脑组织，重启肢体功能 ①神经干细胞、iPS干细胞直接修复受损脑区； ②偏瘫、说话不清、走路不稳传统康复难逆转，细胞治疗在突破； ③301医院等头部机构项目持续开展，正规临床可申请。 3. 🫁 肺纤维化/慢阻肺：雾化吸入=给肺“洗修复澡” ①干细胞外泌体雾化，无创、无痛、直达肺泡； ②抗炎、抗纤维化、保护肺功能； ③清华+301临床证实：肺功能提升、咳嗽气喘明显缓解。 4. 🦴 骨关节/运动损伤：不用换关节，修复软骨 ①外泌体+干细胞，精准修复软骨、肌腱、骨骼肌； ②疼痛减轻、活动恢复，延缓甚至避免手术。 5. 👴 抗衰老/老年衰弱：从“养生”到“科学逆衰” ①改善炎症、器官功能、体力状态、生理年龄； ②从“带病长寿”到健康长寿，已进入正规临床研究阶段。 6. 🎗 肿瘤治疗：实体瘤大突破，免疫细胞成“新武器” ①通用型、现货型、体内CAR-T全面推进； ②从“无法可治”到“长期生存”； ③国内创新管线密集爆发，中国速度领跑全球。 普通人最关心：安全吗？贵吗？能用上吗？ ✅ 安全：国家严管，双轨制兜底 药轨：按药品审批，NMPA监管，可报销 术轨：三甲医院备案临床，全程规范 818号令+严查乱象，骗局越来越少，正规越来越多。 ✅ 价格：正在走“平民化”路线 体内CAR-T、现货细胞大幅降本 医保+商保+创新支付逐步衔接 临床研究免费入组，是普通家庭最佳机会 ✅ 可及：三甲医院项目越来越多 301、协和、长征、中山等持续开放招募 糖尿病、脑梗、肺纤维化、骨关节、衰老全覆盖。 细胞治疗+生物医药将如何改变我们的未来？ 1. 看病逻辑变了 以前：得病→治疗→控制 未来：损伤→修复→逆转→健康 2. 寿命与健康span双提升 长寿不再是目标，健康长寿才是答案， 老年衰弱、慢病、退行性疾病可防、可控、可修。 3. 中国医疗从跟跑到领跑  细胞治疗、外泌体、iPS、再生医学全球并领跑，中国患者最先用上中国原创科技。 4. 产业黄金十年开启 人才、资本、政策、临床全面共振， 万亿市场，百万就业，下一个时代的造富赛道。 2026下半年关键展望 1️⃣818号令正式实施，行业彻底洗牌； 2️⃣多款细胞药、创新药申报上市； 3️⃣糖尿病、肺纤维化、骨关节临床扩大招募； 4️⃣医保与商保对接细胞治疗，可及性大幅提升； 5️⃣CGT药院、细胞中心、再生医学平台密集落地。 2026年两会，给生物医药、给细胞治疗，发了一张“国家通行证”。从前沿探索到支柱产业，从实验室到病床旁，从概念到现实，中国细胞治疗的黄金时代，正式开启。 未来已来： 吃药打针的时代正在过去，修复细胞的时代已经到来。不管是慢病、疑难病、衰老还是肿瘤，每一个普通人，都将享受到这场医疗革命带来的健康红利。 点赞+在看+转发， 让家人朋友少走弯路，抓住国家政策与科技进步的双重红利！

精准破局难治性宫颈癌！从AKT突变到ADC治疗的多学科思考|长征MTB2026-01-06上海长征医院来源：医生站肿瘤频道长征MTB病例精析第47期 近日，第47轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。 本次MTB聚焦于一例伴发AKT1突变的晚期宫颈癌患者，患者既往已接受一线化疗及二线免疫治疗，会议围绕其后线治疗策略，包括ADC药物及免疫联合方案的可行性和优先顺序进行了深入讨论。该病例由临床专家王湛教授带来，同时参与本次讨论的还有众多肿瘤科临床医生以及燃石医学侯婷博士等分子生物学专家。 一、 病例速览：关键诊疗时间轴 患者基本信息与关键检查结果摘要 患者女性，62岁，确诊确诊宫颈癌晚期1年余。 2024年4月，患者无明显诱因出现腹胀、腹痛，当地医院行胃肠镜检查未见明显异常。 2024-04-30，因跌倒致肋骨骨折行影像学检查，意外发现右侧泌尿系积水及胸腔积液，对症处理后症状缓解。 2024年7月，因右下腹再次疼痛就诊，行腹部+盆腔CT平扫示：子宫形态饱满、密度不均，后腹膜及盆腔多发肿大淋巴结，右侧肾盂及输尿管扩张积水伴周围渗出，建议进一步行盆腔MRI。MRI提示：子宫腺肌症，子宫多发肌瘤伴变性可能，盆腔积液。 随后行多点活检，病理示：宫颈 3、6、9、12 点，宫颈管内膜及双侧阴道壁均为上皮性癌，考虑腺癌，明确诊断。 治疗时间轴： 一线治疗： 2024-07-25～2024-11-05，行5周期全身化疗：紫杉醇（白蛋白结合型）200mg d1,8+卡铂300mg d1。期间，2024-09-13，因右侧输尿管狭窄行右输尿管镜检查+狭窄扩张+肿瘤支架置入术。 2024-11-05，复查示：子宫恶性肿瘤伴多发淋巴结转移，盆腔病灶稳定（SD），患者腹部不适及阴道出血，2024-11-27～2024-12-28，于外院行盆腔局部放疗，放疗后阴道出血明显缓解。 2025-01-09～2025-02-05，完成第 6–7 周期同方案化疗。 并发症处理： 2025-03-03，超声示左肾积水，肌酐值明显升高，提示肾功能不全。 2025-03-11，于我院行双侧输尿管镜检查+左双J管置入术+输尿管扩张+右双J管置换术。 2025-04-01，行B超引导下左肾穿刺造瘘术。 二线治疗： 2025-04-22，入院评估提示病情进展，拟更换二线方案，但因患者血红蛋白:65g/L偏低，暂缓治疗。 2025-4-30～2025-6-18，予卡度尼利单抗300mg q2w，共4周期。治疗期间仍有明显阴道出血及腰酸不适。 2025-06-18，因出现腹泻、皮肤瘙痒等免疫相关不良反应，暂停卡度尼利单抗，改用盐酸安罗替尼口服靶向治疗。 2025-07-02，复查影像：肺部病灶稳定，腹腔病灶明显缩小，继续盐酸安罗替尼10mg口服。 2025-09-12，行双侧输尿管镜检查+双侧双J管置换+左肾造瘘管更换术。 2025-09-08，入院评估，对比2025-07-31影像提示：腹水增多，肝脏、大网膜及腹内淋巴结部分增大，考虑疾病进展（PD）。 病理与分子结果与诊断 2025-07-25/29，病理提示：浸润性腺癌，考虑HPV相关宫颈腺癌。 免疫组化结果：CK8/18(+), P16(弥漫+), P53(野生型), PAX-8(+), Ki-67(+, 约40%), P63(-), Syn(-), CgA(-), CD56(-), c-Met(-), HER2(0), WT1(-), CA125(-)； PD-L1(28-8)：TPS<1%，CPS<1；MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）均阳性，pMMR；EBER（-）。 2025-09-15，因“子宫恶性肿瘤”再次入院，行腹腔积液置管引流术。 患者诊断：1.宫颈腺癌 cT3bNxM1(肺、盆腔、锁骨上窝淋巴结)IV期，ECOG 2分；2.中度贫血 3.肾功能不全；4.肝囊肿；5.肾囊肿、双肾积水；6.高血压；7.右输尿管支架植入术后；8.双侧双J管置入术后；9.左肾造瘘术后；10.甲状腺功能减低；11.腹盆腔积液；12.低蛋白血症；13.低钾血症；14.营养不良。 2025-09-22，予贝伐珠单抗100mg腹腔灌注；2025-09-23、2025-09-29，行予d1,d8吉西他滨单药化疗。 二、 基因检测结果 2025-09-18送检： 三、MTB讨论环节 讨论问题： 1. AKT抑制剂在实体瘤应用如何？ 2. 下一步治疗策略如何？ （建议停止下划，思考5分钟再继续阅读哦~） 分子生物学分析：（侯婷 博士） 针对以上问题，从流行病学、指南推荐、共突变预后意义、低丰度突变解读及联合治疗策略等方面提供了详细文献支持与专业见解。 1. AKT抑制剂在实体瘤应用如何？ 2022年全球约有66.2万例宫颈癌新发病例和34.8万例死亡病例，其中我国新发15.07万例、死亡5.6万例[1]。国家肿瘤临床研究中心数据显示，2003—2021年间复发或转移性宫颈癌的5年总体生存率仅约36.8%，提示晚期患者的治疗效果仍有待进一步提升，亟需探索新的分子靶点和治疗策略[2]。 AKT，又称蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM通路）的核心位置。该通路可在生长因子与受体酪氨酸激酶结合后被激活，PI3K催化生成PIP3，继而募集并激活AKT。被激活的AKT通过磷酸化多种下游蛋白，广泛参与调控细胞存活、增殖、代谢、血管生成及凋亡等关键生物学过程。已报道的AKT底物多达百余种，包括FOXO、BAD、ASK1、MDM2、IKK、p21/p27、GSK3及TSC复合体等，使其成为肿瘤发生发展中至关重要的信号枢纽[3]。 AKT 信号通路[3] AKT家族包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和AKT3（PKBγ）三种亚型，结构高度相似，均由N端PH结构域、中部激酶结构域和C端调节结构域构成，序列同源性高达80%。尽管如此，三者在不同组织中的表达及功能存在差异：AKT1广泛分布于多种组织，AKT2主要表达于肌肉和脂肪组织，AKT3则多见于脑和睾丸，这也使得开发具有亚型选择性的AKT抑制剂面临挑战[4]。 AKT1作为经典原癌基因之一，在多种肿瘤中呈现过表达或异常激活状态，常由基因突变或扩增导致，其中最具代表性的突变为E17K。总体而言，AKT1突变在肿瘤中的发生率约为1%，但在不同瘤种中分布不均，如黑色素瘤约2.7%、乳腺癌2.49%、宫颈癌2.49%、肺鳞癌1.03%、肺腺癌0.71%、前列腺癌0.4%等。虽然属于低频事件，但在相关患者中往往具有明确的驱动意义。 在药物研发方面，AKT抑制剂的开发其实遍布挫折，很多产品半路折戟，在早期临床试验阶段即宣告失败。目前进入Ⅲ期临床并取得突破的AKT抑制剂主要包括阿斯利康的Capivasertib（卡匹色替，AZD5363）和来凯医药的Afuresertib（LAE002）。其中，卡匹色替已于2025年4月18日在我国获NMPA批准上市，成为国内首个AKT抑制剂。其适应证为联合氟维司群，用于HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者，在接受至少一线内分泌治疗后进展，且伴有PIK3CA、AKT1或PTEN改变。这一批准主要基于CAPItello-291Ⅲ期研究[5][6]。该研究为全球随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入CDK4/6抑制剂经治人群。结果显示，在PAM通路改变人群中，卡匹色替联合氟维司群可显著改善无进展生存期。安全性方面，≥3级不良事件在卡匹色替组与安慰剂组中分别为41.7%和15.5%，最常见的不良反应为腹泻和皮疹；此外，高血糖和口腔炎等PAM通路相关毒性亦需关注，但整体可管理。 CAPItello-291Ⅲ期研究结果[5][6] 除乳腺癌外，AKT抑制剂在多种晚期实体瘤中的活性也已有探索。在一项发表在《Journal of Clinical Oncology》上的篮子研究中，共纳入58例携带AKT基因突变的复发难治性晚期肿瘤患者，其中52例为AKT1 E17K突变，患者中位既往治疗线数达到5线以上[7]。接受Capivasertib单药治疗后，整体客观缓解率（ORR）为25%，约73%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，部分缓解（PR）见于ER阳性乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、三阴乳腺癌及肺腺癌等多种瘤种。不同肿瘤类型的中位无进展生存（PFS）在4–7个月之间，提示疗效更多取决于分子特征而非肿瘤来源。进一步分析发现，AKT1 E17K突变等位基因不平衡表达的患者PFS更长，且治疗过程中ctDNA中AKT突变丰度下降越明显、维持时间越久，往往提示更好的临床获益。 卡匹色替治疗AKT基因突变突变的晚期实体瘤篮子研究[7] 与此同时，多项研究也在探索AKT抑制剂的联合应用策略。例如Ipatasertib联合阿替利珠单抗及紫杉醇用于一线转移性三阴性乳腺癌的研究显示，中位PFS约5.4-7.4个月，ORR可达44%-63%，虽≥3级不良事件发生率较高，但总体毒性可控[8]。Afuresertib联合氟维司群用于HR+/HER2−乳腺癌内分泌经治患者中，总体ORR约30%，而在PIK3CA/AKT1/PTEN阳性人群中可提升至45%以上，进一步提示PAM通路异常人群可能从AKT抑制策略中获得更大获益[9]。 总体来看，尽管AKT位于PI3K/AKT/mTOR通路核心，在肿瘤生物学中意义明确，但AKT抑制剂的研发之路充满挫折，多数产品因疗效有限或毒性难以平衡而在早期临床阶段折戟。目前真正取得突破的主要集中在乳腺癌（尤其是伴PIK3CA/AKT1/PTEN异常的HR+/HER2−人群）及少数前列腺癌研究中，而在更广泛的实体瘤领域，整体进展仍然有限。现有篮子研究虽提示AKT1突变患者可出现一定比例缓解，但样本量小、获益持续时间有限，尚不足以支持其作为跨瘤种的成熟治疗策略。因此，AKT抑制剂更应被视为在特定分子分型和瘤种背景下的探索性精准工具，在实体瘤中仍需结合个体情况和临床试验证据谨慎评估其应用价值。 2. 下一步治疗策略如何？ 复发或转移性宫颈癌（R/M CC）的系统治疗正在经历从“化疗主导”向“免疫与ADC主导”的深刻转变。随着免疫检查点抑制剂及抗体偶联药物（ADC）的相继突破，晚期宫颈癌的后线治疗格局已被重新塑造。对于本例这样已接受过含铂化疗、目前进入三线治疗阶段的患者，如何在疗效、毒性与个体耐受之间取得平衡，是当前决策的关键。 从指南层面看，NCCN 2025 V4和CSCO指南均已形成相对清晰的治疗框架。一线治疗仍以含铂双药化疗联合贝伐珠单抗，并进一步联合PD-1/PD-L1抑制剂作为标准推荐；而在一线失败后，二线及以后治疗则更加侧重免疫治疗、ADC以及靶免联合策略。值得注意的是，在多线治疗阶段，指南不再强调化疗强度，而更强调创新机制药物和个体化选择，这也为本例的后续决策提供了方向。 宫颈癌NCCN指南（2025.v4）和CSCO指南（2025版） 在免疫治疗方面，EMPOWER-Cervical 1研究奠定了后线免疫治疗的基础地位[10]。该III期研究纳入一线含铂化疗后进展的宫颈癌患者，不限PD-L1表达，将西米普利单抗与研究者选择的单药化疗进行比较。结果显示，西米普利单抗显著改善总体生存，中位总生存（OS）为12.0个月，对照化疗仅8.5个月，死亡风险降低31%。同时，ORR由化疗的6.3%提高至16.4%，且在PD-L1 ≥1%和<1%亚组中均观察到一致获益。更重要的是，免疫组患者生活质量和体能状态优于化疗组，提示在铂类失败后，免疫单药已成为优于传统化疗的后线选择。 除西米普利单抗外，多项研究亦支持免疫单药在经治宫颈癌中的活性。AK104-201研究中，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利的ORR可以达到33%，中位OS为17.5个月，NMPA批准用于既往接受含铂化疗治疗失败的R/M CC患者，无需考虑PD-L1状态[11]。其他免疫单药，如帕博利珠单抗、赛帕利单抗、索卡佐利单抗、恩朗苏拜单抗等在经治人群中的ORR多在15%-30%之间。这些结果共同表明，免疫单药虽然缓解率有限，但其生存获益和良好耐受性，使其成为后线治疗的重要基石。 在免疫联合策略方面，双免疫方案开始在后线取得突破。DUBHE-C-206研究评估了艾托组合抗体（靶向LAG-3的艾卡恩培单抗与靶向PD-1的托沃瑞利单抗按固定比例组合而成）用于既往含铂化疗失败、未接受过免疫治疗的R/M CC患者[12]。结果显示，ORR达到33.8%，疾病控制率（DCR）为64.9%，中位PFS为5.4个月，≥3级治疗相关不良事件发生率为24.3%。基于该研究结果，该组合于2024年获NMPA批准，并被纳入CSCO 2025指南2A推荐，标志着双免疫策略在宫颈癌后线治疗中正式进入临床实践。 靶免联合在后线同样展现出强大的增效潜力。CLAP研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于至少接受过一线铂类化疗的晚期宫颈癌患者，ORR高达56%，中位PFS为8.9个月，中位OS达到20.3个月，且在PD-L1 CPS<1人群中仍观察到50%的ORR，提示该方案对“免疫冷肿瘤”亦具有活性[13]。另一项研究中，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在经治R/M CC患者中的ORR约41%-43%，中位PFS为8.1个月，中位OS为20.2个月，显著优于免疫单药和化疗对照，尽管≥3级不良事件发生率较高，但疗效优势为后线患者提供了重要选择[14]。 ADC药物正在逐步取代传统细胞毒素药物，成为先前使用过贝伐珠单抗、ICI、铂类化疗后R/M CC的治疗药物。目前已获批应用于晚期宫颈癌治疗的ADC药物有Tisotumab vedotin（TV） 维替索妥尤单抗和的曲妥珠单抗（T-Dxd），其他在研究阶段，包括TF、Trop-2、Mesothelin、Nectin-4、HER2 靶点[15]。 宫颈癌中在研ADC药物进展[15] innovaTV 301研究是宫颈癌领域首个证实ADC可显著改善生存的III期试验[16]。该研究将靶向组织因子（TF）的ADC药物维替索妥尤单抗（TV）与研究者选择的单药化疗用于2–3线R/M CC患者进行比较。结果显示，TV组中位OS为11.5个月，而化疗组仅9.5个月，死亡风险降低30%；中位PFS由2.9个月提高至4.2个月；ORR则从5.2%提升至17.8%。在既往接受过贝伐珠单抗，甚至部分接受过免疫治疗的人群中，TV仍显示出PFS获益趋势。关于安全性，TV组和化疗组的≥3级治疗相关不良事件发生率相近。基于该研究，TV于2024年获得FDA完全批准，并被NCCN列为二线治疗的1类推荐，标志着ADC正式进入宫颈癌标准治疗序列。 innovaTV 301研究疗效数据[16] 在此基础上，innovaTV 205研究进一步探索了TV联合帕博利珠单抗在2/3线治疗中的价值[17]。结果显示，联合方案较TV单药可获得更高的缓解率和更持久的生存趋势，提示ADC与免疫具有协同潜力，为后线“ADC+免疫”策略提供了重要依据。 除TF靶点外，Trop-2靶向ADC同样在宫颈癌中显示出令人鼓舞的疗效。EVER-132-003研究中，戈沙妥珠单抗（SG）在40例经治R/M CC患者中取得了43%的ORR，而在既往接受过免疫治疗的亚组中ORR仍高达48%[18]。全体患者中位PFS为7.1个月，免疫经治亚组可达8.3个月，中位OS分别为16.5和17.2个月。即便在多线、复杂治疗背景下，SG仍展现出远高于传统化疗和免疫单药的抗肿瘤活性，且安全性以可控的血液学毒性为主，相关停药率较低。 EVER-132-003研究疗效数据[18] 同样靶向Trop-2的芦康沙妥珠单抗（SKB264）在联合免疫方面也展现出更强信号。SKB264-II-06研究中，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗用于妇科实体瘤患者，在2L或3L R/M CC队列中ORR达到57.9%，且出现3例完全缓解病例，DCR高达86.8%，6个月PFS率65.7%[19]。这一结果提示，在后线阶段，Trop-2 ADC联合免疫有望进一步放大疗效，成为极具潜力的治疗策略。 靶向Nectin-4的ADC药物Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）同样为后线治疗提供了新选择。在一项I/II期研究中，53例经≥1线系统治疗失败的R/M CC患者接受9MW2821治疗，ORR为32.1%，DCR达到81.1%，中位OS为16个月[20]。尽管中位PFS仅3.9个月，但在高度经治人群中仍显示出较好的缓解深度和生存潜力，且安全性总体可控，进一步拓展了ADC在宫颈癌中的靶点版图。 9MW2821研究疗效数据[20] 综合现有证据可以看到，在多线治疗失败后，传统单药化疗的疗效有限且毒性明显，已难以满足临床需求；免疫单药虽能带来生存获益，但缓解率仍偏低，更适合作为后线治疗的“基础平台”；而ADC药物及其与免疫的联合，以及双免、靶免等策略，正在成为后线治疗中最具活力和前景的方向，其ORR普遍达到20%–50%，部分研究中中位OS已超过15–20个月，显著优于既往化疗时代的结果。 对本例患者而言，已充分接受化疗且进入三线治疗阶段，再次强化化疗获益有限而风险较高，更应立足于创新机制药物的合理应用。在可及性和耐受性允许的前提下，优先考虑指南推荐或已获批的ADC药物（如TV），或探索Trop-2、Nectin-4等新型ADC，以及双免或靶免联合策略，更符合当前证据导向，也更有望在后线阶段争取更高的缓解率和更持久的生存获益。 四、临床团队分析和方案选择 宗庆兰博士： 从现有指南推荐及临床研究结果来看，免疫联合策略在复发或转移性宫颈癌中已建立起较为稳定且具有临床意义的疗效基础。如果患者整体状况允许、对免疫治疗仍具耐受性，且既往已从贝伐珠单抗中获益，可考虑在现有治疗基础上再次引入免疫治疗联合贝伐珠单抗，作为相对稳妥、偏保守但具有循证依据的后线策略，以期进一步延长疾病控制时间。 在免疫治疗之后或出现免疫耐药的情况下，ADC药物可作为后续序贯治疗的重点储备方向。无论是Trop-2 ADC还是TF ADC，均已在多项研究中显示出较传统化疗更高的客观缓解率，并呈现出更具潜力的生存获益，适合作为后线阶段的重要治疗选择。 此外，Nectin-4 在多种实体瘤中呈现广泛表达，其相关研究显示，高表达亚组与总体人群的获益趋势基本一致，提示疗效对表达水平的依赖性可能相对有限。这一特点使其在临床实践中更具普适性，也为后线阶段提供了值得进一步探索的新方向。 王湛教授（主诊医生）：回顾患者既往接受卡度尼利单抗（AK104）治疗的经过，患者在首次使用后即出现呼吸困难等不良反应，且症状具有重复性，同时阴道出血问题未见明显改善，因此当时从安全性出发选择停用免疫治疗，是基于风险-获益权衡后的审慎决策。 从通路角度看，PI3K-AKT-mTOR相关靶向药物在实体瘤中的研发历程并不顺利，早期mTOR抑制剂如依维莫司疗效有限且毒性较大，使这一通路一度被认为“成药性不足”。AKT通路本身调控复杂、反馈机制众多，也可能限制疗效发挥。正因如此，新一代AKT抑制剂如卡匹色替的出现值得关注，但其在整体人群中的真实获益仍需更多临床证据进一步验证。 从免疫治疗角度看，患者检测到CD274（PD-L1）扩增，理论上提示对免疫治疗可能存在一定生物学基础，但结合其既往双免治疗中出现的明显不良反应史，后续如再考虑免疫策略，更倾向于选择毒性相对可控的方案，在抗体骨架类型或靶点选择上进行更谨慎的优化，以尽量降低免疫相关毒性风险。 相较之下，ADC药物在当前阶段显示出更现实的治疗潜力。但患者腹水量大、体能状态偏弱，且既往化疗过程中骨髓抑制明显，使得组织获取和强化治疗均面临一定风险。当时在综合考虑检测成功率、患者耐受性及经济负担后，优先选择血液及胸腹水进行基因检测作为初步筛选，是更为务实的策略。回顾来看，未来在类似宫颈癌患者中，Trop-2、Nectin-4 等 ADC 相关靶点的检测权重或可进一步前移，以更好指导后线 专家总结 臧远胜教授总结： 从整体治疗路径来看，该患者在一线及二线阶段已基本完成指南推荐的标准方案，当前已进入常规治疗手段用尽后的难治性阶段。在这一背景下，后续决策不再是“按图索骥”，而更依赖于新兴临床研究和探索性策略，核心目标是在可承受的前提下争取进一步突破。 针对这类患者，临床探索主要围绕两种思路展开：一是“以靶找药”，二是“以药找靶”。前者是过去二十年精准治疗最成功的范式，从EGFR、HER2到BRAF均是典型代表。但在本例中，除TMB略高外，尚未发现明确占优的驱动靶点，因此更现实的路径是“以药找靶”，即通过篮子研究和泛瘤种策略寻找潜在获益人群。 在这一框架下，ADC药物显示出尤为突出的临床价值。以Trop-2 ADC为代表，其强旁观者效应使得疗效对表达强度的依赖性显著降低，即便在低表达甚至局部表达的情况下，仍可通过药物释放后的级联杀伤效应实现肿瘤控制。这也是当前多项后线研究中未强制要求检测即可入组的重要原因。不过，在精准医学背景下，系统开展Trop-2、Nectin-4等靶点的免疫组化检测，并通过H-score进行定量评估，不仅有助于用药决策，也有助于积累真实世界数据，进一步厘清不同表达水平与疗效之间的关系。 结合患者体能状态偏弱、腹水量大及既往骨髓抑制明显的现实情况，治疗策略更应强调“循序渐进”。在此基础上，先行Trop-2 ADC单药，待耐受性和疾病控制明确后再考虑联合PD-1，是兼顾疗效、安全性与可及性的务实选择。同时，若进入联合阶段，应尽量严格匹配既往临床研究中使用的免疫药物类型，避免不同抗体结构或靶点间的简单替换，以确保循证依据的可迁移性。 至于AKT抑制剂，PI3K–AKT–mTOR 通路虽在生物学上高度关键，但历史上成药性有限。新一代AKT抑制剂如卡匹色替在部分研究中显示出超出预期的疗效，尤其在妇科肿瘤亚组中并不逊于乳腺癌，为后线治疗提供了潜在备选。但综合通路复杂性、疗效不确定性及经济负担，其优先级仍应置于ADC联合策略之后，更适合作为后续可讨论的选择。 总体而言，当前阶段的治疗目标并非追求“最前沿”，而是在患者可承受范围内，合理使用现阶段最具证据基础和现实可行性的方案，避免过度治疗，也避免错失可能有效的治疗机会。在这一过程中，充分沟通、动态评估和个体化决策，才是让患者“少留遗憾”的关键所在。 本期话题讨论： 对于本例中“AKT抑制剂在实体瘤中的应用”这一话题，您在临床实践中有何经验？欢迎在评论区分享您的观点或类似经验。 （精选留言将在下期展示） —— END —— 往期病例回顾： MTB探讨：HER2阳性晚期肝内胆管癌治疗策略｜第45轮长征疑难肿瘤MTB会议 从EGFR ex20ins到BRAF V600E：当罕见继发突变出现，MTB如何决策？|长征MTB 下期预告：敬请期待 欢迎关注[长征肿瘤MTB]专栏，获取前沿、深度的疑难肿瘤诊疗洞见。 参考文献 共20篇[1]J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.[2]实用肿瘤学杂志 2022 年第 36 卷第 1 期总第 177 期[3]Cell. 2017 Apr 20;169(3):381-405[4]Cell Cycle. 2009 Aug 15;8(16):2502-8[5]2022 SABCS GS3-04[6]N Engl J Med. 2023;388(22):2058–2070[7]J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2251-2259[8]Clin Cancer Res. 2024 Feb 16;30(4):767-778[9]2023 SABCS abstract #PS17-08[10]Nat Rev Clin Oncol. 2025 Mar;22(3):182-199[11]2022 SGO[12]2024 ESGO[13]Cancer Commun (Lond). 2024 Jun;44(6):654-669[14]J Clin Oncol. 2025 Aug 20;43(24):2720-2733[15]Front Pharmacol. 2025 Jul 8;16:1636120[16]N Engl J Med. 2024 Jul 4;391(1):44-55[17]J Clin Oncol. 2023 Dec 20;41(36):5536-5549[18]2025 ESMO TAT Asia[19]2024 ESMO, 716MO[20]Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):934-943仅供医学人士参考