President & Fellows of Harvard College

2025 年 10 月，跨国制药巨头诺华砸下120 亿美元收购 Avidity Biosciences，创下当年全球第二大医药并购交易，也让一个全新的治疗 modality——抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）彻底走进全球生物医药行业的视野。这款结合了抗体精准靶向与寡核苷酸基因调控能力的杂交药物，正快速突破传统寡核苷酸递送瓶颈，在杜氏肌营养不良症（DMD）、强直性肌营养不良等罕见病领域交出颠覆性临床数据，成为继抗体药物偶联物（ADC）之后，最受期待的下一代重磅药物平台。一、AOC 是什么？破解寡核苷酸递送的世纪难题 寡核苷酸药物（siRNA、反义寡核苷酸 ASO 等）能精准调控基因表达，是治疗罕见遗传病、神经疾病的理想方案，但递送难一直是行业死穴：传统寡核苷酸要么只能靶向肝脏，要么无法穿透血脑屏障、肌肉组织，全身给药疗效差、毒性高。 抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）完美解决这一痛点：它和抗癌领域成熟的 ADC 结构相似，由靶向抗体 + 连接子 + 寡核苷酸有效载荷三部分组成，核心差异在于 ——ADC 搭载细胞毒药物杀肿瘤，AOC 则搭载寡核苷酸，用抗体的 “精准导航” 把基因药物送到肌肉、中枢神经系统、肾脏等传统药物难以抵达的组织。 简单来说，AOC=抗体的靶向精度 + 寡核苷酸的基因调控能力，实现肝外组织的高效、特异性药物递送，这是传统寡核苷酸药物完全无法实现的突破。二、临床炸场：DMD 治疗效率提升 7 倍，30% 蛋白表达改写患者命运 AOC 的首个核心战场是杜氏肌营养不良症（DMD）—— 一种罕见致死性遗传病，患者因抗肌萎缩蛋白缺失逐渐丧失肌肉功能，传统疗法疗效极其有限。 目前赛道两大龙头Avidity和Dyne Therapeutics，均通过转铁蛋白受体 1（TfR1）递送反义寡核苷酸，实现外显子跳跃治疗，临床数据碾压现有疗法： 1.Dyne 的 DYNE-251（泽雷西孟特・罗司地生）针对 51 号外显子跳跃型 DMD，治疗 6 个月让患者肌肉抗肌萎缩蛋白从基线 0.83% 升至 5.46%，提升近 7 倍；而竞品 Sarepta 已上市的 Exondys 51 治疗 48 周仅从 0.16% 升至 0.44%，疗效差距悬殊。 2.Avidity 的 AOC 1044（德尔帕西巴特・佐塔地生）针对 44 号外显子跳跃型 DMD，早期临床直接将抗肌萎缩蛋白提升至正常水平的30%，对这类表型更温和的 DMD 患者堪称颠覆性突破，目前已进入 3 期临床，上市申请（BLA）在即。 除 DMD 外，两家企业还布局 1 型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症，均依托 TfR1 递送平台，多款药物进入后期临床。三、递送技术大革新：从 TfR1 到新受体，突破靶向局限 TfR1 是目前 AOC 最主流的递送靶点，能高效将药物送入肌肉、中枢神经系统，但它在网织红细胞上大量表达，会 “截留” 药物，导致靶向特异性不足。为此，全球药企开启了递送技术多元化竞赛： 1.抗体片段优化Dyne 放弃完整抗体，改用更小的 Fab 片段，提升肌肉和中枢神经穿透性；Ionis 则联合 Vect-Horus 引入羊驼单域抗体，搭配 Bicycle Therapeutics 双环肽，打造轻量化递送系统。 2.肽偶联物（POC）临床落地细胞穿透肽成为 AOC 之外的重要递送路线：Entrada 用环肽实现 50% 内体逃逸率（行业仅 1%-2%），药物可同时进入肌细胞和卫星细胞；PepGen 的线性肽让寡核苷酸内体逃逸率提升 94 倍，其 DM1 药物单剂量实现 54% 剪接校正，远超竞品 10%-20% 的水平。 3.全新受体筛选哈佛医学院孵化的 Manifold Bio 开发体内筛选平台，找到比 TfR1 递送效率高 5 倍的中枢神经 “递送门户”，获罗氏 5500 万美元预付款 + 20 亿美元里程碑付款；Judo Bio 则靶向肾脏巨蛋白受体，实现肾脏特异性基因沉默。 4.有效载荷化学升级优化寡核苷酸化学结构同样关键：Biogen 的脊髓性肌萎缩症迭代药物萨兰生，通过核糖修饰实现每年 1 次给药，远超原药每 4 个月 1 次的频率，这类创新也可直接嫁接至 AOC 平台。四、全球管线全景：AOC/POC 核心研发项目一览 目前 AOC 及同类肽 - 寡核苷酸偶联物（POC）已覆盖肌营养不良、阿尔茨海默病、庞贝病等多个领域，核心管线如下： 表1 部分抗体 - 寡核苷酸和肽 - 寡核苷酸偶联物研发项目 注：ASO = 反义寡核苷酸；Fab = 抗体抗原结合片段；PMO = 磷酰二胺吗啉代寡核苷酸；TfR1 = 转铁蛋白受体1 五、商业价值爆发：诺华押注未来，2030 年迎数十亿营收 AOC 的商业潜力已被巨头认可：诺华完成收购后，计划2027 年提交 DM1 疗法上市申请、2028 年提交面肩肱型肌营养不良症疗法上市申请，预计 2030 年实现数十亿美元年收入，彻底改写罕见病药物市场格局。 除 AOC 外，偶联药物赛道全线升温：默沙东同期砸下92 亿美元收购 Cidara Therapeutics，拿下流感偶联药物 CD388—— 这款神经氨酸酶抑制剂 + Fc 抗体片段的长效药物，单次给药保护率 76%，血浆浓度维持 4-5 个月，3 期临床将于 2027 年初公布数据，同样是偶联技术的重磅应用。六、结语：AOC，重新定义基因药物的未来 从 ADC 到 AOC，偶联技术正成为生物医药的核心创新方向。AOC 突破了寡核苷酸药物 60 年的递送瓶颈，让肌肉、中枢神经、肾脏等 “难靶向” 组织不再是药物禁区，为 DMD、DM1 等无药可医的罕见病带来治愈希望。 随着临床推进、递送技术迭代和化学优化，AOC 将从罕见病拓展至更多疾病领域，成为继小分子、抗体、ADC 之后，生物医药行业的第四代核心药物形态。这场由 120 亿美元收购开启的技术革命，才刚刚拉开序幕。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2025 年 10 月，跨国制药巨头诺华砸下120 亿美元收购 Avidity Biosciences，创下当年全球第二大医药并购交易，也让一个全新的治疗 modality——抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）彻底走进全球生物医药行业的视野。这款结合了抗体精准靶向与寡核苷酸基因调控能力的杂交药物，正快速突破传统寡核苷酸递送瓶颈，在杜氏肌营养不良症（DMD）、强直性肌营养不良等罕见病领域交出颠覆性临床数据，成为继抗体药物偶联物（ADC）之后，最受期待的下一代重磅药物平台。一、AOC 是什么？破解寡核苷酸递送的世纪难题 寡核苷酸药物（siRNA、反义寡核苷酸 ASO 等）能精准调控基因表达，是治疗罕见遗传病、神经疾病的理想方案，但递送难一直是行业死穴：传统寡核苷酸要么只能靶向肝脏，要么无法穿透血脑屏障、肌肉组织，全身给药疗效差、毒性高。 抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC）完美解决这一痛点：它和抗癌领域成熟的 ADC 结构相似，由靶向抗体 + 连接子 + 寡核苷酸有效载荷三部分组成，核心差异在于 ——ADC 搭载细胞毒药物杀肿瘤，AOC 则搭载寡核苷酸，用抗体的 “精准导航” 把基因药物送到肌肉、中枢神经系统、肾脏等传统药物难以抵达的组织。 简单来说，AOC=抗体的靶向精度 + 寡核苷酸的基因调控能力，实现肝外组织的高效、特异性药物递送，这是传统寡核苷酸药物完全无法实现的突破。二、临床炸场：DMD 治疗效率提升 7 倍，30% 蛋白表达改写患者命运 AOC 的首个核心战场是杜氏肌营养不良症（DMD）—— 一种罕见致死性遗传病，患者因抗肌萎缩蛋白缺失逐渐丧失肌肉功能，传统疗法疗效极其有限。 目前赛道两大龙头Avidity和Dyne Therapeutics，均通过转铁蛋白受体 1（TfR1）递送反义寡核苷酸，实现外显子跳跃治疗，临床数据碾压现有疗法： 1.Dyne 的 DYNE-251（泽雷西孟特・罗司地生）针对 51 号外显子跳跃型 DMD，治疗 6 个月让患者肌肉抗肌萎缩蛋白从基线 0.83% 升至 5.46%，提升近 7 倍；而竞品 Sarepta 已上市的 Exondys 51 治疗 48 周仅从 0.16% 升至 0.44%，疗效差距悬殊。 2.Avidity 的 AOC 1044（德尔帕西巴特・佐塔地生）针对 44 号外显子跳跃型 DMD，早期临床直接将抗肌萎缩蛋白提升至正常水平的30%，对这类表型更温和的 DMD 患者堪称颠覆性突破，目前已进入 3 期临床，上市申请（BLA）在即。 除 DMD 外，两家企业还布局 1 型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症，均依托 TfR1 递送平台，多款药物进入后期临床。三、递送技术大革新：从 TfR1 到新受体，突破靶向局限 TfR1 是目前 AOC 最主流的递送靶点，能高效将药物送入肌肉、中枢神经系统，但它在网织红细胞上大量表达，会 “截留” 药物，导致靶向特异性不足。为此，全球药企开启了递送技术多元化竞赛： 1.抗体片段优化Dyne 放弃完整抗体，改用更小的 Fab 片段，提升肌肉和中枢神经穿透性；Ionis 则联合 Vect-Horus 引入羊驼单域抗体，搭配 Bicycle Therapeutics 双环肽，打造轻量化递送系统。 2.肽偶联物（POC）临床落地细胞穿透肽成为 AOC 之外的重要递送路线：Entrada 用环肽实现 50% 内体逃逸率（行业仅 1%-2%），药物可同时进入肌细胞和卫星细胞；PepGen 的线性肽让寡核苷酸内体逃逸率提升 94 倍，其 DM1 药物单剂量实现 54% 剪接校正，远超竞品 10%-20% 的水平。 3.全新受体筛选哈佛医学院孵化的 Manifold Bio 开发体内筛选平台，找到比 TfR1 递送效率高 5 倍的中枢神经 “递送门户”，获罗氏 5500 万美元预付款 + 20 亿美元里程碑付款；Judo Bio 则靶向肾脏巨蛋白受体，实现肾脏特异性基因沉默。 4.有效载荷化学升级优化寡核苷酸化学结构同样关键：Biogen 的脊髓性肌萎缩症迭代药物萨兰生，通过核糖修饰实现每年 1 次给药，远超原药每 4 个月 1 次的频率，这类创新也可直接嫁接至 AOC 平台。四、全球管线全景：AOC/POC 核心研发项目一览 目前 AOC 及同类肽 - 寡核苷酸偶联物（POC）已覆盖肌营养不良、阿尔茨海默病、庞贝病等多个领域，核心管线如下： 表1 部分抗体 - 寡核苷酸和肽 - 寡核苷酸偶联物研发项目 注：ASO = 反义寡核苷酸；Fab = 抗体抗原结合片段；PMO = 磷酰二胺吗啉代寡核苷酸；TfR1 = 转铁蛋白受体1 五、商业价值爆发：诺华押注未来，2030 年迎数十亿营收 AOC 的商业潜力已被巨头认可：诺华完成收购后，计划2027 年提交 DM1 疗法上市申请、2028 年提交面肩肱型肌营养不良症疗法上市申请，预计 2030 年实现数十亿美元年收入，彻底改写罕见病药物市场格局。 除 AOC 外，偶联药物赛道全线升温：默沙东同期砸下92 亿美元收购 Cidara Therapeutics，拿下流感偶联药物 CD388—— 这款神经氨酸酶抑制剂 + Fc 抗体片段的长效药物，单次给药保护率 76%，血浆浓度维持 4-5 个月，3 期临床将于 2027 年初公布数据，同样是偶联技术的重磅应用。六、结语：AOC，重新定义基因药物的未来 从 ADC 到 AOC，偶联技术正成为生物医药的核心创新方向。AOC 突破了寡核苷酸药物 60 年的递送瓶颈，让肌肉、中枢神经、肾脏等 “难靶向” 组织不再是药物禁区，为 DMD、DM1 等无药可医的罕见病带来治愈希望。 随着临床推进、递送技术迭代和化学优化，AOC 将从罕见病拓展至更多疾病领域，成为继小分子、抗体、ADC 之后，生物医药行业的第四代核心药物形态。这场由 120 亿美元收购开启的技术革命，才刚刚拉开序幕。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

*仅供医学专业人士阅读参考胰腺癌是公认的“癌王”，五年生存率仅13%，在所有常见恶性肿瘤中预后最差。这一凶险局面的根源之一，在于胰腺导管腺癌（PDAC）细胞会分泌大量趋化因子，招募免疫抑制性髓系细胞，形成“冷”肿瘤微环境。据统计，除了约1%携带错配修复缺陷的患者外，胰腺癌患者对PD-1或CTLA-4抑制剂几乎没有反应。如何打破上述困局，是肿瘤免疫学领域最迫切的命题之一。近日，由哈佛医学院Stephanie K. Dougan领衔的研究团队，在《癌细胞》杂志上发表了一项重要研究成果。他们发现，将STING激动剂与PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂联合使用，能在多种胰腺癌小鼠模型中实现持久缓解乃至免疫记忆。更神奇的是，起主要作用的免疫细胞竟然不是CD8⁺杀伤性T细胞，而是由2型经典树突状细胞（cDC2）激活的、分泌IFNγ的CD4⁺辅助性T细胞（Th1）。为了打破胰腺导管腺癌（PDAC）对当前免疫疗法的耐药性，Dougan团队尝试引入瘤内注射免疫激活剂STING激动剂，与PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂系统性治疗联合使用。从实验结果来看，单独使用免疫检查点阻断剂或STING激动剂，均不能有效控制肿瘤生长，但是三联组合使用成功诱导了注射部位和对侧未注射部位肿瘤的完全消退。这一远隔效应提示，治疗激发的是全身性免疫应答，而非局部反应。值得注意的是，即便使用缺乏MHC-I分子表达的肿瘤细胞，三联疗法依然奏效，说明治疗绕开了传统免疫检查点疗法对肿瘤表面抗原呈递的依赖。要知道，MHC-I分子缺失正是许多肿瘤对免疫检查点抑制剂产生耐药性的主要机制。随后，Dougan团队系统探索了各类免疫细胞的作用。实验排除了NK细胞、B细胞的参与，令人惊讶的是，CD8⁺T细胞被耗竭后疗效依然强大，而一旦去除CD4⁺T细胞，治疗效果便完全丧失。这说明，CD8⁺T细胞对于肿瘤消退非必要，而CD4⁺T细胞反而是必需的。此外，他们还注意到，CD4⁺T细胞并非通过直接识别肿瘤细胞表达的MHC-II来杀伤肿瘤细胞。进一步实验表明，由CD4⁺T细胞分化而来的Th1细胞，及其分泌的关键细胞因子IFNγ在肿瘤控制中发挥重要作用。IFNγ基因敲除小鼠或缺乏Th1转录因子T-bet的小鼠，均无法控制肿瘤生长。有意思的是，IFNγ既不是直接杀伤肿瘤细胞，也不是依赖于嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、γδ T细胞等其他免疫细胞。具体机制，论文未做进一步探讨。接下来的问题是，CD4⁺T细胞是如何被激活的呢？Dougan团队追踪了肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞动态，发现三联疗法处理后，携带肿瘤抗原、高表达共刺激分子CD80的cDC2大量聚集于淋巴结，而cDC1并无类似的抗原携带增加。离体共培养实验证实，来自接受治疗小鼠的cDC2在激活抗原特异性CD4⁺T细胞方面远优于cDC1或B细胞。通过基因敲除小鼠模型进一步证实，cDC1是多余的，但树突状细胞表达的MHC-II以及cDC2细胞群体本身，是控制原位胰腺肿瘤不可或缺的条件。在研究的最后，Dougan团队分析了胰腺癌患者肿瘤样本和外周血样本，发现无论是治疗初始还是经过多药联合化疗后，患者肿瘤内均保留着一定数量的CD4⁺T细胞和cDC2；更引人关注的是，患者外周血中cDC2的数量约是cDC1的10倍，且化疗并不显著减少cDC2的数量。此外，肿瘤中CD1C（cDC2标志物）的高表达与患者生存期延长相关，而cDC1标志物则无此关联。总的来说，Dougan团队这项研究成果揭示了一条响应免疫治疗的非典型通路，不是CD8⁺杀伤性T细胞，而是cDC2、CD4⁺T细胞和IFNγ。鉴于胰腺癌患者在化疗后仍保有丰富的cDC2和CD4⁺T细胞，意味着靶向cDC2-CD4⁺T细胞轴，是难治性胰腺癌的潜在治疗策略。这些发现挑战了以CD8⁺T细胞为中心的传统免疫治疗观念，为免疫冷肿瘤的治疗提供了新方向。欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，欢迎大家前去收听并与我们交流~参考文献：[1].Kureshi CTS, Walsh MJ, Kureshi R, et al. Dendritic cell redundancy enables priming of anti-tumor CD4+ T cells in pancreatic cancer. Cancer Cell. Published online May 7, 2026. doi:10.1016/j.ccell.2026.04.005本文作者丨BioTalker