Simcere Pharmaceutical (Hainan) Co. Ltd.

是否参会均可转发领奖，详见标题六【有奖转发】 【邀请函】 冻干是非常严苛的脱水过程，如何在冻干过程中保持生物药的活性，以及保持冻干产品的货架储存期稳定性是对制剂人员的极大的挑战。通过广泛的分析表征、透彻了解生物药（治疗性蛋白质）在冻干条件下的稳定性行为，结合对蛋白质及相关辅料基本性质的良好理解，能够使制剂工作者更合理地进行生物冻干制剂的处方设计。而对冻干工艺、原理的深刻理解则是正确设计与优化冻干流程，制备稳定冻干产品的先决条件。所以对一个成功的冻干制剂，其配方与工艺两方面必须同时开发。 本课程将力求对这两方面进行深入浅出的解释：首先从蛋白质的结构与性质出发，阐述影响蛋白质各种物理与化学不稳定性因素之原因与解决对策；同时对冻干各步骤工艺参数之设定与优化予以深入解析，并结合实例介绍如何将参数优化运用到冻干曲线的开发之中。优质课程，请勿错过！ 一、培训大纲 模块一：概述 第1节：生物药的范畴、分类与发展前景 第2节：冻干技术在生物药制剂领域的应用与前景 模块二：冻干过程与原理 第1节：冻干机的种类、容量、基本组件构成、及其各组件的功能 第2节：冻干曲线的阶段划分与作用 ● 预冻与成核 ● 退火与结晶 ● 初级干燥解析 ● 二级干燥解析 第3节：冻干原理与过程浅析 ● 稀溶液的依数性 ● 相点与体系点 ● 平衡态、亚稳态、与非平衡态 ● 从水的单组分体系相图看水在冻干中的状态变化与传质过程 ● 水-糖二元体系相图解析 ● 水-糖赝二元体系状态图解析 ● 最大浓缩相及特性 ● 低温下的化学反应动力学 ● pH位移及其对蛋白质稳定性的影响 ● 生物药的降解与影响因素 模块三：冻干工艺流程解析 第1节：冻干工艺的关键技术参数、意义、及其相互关系 ● 冷冻温度与时间 ● 退火温度之设定 ● 搁板温度与产品温度 ● 真空度与凝固点 ● 冷凝室温度 ● 冻干腔水分的监测 ● 两种玻璃化转变温度及各自的作用功能 ● 水分对玻璃化转变温度的影响 ● 传热与传质平衡 第2节：冻干终点的确定 模块四：生物冻干制剂的处方研究 第1节：冻干制剂配方开发的若干考虑 第2节：冻干制剂常用辅料及其功能 ● 晶体与无定形 ● 单糖与多糖，还原糖与非还原糖 ● 赋型剂 ● 保护剂 第3节：蛋白质在冻干过程中的退化、降解 第4节：冻干过程蛋白质稳定性的保护机理 第5节：冻干制剂案例解析 ● ADC ● 吸入剂 ● 微球 ● 脂质体 ● 抗体 ● 融合蛋白 模块五：冻干工艺参数的测试方法 第1节：冻干关键工艺参数的常用检测仪器 第2节：如何获取正确的关键工艺参数 模块六：冻干工艺设计、优化实例解析 第1节：关键工艺参数的确定 第2节：应用关键工艺参数设计、优化冻干曲线 第3节：冻干产品的存储稳定性 模块七：冻干注射剂发补分析解读 第1节：冻干注射剂技术质量要点 第2节：冻干注射剂常见发补汇总 第3节：冻干注射剂发补分析解读 本培训含3次互动答疑 *培训内容会前可能有适当调整，请以最终通知为准。 二、专家简介 刘老师 跨国药企研发部门负责人 刘老师具有近30年美、中制药行业的制剂研发与生产工作经验。曾分别在数家美国药企及国内药企任高级或资深研究员，高级首席研究员，产品研发总监，CMC高级总监，研发部门负责人等职。曾参与数家全球知名药企的多款上市新药以及医美产品的研发，包括但不限于：Exubera® (胰岛素干粉吸入剂，Inhale/Pfizer辉瑞），Tobi Podhaler® (妥布霉素干粉吸入剂, Inhale/Novartis诺华), Natrecor®（注射用奈西立肽，Scios/JNJ 强生）， Nplate® (注射用罗米司亭, Amgen安进）, JUVÉDERM Ultra® 系列面部美容填充剂（Allergan/Abbott艾尔健/雅培)；亦曾参与、负责或领导过多款创新药项目的早期开发筛选，制剂的临床前及临床研究，以及多个改良药、仿制药项目的研发、生产、或项目管理。对于各类注射制剂及固体、半固体制剂, 干粉吸入剂，药械组合的研发与生产, 冻干及热喷干燥技术，API、辅料的处方前研究与理化表征等有丰富经验，对IND、CTA、A/NDA等资料的撰写与申报亦有丰富经验。回国后曾帮助多家中外药企进行新药、仿制药研发与中美、欧双报，国外药品地产化，及一致性评价等方面的项目。 经常受邀为各种药学行业会议做专题演讲，曾为多家药企提供技术培训或咨询，并多次为各类基金机构提供医药领域投资的技术咨询，以及为业界同行提供了无数次的技术咨询。 黄老师 国内Top3注射剂企业研究院院长 从事药品研发接近20年，具备丰富的注射剂研发与注册申报经验，熟悉冻干等无菌制剂从研制到大生产的各个环节，黄老师作为国内排名靠前制药集团的研发负责人，极少公开授课。此次有幸邀请到黄老师，期望可以为广大制药同仁带来更多干货！ 三、培训对象 1.生物药物（血液、细胞、蛋白质、酶、疫苗、肽等）生产企业研发、质量、生产、注册申报、设备管理等相关人员。 2.化学药物（抗生素、维生素、肿瘤药物、循环器官药物等）生产企业研发、质量、生产、注册申报、设备管理等相关人员。 3.化妆品产品生产企业研发、质量、生产、注册申报、设备管理等相关人员。 4.冻干设备生产、研发、代理销售及外资、合资企业。 5.从事冻干相关产业的高校科研人员及合作研发机构CRO公司等。 四、时间及形式 1.培训时间：2024年10月26-27日 26日上午9:00-12:00，下午13:30-16:30 27日上午9:00-12:00，下午13:30-15:30 2.培训形式：在线研讨班（腾讯会议） 报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。培训开始前3天进行集中调试。培训全程实时线上授课+互动答疑！ 3.回放：培训结束后提供3天不限次免费回放。 五、培训报名 1.报名费（原价6800元/账号/企业） 3800元/账号/企业 企业会员：免费 报名人员可投影大屏幕，召集员工集体学习。 2.交费信息： 诺和医药科技沧州有限公司； 账号：0408010809300138975； 开户行：中国工商银行沧州福宾支行； 付款时请备注：药研论坛第100期 如使用个人账户缴费，请付至刁老师微信/支付宝：15911172616 3.报名咨询： 周老师：13363179160 微信：扫码添加 4.服务监督电话：15911172616 FDA药品IND/NDA/ANDA注册与注册发补 药品出海东南亚、WHO、EU及TGA全流程指导 生物制品生产质量体系全流程建立及合规管理 六、有奖转发（资料、笔记本、体重秤） 1.非参会人员 奖品：CDE等行业专家电子版文章合集820+篇（截至2024.10）。 获得方式：非参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在10月25日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在10月29日当天邮件获得该电子版资料合集，本活动真实有效。 非参会人员上传截图专用 2.参会人员 奖品1：笔记本2个或体重秤1个，2选1（每家报名企业限5人，按登记时间为序）。 奖品2：CDE等行业专家电子版文章合集820+篇（截至2024.10）。 获得方式：参会人员转发本会议通知到朋友圈（所有人可见）或3个制药微信群，满12小时后截图，并在10月25日24:00前将截图上传至下方二维码，即可在培训结束后一周内免费邮寄奖品1（奖品2将于10月29日当天邮件群发），本活动真实有效。 参会人员上传截图专用 支持媒体 关于药研 药研论坛：药研主导的大型培训会议（收费类）已筹办90余期，据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研培训会议。截至2023年底，已为包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、华海药业、恒瑞医药、正大天晴、科伦药业、西安杨森、丽珠集团、石药集团、华北制药、香港澳美、东阳光、中国医学科学院、中国科学院、上海医工院、亚宝药业、远大集团、豪森药业、海正药业、天士力、以岭药业、成都倍特、陕西步长、北京协和、华润紫竹、华润双鹤、北京泰德制药、江苏先声药业、鲁南制药、山东齐鲁、山东绿叶、仙琚制药等知名企业在内的2800+企业和机构提供了高质量的专业化培训，均收到良好效果，会后获得参会企业一致好评。药研论坛培训班质量在近几年制药行业培训机构中处于一流水平。 报名及会员咨询： 周老师：13363179160，微信：yaoyanluntan 欲报从速、额满为止！

SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的亚基，该复合物是一种染色质重塑复合物，是促进基因表达的关键表观遗传调控因子。SMARCA4功能突变缺失的肿瘤依赖于SMARCA2进行细胞存活，这种合成致死效应是治疗癌症的潜在治疗策略。这里综述了结合SMARCA2溴结构域的PROTAC分子专利。 1. 背景介绍 SWItch/Sucrose Non-Fermentable(SWI/SNF)染色质重塑复合物是一个多亚基复合物，在基因调控、生物体发育、DNA复制和DNA修复中发挥关键作用。SWI/SNF复合物的失活突变与～20%的人类癌症有关。SMARCA2（BRM）和SMARCA4（BRG1）是复合物中互排斥的ATPase亚基。SMARCA4的突变和缺失存在于多种癌症中。SMARCA4功能缺失导致染色质重塑活性依赖于剩余的SMARCA2活性。为此，选择性地靶向SMARCA2可抑制SMARCA4缺失癌细胞模型的生长。这种合成致死关系表明靶向SMARCA2是一种可行的治疗方法。 SMARCA2和SMARCA4蛋白由一个溴结构域、ATP酶结构域、解旋酶结构域、BRK和QLQ（QX3LX2Q基域）所组成（图1）。溴结构域与组蛋白或其他辅助因子上的乙酰化赖氨酸残基结合，而ATP酶结构域驱动DNA易位和核小体重新定位，从而增加调节蛋白对DNA的访问。解旋酶（解旋酶Sant相关）结构域刺激染色质重构活性和转录因子的招募。其他结构域BRK和QLQ的还功能不为人所知。 图1.SMARCA2和SMARCA4的各种目标域。 PFI-3 是一种高度特异性的VIII家族溴结构域结合剂，是一种具有细胞通透性的化学探针。然而，PFI-3 抑制剂细胞内缺乏抗增殖活性。此外，与野生型一样，SMARCA2的溴结构域突变体可以挽救SMARCA2突变体细胞中SMARCA2敲低的生长抑制作用，证实了溴结构域在SMARCA2功能中可有可无的作用。然而，ATP酶活性死亡突变体未能挽救表型，这表明抗增殖表型依赖于对SMARCA2的ATPase酶结构域的抑制。 虽然SMARCA2溴结构域抑制缺乏抗增殖作用，但溴结构域结合剂可以转化为双功能降解物PROTAC，以降解SMARCA2蛋白。因此，靶向降解 SMARCA2 蛋白治疗SMARCA4突变的肿瘤是一种可行的策略。 2.专利总览 专利申请按申请人的字母顺序列于表1中。 表1. 本文相关专利申请摘要 3. SMARCA2 基于溴结构域的PROTAC蛋白降解剂 PROTAC分子由三种不同的成分组成；一种针对目标蛋白（POI）的小分子结合剂、一种E3连接酶结合配体、和连接子。靶向降解SMARCA2，可以使用溴结构域结合剂或ATP酶抑制剂（不在本综述的范围内）来生成PROTACs。迄今为止最常见的E3连接酶是CRBN或VHL。SMARCA2和SMARCA4的溴结构域在乙酰赖氨酸结合位点上几乎相同，对选择性SMARCA2结合剂提出了挑战。所有已知的溴结构域结合剂都以接近相同的亲和力与SMARCA2和SMARCA4结合（图2）。然而，在TPD领域，越来越多的例子显示，使用相关蛋白的非选择性结合剂生成的PROTAC蛋白的选择性降解。在大多数情况下，选择性是通过连接子区域的变化来实现的，这归因于三元配合物的生产形成，三元配合物的稳定性，降解动力学和其他因素，如所考虑的蛋白质的比较周转率。然而，由于三元复合物晶体结构的有限，这种选择性降解剂的设计仍然是经验性的，并且由于对三元复合物所需的结构特征的理解不足而受到阻碍。与SMARCA2溴结构域结合的小分子的现有晶体结构有助于识别溶剂暴露区域，该区域可用于接入连接子（图3，黄色箭头）。 图2. 图3. PFI-3与SMARCA2溴结构域（PDB：5DKC）结合的晶体结构。黄色箭头表示了加入连接剂的溶剂暴露区域。 3.1. Amgen Amgen 使用VHL作为E3连接酶结合剂的SMARCA2/4降解剂。在2小时后评估A375黑色素瘤细胞的降解情况。在11个例子中，8个SMARCA2的DC50从22 nM到350 nM，以及不同水平的SMARCA4的2-3倍选择性。所公开的最具选择性的化合物是如图4 (化合物4)。但并没有提供进一步的深入研究降解水平和选择性的SAR。 图4.安进SMARCA2 PROTACs的典型例子 3.2. Arvinas/Genentech Arvinas和基因泰克在2019和2021年的专利申请类似的化合物，并利用了已知的氨基吡嗪（aminopyridazine）衍生的溴结构域结合剂和VHL。本文报道了各种溴结构域结合剂/连接子/VHL结合剂的组合，并列举了超过700种 PROTACs。在肿瘤细胞中，几种具有DC50 <2.5 nM和Dmax >75%的有效降解剂。公开了在SMARCA4上的非选择性和选择性降解剂的例子。专利申请中的一个示例（化合物5）在最近的文献[10.1038/s41467-022-34562-5]中被描述为 A947（图5）。本文描述了这种有效且有选择性的SMARCA2 PROTAC的发现。与野生型相比，这种降解活性在SMARCA4突变体模型中更有效。此外，基于全局泛素定位和全细胞蛋白质组分析，A947没有降解额外的脱靶点。 图5.Arvinas/基因泰克SMARCA2降解剂 最近，Arvinas/基因泰克发布了另一项专利（WO2023097031.），其中157种化合物同样来自氨基吡嗪衍生物。在本专利对更刚性的连接体以及对VHL配体的一些修改。在SW1573细胞中，许多化合物具有个低nM DC50和Dmax >75%；然而，没有提供选择性数据。他们还在一个单独的专利中披露了新型的咪唑嘧啶SMARCA2/4结合剂和其PROTACs。与之前的专利申请一样，化合物在SW1573细胞系中非常有效，但没有显示出选择性数据。 3.3. Aurigene 使用了已知的吡嗪衍生物作为SMARCA2/4结合剂，以及VHL和CRBN E3连接酶结合剂，以及一些具有高度柔性连接剂的类似物，如聚乙烯醚类和刚性连接子。试图用取代基修饰苯酚的pKa。在H929细胞中检测SMARCA2和SMARCA4的降解情况。有几个例子显示，>有90%的SMARCA2降解，同时对SMARCA4的降解较弱（在100nM时抑制率低于30%），表明SMARCA2对SMARCA4有选择性降解，其中一种代表性化合物8，如图6。此外，几种化合物在两种细胞系中均显示半抑制浓度值低于1µM。 图6. 使用3-氨基吡嗪骨架的Aurigene选择性降解剂的典型例子。 在另一个专利中，Aurigene采用基于吡嗪骨架的PROTACs，然而，3-氨基被去除了。E3连接酶配体仅限于VHL配体。通过Western blot检测，几种化合物（图7）在100 nM下选择性降解SMARCA2。 图7. 去氨基哒嗪骨架的蛋白降解剂 此外，几个实例（图8；例化合物10-13）显示了苯酚在溴结构域结合配体中的重要性。 图8. 苯酚异构体SAR 该专利中的例子还探讨了使用异恶唑作为分子VHL结合区酰胺连接子(图9)，并且对SMARCA2和SMARCA4的降解效率都显著降低。 图9. 异恶唑取代。 使用不同的SMARCA2/4结合剂的化合物17 (45)和不同的VHL结合配体的化合物18(49)都获得了显著的SMARCA4降解（图10）,但SMARCA2的降解效率被保留。 图10. 具有修饰的溴结构域或VHL配体的化合物。 3.4. Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰（BI）报道了使用氨基吡嗪作为SMARCA2/4结合配体的PROTACs，VHL配体通过乙醚连接子连接。评价了A549细胞中的降解能力，这些例子缺乏选择性（图11）。 图11. Boehringer Ingelheim 的SMARCA2/4 蛋白降解剂实例 在最近发表的另一项专利中，勃林格殷格翰报道了新型四环化合物benzo[4,5]imidazo[1,2-a]quinazolin-5(7H)-one 作为SMARCA2/4结合剂及其相应的PROTACs。PROTACs都由VHL E3连接酶配体组成，并探索了连接子的长度和VHL配体取代基的SAR分析。虽然没有提供Dmax数据，但DC50值表明，该系统可以实现选择性。具有代表性的化合物21（42a）是SMARCA2的有效降解剂（DC50 = 0.9 nM，SMARCA4 DC50 = 25 nM）（图12）。对化合物 22（42b）的SMARCA2/4配体和化合物23（42）中的连接子的修饰导致了更有选择性的SMARCA2降解物。这种新型骨架的细节，以及晶体学，体外和体内研究参见文献[ 10.1038/s41467-022-33430-6]。化合物 21（42a，即ACBI2），其口服生物利用度的22%（小鼠30mg/kg）。在80 mg/kg 每天共21天产生肿瘤生长抑制（TGI）47%。值得注意的是，这是VHL PROTACs显示口服生物利用度的罕见例子之一，尽管在仅限于高剂量和小鼠中，并没有披露大鼠或更高等物种中的生物利用度信息。 图12. Boehringer Ingelheim 新型四环配体PROTAC实例 3.5. C4 Therapeutics/Hoffmann-La Roche C4公司和罗氏公司发布了两个涉及CRBN和VHL E3连接酶的专利。其中一个专利描述了使用氨基吡嗪的PROTACs作为SMARCA2/4结合剂和CRBN E3连接酶结合剂。SMARCA2和SMARCA4 HiBiT降解分析被用于分析这些PROTACs。虽然提供了SMARCA4突变细胞系A549中SMARCA2降解的DC50，但没有提供野生型细胞系SMARCA4的降解数据。虽然大多数示例都在6小时时使用中等Dmax，但少量有实例提供了SMARCA2几乎完全降解，包括 化合物24（158）（图13）。柔性和刚性连接剂都举例使用波马利度胺，来那度胺和环尿素附着戊二酰亚胺。 图13. C4 的SMARCA2降解剂实例 另一个专利描述了使用VHL作为E3连接酶结合剂的PROTACs和氨基吡嗪类作为作为SMARCA2/4配体。在SMARCA2 HiBiT检测中，大多数PROTACs表现出中度降解，但同样缺乏对SMARCA4的降解数据，因此无法评估选择性。 3.6. Foghorn Therapeutics Foghorn 公司是研究 SMARCA2/4 ATP酶抑制剂最领先的公司，目前有两款靶向的ATP酶抑制剂已进入临床I期（FHD-286,非选择性ATP酶抑制剂、和FHD-909，选择性SMARCA2的ATP酶抑制剂,礼来合作）。但Foghorn 也申请了多项蛋白降解剂的专利，包括基于ATP酶抑制剂配体的PROTAC（这里未进行讨论）。Foghorn 的第一个使用溴结构域结合剂的PROTAC专利申请披露了267种化合物，使用CRBN，DCAF15，和VHL E3连接酶配体。连接子包含所有的碳链、聚乙二醇（PEG）和其他的刚性组合。以HiBiT SMARCA2/4形式的降解数据。267个化合物中有17个具有选择性，使用SMARCA2 DC50=10-100nM，Dmax>为75%，SMARCA4 DC50>1000nM，Dmax<为50%。化合物25（示例253）认为是一种有效的选择性PROTAC(SMARCA2 DC50 <10 nM，Dmax >75%；SMARCA4 DC50>1000nM，Dmax<50%)（图14）。17种选择性化合物中的大多数是VHL PROTACs。 图14.Foghorn 的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 Foghorn 另外两项专利，其中一个由105个化合物组成，SMARCA2/4结合剂类似于他们的第一个专利（图14），其中连接剂中的苯基环被一个bicyclo[1.1.1]pentane 取代。同时使用 CRBN和VHL的配体构建PROTACs。化合物在HeLa HiBiT试验中进行了检测，其中大多数化合物均无活性。化合物26-29 (实例40、50、94和101）具有中等效力和选择性（图15)。 图15.Foghorn 的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 另一个专利含有310个化合物，包括包含氨基吡嗪骨架的融合双环或三环SMARCA2/4 结合剂，具有代表性的化合物:化合物30（14 ，图16）。在某些情况下，有一个环吡咯吡啶或另一个与吡咯吡啶融合的环。CRBN和VHL都在本专利申请中为例。所有的例子都提供了以HeLa HiBiT形式存在的SMARCA2和SMARCA4的降解数据。310个化合物中的41个具有相当的有效性和选择性。 图16. Foghorn 的氨基吡嗪骨架的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 Foghorn的溴结构域PROTAC专利申请包括115个基于VHL 的PROTACs。大多数化合物都有一个噻吩吡啶SMARCA2/4 结合剂，也有一些化合物有附着在噻吩上。大多数连接子都是C-连接的。链接子通常是非常短和刚性的。大多数的VHL连接是通过一个异恶唑和一些酰胺在一个相似的位置。有所有化合物的SMARCA2和SMARCA4 HeLa HiBiT数据，其中9个化合物显示出最高的效价和选择性（图17），化合物31-32（示例87 和113）。 图17. Foghorn 的thienopyridazine骨架的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 3.7. 江苏先声 江苏先声制药于2023年6月发布了第一个专利，有超过500种化合物，都是基于VHL，与一种新型的aminopyrazolopyridazine骨架 SMARCA2/4结合剂。化合物33（示例004）作为具有有效和选择性的代表性PROTAC（图18）。 图18. 江苏先声eSMARCA2选择性降解剂的实例 在体内的TGI数据提供了三个例子，化合物34-36（实例27 、47和304 ，图19）。由于在体内的例子有限，很难理解它们在体外与体内的相关性。 图19. 江苏先声进入体内研究的PROTACs的实例 3.8. Kymera Therapeutics Kymera 多项有关SMARCA2/4蛋白降解剂的专利申请，包括新型/已知的SMARCA2/4结合剂和新型/已知的E3连接酶结合剂，以生成双功能PROTAC化合物作为SMARCA2蛋白降解物。 Kymera利用这种新型的E3连接酶结合剂和苯酚取代的氨基吡嗪SMARCA2/4结合剂生成PROTACs。研究人员探索了各种连接子，包括灵活的脂肪链和受约束的连接子。在这个早期的专利中，检测数据仅限于在H1299细胞系中对SMARCA2的降解。图20 公开了DC50 <100 nM和Dmax >90%的高效降解剂，化合物38-39（例85和144）。与线性烷基或烷氧基链相比，使用杂环或烯环化合物引入刚性连接子似乎可以增强SMARCA2的降解。然而，在没有SMARCA4降解数据。 图20. Kymera 公司的高效的SMARCA2降解剂实例 来自Kymera的另一个专利显示了55个实例，它们使用了已知的氨基吡嗪及其环化类型的吡嗪作为SMARCA2/4溴结构域结合剂。VHL和CRBN结合剂均被作为为E3连接酶结合剂，以及具有柔性和刚性连接子。在两种不同的肺癌细胞系中进行了SMARCA2降解情况的评估，并采用Western blot检测SMARCA2和SMARCA4的降解选择性。化合物46（例46，VHL）以对SMARCA2比SMARCA4更有选择性（图21）。 图 21. Kymera 公司的高效的SMARCA2降解剂实例 Kymera在随后专利中用展示了41个 VHL PROTACs。一些新型三环类似物被用作SMARCA2/4溴结构域结合剂。利用了各种小环的刚性连接子，如环丁基和螺旋环化分子。虽然没有提供所有典型化合物的降解或选择性数据，但在MV411细胞系中，SMARCA2对SMARCA4降解的降解选择性非常好（图22）。使用这些三环类似物作为SMARCA2/4粘合剂，他们后续专利展示了另外416个实例。在VHL 结合剂中引入炔烃和脲将VHL 结合剂附加到连接子上是值得一提的，部分实例显示了>100倍选择性（图23）. 图22.  Kymera公司的SMARCA2 高效的选择性的蛋白降解剂实例 图23.  Kymera公司的SMARCA2 高效的选择性的蛋白降解剂实例 另一个专利也例证了基于VHL的氨基吡啶嗪作为SMARCA2/4结合剂与各种刚性连接剂。类似的PROTACs在MV411细胞中对SMARCA2的降解比SMARCA4表现出不同程度的选择性。目前来说，根据Kymera公司的管线和专利情况，推测其主要焦点现已并非集中于SMARCA2/4了。 3.9. Prelude Therapeutics Prelude 是目前SMARCA2蛋白降解剂推进最为迅速的研发企业。来自Prelude公司的第一个专利包括102个基于VHL配体的化合物。SMARCA2/4 结合剂是一种苯酚取代的三环aminopyridazine。连接物的长度和组成不同，通过异恶唑与VHL相连。在NCI-H1693和NCI-H520肺癌细胞中，SMARCA2和SMARCA4的降解数据被报道。选择性最具选择性的PROTACs是化合物46-47（例子34 和92），活性为：SMARCA2 DC50 <100 nM，Dmax >75%和SMARCA4 DC50 >10µM，Dmax=50-75%（图24）。 图24. Prelude公司基于使用三环骨架与VHL的SMARCA2选择性降解剂实例 随后来自Prelude公司的专利申请包含282种化合物，所有这些化合物与之前的申请使用相同的SMARCA2/ 4 降解剂，但在本专利中针对的是CRBN配体。连接子的长度和组成都有所不同。CRBN配体由来那度胺、波马利度胺、苯基（铟）戊二酰亚胺和酰胺戊二酰亚胺组成。该专利还包括针对戊二酰亚胺的磷酸盐和酯前药。大约10%的化合物在H520 肺癌细胞检测中检测了SMARCA2和SMARCA4降解，其余的则在HeLa-HiBiT系统中进行评估。一些PROTACs 分子，化合物48-52 [实例86、91、176、182、206] 具有SMARCA2 DC50 <10 nM，Dmax >85%，SMARCA4 DC50=10-100nM，Dmax=50-75%（图25）。 图25. Prelude公司基于使用三环骨架与CRBN的SMARCA2选择性降解剂实例 在Prelude的第三项专利中，它们不是过去两次申请的三环SMARCA2/4 结合剂，而是与吡嗪融合的螺旋环SMARCA2/4 结合剂。该申请仅包含8个示例，它们都是基于VHL的PROTACs。8个例子中的2个显示出选择性，化合物53 （例1）对SMARCA2最有效和选择性（DC50 <100 nM；Dmax >75%；SMARCA4 DC50 >10000 nM；Dmax<50%）（图26）。 图26. Prelude公司基于使用螺旋环骨架与VHL的SMARCA2选择性降解剂实例 图26. Prelude公司 PRT7732分子复合物晶体结构（AACR2024） 根据clinicaltrials.gov网站，Prelude有2个化合物，PRT3789与PRT7732（WO2024059806A1），正在进入I期临床试验。其中，PRT3789是一种通过静脉输注的SMARCA2降解剂， PRT7732 则是基于CREB配体的可口服的蛋白降解剂。AACR 报告显示，PRT3789 在HeLa HiBiT系统中，SMARCA2的降解能力为0.73nM，SMARCA4的降解能力为26 nM。而 PRT7732 在HiBit 中的DC50显示为0.98nM，且对 SAMRCA4 蛋白降解DC50>3000 nM，选择性大于3000倍，细胞增殖的选择性>1000倍，于2024年8月进入临床（NCT06560645，针对SMARCA4 突变的晚期、复发、和转移的恶性实体瘤）。 4. 小结 自2019年以来，已有多家机构发布了大量关于SMARCA2溴结构域PROTACs的专利申请。此外除了 PRT7732 分子专利之外，文章未纳入2023年七月后的分子，但该靶点这两年确实发展非常迅速，是合成致死领域比较热门的靶点，后期可能会分享另一篇关于SMARCA2的ATP酶抑制剂的进展。 参考： 1.https://doi.org/10.1080/13543776.2024.2355258 2.https://investors.preludetx.com/static-files/98d7ba33-ac65-48dc-a50e-a087a0e1ff03 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2024年9月19-20日，由上海医药行业协会指导，蒲公英Ouryao、明捷医药联合主办的2024第二届药品高质量发展产业大会暨中国医药质量经理人年会在南京顺利召开！来自业界的近400位研发及质量专家齐聚一堂，本次会议以“创新引领，质胜未来”为主题，从政策法规、创新技术、药品出海、质量管控、数字化管理等不同角度，深入探讨如何以创新引领药品高质量发展，推动医药新质生产力的发展提速。 活动视频，欢迎点点小红心 9月19日的开幕论坛，由上海医药行业协会副秘书长吴耀卫先生致开幕辞，蒲公英创始人、上海临港产业大学生物医药学院院长张金巍博士，明捷医药创始人兼总经理顾凯先生代表主办方致欢迎辞。 吴耀卫 上海医药行业协会副秘书长 张金巍 博士 蒲公英创始人，上海临港产业大学生物医药学院院长 顾凯 明捷医药创始人&总经理 开幕论坛：创新引领，质胜未来 开幕论坛汇聚监管机构代表、科研院校知名学者、大型制药集团和创新药企业的行业专家，从药物警戒最新法规政策、GMP热点监控法规和技术、全球生物医药行业发展、创新药质量研究方法及策略、2024中国医药产业的解读、原料到制剂中国药企出海经验等话题进行专业分享。 开幕论坛 李明 江苏省药品不良反应监测中心 副主任 张亚杰 辽宁省药品检验检测院 微生物与抗生素室主任 史瑞文 博士 江苏先声药业有限公司 集团副总裁 党晓怡 明捷医药 副总经理 张金巍 博士 蒲公英创始人 上海临港产业大学生物医药学院院长 曲清 南京健友生化制药股份有限公司 质量负责人、全球注册总监 开幕论坛的压轴分享围绕“新质生产力驱动下，如何助推药企高质量发展”这一主题，蒲公英合伙人兼上海平台负责人杨清女士与江苏先声药业有限公司集团副总裁史瑞文博士，明捷医药创始人兼总经理顾凯先生，臻格生物执行副总裁、美国CMC负责人兼MSAT负责人Paul Liu博士，南京健友生化制药股份有限公司质量负责人兼全球注册总监曲清女士同台交流。 医药行业作为厚植“新质生产力”的重要领域，产业发展潜力巨大，四位业内专家，结合各自的专业背景和从业经历，针对创新药发展、内卷、出海等热点话题，结合自身对新质生产力的理解，对企业的系统谋划、层次布局、落地方法等进行分享和交流，并为在蓄力期的医药行业提出了非常中肯的发展建议。 专家圆桌：新质生产力驱动下，如何助推药企高质量发展 熠熠生辉 · 中国制药企业的质量高光时刻 质量是企业生存的基石，更是企业发展的“金钥匙”，制药企业药品质量重于泰山，优质的药品质量依赖于良好的工艺设计、稳定的生产流程，更离不开的优秀的质量管控体系和方法。本次大会共遴选出20家业内企业荣获“2024年度制药企业优秀质量奖”，蒲公英创始人张金巍先生及明捷医药创始人兼总经理顾凯先生为获奖企业颁奖。 以下企业获此殊荣（排名不分先后）： 天津红日药业股份有限公司 上海黄海制药有限责任公司 南京明捷生物医药检测有限公司 四川科伦药业股份有限公司 山东新时代药业有限公司 宜昌人福药业有限责任公司 合肥亿帆生物制药有限公司 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 华润双鹤药业股份有限公司 丽珠医药集团股份有限公司 先声药业有限公司 齐鲁制药有限公司 天士力医药集团股份有限公司 上海臻格生物技术有限公司 南京健友生化制药股份有限公司 深圳信立泰药业股份有限公司 浙江医药股份有限公司 和元生物技术（上海）股份有限公司 哈尔滨三联药业股份有限公司 长春金赛药业有限责任公司 2024年度制药企业优秀质量奖颁奖仪式 2024年度制药企业优秀质量奖获奖企业 企业介绍及质量管理成果展示看板 专业引领 · 标准及书籍发布 由上海市包装技术协会主导、明捷医药等业内企业共同参与起草的《制药工艺一次性聚合物组件可提取物检测技术规程》团体标准在开幕论坛的仪式环节发布。在国内生产组件可提取物研究领域，该团标首次从组件范围、提取方式、提取条件、分析方法、安全性评估等方面进行了详细而完整的阐述，对行业发展具有很强的应用价值。上海市包装技术协会塑料包装委员会秘书长闫鹏先生、明捷医药创始人兼总经理顾凯先生共同揭幕发布，参编企业锐拓生物、百林科、明捷医药、科百特、金仪盛世、百明信康的企业代表同台见证。 《制药工艺一次性聚合物组件可提取物检测技术规程》 行业团标发布仪式 继2023年《FDA警告信回顾与案例解读（2022版）》新书发布后，得到了制药行业同仁的大力支持和积极反馈。2024年，蒲公英Ouryao、上海临港产业大学生物医药学院再携手，联合出品《FDA警告信回顾与案例解读（2023版）》（中国医药科技出版社出版），本书收录美国FDA在2023年度44封GMP相关的警告信。蒲公英创始人、上海临港产业大学生物医药学院院长张金巍博士，明捷医药创始人兼总经理顾凯先生，上海医药行业协会副秘书长吴耀卫先生，浦江学者、上海海洋大学教授、博士生导师吴文惠教授，蒲公英教育合伙人兼上海公司副总经理李峰先生，明捷医药副总经理林春鑫先生共同为本书进行行业发布。 《FDA警告信回顾与案例解读（2023版）》 新书发布仪式 实力展示 · 黄金300秒 制药行业的产业链企业既在激烈的竞争中角逐，又在相互学习中共同成长，在竞合共生的道路上实现行业可持续发展。在本次大会上，来自制药产业链上下游的12家企业代表在本次大会上分别用短短5分钟时间浓缩展现各自企业的优秀技术和产品。展示企业有（排名不分先后）：南京明捷生物医药检测有限公司、默克化工技术(上海)有限公司、赛默飞世尔科技（中国）有限公司、登赫（上海）生命科学有限公司、赛多利斯莱珀思（上海）贸易有限公司、天津恩恩科技有限公司、南京巴特弗莱医药包装材料有限责任公司、北京兰贝石恒温技术有限公司、德恩（广州）认证咨询有限公司、深圳市华溶分析仪器有限公司、南京汉隆实验器材有限公司、上海蒲公英时代教育科技有限公司。 01 刘颖 明捷医药 副总经理 02 周醒芳 默克化工技术(上海)有限公司 制药市场经理 03 魏虹锦 赛默飞世尔科技(中国)有限公司 液相色谱产品经理 04 龙志敏 登赫(上海)生命科学有限公司 SCIEX应用经理 05 高野 赛多利斯莱珀思(上海)贸易有限公司 市场运营总监 06 李彭 天津恩恩科技有限公司 质量合规部总监 07 尹富民 南京巴特弗莱医药包装材料有限责任公司 总经理 08 王坤华 北京兰贝石恒温技术有限公司 销售总监 09 冯翠容 德恩(广州)认证咨询有限公司 中国区副总经理 10 陆高宏 深圳市华溶分析仪器有限公司 华东区总监 11 谌铭 南京汉隆实验器材有限公司 销售总经理 12 李峰 蒲公英教育 副总经理 黄金300秒企业展示 （左右滑动查看更多） 分论坛一：传统药专业论坛 9月20日的传统药专业论坛由明捷医药副经理党晓怡女士致开场辞，特邀药检系统、科研院所、制药企业、供应链企业专家，就评价分析方法的统计学方法、新药中美欧药学指南、环糊精包合药物注射剂豁免BE的一致性评价、小分子药物质量控制、药品注册中有机杂质控制要求、经皮给药产品及质量属性问题、创新原料药及起始物料质量标准、实验室天平合规称重管理、中药新药质量标准、药物申报经典研发案例等传统药领域关注的话题，与在场嘉宾进行专业分享和热烈讨论。 党晓怡 明捷医药副总经理 传统药专业论坛 王玉 博士 江苏省食品药品监督检验研究院 原副院长 曾文亮 博士 迪哲(江苏)医药股份有限公司 CMC RA副总监 程开生 亿帆医药股份有限公司 化药研发总监 王畅 默克化工技术(上海)有限公司 制药细分市场负责人 朱子丰 明捷医药 副总经理 全丹毅 博士 江苏集萃新型药物制剂技术研究所 所长 邓少胜 药明合全 高级主任 张忠任 赛多利斯莱珀思(上海)贸易有限公司 实验室称重应用技术经理 张甦 鉴甄检测技术(上海)有限公司 研发负责人 党晓怡 明捷医药 副总经理 分论坛二：生物药专业论坛 生物药专业论坛由蒲公英合伙人兼上海平台负责人杨清女士、赛多利斯市场运营总监高野女士致开场辞，本场专业论坛邀请业内知识平台、生物制药企业、CDMO公司、咨询公司、数字化专家，就生物药从研发到上市的法规、生物药不同生命周期阶段的质量体系、质量数字化管理、无菌保障策略、生物药CMC开发、ADC药物DAR分析、生物药在中欧美检查中的缺陷与对策、EU GMP无菌附录一等生物药领域热点话题，与参会嘉宾进行交流和探讨。 杨清 蒲公英合伙人兼上海平台负责人 高野 赛多利斯市场运营总监 生物药专业论坛 李峰 蒲公英教育合伙人 上海公司副总经理 黄庆 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 总经理助理 李彭 天津恩恩科技有限公司（NNIT） 质量合规部总监 吕芳 明捷医药 副总经理 Paul Liu 博士 臻格生物 执行副总裁、美国CMC负责人兼MSAT负责人 陈兵 明捷医药 副总监 冯翠容 德恩(广州)认证咨询有限公司 中国区副总经理 赵老师 知名生物制药企业 QA副总监 分论坛三：药包材专业论坛 药包材专业论坛由明捷医药副总经理林春鑫先生，上海市包装技术协会塑料包装委员会秘书长闫鹏先生致开场辞，本场专业论坛邀请行业协会、质检院、高校、制药企业及供应链企业专家，就塑料包装应用、全球包材注册、生物药用预充式注射笔相容性研究、中国高分子预灌封注射器发展现状、交叉参照法在毒理评估中的应用、生物药SUS系统应用、阳性瓶的计量溯源和生物药产品密封性检查和审评监管要点等药包材领域的核心话题，同参会嘉宾进行交流和分享。 闫鹏 上海市包装技术协会塑料包装委员会秘书长 林春鑫 明捷医药副总经理 药包材专业论坛 闫鹏 上海市包装技术协会 塑料包装委员会秘书长 吕芳 明捷医药 副总经理 杜振霞 教授 北京化工大学 尹富民 南京巴特弗莱医药包装材料有限责任公司 总经理 张乐帅 教授 苏州大学 武永峰 长春卓谊生物股份有限公司 研发与注册副总经理 程云斌 上海市质量监督检验技术研究院 所长/高级工程师 林春鑫 明捷医药 副总经理 展商风采 本次论坛的顺利举办，离不开众多业内合作伙伴的鼎力支持，场外的展商展示区交流热烈，互动活跃，展示了各企业的拳头产品和优质技术，吸引众多新老朋友驻足交流。 会议外场展商展示区 会议后记 2024年政府工作报告提出，大力推进现代化产业体系建设，加快发展新质生产力，各行各业都在深刻把握新质生产力的内涵及要求，加强标准引领、质量支撑，发展新质生产力已经成为制药行业的发展共识。加快发展新质生产力，是推动生产力迭代升级与现代化的必然选择，符合中国医药产业高质量发展的目标和要求。 会议现场 2024第二届药品高质量发展产业大会暨中国医药质量经理人年会的召开恰逢其时，会议以“创新引领，质胜未来”为主题，联合产业链上下游企业共同探讨新质生产力驱动下，药品高质量发展的方式和途径、探索与应用，期待携手行业伙伴共促中国医药产业的高质量发展，共创中国医药产业的美好未来。 2025第三届药品高质量发展产业大会 暨中国医药经理人年会 筹备工作正式启动 咨询及赞助请联系： 蒲公英-杨老师，13788930955 （加微信请备注“质量经理人”） 关于「蒲公英 Ouryao」 蒲公英（ouryao.com），创立于2012年02月，是中国医药制造领域领先的互联网生态社区，是中国医药行业极具影响力的媒体，是医药行业领先的知识平台。 作为中国医药制造领域极具影响力的互联网生态社区，蒲公英每天为103万以上制药行业垂直用户会员提供专业服务，构建了以制药专业信息和知识为核心的移动生态，以蒲公英论坛、微信公众号、APP为主要支柱，孵化了药视、药文、药聘、药林、药鸽、药查、药问、药答等系列网络产品，日活跃用户、信息流稳居行业前列。 作为制药行业广受关注的专业新媒体，蒲公英及旗下微信公众号关注用户突破114万+，专业媒体矩阵日均阅读量超6万，每年组织线下各类培训会议等超100场，参与人次10000+，知识传播影响力行业遥遥领先。 作为制药行业领先的专业服务平台，蒲公英及其孵化的公司为全国超300家制药企业提供知识和产品服务，涵盖创投、教育、媒体、产品、园区、咨询、人才、论坛、商城、联盟十大板块，做专做精，专业技术实力领跑制药行业。 蒲公英，以传播知识、传播爱心、传播力量为理念，致力于“成为更懂制药人，并能帮助制药人成长”的综合服务平台。自2021年起，蒲公英先后在天津、苏州、上海（张江+临港）、广州、深圳、成都等地设立蒲公英医药共创平台，集共享办公、创新孵化、宣传展示、商务洽谈、沙龙培训、产品营销及区域办事处合作等功能为一体，打造制药人自己的区域交流平台，各区域平台立足本地辐射全国，形成具有蒲公英特色的线上线下为一体的共创家园，为中国制药人及制药行业的发展深耕助力。 关于「明捷医药」 明捷医药（药明康德控股子公司）致力于打造遵循全球药政法规要求的一体化药物质量研究技术平台，力求成为能力最全，技术最强，质量最好的行业领导者。公司总部位于南京，在南京江北新区和上海浦东新区设有超6800平方米的CNAS认证实验室，并于2023年分别顺利通过FDA现场审计。  公司聚焦药物质量标准研究，着力打造了综合性的药学研究平台和全面的药物分析平台，包括CMC药学研究服务，原辅包登记备案服务，以及各种优势技术平台：药用包材E&L研究，亚硝胺&基因毒&痕量杂质研究，分离纯化和结构鉴定，处方前研究，制剂开发和溶出释放，体外生物等效评价，分析方法开发&验证服务等。 至今，我们已为全球2500+家制药公司和生物技术公司提供过药学相关服务，成功交付7000+项目，助力并见证客户成功，加速了创新产品上市及国际化进程。 * 本次活动解释权归主办方所有