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【本文转载自南方人物周刊】 ▲亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊  杨大俊选择了一条相当于攀登珠穆朗玛峰的、最为艰难的一条路，做创新药，为无药可医的患者寻找希望，解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求。 在这条路上，他如同一个经验丰富的老船长，在风暴来临时，凭借经验的直觉和科学的理性，判断风险和航向，避开暗礁，做出及时的选择，具备勇气与耐心，度过漫长的时间。时间亦给出了答案。 文 / 李苍海 二十多年前，慢粒白血病与大众语境中的白血病一样，意味着死亡。其发病是体内第9号和22号染色体末端异位产生的融合基因所致。因此，9月22日也被定为国际慢粒日。 2018年影片《我不是药神》火爆上映，让慢粒为大家所熟知。第一代靶向药物格列卫的出现更是打破了慢粒病人无药可医的困境。但一代、二代“格列卫”使用者依旧被耐药性的阴霾笼罩，一旦出现T315I基因突变，便可能会再次陷入无药可医的境地。 杨大俊希望为走向绝境的患者寻找新的火种。 2021年11月，亚盛医药宣布其自主研发的新药奥雷巴替尼正式获批。该药是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，被称作“第三代格列卫”，破解了耐药难题，填补了国内临床空白。2023年1月，奥雷巴替尼被纳入医保。2023年11月，奥雷巴替尼的新适应症获批。 2024年6月14日，亚盛医药宣布与跨国制药企业武田签署了一项独家选择权协议，就公司的原创1类新药奥雷巴替尼达成独家许可协议，总交易额超人民币93.6亿元。这是截至目前国内小分子肿瘤药的最大海外授权。 这个消息给在寒冬中的生物医药行业带来鼓舞。近年来，一批曾经的明星生物医药公司不断倒下，也证实只有真正的创新才能穿过泡沫。 今年是亚盛医药成立15年，“从2009年成立到现在，回过头来看这是一条正确而艰难的路。正确的是我们一开始坚持的就是原创和全球创新。”杨大俊说。 在科研“仰望星空”的理想主义，与医药产业脚踏实地地“活下去”找到商业化路径之间，如何度过行业周期，普惠更多人，杨大俊的创业故事，提供了一个样本。 2023年11月18日，在中国生命科学领域最具影响力的奖项之一“谈家桢生命科学奖”第十六届颁奖典礼现场，杨大俊荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，身为亚盛医药董事长兼首席执行官，他也是此次获奖者中唯一的企业家。 商业化与星辰大海 在人类与癌症斗争的漫长历史中，大多疾病依旧是无药可医，面对医学领域众多无药可解的难题，应该如何选择，研发怎样的产品才能在产业当中具备竞争力，是最大的难题，而实现商业化和可持续才能真正惠及更多人。 2024年开年，奥雷巴替尼获得美国FDA批准，将开展针对慢性髓细胞白血病慢性期患者的全球注册III期试验，“FDA给了我们一个农历中国新年最大的礼物。”杨大俊回忆获批的时刻，“从全球市场来讲，获得FDA批准注册临床是临床开发的一个重要里程碑，进一步接近了我们获得FDA批准、美国上市的目标。” FDA认证在行业内权威性和门槛极高，尤其近几年，FDA在全球范围内对所有制药企业提高了临床试验的要求和标准，强调更多安全有效的数字，患者长期用药的安全性，“哪怕你做了III期临床试验，它觉得美国少数族裔比例不够，可能就会要求你重新做、补做。”杨大俊提到，FDA对整个制药工业界提出了更高的要求和门槛，产品周期时间拉长，对中小企业、创新企业的挑战更大，在这样的背景下，获得FDA批准进入全球注册临床尤为难得。 6月，亚盛医药与武田签署独家选择权协议，一旦选择权被行使，武田将获得开发及商业化奥雷巴替尼的全球权利许可，唯中国大陆、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区、中国台湾等地区除外。截至目前，此项合作为国内小分子肿瘤药领域的最大的对外权益许可。 武田在第三代BCR-ABL TKI的商业化领域拥有超过10年的经验，其旗下的Ponatinib——全球首个获批上市的第三代BCR-ABL TKI，也是亚盛医药的直接竞争对手。此次合作，意味着奥雷巴替尼得到了竞争对手的肯定，是对亚盛医药研发与临床开发能力的巨大认可。从另一个角度来说，武田可能也是目前最能发挥奥雷巴替尼价值的企业之一，为其将来的全球商业化进程奠定了基石。 8月22日，亚盛医药公布2024年中期业绩，公司上半年总收入创新高，成为目前为数不多的能够实现盈利的创新生物医药企业。其市值现已突破百亿。 行业寒冬之中，在外界看来，亚盛的稳健似乎是水到渠成，“但实际上每一步都是非常艰难的选择和考验。”杨大俊说。 他认为，泡沫太多的时候，对行业发展其实不利。为了应对周期，两三年前，亚盛便开始调整布局，第一，要更加聚焦，第二，要坚持全球临床开发，通过安全有效的数字，得到监管部门的批准和认可，“有波折、反复、低谷，甚至内卷也是正常的，但真正的创新、有临床价值的还是会胜出，做生物医药，特别是创新药，最重要的目标还是为了临床未被满足的需求。” 这要求企业既有科研创新，也有商业智慧。“不能只看理想。我们要知道风险在哪儿，要合理管控风险，降低风险。” 亚盛医药在初创阶段，做了三个靶点，五款产品，均为市面从未有过的药品，但杨大俊觉得还是要做点“相对平衡”的策略。2012年，除了此前的三个靶点之外，新增了另外三个靶点药物，包括现在取得成功的BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼；当时热门的靶点C-MET抑制剂，引进了美国默沙东的一个进入I期的产品；以及，当时在临床有着不错苗头，但还没有上市药品的ALK抑制剂。 今天来看，当年的靶点策略是成功的。高风险和中低风险同步进行，奥雷巴替尼成为其中第一个上市的产品便不难理解：BCR-ABL这个靶点在临床上已经验证，有过成功的产品，但临床上遇到突变和耐药的问题，针对该问题带来的无药可医困境，做出足够的创新，又符合临床的需求。 在过去的十多年间，杨大俊也做了很多取舍，一些靶点因为安全性等问题放弃，一些是竞争格局的考量，比如，开始做的时候排在行业前列，准备进入临床的时候已经在十名以后，就果断放弃，他的目标是“同类第一，同类最佳”。 杨大俊说，有时也很难做到果断，但做创新药，时间和成本很高，决定必须要早、要快。 在做决定的时候，他习惯用数据说话，综合各类临床数据综合分析。他不会为了坚持而坚持，但也会比别人再往前多走几步，哪怕只有一个患者产生了缓解，“我们多个药临床上的成功推进，也就是一个患者的数字，让你看到苗头，再继续深挖，扩大。” 很多患者的命运被随之改变。一位名叫“木头”的小伙子，20多岁确诊了慢粒白血病，与慢粒战斗了10年，最后所有药都失败了，出现突变，无药可医的情况下，参与了奥雷巴替尼临床试验半年后，“木头”写道：我可以撒着欢儿地计划未来，我敢想未来很长一段时间的事了。 讲起“木头”的故事，杨大俊颇为感慨，“每次看，每次给别人讲，都很激动。他现在健康地生活着。” ▲杨大俊选择了一条相当于攀登珠穆朗玛峰的，最为艰难的一条路。（图/视觉中国） 99%的人不会去做的事 杨大俊仿佛是一个永远在和时间赛跑的人。时间对他而言，意味着患者的生命，也是他在过去的人生经历中，试图弥补的遗憾。 1992年，他获得美国密歇根州立大学遗传学博士学位，他的爷爷是新中国第一批工艺美术大师，小时候，爷爷在南昌，杨大俊在九江，儿时最期盼的就是去爷爷在湖边的画室。“小时候很崇拜他，他一直跟我说，有一个愿望就是出国，在我博士毕业那年，帮他实现了，非常不易，那时出国难，他年龄也大了，已经78岁。”杨大俊说，爷爷漂洋过海来美国参加他的毕业典礼，但是回国不久，就发现了胃癌晚期，术后综合处理不佳，用药造成肾损害，不久便去世了。 2008年，杨大俊已经回国创业了，父亲不幸被诊断出结直肠癌，当时要用到一个抗体药物，只有美国有，有时要去香港买，或托人买，有次还买到了假货，白白花了几万块钱。他做了当时所能做的最大努力，让父亲又活了七年。 谈及往事，杨大俊几度哽咽，沉默许久才能继续，“坦率地说，过去我们见到更多的是无法帮助的情况。”杨大俊一直希望新适应症能早日获批，“希望9.22那天能批，因为父亲9.22那天去世，9.22也是世界慢粒日，我的愿望是这个药能第一时间惠及更多人。” 2023年11月，奥雷巴替尼的新适应症正式获批。 做创新药是一个长周期、高风险的事。行内常讲“十年，十亿美元”，这只是最基础的投入，杨大俊提到，药品从研发到临床，成功的概率几乎是百万、千万分之一，项目从进入临床到成功上市，只有不到10%的成功率! “这个才是最要命的! 你盖栋楼花二十年，修座桥花十年，那怕是几百亿，也都是有人做的。但是项目进到临床还只有不到10%的成功率，99%的人是不会去做的。” 但杨大俊想要去做。那个多年来的愿望像一盏灯指引着他，这盏灯，是去做一件真正有益的事，能够帮助到别人，解决无药可医的困境，是一定要在中国做出世界一流的产品，不是为了赚快钱做仿制药或随波逐流。 2009年杨大俊共同创办亚盛医药时，国内生物制药才刚刚兴起，做创新药步履维艰，观念和认知之外，当时审核制度和流程尚不完善，多个环节使整体时间被再度拉长。 而时间就是企业的生命线。“所以当时没有投资人敢投。”杨大俊回忆，早期最大的质疑还包括：为什么美国人没做出来的东西你们能做出来？当时，无论是投资人、同行还是相关部门，几乎没有人觉得中国能做出来新药。 后来到了生物医药的风口期，热钱涌入，融资不断，行业变得浮躁，甚至有不少投资人愿意出钱给杨大俊，让他仿制一款美国刚刚出来的新药。他均选择了拒绝。 在“做什么”与“不做什么”之中，前者考验的是勇气，后者则是耐心和初心。 2004年，亚盛医药的前身亚生，在美国融到了B轮三千万美元，当时杨大俊还是兼职，在美国科研学术领域奋斗18年，任职密歇根大学副教授，有着光彩熠熠的身份和履历。投资人提议，要有一个人全职指导公司，对杨大俊而言，这个选择是困难的，从高校辞职，等于重新开始。 当时他问自己的博士后导师，该怎么选？对方回答，“ask what you want to do in your heart”，heart决定最后是否happy、是否坚持。“Go with your heart”，这句话，也映照了杨大俊此后的人生道路。 时间、速度、坚持，把不可能变为可能 杨大俊对速度和效率有着严格的要求，“一个月能入十个病人，绝对不能只入三五个病人，今天能做的事情绝对不要拖到明天。”在保持速度的同时，对细节严格把关，他最反对一句话是“弯道超车”，因为在生物医药领域，不能够“短平快”，一定是高要求严标准。 奥雷巴替尼从第一个病人入组Ⅰ期研究到第一次递交新药上市申请，亚盛只用了不到四年。 杨大俊回忆当年，一方面，奥雷巴替尼进入临床的时间，正好赶上中国创新药元年刚开启，国家药监局审核审评速度加快，监管部门在政策上支持创新药，中国本土药企开启国际化进程。另一方面，奥雷巴替尼的有望打破无药可医的临床困境的潜力，使其相继获得国家药监局药品审评中心授予的突破性治疗药物资格、优先审评资格等，获得加速审评。 “大家都在竞争和赛跑，如果你跑得慢了就输了，最终不是跑不动，是没跑出来。”杨大俊说，创新药能够先批准上市，进入市场开始销售，是非常重要的。  在整个过程中，亚盛在不断地学习、调整和优化。杨大俊总结，首先从靶点的选择要平衡，不能只做仰望星空、高山流水的靶点，还要做一个相对比较有把握的靶点；化合物不能只做一个，要不断优化和不断在临床前确保安全有效，成药性好；在临床开发的时候要有多个适应症，看哪个适应症上得更快，让它先上市。 把不可能变成可能，最重要的还是坚持。 2009年，亚盛成立之初，因被质疑可行性，拿不到投资，账上的钱半年就花完了，一度到了发不出工资的境地，彼时的监管和临床试验政策也不太支持，“当时不是想着放弃，而是走不下去了，但是放弃很可惜，才起步。”杨大俊回忆，他们发了一部分工资，并承诺一旦融到钱会第一时间补回，也给大家一个选择，有养家糊口的压力，有更好的选择可以离开，当时离开的员工只有10%，大部分人都选择留下来。 2010年2月，亚盛拿到第一笔2000万人民币的天使投资，这笔钱是雪中送炭，亚盛得以“活了下来”。而在接下来2010年到2015年这五年的时间，亚盛只有这一笔融资，能活下去堪称奇迹。 杨大俊提到，资金的来源还包括后来国家政策对生物医药的支持，亚盛拿到了一笔1000多万元的重大新药创制的项目资金，当时全国只有三个名额，还获得了江苏省对创业人才创新团队的支持等。此外，他们在做好自己的研发之外，利用当时的经验和资源提供服务获得收入。 2019年10月28日，亚盛在香港交易所正式挂牌上市，这是亚盛坚持十年来，重要的里程碑。 回忆起早年困境，杨大俊颇为感慨，或许做一个跟随者，日子会比较容易，很快能拿到资金出成果，但也将很难走到现在，“当时我们真的是做了一个正确而艰难的选择。” 2023年11月18日，杨大俊荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，他硕士和博士都读的遗传学，做多年的肿瘤研究也离不开DNA遗传的分子生物学。对他而言，拿到这个以遗传学鼻祖命名的产业奖，是对他科学家和企业家双重身份的认可。 ▲获得“谈家桢生命科学产业化奖”，是对他科学家和企业家双重身份的认可。 杨大俊常说自己是幸运的，赶上了一个好时代，时代让他接受了好的教育，到顶尖的研究中心做研究，考大学、研究生、出国，到后来创业都赶上了较早的一批。 他是恢复高考后全国统考录取的首批大学生，进入中山医科大学（现中山大学）学习，其间参与创办了两本全国性杂志，《中国医学生》和《家庭医生》，前者是80年代初唯一面向广大医学生的杂志，后者至今依然是一本具有影响力的医学科普类期刊。 1986年，杨大俊赴美深造，当时出国盖了七个章，一直到主管教育的副省长批准才能出国，属于重点人才。1993年，他获得美国国立癌症研究所（NCI）的“特别优秀研究项目”的资助，到乔治敦大学从事乳腺癌的博士后研究。1995年，他受聘加入乔治敦大学Lombardi综合癌症中心，担任生物化学和分子生物学副教授、肿瘤学副教授和高级研究员。任职期间，他开展了大量的转化研究，在小分子靶向药物研发领域卓有建树。 回国创业之时，生物制药靶向精准治疗刚刚开始，“天时地利人和，天时更重要，要感谢这个时代，我真的很幸运。”杨大俊说。 更难一步，全球创新 杨大俊一直觉得，对创新药而言，“出海”是个伪命题。 亚盛从一开始就定位全球创新，意味着聚焦全球尚未满足的临床需求。几乎所有的新靶点的药品，从一开始就是中美双报、全球推进，“真正的创新药其实不存在出海这个问题，因为你一开始的定位、出身就一定是全球的。” ▲杨大俊一直觉得，对创新药而言，“出海”是个伪命题。 奥雷巴替尼走的是一条不同的路，在中国先上临床，获得临床数据，看到差异化优势，然后再去美国。奥雷巴替尼之外，亚盛的大部分产品都是从一开始就进行全球临床试验。 亚盛医药的另一款在研药物Bcl-2选择性抑制剂APG-2575便是如此。该靶点的研究历史达三十多年，但到目前为止全球只有一个成功上市的药，这个靶点和其他癌基因不同，相当于细胞凋亡的调控。杨大俊用了一个比喻：癌基因是油门，踩下去就像脱缰的野马不受控制，Bcl-2相当于刹车，让该死的细胞不死，“让油门停下来很容易，但要恢复刹车的功能很难。”从治疗靶点的机理来讲，Bcl-2属于不同机理的靶点，更难做。 难点还在于，从成药角度来讲，Bcl-2靶点药物不但需要进到细胞里，还要进入线粒体内部。线粒体是双膜结构，属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一，这使得靶向线粒体的药物非常少。另外，杨大俊形容，蛋白－蛋白相互作用就像是钥匙和锁的关系，在复杂的细胞环境这个“大房间” 里，蛋白间的相互作用位点如同控制房间的门锁，“我们研发Bcl-2靶点药物相当于找到这把‘锁’后，再制作一把 ‘假钥匙’来替代原有的‘钥匙’。从成药来讲，这种情况就比其他药物研发要复杂得多。” 一路走来，从靶点，到成药性，到最后的安全有效，每一步都异常艰难，“这也是为什么这个靶点大公司失败放弃很多次，该靶点生物学研究已有三十多年，全球只有一个药品上市。”杨大俊说。 据亚盛医药公告，根据临床表现，APG-2575是目前全球第二个、国内首个看到明确疗效的Bcl-2抑制剂，该品种在复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和其他血液恶性肿瘤患者中，都体现了潜在的疗效、安全性，且给药方案更便捷友好。 “我们选择了一个相当于攀登珠穆朗玛峰的、最难的一条路，大部分人是失败的，我们能够进入全球注册III期临床试验，非常不易的，至少是一个阶段性的里程碑。”杨大俊说，他的目标，始终是做出世界一流的产品，相当于让中国在奥运会上拿金牌。 中国的创新药，在过去九年时间，从无到有，大量人才回归，资金涌入，从文章到专利到临床，取得前所未有的进步。但整体上，中国的创新药在国际的地位还很低，真正的创新、做别人没做过的创新产品非常少，全球创新药的销售业绩前100名，中国现在只有个位数。 面对当下生物医药的寒冬，杨大俊认为主要在于投资人对政策和市场回报的预期存在不确定性。周期性的波动是很多行业的自然发展规律，他相信，生物医药是人类长期的、永恒的需求。 生活中的杨大俊喜欢爬山，他形容爬山的妙处在于，“走着走着觉得没路了，再拐个弯儿上去，又是一片高山峻岭。” 如同二十年前，鼓舞他做出选择的那句“Go with your heart”，他和这家心怀梦想的企业一起，不断向上。群山环绕，他们真正的对手是心中的那座高峰。

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次增加2个批准新药。 9月11日，Johnson & Johnson宣布FDA已批准TREMFYA（Guselkumab）用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。TREMFYA可阻断IL-23，同时还能结合CD64，CD64是产生IL-23的细胞上的受体。研究数据显示，50%接受TREMFYA 200 mg皮下（SC）维持治疗每4周的患者和45%接受TREMFYA 100 mg SC每8周的患者在第44周达到临床缓解的主要终点；34%（200 mg）和35%（100 mg）的患者在接受TREMFYA SC维持治疗后一年内达到内窥镜缓解。 9月13日，Lilly宣布，FDA已批准靶向IL-13抑制剂EBGLYSS™（Lebrikizumab-lbkz）用于治疗体重至少88磅（40公斤）的中度至重度特应性皮炎成人和12岁及以上儿童。研究显示，38%的服用EBGLYSS的人在16周时获得了清晰或几乎清晰的皮肤，这些患者中77%的人在每月给药一次的情况下将此结果保持了一年。43%的服用EBGLYSS的人在16周时感到瘙痒缓解，这些患者中85%的人在每月维持给药治疗一年后仍保持缓解。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报1个，BLA申报1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NDA/BLA申报。 9月9日，ARS Pharmaceuticals宣布向FDA提交sNDA，为体重15至30公斤的I型过敏反应儿科患者提供Neffy® 1mg剂量。数据表明该药物没有与针头相关的不良事件的风险，简单的插入和按压机制几乎可以立即输送肾上腺素且年仅10岁未经训练的儿童可以轻松使用。Neffy允许高达50°C的温度暴露。 NDA/BLA申报 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有4个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次增加2个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月11日，Ascendis Pharma宣布获得YORVIPATH®（Palopegteriparatide）治疗成人甲状旁腺功能减退症的孤儿药在美国七年独家经营权。YORVIPATH是一种甲状旁腺激素（PTH[1-34]）的前药，每天给药一次，旨在在24小时给药期间持续暴露于释放的PTH。甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，由甲状旁腺激素水平不足引起，影响多个器官。 同日，Actuate宣布FDA已授予Elraglusib孤儿药资格认定，用于治疗软组织肉瘤。临床前研究表明，Elraglusib是一种领先的GSK-3β抑制剂，诱导显着的STS细胞凋亡，并与化疗产生协同作用，为转移性STS的临床评估提供了依据，已在包括黑色素瘤、尤文肉瘤、结直肠癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。 特殊资格认定情况（部分） 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计74条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及免疫系统疾病等共计13个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为37条：涉及化学药18条，生物药15条，细胞疗法1条，疫苗3条。 9月10日，艾力斯在2024WCLC主席研讨会发布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变非小细胞肺癌的研究数据。在240mg QD剂量组，BICR评估的ORR为81.8%，BICR确认的ORR（cORR）为63.6%；在伴随中枢神经系统转移灶的患者中，cORR为46.2%。在一线转移性患者的治疗中，伏美替尼表现出剂量相关的活性，包括与其高脑渗透性一致的CNS抗肿瘤活性。 9月13日，宜联生物YL201项目在2024年欧洲肿瘤内科学会上公布其临床数据。有效性方面，截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，客观缓解率(ORR)为44.6%，疾病控制率(DCR)为83.7%。安全性方面，312例总体人群中≥G3 TRAE发生率为51%，SAE发生率为28%。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（含中国）医药交易时间共计34起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有2个新药获NMPA批准上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个。与上次统计周期相比，本次减少2个NMPA批准新药。 9月12日，康诺亚宣布康悦达®（司普奇拜单抗注射液）正式获得NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。研究结果显示，康悦达®首剂单药治疗1天，即可快速缓解瘙痒症状；治疗2周，对全身各部位皮损均有强效改善作用。单药治疗52周，超过九成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善75%以上，近八成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善90%以上，并能够持续环节瘙痒，安全性和耐受性良好。 9月14日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达®）已获得NMPA批准，将产品说明书中黑色素瘤适应证由“帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗”变更为“帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗”。可瑞达是截至目前首个且唯一一个在中国境内获批晚期黑色素瘤一线治疗的PD-1抑制剂。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.09-09.13）国内共有37个新药获临床默示许可，涉及61个受理号。其中，化学药22个，治疗用生物制品14个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加37个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有5个新药申报上市，涉及7个受理号。其中，化药3个，治疗用生物制品2个。与上个统计周期相比，本次减少4个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有48个新药申报临床，涉及76个受理号。其中，化学药24个，治疗用生物制品23个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加23个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有4个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月9日，CDE官网公示，海思科HSK31858片拟定适应症为非囊性纤维化支气管扩张。HSK31858片是一款小分子二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，其作用机制是通过抑制DPP1，进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用。该产品临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。 9月12日，CDE官网显示，晖致制药（大连）有限公司申报的普瑞巴林胶囊拟纳入优先审评品种，主要用于治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛、纤维肌痛、癫痫部分性发作等疾病。其作用机制包括阻断CACNA2D1和CACNA2D2钙通道，从而有效地治疗这些疾病。2021年普瑞巴林胶囊被纳入第四批国家集采，以普瑞巴林胶囊（150mg）为例，集采后每粒价格从14.5元下降到0.5441元，降幅96%，每月可节约费用约837元。 国内监管机构特殊资格认定药物（部分） 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、遗传和代谢疾病、呼吸系统疾病和皮肤病共计4个领域。其中，化学药7条。与上次统计周期相比，本次增加2条国内新药临床研发状态更新。 近日，复星医药自主研发的治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药复瑞替尼（Foritinib，SAF-189s）III期研究期中分析结果于2024 WCLC发布。研究结果显示复瑞替尼治疗组的ORR达到92.8%，相较于克唑替尼治疗组提高12%；且对于基线脑转移的患者，复瑞替尼治疗组的颅内ORR可达到100%。安全性方面，复瑞替尼治疗组患者3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为37.7%。 9月9日，华东医药在国内启动一项III期临床，评估HDM3010治疗白癜风患者的效果和安全性。HDM3010是一款JAK1/JAK2抑制剂。这是首个在国内启动白癜风III期临床的国产JAK抑制剂，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第24周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 国内新药研发进展 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于公开征求《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》意见的通知 为进一步指导和规范生物类似药的药学相似性研究，我中心组织起草了《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 恒瑞医药放大招：创新药收入直指503亿 9月8日，“医药一哥”恒瑞医药发布了《2024年员工持股计划》。 公告显示，参加该持股计划的员工总人数预计不超过1203人（其中，董监高不超过18人，大部分为公司核心管理人员、骨干员工），本员工持股计划拟受让公司回购股份的数量不超过1220万股（含预留份额），受让价格为21.20元/股。 而截至9月9日收盘，恒瑞医药股价为44.55元，按此计算折扣率达52.41%，意味着员工能以半价购入股票，优惠颇大。更多资讯，请阅读原文 强生IL-23双重抑制剂获FDA批准用于溃疡性结肠炎 2024年9月11日，强生宣布FDA已批准Tremfya（Guselkumab）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。 据悉，Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对白细胞介素23（IL-23）的双重作用抑制剂。在关键的QUASAR研究中，该药物在一年内表现出具有高度统计学意义的内镜缓解率。更多资讯，请阅读原文 康方再发力，全球首个CD47实体瘤III期研究启动 9月11日，根据药渡数据，康方生物在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项III期研究：PD-1/VEGF双抗药物AK112（依沃西单抗）+CD47单抗AK117（莱法利单抗/Ligufalimab）vs PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌，预计目标入组510人。 据悉，这是全球首个启动的CD47实体瘤III期研究，也是PD-1/VEGF双抗药物AK112的第5项头对头III期临床研究。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0923创新药周报”，即可下载。

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年9月20日【知识图谱】J. Chem. Inf. Model. | 知识图谱嵌入技术在化学中的研究进展及应用2024年9月20日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | 天然质谱法揭示SARS-CoV-2 PLpro与抑制剂和细胞靶点的结合相互作用2024年9月19日【药物设计】J. Med. Chem. | 结合表型和限制性片段对接策略指导的多药理学药物设计2024年9月18日【AlphaFold】ACS Chem. Biol. | AlphaFold集成竞争筛选使肽粘合剂设计具有单残基敏感性2024年9月18日【抑制剂】J. Chem. Inf. Model. | 结合数据驱动和基于结构的方法设计双PARP1-BRD4抑制剂用于乳腺癌治疗2024年9月17日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 计算机洞察：TBK1激酶抑制剂的QSAR建模用于增强药物发现 具体信息，请滑动下方文字 1.【知识图谱】 知识图(KG)是一种对实体及其相互关系建模的技术。知识图嵌入(KGE)将这些实体和关系转换为连续的向量空间，以促进密集和有效的表示。在化学领域，应用KG和KGE技术将异构的化学信息整合到一个连贯的、用户友好的框架中，增强了化学数据特征的表示，有利于下游任务，如化学性质预测。本文首先全面回顾了经典和当代的KGE方法，包括基于距离的模型、语义匹配模型和基于神经网络的方法。然后，我们对化学和生物化学中使用的主要数据库进行了编目，这些数据库为KGs提供了基本的化学数据。随后，我们探讨了KG和KGE在化学中的最新应用，重点是风险评估，性质预测和药物发现。最后，我们讨论了KG和KGE技术目前面临的挑战，并对其潜在的未来发展提出了展望。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00791 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00791 2.【SARS-CoV-2】 在这里，我们使用天然质谱(native MS)探测SARS-CoV蛋白酶PLpro，该蛋白酶通过影响病毒蛋白的产生和拮抗宿主抗病毒反应在冠状病毒疾病中起关键作用。利用紫外光解离(UVPD)和变温电喷雾电离(vT ESI)对PLpro抑制剂的结合位点进行定位，揭示了抑制剂对蛋白质三级结构的稳定作用。我们比较了来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的PLpro在抑制剂和ISG15相互作用方面的差异，以了解蛋白酶功能的可能差异。一个缺乏单一半胱氨酸的PLpro突变体被用来定位抑制剂结合，热力学测量显示抑制剂PR-619稳定了折叠的PLpro结构。这些结果将为进一步开发PLpro作为针对SARS-CoV-2和其他新出现的冠状病毒的治疗靶点提供信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00444 DOI：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00444 3.【药物设计】 多药理学药物通过多种生物靶点的联合调控，在治疗复杂的人类疾病方面具有重要的价值。然而，具有两个以上靶点的多靶点药物设计具有挑战性，通常是偶然发现的。本文提出了一种结合表型发现方法的限制性片段对接(RFD)计算方法，用于合理的多药理学药物设计。通过对小胶质细胞表型的遗传和药物联合研究，我们首次发现了RIPK1、MAP4K4和ALK的三重靶标调节的新型协同效应。利用RFD方法探索三个靶口袋中的虚拟化学空间，我们确定了一种先导化合物LP-10d，它精确调节RIPK1/MAP4K4/ALK，具有低纳摩尔效价的协同小胶质保护作用。LP-10d在3xTg阿尔茨海默病小鼠模型中显示出对多种神经病理的多重药理作用。我们的研究揭示了RFD方法的潜在应用，这对进一步研究治疗复杂人类疾病的多药理学药物有价值。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 4.【AlphaFold】 了解肽-蛋白相互作用的序列和结合能之间的关系是化学生物学的一个重要挑战。一个突出的例子是泛素相互作用基序(UIMs)，它是识别泛素并以弱亲和力结合单个泛素蛋白的短肽序列。虽然我们对UIMs的序列特征已经有了很好的了解，但序列与泛素结合亲和力之间的关系尚未得到充分的表征。本文将Vps27的第一个UIM作为模型系统进行研究。使用实验性丙氨酸扫描，我们能够对该UIM的每个疏水残基对泛素结合的相对贡献进行排序。这些结果与AlphaFold位移研究相关，其中AlphaFold通过将靶蛋白与两个潜在的肽配体结合来预测更强的结合物。我们证明，通过生成大量模型并使用共识约束状态AlphaFold竞争实验可以对单残基变化敏感。我们进一步表明，为了充分概括观察到的泛素结合趋势，有必要筛选包含“诱饵”结合位点的AlphaFold模型，以防止移位的肽干扰实际结合位点。总的来说，研究表明AlphaFold可以作为肽结合剂设计的强大工具，并且当使用大量模型时，AlphaFold预测可以对结合剂的单残基改变引起的非常小的能量变化敏感。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00418 DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00418 5.【抑制剂】 聚(ADP -核糖)聚合酶1 (PARP1)抑制剂通过合成致死性彻底改变了许多具有DNA修复缺陷的癌症的治疗。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，通过同时扰动含溴结构域蛋白4 (BRD4)和PARP1的酶活性，可以观察到显著的协同作用，从而增加癌细胞的死亡。在这里，我们开发了一种新的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双PARP1-BRD4抑制剂的设计。开发的方法不是连接药效团，而是首先确定合并的药效团(一组含酰胺的环系统)，从中进一步优先考虑菲蒽啶-6(5H)- 1。基于这一出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1具有较低的微摩尔抑制活性，尤其对BRD4 BD1具有较强的抑制作用，IC50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻碍DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和熟练乳腺癌细胞系显示出强大的抗增殖作用。总的来说，我们系统的设计类铅分子的努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶点的抑制剂。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01421 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01421 6.【药物发现】 TBK1或TANK-binding kinase 1是一种具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能的酶。它在多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括对病毒的先天免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡、自噬和抗肿瘤免疫。TBK1活性失调可导致自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症。由于TBK1在这些关键通路中的核心作用，它是治疗药物开发研究的一个重要焦点。在本文中，我们从CAS内容收集中探索有关TBK1及其在大量疾病和障碍中的含义的数据。随着开发高效TBK1抑制剂的需求被概述，我们专注于利用机器学习方法开发TBK1抑制的预测模型，该模型来自片段功能分析描述符。利用广泛的CAS内容收集，我们组装了一个TBK1抑制剂的训练集，并通过实验测量了IC50值。我们探索了几种结合各种分子描述符的机器学习技术，以推导和选择最佳的TBK1抑制剂QSAR模型。某些重要的结构警报，可能有助于抑制TBK1概述和讨论。本文的优点在于确定了最合适的TBK1 QSAR模型，并随后成功开发了先进的正训练数据，以促进和加强TBK1抑制剂等重要治疗靶点的药物发现，这是基于CAS内容集提供的广泛的科学信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00864 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00864 上下滚动查看更多 药企动态2024年9月20日【诺和诺德】司美格鲁肽心衰适应症获欧洲监管机构推荐批准2024年9月20日【强生】疾病进展或死亡风险降低52%！强生EGFR/c-Met双抗联合化疗获批二线治疗NSCLC2024年9月19日【诺和诺德】6亿美元！诺和诺德继续进军基因医学领域！2024年9月19日【乐普生物】国产首个！乐普生物EGFR ADC拟纳入优先审评2024年9月18日【英矽智能】AI赋能药物研发的概念性验证，英矽智能TNIK抑制剂临床IIa期数据揭盲2024年9月18日【Organon】Organon以12亿美元收购Dermavant各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【诺和诺德】 9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF）。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。 链接网址请戳我 2.【强生】 9月20日，强生宣布FDA已批准其EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）与标准化疗（卡铂+培美曲塞）联合治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的、在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。 链接网址请戳我 3.【诺和诺德】 9月19日，NanoVation Therapeutics宣布，与诺和诺德达成一项多年研发合作伙伴关系，旨在共同推进针对心脏代谢性疾病和罕见病的创新基因药物（genetic medicine）的开发。该合作将NanoVation Therapeutics的专有长循环脂质纳米粒子（lcLNP）RNA递送技术与诺和诺德在心脏代谢性疾病和罕见病研发及临床转化方面的专长相结合。 链接网址请戳我 4.【乐普生物】 9月19日，CDE官网显示，乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 链接网址请戳我 5.【英矽智能】9月18日，英矽智能宣布，其在研管线ISM001-055在一项IIa期临床试验中取得了积极的初步研究结果。ISM001-055是一款“全球首创”（first-in-class）小分子抑制剂，由生成式AI驱动药物发现与设计过程，靶向TNIK（Traf2/NCK相互作用激酶）用于特发性肺纤维化（IPF）治疗。此项研究不仅达到了主要研究终点即药物的安全性验证，同时达到了次要研究终点即初步疗效验证，在用力肺活量（FVC）这一评测IPF患者肺功能改善的重要指标上呈现出剂量依赖性的药效趋势。 链接网址请戳我 6.【Organon】 9月18日，Organon与Dermavant Sciences宣布，双方已签署最终协议，Organon将收购Roivant子公司Dermavant Sciences并囊获其创新疗法Vtama（tapinarof）乳膏。新闻稿表示，这一交易有助于在全球范围内实现Vtama的潜力。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年9月27日 上海恺默信息咨询有限公司举办OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 2024年10月18-20日 天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2024年9月27日 会议地点：上海 会议主旨：直击溶瘤病毒领域核心议题：深入剖析溶瘤病毒作用机制、综合评估溶瘤病毒药物的药效与毒副作用、聚焦临床试验策略与挑战、探讨创新商业化模式 链接网址请戳我 中国(天津)国际生物医药产业博览会 主办方：天津市生物医药行业协会 会议时间：2024年10月18-20日 会议地点：天津 会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。 链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓