FGFRs x VEGFR2

和誉马上面临核心管线的三期临床揭盲，股价成败在此一举。 作为一家港股市值并不大的biotech，和誉目前具备非常多的加分项：有和MNC的稳定BD，有即将商业化的潜在best in class管线，后续管线也具备着充足的想象力。 ABSK021临床III期揭盲如果成功，将会使其前景大幅度明朗起来。 01 ABSK021——即将到来的核心催化 ABSK021是一条针对CSF-1R（集落刺激因子1受体）的管线。与从前所述的CD47靶点类药物类似，它在机制上也是主要针对巨噬细胞的。 对于肿瘤微环境（TME）中的巨噬细胞而言，它在极端状况下有两种形态，分别是抑制肿瘤生长的M1形态，和促进肿瘤生长的M2形态。而在大多数情况下，巨噬细胞都是两种情况的中间形态，主要看复杂的靶点通路将巨噬细胞往哪个方向去诱导。因此，对于抗肿瘤疗法而言，自然希望巨噬细胞能够尽可能转化成M1形态，在肿瘤微环境中起到抑制肿瘤的作用。 而CSF-1/CSF-1R，就是起到这样关键作用的靶点，它在巨噬细胞表面大量存在，可以促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型分化激活。并且巨噬细胞表面的CSF-1R与CSF-1 结合后，可使其分泌VEGF等多种细胞因子，进一步促进肿瘤的增殖、侵袭转移以及血管生成。因此，可以通过阻断该通路来抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞向M2型去转化。 而CSF-1R抑制剂或是相关抗体，起的就是该作用。目前该类药物的主要适应症方向，在腱鞘巨细胞瘤（TGCT）上。 目前市场上唯一一款获批的CSF-1R小分子抑制剂是第一三共的PLX3397。但该药由于分子结构的原因，使其对靶点的特异性不是很好。特异性不佳的处理方式是增大剂量，而增大剂量的后果是毒性的增大。目前PLX3397被FDA打上了黑框警告的标签，first in class的商业化并不是很顺利，这也给后继者们留足了商业空间去拓展。 而ABSK021，目前是best in class的最强竞争者。如图所示，在临床Ib期试验中，ABSK021初显峥嵘，在初步的25周随访中ORR便达到了68%，DCR直接达到了100%。而在一年后的2023年CTOS年会上，ABSK021公布了一年随访的最新数据：ORR直接达到了87.5%。 （图片来源：和誉官网PPT） 可以将该数据与PLX3397进行对比，PLX3397的III期临床来看，在24周的初步评估疗效中，仅有39%的患者达到了ORR（肿瘤体积至少减小30%，可以视为PR＋CR），而后续的治疗中，达到ORR的比率为53%。 （图片来源：ENLIVEN study: Pexidartinib for tenosynovial giant cell tumor (TGCT)） 目前PLX3397真正的强有力对手是罗氏的RG-7155（Emactuzumab），它是一款针对CSF-1R的大分子抗体。从临床Ib期的数据来看，ORR为71%（45/63），DCR为98%（62/63），与ABSK021旗鼓相当，不过一年后随访数据来看，ORR为70%，疗效持续性上不如PLX3397。此外，作为大分子抗体来说，大部分都是以静脉注射的方式给药，部分依从性好一些的剂型是皮下注射，而小分子可以采取口服方式给药，从患者便利性来说，小分子这方面占据着较大的优势。 ABSK021马上到了开盲盒的阶段。根据和誉九月份发布的临床公告，ABSK021已经在今年三月完成了三期临床的所有患者入组，而试验周期为24周，今年Q4有较大可能发布临床III期顶线数据。如果真的开出了一款best in class，那么和誉公司的价值，可能远不止如今的数字。 （图片来源：和誉官网PPT，ABSK021三期临床试验设计） 除此之外，ABSK021在cGvHD（慢性移植物抗宿主病）适应症上的II期临床预计也离数据揭盲并不遥远。前不久，同靶点单抗Axatilimab刚刚获FDA批准，该靶点抑制剂在cGvHD上的疗效已经能得到证实：根据AGAVE-201这项关键II期临床试验，每两周接受0.3mg/kg剂量（推荐剂量）的axatilimab治疗的患者，在治疗的前六个月内获得了75%的ORR。 该适应症上，ABSK021目前并不算落后，目前需要的则是临床II期数据的验证。 02 ABSK011——肝癌潜在破局者 如果说ABSK021是腱鞘巨细胞瘤适应症的潜在BIC的话，那么ABSK011就是肝癌细分领域的潜在破局者了。 ABSK011靶向FGFR4（成纤维细胞生长因子受体4），与EGFR同为酪氨酸激酶（RTKs）家族的成员，它近年来被引起广泛关注，是因为它的过表达导致的细胞癌变。FGFR4和FGF19是受体和配体的关系，FGF19和FGFR4的过表达都会导致肝癌风险的上升，因此，可以用抑制FGFR4的方式，来对FGF19亦或FGFR4过表达的患者进行治疗。 （图片来源：《FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点》） 而目前的研发管线来看，ABSK011是一条被寄予很高预期的药物。今年9月，ESMO大会上展示了ABSK011的I期临床数据。给药方面，分为每日一次给药（QD）和每日两次给药（BID）。从疗效方面来看，主要关注FGF19过表达肝癌患者的疗效数据。在40例FGF19过表达患者中，采用220mg每日两次给药进行治疗，其中38例可评估疗效，ORR达到了36.8%，DCR达到了78.9%。比较惹人注意的是，接受过ICIs（免疫检查点抑制剂，如PD-1）和mTKIs（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，肝癌适应症药物如索拉非尼）治疗的患者应答率达到44.8%。 事实上，高选择性FGFR，例如FGFR4抑制剂也是近些年来才火的方向，更早流行的是pan-FGFR（泛FGFR，不针对某种特定FGFR亚型），但FGFR4在近两年来大部分管线进入了瓶颈期。2024年10月24日去检索clinical trial网站（关键词：FGFR4），目前还在进行的FGFR4的临床试验仅仅有5个，而其中两个试验并不针对肝癌适应症，目前仅BB-102，SY-4798和和誉的ABSK011还处于临床试验正在进行的状态。并且之前两条管线都还在在临床I期（Phase I）阶段，而ABSK011临床II期已经将要完成。 此前被寄予厚望的管线是BluePrint的BLU-554，该药进展较早，算是这个领域的开拓者，但在临床I期公布数据后，迟迟未有新的进展，目前查阅BluePrint官网，也已经无法看到该条管线。 不知不觉间，和誉的ABSK011已经将要成为first in class。而接纳它的市场，是我国发病率第四的癌症（数据来源：J Natl Cancer Cent.2024,4(1)）。在肝癌适应症中，FGFR19过表达的比率为30%。未来，将会有三成肝癌的患者迎来它们的救命稻草——这个适应症将不再只有免疫检查点抑制剂疗法苦苦支撑。 根据CSCO（中国临床肿瘤协会）诊疗指南，对于中晚期的肝细胞癌（HCC）而言，一线疗法目前为VEGF（如贝伐珠单抗）联用PD-1（信迪利单抗），而二线疗法为K药，恒瑞的PD-1或者百济的PD-1，此外，还有主要针对VEGFR的多靶点抑制剂瑞戈替尼，以及针对VEGFR2靶点的阿帕替尼。总体来说，肝细胞癌药物还是处于非常匮乏的状态，除了ADC等新一代大分子外，也急需类似于EGFR TKI之于NSCLC的靶向药去横扫这个市场。 现在，这一切都成为了可能。 03 和誉——被低估的小而美 按照从前筛选港股biotech的标准来看，和誉在小市值biotech里质地是非常好的。 BD方面，和誉在去年12月与默克达成了BD的协议，授予了其在大中华区对ABSK021的独家商业化权利，研发与商业化里程碑付款达到6.055亿美元，此外还有超过10%的销售分成。以默克的商业化渠道来说，将比和誉自己搭建商业化团队放量减少相当大的成本，风险也小得多，是一个比较稳健的选择。 毕竟对一个还没有商业化产品上市的biotech而言，最重要的是通过第一个商业化单品“回血”，为之后更大规模的自研铺路。 而更为重要的是，默克除了拿到其大中华区的商业化权利外，还拿到了未来全球其它地球商业化权利的选择权，这也是和誉的三期临床试验做的是MRCT（国际多中心临床的原因）。默克大概率会根据之后三期临床的结果，来决定是否行使该期权，将该药物推向发达国家的市场，毕竟在药物定价方面，中国和欧美是有相当大差距的。这也是这次三期临床极为关键的原因所在，如果入组人种足够复合具有多样性，那么之后直接申报FDA等并不是不可能。 推向全球，在此一举。 当然，BD交易方也并不止默克。2023年3月，和誉与艾力斯就当时的一条临床前小分子管线——ABK3376达成BD，合同总金额达到了1.88亿美元，该分子由和誉发现，未来和誉和艾力斯将共同推进研发。该管线则是耳熟能详的EGFR-TKI抑制剂，它的潜力在于能够针对三代TKI耐药——即C797S突变的患者，这实际上已经有了四代TKI的雏形。 ABK3376已经于今年9月进入临床阶段。 （图片来源：公司官网） 估值方面，和誉目前的市净率仅为1.15，市值为26.84亿港元（10月24日），距离其过往的巅峰市值接近90亿港元还有很大一段距离，这当然与和誉还没有商业化单品有关，但目前而言以和誉稳定的BD结果来看，这个市值显然是被低估的。 结语：和誉目前主要的市值弹性在于ABSK021这波临床三期的催化，毕竟大概率是第一个商业化的单品，也有着best in class的潜力。但和誉公司的长期竞争力却不止于此，以目前公司的自研能力以及各大龙头与其BD的进展来看，未来成为国内小分子biotech的头部企业，并不是不可能。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。

10月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，卫材（Eisai）申报的甲磺酸仑伐替尼胶囊新适应症上市申请获得受理，具体适应症尚未公示。仑伐替尼为卫材公司研发的一种口服多激酶抑制剂，此前已经在全球范围内获批多项癌症适应症。 公开资料显示，仑伐替尼（lenvatinib）是一种口服多种激酶抑制剂，可以选择性抑制多种激酶的活性，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3），以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4），此外还有致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET。 仑伐替尼作为单药，已经在日本、美国、欧洲、中国等国家和地区获批用于一线治疗甲状腺癌和肝细胞癌，在日本也被批准用于治疗胸腺癌。仑伐替尼与依维莫司联合疗法已经在美国、欧洲和亚洲等地被批准用于二线治疗肾细胞癌；与抗PD-1单抗帕博利珠单抗组成的联合疗法已经在多地获批用于一线治疗肾细胞癌、既往经过全身治疗的子宫内膜癌等。 根据卫材官网最新管线信息，仑伐替尼还有3项国际多中心（含中国）3期临床研究正在进行中，针对适应症包括：联合经动脉化疗栓塞术（TACE）一线治疗肝细胞癌（LEAP-012研究）；联合化疗一线治疗食管癌（LEAP-014）；联合化疗一线治疗胃癌（LEAP-015）。 在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员还公布了LEAP-012研究的研究结果，该研究旨在评估评估帕博利珠单抗+仑伐替尼联合TACE与双安慰剂+TACE治疗不可切除的非转移性肝细胞癌（HCC）患者的疗效。研究表明，在中位随访25.6个月后，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合TACE在无进展生存方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善，与单独使用TACE相比，将疾病进展或死亡风险降低了34%。帕博利珠单抗+仑伐替尼方案的中位无进展生存期为14.6个月，而TACE方案的中位无进展生存期为10.0个月。 期待仑伐替尼后续临床研究也顺利进行，早日为更多的患者带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 12，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]卫材官网研发管线. Retrieved Aug 2, 2024, from https://www.eisai.com/innovation/research/pipeline/index.html [3]LEAP-012: Pembrolizumab Plus Lenvatinib Added to TACE Improved Progression-Free Survival in HCC. Retrieved Sep 16, 2024, from https://ascopost.com/news/september-2024/leap-012-pembrolizumab-plus-lenvatinib-added-to-tace-improved-progression-free-survival-in-hcc/ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

9月29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门圆满落幕。会上，正大天晴药业集团的5项口头报告、8项壁报交流、13项摘要收录相继亮相。其中，4项口头报告展示了正大天晴抗血管生成“明星”靶向药——安罗替尼治疗肉瘤、胰腺癌、尿路上皮癌的最新研究成果，彰显了其在抗肿瘤领域的非凡潜力。 安罗替尼是中正大天晴自主研发的一款口服新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能抑制VEGFR 1-3、PDGFR α/β、FGFR 1-4、c-Kit等激酶，达到抑制肿瘤血管新生、抑制肿瘤生长、调控免疫微环境的作用。目前，该产品已在国内获批6个适应症：晚期非小细胞肺癌、软组织肉瘤、三线小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、一线广泛期小细胞肺癌，并在今年7月荣获“中国新药开拓奖”。 口头报告亮点 骨与软组织肿瘤专场 安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗不可切除或转移性未分化多形性肉瘤的单臂、多中心研究初步分析 研究内容：从2019年11月至2024年6月，本研究共入组17例患者接受安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗。中位随访时间为14.9个月，主要终点3个月无进展生存率（PFR3m）为76.92%，次要终点客观缓解率（ORR）61.54%、疾病控制率（DCR）84.62%、中位总生存期（mOS）22.14个月，中位无进展生存（mPFS）7.96个月、3-4级与治疗相关的不良事件（3-4级TRAEs）发生率7.89%。研究表明，安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性未分化多形性肉瘤可显示出抗肿瘤作用。[1] 安罗替尼对比安慰剂辅助治疗局部高级别软组织肉瘤的随机对照、双盲、Ⅱ期临床研究 研究内容：从2019年6月至2023年11月，本研究入组88例高级别软组织肉瘤完全切除后未接受辅助化疗的成人患者，入组者随机分为两组接受安罗替尼或安慰剂治疗。截至2024年1月，安罗替尼组主要终点1年无病生存期（DFS）率和2年无病生存期（DFS）率分别为88%和77%，安慰剂组分别为64%和58%。研究表明，术后安罗替尼单药辅助可以降低完全切除的高级别软组织肉瘤患者的疾病复发风险。[2] 胰腺癌专场 派安普利单抗和安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌—一项前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究 研究内容：本研究共纳入66例既往未经治疗的晚期转移性胰腺癌患者，接受派安普利单抗和安罗替尼，以及白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨的治疗。研究显示，主要终点客观缓解率（ORR）为50.0%、疾病控制率（DCR）为95.5%，次要终点中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月、中位总生存期（mOS）为13.7个月。此外，基线时低血清CA724水平、高T细胞募集、低Th17细胞募集和高NK CD56dim的细胞评分可以作为潜在预测性生物标志物，未来有望通过对此类生物标志物的探索实现个性化治疗和精准医疗。[3] 尿路上皮癌专场 安罗替尼联合吉西他滨和顺铂或安罗替尼联合派安普利单抗围术期治疗局部晚期尿路上皮癌（ALTER-UC-007）—一项开放标签、前瞻性、Ⅱ期临床研究 研究内容：本研究共入组6例膀胱癌患者，PD-L1表达阴性患者接受安罗替尼+吉西他滨+顺铂新辅助治疗4个周期后，接受根治性手术和2个周期的辅助治疗，PD-L1表达阳性患者接受安罗替尼+派安普利单新辅助治疗4个周期后，接受根治性手术和2个周期的辅助治疗。截至2024年6月3日，中位随访时间为7.8个月，主要终点客观缓解率（ORR）为50%，5例接受手术的患者病理完全缓解率（pCR）为40.0%。研究表明，安罗替尼联合吉西他滨、顺铂或安罗替尼联合派安普利单抗围手术期治疗局部晚期尿路上皮癌显示出初步疗效。[4] 今年7月，安罗替尼联合化疗一线治疗晚期软组织肉瘤的研究取得阳性成果以来，更多肉瘤领域的研究进展逐步显现。今年8月，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期肾癌的上市申请获受理后，本次大会公布其用于尿路上皮癌的全新前瞻性研究，表明企业进一步开拓泌尿系统的肿瘤布局。 此次大会，正大天晴还有1类创新药贝莫苏拜单抗、艾贝格司亭α、派安普利单抗、TQB3616和TQB2618的其他20余项研究入选。未来，正大天晴将继续秉承“健康科技，温暖更多生命”的理念，在抗肿瘤药物的研发道路上砥砺前行。 参考文献： [1]Zhen Guo.CSCO 2024 [2]Chunmeng Wang.CSCO 2024 [3]Juan Du.CSCO 2024 [4]Hailiang Zhang.CSCO 2024 声明： 1. 本新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 3. 本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 内容来源：正大天晴“晴医荟”公众号 ● 主要终点PFS双重显著获益！正大天晴乳腺癌1类新药库莫西利亮相2024 CSCO ● 展现难治性疾病治疗潜力，正大天晴BCL-2抑制剂等四项创新药研究临床数据公布 ● 中位无进展生存期18.96个月！正大天晴双国产创新药组合一线治疗晚期肾癌最新研究数据亮相2024 ESMO ● 双终点阳性！正大天晴安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期肝癌重要突破闪耀2024ESMO