Olaratumab

肉瘤患者家属专属指南致尤文肉瘤患者家属：耐受不了化疗还有新选择，5项前沿研究值得关注 很多家属拿到尤文肉瘤的诊断书，第一反应是“这病治不好，不如少遭点罪”，但实际上现在针对复发难治的尤文肉瘤，已经有多种全新的治疗路径正在临床探索，不少患者已经通过前沿方案获得了生存期延长和生活质量提升。 尤文肉瘤是儿童和青少年第二常见的骨恶性肿瘤，我国每年新发约1500例，恶性程度高，进展快，初诊时约30%的患者已经出现远处转移。 很多十几岁的患者确诊后，先说要面对的就是高强度的化疗，恶心呕吐、脱发、骨髓抑制的副作用轮番来，本来还在上学的孩子，几个疗程下来瘦得脱相，家属看着既心疼又无力。 最怕的是化疗耐受不了，或者好不容易熬完疗程又复发，后续几乎没有标准方案可选，进退两难的困境是无数家属的心病。 ⚠️ 注意事项提示： 临床上见过太多家属走弯路，要么盲目相信放弃正规治疗，要么为了“赶尽杀绝”盲目加量化疗，反而把孩子的身体拖垮；还有的忽略基因检测直接盲试靶向药，不对症不说还白白耽误治疗时机；看到别人用免疫药有效就跟风，忽略了尤文肉瘤大多是“冷肿瘤”，单用免疫药有效率极低。 一、现有常规治疗的获益与局限 目前尤文肉瘤的标准治疗方案是手术联合放化疗，初治患者的整体5年生存率约60%，但一旦出现复发或远处转移，5年生存率直接降到不足30%。 常规化疗的杀伤没有特异性，在杀肿瘤的同时也会损伤正常的造血细胞、消化道黏膜，很多青少年患者做完2-3个疗程就出现严重的骨髓抑制，根本无法完成后续的规范治疗。 客观来看：常规治疗对初治患者的获益是明确的，但对于复发难治、无法耐受化疗的患者，确实需要更温和、更精准的替代方案。 最近几年针对尤文肉瘤的新药研发尽快明显加快，双特异性抗体、精准靶向药、核输出抑制剂、免疫联合方案等不同路径的新药，都在复发难治人群中展现出了不错的肿瘤治疗活性。 不同类型的新药对应不同的人群，比如有特定基因突变的患者可以选针对性的靶向药，体能差不耐受化疗的可以选副作用更轻的单抗类药物，不用再困在“要么硬扛化疗要么放弃”的两难里。五项在研临床试验新药深度解读与机会 📋评价卡妥索单抗治疗复发/难治尤文肉瘤的安全性和有效性的I/II期临床研究 项目简介 试验登记号：CTR20244485 药物类别：双特异性抗体生物创新药 试验期数：I/II期 申办方：凌腾医药，专注于T细胞衔接双抗研发的创新药企，拥有自主研发的双抗技术平台，管线覆盖多种实体瘤和血液瘤适应症，核心产品的研发进度处于全球第一梯队。 招募人群：既往接受过至少1线标准治疗后疾病进展、无法耐受常规化疗的复发/难治尤文肉瘤患者，年龄符合研究要求，体能状态尚可。 试验药物介绍 药物作用机制与原理：卡妥索单抗是一款双特异性抗体，就像一个有两个抓手的“双面胶”，一面可以精准抓住尤文肉瘤细胞表面的特定抗原，另一面可以牢牢抓住人体的免疫T细胞，直接把具有杀伤能力的T细胞拉到肿瘤细胞旁边，让T细胞精准清除肿瘤，不用依赖患者自身的免疫激活状态。 治疗数据和同类药物对比：该药物目前在实体瘤领域的早期研究显示，对常规治疗耐药的患者具有良好的肿瘤治疗活性，相比普通PD-1抑制剂，它不需要肿瘤细胞表达PD-L1，对“冷肿瘤”属性的尤文肉瘤针对性更强，而且相关的不良反应大多轻度可控，适合不耐受化疗的患者。 设计方案 试验设计：开放标签、单臂、剂量爬坡+剂量扩展 分组方式：无对照组，所有入组受试者均使用试验药物 给药方式：静脉滴注给药 给药剂量：按研究预设的梯度进行剂量爬坡，确定优选/理想给药剂量后进入扩展阶段 给药周期：每21天为一个治疗周期，全程按方案开展安全性和疗效监测 筛选入排要求与患者权益点击下方链接了解详情： 链接：上述项目内容展现有限，点击本链接进入小程序可详细咨询了解筛选要求和入排标准以及受试者相关权益详。 对比点评 这个项目是目前国内为数不多针对尤文肉瘤的双抗临床研究，不需要特殊的基因突变，适用人群更广，对于没有靶向药可用、耐受不了化疗的患者是非常值得考虑的新选择。 📋评价TPX-0005（瑞普替尼）治疗携带NTRK融合的复发/难治尤文肉瘤的安全性和有效性的II期临床研究 项目简介 试验登记号：CTR20242898 药物类别：新一代TRK抑制剂靶向药 试验期数：II期 申办方：再鼎医药，港交所上市的头部创新药企，拥有丰富的自研和引进管线，覆盖肿瘤、抗感染、中枢神经系统疾病等多个领域，多个产品已经在国内获批上市，研发实力和商业化能力都处于行业前列。 招募人群：既往接受过至少1线标准治疗后疾病进展，经基因检测确认携带NTRK基因融合的复发/难治尤文肉瘤患者，体能状态符合研究要求。 试验药物介绍 药物作用机制与原理：NTRK基因融合就像是肿瘤细胞给自己开了个“无限增殖”的外挂，持续给肿瘤细胞发出生长分裂的信号，瑞普替尼就是专门堵这个外挂的“钥匙”，它可以精准结合TRK激酶的活性位点，不管是什么类型的NTRK融合变体，都能有效阻断增殖信号的传导，同时还能覆盖一代TRK抑制剂常见的耐药突变。 治疗数据和同类药物对比：该药物在全球范围内的早期研究显示，对NTRK融合阳性的实体瘤患者具有良好的肿瘤治疗活性，相比一代TRK抑制剂，它对耐药突变的覆盖更广，颅内肿瘤治疗活性也更强，对于出现脑转移的患者也可能有效，口服给药的方式也更方便，不用频繁住院输液。 设计方案 试验设计：开放标签、单臂、多队列研究 分组方式：无对照组，所有符合NTRK融合要求的受试者均使用试验药物 给药方式：口服给药 给药剂量：按研究预设的固定剂量给药 给药周期：每28天为一个治疗周期，按方案定期完成疗效评估和安全性监测 筛选入排要求与患者权益点击下方链接了解详情： 链接：上述项目内容展现有限，点击本链接进入小程序可详细咨询了解筛选要求和入排标准以及受试者相关权益详。 对比点评 这个项目是针对性极强的精准靶向治疗，只要基因检测有NTRK融合就有机会入组，副作用比化疗轻很多，口服也方便，特别适合有对应突变的青少年患者，不用频繁跑医院输液。 📋评价Selinexor（塞利尼索）治疗复发/难治尤文肉瘤的安全性和有效性的II期临床研究 项目简介 试验登记号：CTR20250917 药物类别：核输出抑制剂（XPO1抑制剂） 试验期数：II期 申办方：德琪医药，专注于肿瘤创新药研发的上市药企，拥有全球领先的核输出抑制剂研发平台，塞利尼索已经在国内获批用于多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，在实体瘤领域的研究也在快速推进。 招募人群：既往接受过至少2线标准治疗后疾病进展，没有其他标准治疗方案可选的复发/难治尤文肉瘤患者，体能状态符合研究要求。 试验药物介绍 药物作用机制与原理：塞利尼索的作用路径和现有所有治疗方案都不一样，第一步它会特异性阻断肿瘤细胞的核输出蛋白XPO1，第二步让原本会被运输到细胞质里降解的肿瘤抑制蛋白留在细胞核内，第三步这些肿瘤抑制蛋白会发挥作用，诱导肿瘤细胞凋亡，同时还能抑制肿瘤血管生成，断掉肿瘤的营养供给。 治疗数据和同类药物对比：该药物已经在多个实体瘤研究中展现出良好的肿瘤治疗活性，和常规化疗相比，它的作用机制独特，对于已经对化疗、靶向药、免疫药都耐药的患者，仍然可能发挥作用，而且不良反应大多可以通过对症缓解，适合多线治疗失败的患者。 设计方案 试验设计：开放标签、单臂研究 分组方式：无对照组，所有入组受试者均使用试验药物 给药方式：口服给药 给药剂量：按研究预设的固定剂量联合或单药给药 给药周期：每21天为一个治疗周期，按方案定期完成安全性和疗效评估 筛选入排要求与患者权益点击下方链接了解详情： 链接：上述项目内容展现有限，点击本链接进入小程序可详细咨询了解筛选要求和入排标准以及受试者相关权益详。 对比点评 这个项目的较大/显著特点是作用机制独特，没有交叉耐药，对于已经试过所有常规方案都无效的患者，相当于多了一条新的治疗路径，值得重点关注。 📋评价帕博利珠单抗联合化疗治疗复发转移性尤文肉瘤的安全性和有效性的II期临床研究 项目简介 试验登记号：CTR20201930 药物类别：PD-1抑制剂联合化疗 试验期数：II期 申办方：默沙东，全球知名的跨国制药企业，是PD-1抑制剂研发的龙头企业，旗下的帕博利珠单抗已经在全球获批数十个适应症，研发实力和药物安全性都经过了全球数百万患者的验证。 招募人群：既往未接受过针对复发转移性疾病的系统治疗，体能状态尚可、能够耐受化疗的复发转移性尤文肉瘤患者。 试验药物介绍 药物作用机制与原理：传统化疗是直接杀伤快速增殖的细胞，不分好坏，副作用大，而且尤文肉瘤是“冷肿瘤”，单用PD-1抑制剂很难激活免疫反应，两者联合的话，化疗先把肿瘤细胞的结构破坏，释放出肿瘤相关抗原，让PD-1抑制剂能够更好地激活免疫细胞识别杀伤肿瘤，起到1+1>2的效果。 治疗数据和同类药物对比：该联合方案在多种实体瘤的研究中都显示出比单用化疗更高的有效率，相比传统单纯化疗，联合方案可以提升肿瘤治疗活性，延长患者的无进展生存期，同时相关的不良反应和单纯化疗相比没有明显增加，适合还能耐受化疗的复发患者。 设计方案 试验设计：开放标签、单臂研究 分组方式：无对照组，所有入组受试者均接受帕博利珠单抗联合化疗的治疗方案 给药方式：帕博利珠单抗静脉滴注，化疗药物按方案静脉或口服给药 给药剂量：按患者体重和体表面积计算给药剂量 给药周期：每21天为一个治疗周期，全程按方案开展安全性和疗效监测 筛选入排要求与患者权益点击下方链接了解详情： 链接：上述项目内容展现有限，点击本链接进入小程序可详细咨询了解筛选要求和入排标准以及受试者相关权益详。 对比点评 这个项目适合刚复发、还能耐受化疗的患者，联合方案的有效率比单用化疗更高，而且用的是已经上市多年的成熟药物，安全性数据更充分，家属接受度也更高。 📋评价奥拉单抗治疗不可切除/转移性尤文肉瘤的安全性和有效性的II期临床研究 项目简介 试验登记号：CTR20210367 药物类别：抗PDGFRα单克隆抗体 试验期数：II期 申办方：礼来制药，全球top级的跨国制药企业，拥有超过百年的制药历史，肿瘤管线覆盖靶向、免疫、化疗等多个领域，研发实力和药物质量都处于全球领先水平。 招募人群：既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗，不可切除或转移性的尤文肉瘤患者，体能状态符合研究要求。 试验药物介绍 药物作用机制与原理：用药后，奥拉单抗会精准结合尤文肉瘤细胞表面高表达的PDGFRα靶点，直接阻断肿瘤细胞接收生长信号，同时还能抑制肿瘤周围的新生血管生成，断掉肿瘤的营养供给，慢慢“饿”死肿瘤，而且它只针对表达PDGFRα的细胞，对正常细胞的损伤很小，副作用比化疗轻很多。 治疗数据和同类药物对比：该药物在软组织肉瘤的研究中已经展现出良好的肿瘤治疗活性和安全性，相比常规化疗，它的不良反应发生率更低，尤其是严重的骨髓抑制、胃肠道反应的发生率明显更低，对于体能状态差、无法耐受强化疗的患者更友好。 设计方案 试验设计：开放标签、随机对照研究 分组方式：受试者按1:1随机分配到奥拉单抗联合化疗组或单纯化疗组 给药方式：奥拉单抗静脉滴注，化疗药物按方案给药 给药剂量：按患者体重计算给药剂量 给药周期：每21天为一个治疗周期，全程按方案开展安全性和疗效监测 筛选入排要求与患者权益点击下方链接了解详情： 链接：上述项目内容展现有限，点击本链接进入小程序可详细咨询了解筛选要求和入排标准以及受试者相关权益详。 对比点评 这个项目对于刚确诊晚期、体能状态差耐受不了强化疗的患者非常友好，既能保证肿瘤治疗活性，又能减少治疗带来的痛苦，提升治疗期间的生活质量。写在最后还有一点 大家可以根据患者的实际情况对应参考：没有特殊基因突变、多线化疗耐药不耐受的患者，可以优先考虑卡妥索单抗的双抗项目；基因检测确认有NTRK融合的患者，优先选瑞普替尼的靶向项目；多线治疗全部失败的患者，可以关注塞利尼索的相关项目；刚复发、还能耐受化疗的患者，可以考虑帕博利珠单抗联合化疗的项目；刚确诊晚期、体能状态差的患者，可以关注奥拉单抗的相关后续研究。 尤文肉瘤虽然恶性程度高，治疗难度大，但现在的新药研发尽快越来越快，再也不是以前“无药可用”的局面了。很多家属一听到临床试验就觉得是“当小白鼠”，其实所有的临床试验都要经过严格的伦理委员会审批，只有前期研究证实安全有效的药物才能进入人体试验，患者的安全是放在第一位的。 尤其是十几岁的孩子，人生才刚刚开始，不要一拿到诊断就轻易放弃，多了解前沿的治疗方案，说不定就能找到适合的，给孩子多争取一份希望。 欢迎关注我们的账号，后续会持续更新更多肉瘤领域的前沿新药进展和临床研究信息。 目前该领域有多项临床试验正在全国多中心开展，如果大家想咨询报名或不确定自己是否符合上述临床试验的入组条件，再或者想要了解更多该疾病的临床试验项目，可以私信联系我们或者点击下面图片小程序咨询了解详情，我们将会免费为您提供一对一的病情评估和入组指导等服务。一起少走弯路。 【文章摘要】本文针对尤文肉瘤患者化疗耐受差、复发后无药可用的痛点，梳理了5项前沿临床试验的详细信息，给患者和家属提供清晰的选择参考。 【互动话题】你或家人在尤文肉瘤治疗中遇到过较大/显著的困境是什么？欢迎评论区交流。 【标签】尤文肉瘤 临床试验 双抗治疗 靶向药 肉瘤科普 ⚠️免责声明：本文仅为医学科普，不属于医疗广告。临床试验为医学科学研究，不保证受试者获得临床获益，存在未知风险。能否参加研究，必须由研究中心结合病历综合评估，提交信息不等于可以入组。文中提及补贴均为受试者交通、采血营养补偿。

简明总结 本回顾性真实世界研究纳入18种FGFR改变晚期或转移性实体瘤的230例患者，描述耗尽标准治疗后的生存和治疗模式。按RAGNAR癌种分布加权并考虑延迟入组后，主要分析中位真实世界总生存期为183天，中位真实世界无进展生存期为87天。融合与突变患者可重叠，占比分别为68.3%和37.0%；相应中位总生存期为161和236天。大多数患者耗尽标准治疗后仍接受挽救性系统治疗，但总体结局较差。研究为RAGNAR厄达替尼单臂试验提供真实世界背景，强调识别FGFR改变及探索新治疗的需求；两研究患者、起算日期、进展评价和设计不同，不能直接比较疗效或据此推算治疗获益。 摘要 对于携带成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变的晚期/转移性实体瘤患者，耗尽标准治疗（SOC）后的真实世界结局数据仍缺乏。本回顾性、非干预性观察研究使用定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine临床基因组数据库去标识资料。符合条件者为≥18岁、携带FGFR改变的晚期/转移性患者，并已耗尽SOC。评价真实世界总生存期（rwOS）、无进展生存期（rwPFS）和治疗模式。主要分析按RAGNAR临床试验（NCT04083976）的肿瘤类型加权，并考虑延迟入组。 分析包含18种肿瘤类型的230例患者资料，FGFR融合占68.3%，FGFR突变占37.0%。主要分析中，中位rwOS为183.0天（95% CI：148.0～236.0），中位rwPFS为87天（95% CI：63.0～196.0）。不同肿瘤类型中位rwOS范围为86.0天（95% CI：41～不可得）至356天（95% CI：299～不可得）；FGFR融合患者为161天（95% CI：106～212），FGFR突变患者为236天（95% CI：82～538）。大多数患者耗尽SOC时已接受1线（67.4%）或2线（18.2%）治疗/治疗区段。从一线治疗至SOC耗尽，最常使用化疗（100.0%）及免疫治疗（17.4%）；从SOC耗尽后的最佳支持治疗至死亡，最常使用化疗（65.2%）、免疫治疗（16.1%）及临床试验药物（15.5%）。这些真实世界生存及治疗模式结果，强调FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，并存在高度未满足医疗需求。 研究意义 本真实世界研究发现，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，为RAGNAR试验结果提供背景，并提示厄达替尼治疗可能改善结局。FGFR改变的罕见性及较差预后，凸显这一人群随机对照试验可能难以实施的原因。 引言 FGFR是一类高度保守、广泛分布的跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、迁移、分化及存活中发挥关键作用。FGFR基因改变（FGFRalt），如基因融合、扩增、重排及突变，可导致FGFR信号及下游细胞信号通路异常激活，包括丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和Janus激酶–信号转导及转录激活因子通路。FGFR信号失调参与癌症发生和进展，并与不良预后和治疗耐药相关。 FGFR改变的发生率和类型随癌种而异。例如，结直肠癌最常见FGFR改变为FGFR1扩增，可能与侵袭性临床行为和较差预后相关。此外，一项分析超过30种癌症、超过10 000份肿瘤标本的研究中，总体FGFR2突变率较低，为3.3%；但胆管癌频率最高，为19.4%，其中融合13.9%、突变5.6%。FGFR2融合在胆管癌中尤其常见，可能持续激活FGFR2，驱动后续肿瘤生长和存活。最后，致病性、激活性FGFR3异常的频率具有分期依赖性，激活突变最常见于低级别尿路上皮癌。 FGFR改变的预后意义也随癌种不同。例如，FGFR2表达及遗传异常在数种癌症中被证实临床上与更好结局相关；一项超过1500例患者的回顾性分析显示，FGFR3异常与更好的PFS和OS显著相关。但其他尿路上皮癌研究结果不一致；另一项回顾性、观察性比较队列分析中，FGFR改变不影响接受SOC的晚期实体瘤患者预后。胆管癌中，FGFR改变患者有生存改善趋势。总体而言，跨癌种的FGFR改变肿瘤患者预后，以及FGFR改变对疾病自然史的影响，仍了解不足。 第二代FGFR抑制剂，如FGFR1/2/3抑制剂佩米替尼、泛FGFR抑制剂福巴替尼及厄达替尼，已获美国FDA及欧洲药品管理局批准，用于某些携带FGFR改变的晚期癌症。佩米替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌，以及FGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤；福巴替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌。厄达替尼是唯一获批的口服FGFR抑制剂，用于携带敏感FGFR3遗传改变/突变、既往至少一线系统治疗期间或之后进展的成年局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 厄达替尼批准由随机、对照、开放、多中心、验证性Ⅲ期THOR试验（NCT03390504）支持；该试验显示，相比化疗，厄达替尼显著延长转移性或不可切除尿路上皮癌患者OS，改善PFS并提高ORR。国际单臂Ⅱ期RAGNAR试验（NCT04083976）评价厄达替尼在任何组织学类型、尿路上皮癌除外的FGFR改变晚期实体瘤中的作用；患者既往至少接受一线治疗，并已耗尽SOC。广泛面板队列（BPC）的合并分析中，ORR为30%（95% CI：24.00%～36.00%），中位OS为18.1个月（95% CI：13.40～24.28），中位PFS为8.5个月（95% CI：6.83～9.72），证实厄达替尼对多种预设FGFR改变肿瘤类型的疗效。但单臂设计使这些结局难以置于比较背景中解释。 为更好描述FGFR改变疾病真实世界治疗格局及结局、评价晚期实体瘤患者未满足医疗需求，并帮助解释RAGNAR结果，我们评价FGFR改变晚期实体瘤患者耗尽SOC后接受最佳支持治疗（BSC）的rwOS；跨癌种及按具体癌种的SOC耗尽后治疗线数及类型；以及所有癌种SOC耗尽后的rwPFS。 方法 数据来源 资料提取自定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine, Inc临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）。该数据库将FMI去标识的全面、研究级标本、基因组及其他生物标志物资料，与FH去标识的纵向临床、治疗和真实世界结局直接关联。包括治疗、真实世界结局、疾病特异生物标志物及预后因素在内的临床资料，来自美国超过280家社区癌症中心（75%）及学术医疗中心（25%）的超过500万患者电子病历。纵向患者层面真实世界临床资料主要来自电子病历，也可能补充其他资料，如讣告和社会保障死亡索引，包含结构化资料（预先识别，如性别、出生日期）及非结构化资料（自由文本，如医师记录）。 FH-FMI CGDB包括疾病特异性CGDB及增强泛肿瘤CGDB两个子集。若患者不满足疾病特异性CGDB纳入标准，可进入增强泛肿瘤CGDB。按此层级，一名患者不能同时出现在两个子集中。疾病特异性CGDB患者有治疗线次（LOT）资料，而泛肿瘤CGDB患者有治疗区段（TB）资料，分别为疾病特异及不依赖疾病的定义。 研究设计 本回顾性、非干预性、观察性队列研究，对常规医疗收集资料作二次分析。研究时期为2011年1月至2021年9月，包含基线期、索引日（最后一线或最后一个SOC治疗区段中停止治疗的日期）及随访期；随访自索引日至研究结局或删失事件，取先发生者（图1A）。rwOS自索引日随访至死亡或删失事件，后者包括可用资料结束、末次结构化临床活动日期、使用选择性FGFR抑制剂、可获得时的最后提取治疗阶段或末次FMI报告。如发生死亡，以死亡结束随访。 rwPFS自索引日随访至进展/死亡、可用资料结束、使用选择性FGFR抑制剂、末次门诊记录日期，或连续90天无结构化临床活动。如死亡发生于末次临床活动或末次门诊记录之后，以这些事件中先发生者结束随访。BSC定义为索引日后任何疾病管理形式，如镇痛药、系统性抗癌挽救治疗（即索引日后任何抗肿瘤治疗，不包括放疗和手术），或不治疗。基线临床活动定义为索引日前90天内的临床活动证据，如末次就诊、末次生命体征记录、给药或实验室检查/结果报告。要求基线临床活动，是为确保患者在索引日前持续在数据贡献机构接受诊疗，从而具有可观察性。Sterling IRB依据美国卫生及公众服务部保护研究参与者政策45 C.F.R. §46.104(d)，判定本研究豁免审查。 图1｜研究设计。FGFR，成纤维细胞生长因子受体；LOT，治疗线次；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。基线期从索引日前12个月开始，至索引日前1天结束。rwOS索引日定义为按癌种预设的最后SOC治疗线次（疾病特异性CGDB）或区段（泛肿瘤CGDB）中停止治疗的日期；rwPFS索引日为启动挽救治疗日期。如停止日期缺失，使用最后SOC线次或区段内末次治疗使用日期，如给药、医嘱或口服日期。 患者 纳入患者须在2011年1月1日或之后诊断晚期/转移性疾病时≥18岁，任何时候至少1份实体瘤标本存在FGFR改变，并有任一治疗线次或区段耗尽SOC的证据。FGFR改变定义为81种预设潜在FGFR驱动突变中至少1种，或保留完整激酶结构域的任意FGFR融合，或融合伴侣基因已命名且非FGFR、功能状态为已知或可能的FGFR重排，即与RAGNAR分析相同的突变/融合。SOC耗尽标准按癌种制定，在收集数据前依据临床合理性预设，反映研究开展时美国临床实践指南（补充表S1）。为与RAGNAR临床资料提供背景，仅纳入RAGNAR出现过的癌种（补充表S2）。 关键排除标准为任何时候出现FGFR耐药突变（补充表S3）；索引日前后5年内存在多原发肿瘤、膀胱或血液系统恶性肿瘤，或中枢神经系统转移；索引日及之前任何时候接受过厄达替尼（erdafitinib）、佩米替尼（pemigatinib）、英菲格拉替尼（infigratinib）、福巴替尼（futibatinib）或罗加替尼（rogaratinib）；或癌种未纳入RAGNAR。rwPFS分析排除标准为无挽救治疗证据、SOC耗尽至挽救治疗启动之间临床活动间隔＞90天、该间隔内接受FGFR抑制剂、末次门诊记录早于挽救治疗启动，或该癌种无FH进展评价。RAGNAR数据集包括主要BPC队列217例及胆管癌扩展队列35例。 结局 主要临床结局为rwOS及rwPFS。其他结局为晚期/转移性场景下SOC耗尽后至死亡的BSC系统治疗类型、SOC耗尽前的治疗线数和治疗区段数，以及索引日至挽救治疗启动的天数。探索性结局为SOC耗尽后的rwPFS。 分析 研究为描述性，不进行假设检验，因此未要求最小样本量，也未开展统计检验。使用Aetion Evidence Platform®及RStudio 4.1.2。连续变量用均值±标准差（SD）及中位数、四分位距（IQR）汇总，分类变量用频数及百分比汇总。 跨癌种及按具体癌种评价rwOS和rwPFS，使用Kaplan–Meier曲线汇总，采用等精度法的对数方法计算95% CI。rwPFS分析被视为探索性，因为真实世界进展评价时机及频率随诊疗者和患者症状不同，数据库未记录所有癌种的进展，而临床试验按固定间隔评价。也并非所有患者均评价进展，例如仅接受支持治疗而非挽救治疗者，预计不会进行进展评价；将其纳入PFS分析会造成偏倚。 若中位时间可估计，采用Kaplan–Meier估计量计算中位事件时间及95% CI。系统治疗类型分析仅使用疾病特异性CGDB患者资料；由于FH中治疗区段的探索性质，未使用泛肿瘤CGDB资料。 主要生存分析纳入延迟入组（图1B），因为部分患者在索引日后才满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访。采用延迟入组模型减少不死时间偏倚：进入分析者必须生存足够长，才能满足全部条件且至少就诊2次；这段期间患者不可能死亡，因而称“不死”。延迟入组确保入队列前有足够基线临床活动及数据记录，改善基线特征可观察性及与纳入标准的一致性。 敏感性“界标”分析用于在不满足独立延迟入组时估计生存概率：排除索引日至第30天之间发生结局或删失者，处理左截断数据，而无需延迟入组建模有效性所需的入组时间与生存时间条件独立假设。该方法从索引日后第30天开始随访。测序前已发生目标事件或失访者，未被分析队列捕获。在延迟入组分析中，不能对测序前患者生存得出结论。 本真实世界研究反映FH-FMI CGDB中接受FGFR检测并具有FGFR改变患者的肿瘤类型分布。RAGNAR BPC每种癌种入组上限约30例，避免单一组织学占主导。因此，对真实世界数据加权，使其接近RAGNAR总人群，即BPC加胆管癌扩展队列的癌种分布。保留两数据集共有且两者样本数均≥5的癌种，任一数据集中＜5者排除。每个观察值权重为预期目标人群比例除以相应层中实际观察比例。加权Kaplan–Meier结果CI采用自助法或适当替代方法，如稳健方差估计。另开展不加权分析，纳入所有癌种全部合格患者，评价主要结果对权重选择的敏感性。 ECOG体能状态评分广泛用于肿瘤试验，但真实世界数据库较少收集。此外，本真实世界肿瘤电子病历主要并非为研究建立，故某些变量如ECOG评分可能缺失。ECOG缺失率高是肿瘤真实世界数据公认局限，体能状态常记录不完整或仅存在于非结构化病历中。因此，主要真实世界数据未限制ECOG评分。敏感性分析排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者，评价更接近临床试验如RAGNAR的人群结局，以支持背景解释；同时承认该人群可能与真实世界队列存在系统性差异。 对＞10例的组，按预定疾病特异性CGDB分层，如肿瘤类型及FGFR改变类型，并采用主要方法分析。事后分析包括在最大癌种亚组胆管癌中，按FGFR改变类型（融合与突变）分层评价rwPFS。 结果 患者 分析人群数据集纳入18种癌症的230例患者，其中疾病特异性CGDB为161例、泛肿瘤CGDB为69例，用于除rwPFS以外的全部分析（补充图S1）。rwPFS数据集112例。平均年龄60.7岁（SD 11.9），女性62.2%，56.5%的ECOG评分为0或1（表1）。最常见转移部位为远处淋巴结33.0%、肺30.0%、肝27.4%、骨22.6%及腹膜17.8%。总体上，耗尽SOC时接受1、2、3、4、5及6线/区段者分别为163例（67.4%）、42例（18.2%）、11例（4.8%）、7例（3.0%）、5例（2.2%）及1例（0.4%）。 表1｜基线人口学及临床特征，第1部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第2部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第3部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第4部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第5部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第6部分。BPC，广泛面板队列；CCA，胆管癌；ECOG-OS，ECOG体能状态量表；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；IQR，四分位距；LOT，治疗线次；NA，资料不可得；SD，标准差；SOC，标准治疗；TMB，肿瘤突变负荷；tTMB，组织肿瘤突变负荷。 表1（续）｜表注。a：类别并非互斥，患者可同时存在融合和突变，或多个FGFR突变。b：仅供研究的tTMB值，使用FMI最新研究用算法及当前参考注释，按各变异功能状态和属于体细胞而非胚系的可能性，回顾性为全部组织标本生成，包括医师报告未提供组织TMB者。该评分通常近似于全部标本使用同版本分析流程所得到的tTMB。c：组织标本检测时分析流程计算的tTMB浮点值，表示每Mb测序基因组中检出的非驱动体细胞编码突变数。医师报告完成前偶尔对分析流程生成评分作整理，但评分中未捕获这一整理。d：包括肾上腺、肾、肝、肺、卵巢、胰腺及脾转移。 各数据集癌种比例及相应权重见表2。总体68.3%存在FGFR融合，37.0%存在FGFR突变（表1）。各癌种融合与突变比例分别为：乳腺癌70.6%与29.4%，胆管癌84.5%与20.2%，子宫内膜癌8.3%与91.7%，胃癌、食管癌及胃食管癌75.0%与33.3%，胶质瘤90.0%与15.0%，非小细胞肺癌50.0%与55.0%。最常见改变为FGFR3-TACC3，45例（19.6%），其次为FGFR2-BICC1，30例（13.0%）。 表2｜肿瘤类型频率及分析加权，第1部分。 表2（续）｜第2部分及表注。BPC，广泛面板队列；NA，不适用。a：“其他”指RAGNAR中存在、但Flatiron Health中未出现或不足5例的癌种，包括腺样囊性癌1例、基底细胞癌1例、结膜表皮样癌1例、胃肠道间质瘤1例、生殖细胞肿瘤1例、间皮瘤1例、甲状旁腺癌1例、唾液腺癌5例、睾丸癌1例、胸腺癌1例及甲状腺癌1例。权重为RAGNAR数据集比例除以真实世界数据集比例。加权使分布接近RAGNAR，包括索引日后才满足纳入条件、并从满足全部条件的最晚日期开始随访的真实世界患者。 表2（续）｜续表注。Flatiron Health中不足5例的癌种未纳入加权。Flatiron Health数据集中合并膀胱及十二指肠肿瘤；由于各癌种均不足5例，未纳入加权。 真实世界总生存期 主要分析（n＝203）跨癌种中位rwOS为183天（95% CI：148～236；IQR：75～432）（图2A）。按癌种分层，中位rwOS从胃癌及食管癌患者（n＝20）的86.0天（95% CI：41～不可得），至子宫内膜癌患者（n＝12）的365天（95% CI：299～不可得）（补充图S2）。按入组时FGFR改变分层，融合患者（n＝152）中位rwOS为161天（95% CI：106～212），突变患者（n＝82）为236天（95% CI：149～372）（补充图S3）。 图2｜真实世界总生存期。CI，置信区间；ECOG-PS，ECOG体能状态量表；延迟入组，患者索引日后满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访；加权，按RAGNAR目标人群分布对真实世界数据加权；rwOS，真实世界总生存期。主要分析为加权且延迟入组，任一数据集不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，以处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。样本量不同，是因为事件时间分析中部分患者因加权排除小样本癌种、在索引日或之前死亡/删失，和/或延迟入组日位于删失事件之后而被删除。由于采用延迟入组模型，患者在延迟入组日才进入风险集，因此0时点风险人数可能与总n不同，反映部分患者当时尚未进入风险集。 不加权敏感性分析（n＝223）中，中位rwOS为173天（95% CI：148～226；IQR：70～437）（图2B）。敏感性界标分析中位rwOS为191.0天（95% CI：154～266）（图2C）；排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者后，为232.0天（95% CI：183～414）（图2D）。 真实世界治疗模式 疾病特异性CGDB的161例中，从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽，全部接受化疗，17.4%接受免疫治疗，分别不足10%接受激素治疗或临床试验药物，不足1.5%接受抗体偶联药物或α/β发射治疗（表3）。生物及非生物靶向治疗比例分别为11.8%和6.8%。从BSC至死亡，65.2%接受化疗，16.1%免疫治疗，15.5%临床试验药物，分别不足6%激素治疗或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。生物及非生物靶向治疗分别为9.3%及21.7%。182例接受挽救治疗者，自索引日至启动挽救治疗中位25天，原文报告范围10.50～50.25天。按癌种的治疗模式见补充表S4。 表3｜真实世界系统治疗模式，第1部分。 表3（续）｜第2部分及表注。IQR，四分位距；LOT，治疗线次；SD，标准差；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。a：由于Flatiron Health数据中治疗区段具有探索性，仅纳入疾病特异性CGDB。b：类别非互斥，患者可在同一线或多线间接受多种治疗。c：贝伐珠单抗、bevacizumab-awwb、bevacizumab-bvzr、西妥昔单抗、olaratumab、帕尼单抗、帕妥珠单抗、雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗、trastuzumab-anns或trastuzumab-dkst。d：阿贝西利、阿法替尼、阿培利司、阿伐替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄达替尼、厄洛替尼、依维莫司、拉帕替尼、仑伐替尼、奥拉帕利、奥希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、索拉非尼、舒尼替尼或替西罗莫司。 真实世界无进展生存期 主要分析采用加权及延迟入组，n＝83，中位rwPFS为87天（95% CI：63～196；IQR：43～238）（图3A）。按癌种的不加权、延迟入组敏感性分析中，胆管癌（n＝49）为87天（95% CI：60～196；IQR：37～198）（图3B），胶质瘤（n＝11）为59.5天（95% CI：41～不可得；IQR：41～200）（图3C）。事后分析进一步按FGFR改变类型分层，不加权并采用延迟入组；融合（n＝65）中位rwPFS为193.0天（95% CI：148～327），突变（n＝13）为685天（95% CI：236.0～不可得）（图3D）。 图3｜真实世界无进展生存期。CI，置信区间；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；rwPFS，真实世界无进展生存期。主要分析为加权、延迟入组，使分布接近RAGNAR；包括索引日后满足条件，并从满足全部条件的最晚日期开始随访者；任一数据集中不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。 讨论 多数非尿路上皮癌中FGFR改变罕见，支持不限癌种研究设计。本研究描述230例FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后的治疗及结局，凸显预后不良，以及改善治疗的高度未满足医疗需求。此外，将结局与RAGNAR临床试验结果放在背景中解释，提示选择性FGFR抑制剂厄达替尼可能改善结局，该试验中位OS为18.1个月。较差结局凸显对耗尽全部SOC人群实施随机分组的困难。我们既往已在真实世界数据集中评价FGFR改变的预后相关性，包括跨癌种比较有无FGFR改变患者的结局。本研究关注耗尽SOC后FGFR改变疾病的自然史。已有研究利用真实世界临床基因组数据库，考察特定疾病背景的FGFR改变，包括高危非肌层浸润性膀胱癌。至少一项分析探索了识别可能从FGFR靶向治疗获益患者的替代方法，进一步强调真实世界数据在理解FGFR生物学及治疗反应中的潜力。 本研究使用真实世界数据旨在补充RAGNAR前瞻性临床试验。结果还强调，在未满足需求显著、尤其是罕见生物标志物定义人群难以开展前瞻性随机研究时，真实世界证据可为单臂试验结果提供背景。 本真实世界研究68.3%患者为FGFR融合，37.0%为突变，与RAGNAR BPC的66%及35%相似。真实世界融合患者结局较突变差，总体rwOS为161比236天，胆管癌中rwOS也为161比236天、rwPFS为193比685天。相反，临床试验中融合患者的结局与突变相似或更好。Ⅱ期剂量递增/扩展FIGHT-101试验，在分子未筛选的晚期恶性肿瘤患者（N＝128）中评价佩米替尼，融合/重排20例ORR为25.0%，突变13例为23.1%，中位PFS分别为5.7及5.0个月。RAGNAR中，融合ORR为32.6%，突变为25.3%。此外，英国单一机构FGFR靶向Ⅰ期和/或Ⅱ期试验54例中，重排患者ORR为38%，优于扩增或突变的各25%。由于患者人群及研究开展不同，包括设计、时间、地区、癌种及FGFR改变类型，应谨慎解释。 鉴于不同癌种FGFR改变的自然史及预后影响具有异质性，合并OS估计应谨慎解读。因此报告了癌种特异结局，不同组织学间变异显著。采用组织学加权及敏感性分析等方法减少异质性影响，结果一致。广泛纳入是捕获罕见恶性肿瘤FGFR改变病例，并与RAGNAR不限癌种设计一致所必需的。 本研究约三分之二合格患者耗尽SOC时接受1线/区段，近五分之一接受2线，约十分之一接受≥3线。疾病特异性CGDB全部161例从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽均接受化疗，17.4%及11.8%还接受免疫治疗及生物制剂。分别不足十分之一接受激素、非生物制剂或临床试验药物。抗体偶联药物或α/β发射治疗罕见。从BSC至死亡，近三分之二接受化疗，约五分之一非生物制剂，较少使用免疫、临床试验药物、生物制剂、激素或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。这反映研究期间相应癌种可用的各种SOC方案。耗尽SOC后诊疗模式提示，多数患者获提供某种挽救性系统治疗，最常为化疗。但疗效有限、结局较差，强调耗尽SOC后改善治疗的需求、挽救系统治疗获益有限，以及向这些患者提供新药临床试验选择的重要性。 虽然某些癌种FGFR改变更常见，但总体仍罕见，或因缺乏检测而未知。本研究的优势是能检索大型数据库，识别较多患者进行评价。本研究癌种分布反映FGFR改变晚期/转移性实体瘤真实世界人群。 除优势外，也必须承认局限。患者可能失访，尽管采用外部来源补充死亡信息，仍可能低估死亡率。与所有电子病历真实世界来源一样，FH-FMI CGDB存在关键变量捕获不完整或缺失、机构间记录差异，以及结构化和非结构化资料提取中的错误分类或测量误差。延迟入组排除了部分患者索引日后早期人时，可能影响估计，使OS较短。另外，真实世界进展评价频率较低，可能人为抬高rwPFS，不能直接比较rwPFS和PFS，因此本研究仅用于为RAGNAR BPC提供背景。虽然部分基线特征相近，如融合比例各约69%、突变比例31%比37%，其他特征（表1）及研究开展（补充表S5）不同。但许多差异已在真实世界分析中处理、通过敏感性分析评价，或两者兼有。 RAGNAR要求ECOG 0分（32%）或1分（67%），而本主要真实世界队列不限制基线评分，0分22%、≥1分50%、缺失28%。限于基线ECOG 0～1分后，rwOS为232.0天，提示基线预后更差的ECOG≥2患者结局更差。两研究癌种类型和分布也不同，部分RAGNAR癌种未包含于FH-FMI CGDB，反之亦然。为处理此问题，真实世界研究仅纳入RAGNAR癌种，并加权使癌种分布接近RAGNAR。不加权敏感性分析中位rwOS为173天，主要加权分析183天，提示主要发现不一定依赖RAGNAR的精确癌种分布。 此外，RAGNAR索引日为启动厄达替尼日期，本真实世界为最后SOC线次或区段中停药日期，因此真实世界索引日至后续治疗启动存在额外“间隔时间”，增加真实世界生存结局时间，可能使其更好。RAGNAR患者在接受厄达替尼时入组，而真实世界在SOC耗尽日入组。RAGNAR患者选择参加试验，并在SOC后生存足够长以符合入组条件，因此两人群BSC治疗数量和/或至挽救治疗启动时间可能不同。最后，真实世界研究纳入延迟入组模型；在不满足独立延迟入组情况下估计生存概率的敏感性分析中，中位rwOS为191.0天，提示主要分析中潜在违反延迟入组假设的影响较小。 总之，这些真实世界生存及治疗模式结果强调，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，改善治疗的未满足医疗需求高。将真实世界结局与RAGNAR结果置于背景中解释，提示接受选择性FGFR抑制剂厄达替尼的试验患者结局可能更好。此外，耗尽SOC后的真实世界结局，也可能解释为何这一人群随机对照试验难以实施。 我司实体瘤1299基因检测覆盖FGFR1-4基因全编码区（CDS），以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，可助力临床诊疗；实体瘤272基因检测PLUS覆盖FGFR2基因全编码区（CDS），FGFR1/3/4基因热点区域，以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，也可辅助临床诊疗。 若关注RNA层面融合检测，可在上述项目基础上增选实体瘤1560基因融合RNA检测项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测含FGFR1-4相关融合在内超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。 文献来源 Demirdjian L, Sweiti H, Harvey R, et al. A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment. Cancer Research Communications. 2026. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0233. 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 原文下载链接：A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment.pdf 往期推荐 ●会议回顾 | 绘真医学助力“妇科肿瘤精准治疗新进展学术会议——济南站”圆满落幕 ●警惕“摄碘但进展”！国内首例RET融合放射性碘难治分化型甲状腺癌17岁患者，塞普替尼治疗后再分化重获摄碘，剂量降至2/3 PR仍维持15个月 ●局晚和转移性前列腺癌瘤内HPV DNA检出率14.6%和18.5%，亚洲人更常见，与更具侵袭性病理表型相关，仅检出不能证明转录活跃感染或驱动癌变 ●基因重排检出率78.9% vs. 45.7%！BRAF野生型甲状腺乳头状癌病理预筛选引导RNA测序，富集NTRK、RET、ALK等潜在治疗靶点 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国内发明专利17项，实用新型专利14项，软件著作权23项，合计国内授权专利54项，申请受理中专利64项，并以满分成绩通过2026年卫健委临检中心组织的室间质评和2026年美国CAP权威室间质评（NEO-A 2026、NEO-A/B 2025、RNA-A 2025、NGSST-A/B 2025）。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！