FGFRs x PDGFR x VEGFR2

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（报名即将截止）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389随着我国对创新药物研发的重视与投入，自主药物研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。自主研发小分子化学创新药需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法，往往是新药研究中的风向标。本文通过查阅药渡网和药智网，并结合文献检索，总结了我国自2000年1月至2023年12月自主研制的小分子化学创新药：其中2023年15款，2022年5款，2021年13款，2000年-2023年12月份共计75款，详细结构式如下：1.阿泰特韦片/利托那韦片组合包装作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻型、中型COVID-19的成年患者；批准时间：2023/11/23；申报公司：福建广生中霖生物技术;其他：商品名泰中定，按照药品特别审批程序，通过应急审评审批。全球另有4个3CL蛋白酶抑制剂已上市：辉瑞的奈玛特韦、盐野义的左可巴（商品名称：XOCOVA，通用名：Ensitrelvir）、海南先声药业的先诺欣和广东众生睿创生物科技的乐睿灵。2.伯瑞替尼作用机制：c-MET抑制剂中国批准适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。批准时间：2023年11月16日；申报公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司;其他：2022年，伯瑞替尼治疗MET突变非小细胞肺癌的适应症获得美国FDA罕见病药品的认定。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，国内开展了12项伯瑞替尼相关临床试验，其中6项已完成，适应症涵盖非小细胞肺癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤等。3. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：EGFR抑制剂中国批准适应症：用于既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。批准时间：2023年5月29日；申报公司：贝达药业;其他：贝福替尼（代码：D-0316）原研公司益方生物，是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。甲磺酸贝福替尼胶囊的第2项适应症2023年9月28日获中国NMPA批准上市许可，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。4. 舒沃替尼作用机制：不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；批准时间：2023年8月23日；申报公司：迪哲医药;其他：是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药。据CDE药物临床试验登记与信息公示，舒沃替尼片开展了8项临床研究，适应症包括非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。2022年治疗EGFR20号外显子插入突变的NSCLC适应症获美国FDA突破性疗法认定。5. 伊鲁阿克作用机制：ALK/ROS1抑制剂中国批准适应症：主要用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；批准时间：2023年6月28日；申报公司：齐鲁制药;其他：目前，ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代，使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼（Brigatinib。三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）都显示出优于克唑替尼的疗效，并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼（Lorlatinib）均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。6. 磷酸瑞格列汀片作用机制：二肤基肤酶4(DPP-4) 抑制剂中国批准适应症：改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2023/06/26；申报公司：恒瑞医药;其他：国内另有8种DPP-4抑制剂（即列汀类）的单方和复方制剂已获批上市许可。7. 安奈拉唑钠肠溶片作用机制：质子泵抑制剂中国批准适应症：治疗十二指肠溃疡；批准时间：2023/06/21；申报公司：轩竹医药科技;其他：据CDE临床试验登记平台，轩竹医药科技共登记7项临床研究，涵盖十二指肠溃疡、反流性食管炎、胃溃疡、辅助用于根除幽门螺旋杆菌4个适应症，其中6项临床研究已完成，1项适应症为反流性食管炎的与雷贝拉唑对照Ⅱ期临床研究正在进行中。8. 伏罗尼布片作用机制：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：联用依维莫司用于既往接受过酪氨酸激抑制剂治疗的晚期肾细胞癌；批准时间：2023/06/07；申报公司：贝达药业;其他：伏罗尼布（代码：CM082）原研Xcovery公司，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用，2018年，贝达药业获得该药全部适应症的国内外开发权益。伏罗尼布共登记13项临床试验，其中4项已完成，1项主动终止，8项进行中，适应症涵盖肾癌、胃癌、湿性年龄相关性黄斑变性、晚期实体瘤和急性髓系白血病。9. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。中国批准适应症：为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年5月31日；申报公司：贝达药业;其他：商品名称赛美纳。是贝达药业和益方生物联合开发的一款 I 类新型口服第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。除了贝福替尼这颗新星，贝达药业在肺癌领域中还有埃克替尼、恩沙替尼等药物获得上市批准。其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011 年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断。而恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。除此之外，贝达药业的第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目也在积极开发中。10. 奥磷布韦片作用机制：HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂中国批准适应症：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2023/05/12；申报公司：南京圣和药业;其他：商品名称圣诺迪，与盐酸达拉他韦联用，不得作为单药治疗。。是一种HCV非结构蛋白5B（NS5B）依赖性RNA聚合酶抑制剂，与吉利德公司的丙肝治疗药物索磷布韦的靶点相同。11. 来瑞特韦片作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/03/21；申报公司：广东众生睿创生物科技;其他：商品名称乐睿灵。为口服3CL蛋白酶抑制剂，不需要与肝药酶抑制剂如利托那韦等联用。12. 谷美替尼作用机制：中国批准适应症：治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年3月8日；申报公司：上海海和药物研究开发股份有限公司;其他：商品名称海益坦。由海和药物与中国科学院上海药物研究所合作研发，2021年9月被中国NMPA纳入突破性治疗品种名单，2022年1月获得美国FDA罕见病用药认定。13. 盐酸凯普拉生片作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)中国批准适应症：十二指肠溃疡和反流性食管炎；批准时间：2023/02/14；申报公司：江苏柯菲平医药;其他：全球另有4个同靶点品种已获批上市许可。2022年9月，复星医药公司新闻宣布与江苏柯菲平医药合作，对盐酸凯普拉生进行全球开发，并获得其口服制剂和注射剂的独家商业化权利。14. 氢溴酸氘瑞米德韦片作用机制：RNA依赖性的RNA聚合酶 (RdRp)中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：上海旺实生物医药科技;其他：2023年1月28日通过应急审评审批程序全球首次获得中国NMPA附条件批准上市许可。是一种靶向RdRp的核苷类似物，其代谢产物116-NTP与瑞德西韦（Remdesivir）的主要活性代谢产物GS-443902相似，区别为GS-443902杂环上的一个氢原子位被氘原子取代。15. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装先诺特韦结构式作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：海南先声药业;其他：首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞帕克洛维（商品名称：Paxlovid）（1890元/疗程）的40%、默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。先诺特韦（代码：SIM 0417、SSD8432）是一种3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞公司的奈玛特韦靶点相同。2021年11月，海南先声药业与中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所签订技术转让协议，获得该产品的全球开发、生产和商业化独家权力。16. 甲苯磺酰胺注射液作用机制：主要靶点为Carbonic anhydrase II（CA2）、Carbonic anhydrase III（CA3）。通过促进溶酶体破裂、提高胞浆内过氧化氢活性及抑制线粒体ATP合成酶的活性，促进肿瘤细胞凝固性坏死；中国批准适应症：用于严重气道阻塞的中央型非小细胞肺癌的治疗；批准时间：2022年11月21日；申报公司：天津红日药业;其他：是我国首次批准的经纤维支气管镜肿瘤内局部注射的化学消融药物，也是首个适应症为减轻中央型非小细胞肺癌成人患者的重度气道阻塞的药物，填补了呼吸介入药物治疗的空白。该药由钟南山院士挂帅研发，最早在2003年11月21日由北京健达康新药开发有限公司递交临床申请，天津红日亚药业在2018年申请上市，在经历了将近5年的审评后终于获批上市。红日药业是国内中药配方颗粒龙头企业之一，联合钟南山、张伯礼等知名院士持续开展抗肿瘤、血必净治疗新冠肺炎、中成药二次开发关键技术的创新研究。目前，已拥有KB、 PD-L1等5个1类新药，在研项目30余个。17. 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（Toludesvenlafaxine，LY03005，若欣林）作用机制：为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRI）；中国批准适应症：用于抑郁症的治疗；批准时间：2022年11月3日；申报公司：山东绿叶制药;其他：中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。是文拉法辛的前药，可以在人体内普遍存在的酯酶水解下快速转化为SNRI去甲基文拉法辛（ODV）显著改善患者焦虑状态、阻滞/疲劳症状、快感缺失和认知能力，促进社会功能恢复；而且具有良好的安全性和耐受性，不引起嗜睡，不影响性功能、体重和脂代谢。18. 林普利塞片（linperlisib，因他瑞）作用机制：高选择性PI3Kδ抑制剂；中国批准适应症：用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者；批准时间：2022年11月9日；申报公司：上海璎黎药业；其他：这是我国首个获批上市的高选择性PI3Kδ抑制剂。恒瑞医药于2021年2月对璎黎药业进行2000万美元股权投资（占总股本6.67%），并获得了林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。从2016年12月首次提交IND申请，到2022年11月国内获批上市，共历时6年时间。美国上市的同靶点药物因安全和风险问题而面临撤回批准的可能。19. 多格列艾汀（dorzagliatin tablets，HMS5552）作用机制：葡萄糖激酶激活剂（GKA）；中国批准适应症：1）单独用药治疗未经药物治疗的，2）或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动治疗成人2型糖尿病（T2DM）；批准时间：2022年10月8日；申报公司：华领医药;其他：中国首先上市的全球首创（First-in-class）新药，全球首个葡萄糖激酶激动剂。2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，另有2.4亿人属于高危人群，相比2019年，糖尿病患者增加了7400万，增幅达16%。目前用于 T2DM 降糖药物主要有二甲双胍类、胰岛素类、磺酰脲类、噻唑烷酮类、GLP-1 类、DPPIV 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂，它们单独用药或几类降糖药联合用药，但都无法达到长久控制血糖的作用。2011年12月，陈力博士立项第四代葡萄糖激酶激活剂项目，HMS5552就此诞生。2020年6月，HMM0301注册临床研究成功完成。华领医药成为全球第一家实现GKA临床开发的公司。20. 瑞维鲁胺片（艾瑞恩）作用机制：AR抑制剂；中国批准适应症：高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）；批准时间：2022年6月29日；申报公司：恒瑞医药;其他：瑞维鲁胺片是一款第二代AR抑制剂，相较于第一代AR抑制剂具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。2022年5月18日，恒瑞医药宣布成立Luzsana公司，负责该品种在北美、欧洲和日本地区的开发。21. 奥雷巴替尼片（Olverembatinib，耐立克）作用机制：BCR-ABL；中国批准适应症：TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者；批准时间：2021年11月25日；申报公司：亚盛医药;其他：中国首个第三代BCR-ABL抑制剂。分子结构由中国科学院广州生物医药与健康研究丁克团队设计、合成，后期由亚盛医药完成临床前、临床研发并获批上市。2008年立项，研发历时13年。22. 西格列他钠（商品名：双洛平/ Bilessglu）作用机制：PPAR全激动剂；中国批准适应症：单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2021年10月19日；申报公司：成都微芯药业有限公司。其他：全球首个PPAR全激动剂。该产品于2005年6月在中国获得药品临床试验批件；此后，该产品正式迈入临床研究阶段。2019年9月，微芯生物递交西格列他钠的新药上市申请并获得受理。此次该产品在中国获批，距离其首次获批临床已超过16年。23. 阿兹夫定（Azvudine）作用机制：核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂；中国批准适应症：用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者；批准时间：2021年7月21日；申报公司：河南真实生物科技有限公司。其他：2013年4月30日，阿兹夫定获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验；该药由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。24. 艾诺韦林（Ainuovirine）作用机制：HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂。中国批准适应症：用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，治疗成人HIV-1感染初治患者。批准时间：2021年6月28日；申报公司：江苏艾迪药业股份有限公司；其他：是目前全球治疗HIV药物中第三代非核苷类逆转酶抑制剂，适用于治疗成人HIV-1感染患者。被豁免二期临床试验，从一期临床直接进入三期，然后从一期临床申请到2021年7月底首个销售单开出，仅仅用了五年。25. 海博麦布片（商品名：赛斯美）作用机制：用于肠道和肝细胞表面的尼曼匹克C1类1(NPC1L1)蛋白受体；中国批准适应症：作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平；批准时间：2021年6月28日；申报公司：浙江海正药业股份有限公司；其他：公开资料显示海正药业在该产品上的研发投入达2.89亿元。26. 艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide）作用机制：核苷类逆转录酶抑制剂；中国批准适应症：用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗；批准时间：2021年6月23日；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司；其他：艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide）是替诺福韦的亚磷酰胺药物前体。27. 赛沃替尼（Savolitinib）作用机制：MET抑制剂；中国批准适应症：用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；批准时间：2021年6月23日；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司；其他：国内首个获批的高选择性MET抑制剂。28. 海曲泊帕乙醇胺作用机制：人血小板生成素受体(TPOR)激动剂；中国批准适应症：用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。其中SAA适应症为附条件批准；批准时间：2021年6月17日；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司；其他：恒瑞公司获批的第8个创新药；预计峰值销售有望超过10亿元。29. 多纳非尼作用机制：多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物；中国批准适应症：用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者；批准时间：2021年6月9日；申报公司：苏州泽璟生物制药股份有限公司；其他：中国第一款自主研发的氘代药物。30. 康替唑胺（Contezolid，商品名：优喜泰 ）作用机制：抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成；中国批准适应症：用于治疗对康替唑胺敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染；批准时间：2021年6月2日；申报公司：上海盟科药业股份有限公司；其他：研发周期12年。31. 帕米帕利胶囊作用机制：PARP-1和PARP-2的强效、选择性抑制剂；中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；批准时间：2021年5月7日；申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司；其他：是国内首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂，也是已知唯一非药物泵P-gp（P糖蛋白）底物的PARP抑制剂。32. 优替德隆注射液（商品名：优替帝）优替德隆分子结构式（推测结构，以权威发布为准）作用机制：促进微管蛋白聚合并稳定微管结构；中国批准适应症：用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者；批准时间：2021年3月15日；申报公司：成都华昊中天药业有限公司。其他：国内首个且唯一获批的埃坡霉素类抗肿瘤药物，结束了国内近三十年来除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面。33. 甲磺酸伏美替尼作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗；批准时间：2021年3月3日；申报公司：上海艾力斯医药科技股份有限公司；其他：艾力斯自主研发的第三代EGFR-TKI，也是其首个商业化产品。34.索凡替尼作用机制：VEGFR和FGFR1抑制剂；中国批准适应症：适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤；批准时间：2020年12月；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。35.奥布替尼作用机制：BTK 抑制剂；中国批准适应症：（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；批准时间：2020年12月；申报公司：北京诺诚健华医药科技有限公司。36.磷酸依米他韦（东卫恩）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎；批准时间：2020年12月；申报公司：宜昌东阳光长江药业股份有限公司。37.环泊酚作用机制：GABAA受体；中国批准适应症：用于消化道内镜检查中的镇静；批准时间：2020年12月；申报公司：辽宁海思科制药（思舒宁） 有限公司。38.氟唑帕利（艾瑞颐）作用机制：PARP抑制剂；中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；批准时间：2020年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。39.恩沙替尼作用机制：ALK抑制剂；中国批准适应症：用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；批准时间：2020年11月；申报公司：贝达药业股份有限公司。40.依达拉奉右旋莰醇（先必新）作用机制：清除自由基及改善血脑屏障；中国批准适应症：依达拉奉（抗氧化剂和自由基清除剂）和右旋莰醇（双环单萜类化合物，抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃1β的表达和致炎蛋白COX⁃2、iNOS的表达）；批准时间：2020年7月；申报公司：南京先声东元制药有限公司。41.盐酸拉维达韦（新力莱）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林，用于治疗初治的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染的非肝硬化成人患者，不得作为单药治疗；批准时间：2020年7月；申报公司：歌礼生物科技（杭州）有限公司。42.泽布替尼（百悦泽）作用机制：BTK选择性抑制剂；中国批准适应症：用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；批准时间：2020年6月；申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司。43.甲磺酸阿美替尼（阿美乐）作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；批准时间：2020年3月；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。44.苯环喹溴铵（必立汀）作用机制：选择性M胆碱能受体拮抗剂；中国批准适应症：用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状；批准时间：2020年3月；申报公司：银谷制药有限责任有限公司。45.盐酸可洛派韦（凯力唯）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2020年2月；申报公司：北京凯因格领生物技术有限公司。46.甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）作用机制：GABAA受体拮抗剂；中国批准适应症：用于常规胃镜检查的镇静；批准时间：2019年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。47.甲磺酸氟马替尼（豪森昕福）作用机制：Bcr⁃Abl酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者；批准时间：2019年11月；申报公司：上海翰森生物医药科技有限公司。48.甘露特钠（九期一）作用机制：肠道菌群；中国批准适应症：轻度至中度阿尔茨海默病；批准时间：2019年11月；申报公司：上海绿谷制药有限公司。49.可利霉素（必特）作用机制：大环内酯类抗生素；中国批准适应症：上呼吸道感染；批准时间：2019年6月；申报公司：沈阳同联集团有（限公司。50.本维莫德（欣比克）作用机制：细胞因子受体拮抗剂；中国批准适应症：用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病；批准时间：2019年6月；申报公司：广东中昊药业有限公司。51.罗沙司他（爱瑞卓）作用机制：低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血；批准时间：2018年12月；申报公司：珐博进（中国）医药技术开发有限公司。52.呋喹替尼（爱优特）作用机制：VEGFR抑制剂；中国批准适应症：适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者；批准时间：2018年9月；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。53.吡咯替尼（艾瑞妮）作用机制：HER2、EGFR双靶点的酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者；批准时间：2018年8月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。54.达诺瑞韦钠（戈诺卫）作用机制：NS3/4A蛋白酶抑制剂；中国批准适应症：丙型肝炎；批准时间：2018年6月；申报公司：歌礼药业（浙制剂江）有限公司。55.艾博韦泰（艾可宁）作用机制：HIV融合抑制剂；中国批准适应症：用于治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV⁃1病毒复制的HIV⁃1感染者；批准时间：2018年5月；申报公司：前沿生物药业（南京）股份有限公司。56.盐酸安罗替尼（福可维）作用机制：小分子酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：VEGFR/PDGFR/FGFR/C⁃KIT等多靶点酪氨酸激酶抑制剂；批准时间：2018年5月；申报公司：正大天晴药业集团股份有限公司。57.海姆泊芬（复美达）作用机制：光敏剂；中国批准适应症：用于鲜红斑痣的治疗；批准时间：2016年12月；申报公司：上海复旦张江生物医药股份有限公司。58.苹果酸奈诺沙星（太捷信）作用机制：II型DNA拓扑异构酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗社区获得性细菌性肺炎；批准时间：2016年5月；申报公司：浙江医药股份有限公司/太景生物科技股份有限公司。59.西达本胺（爱谱沙）作用机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者；批准时间：2014年12月；申报公司：深圳微芯生物科技有限责任公司。60.甲磺酸阿帕替尼（艾坦）作用机制：VEGFR⁃2抑制剂；中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃⁃食管结合部腺癌患者；批准时间：2014年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。61.吗啉硝唑（迈灵达）作用机制：DNA合成抑制剂；中国批准适应症：用于妇科炎症治疗（盆腔炎）以及联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎；批准时间：2014年2月；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。62.阿利沙坦酯（信立坦）作用机制：血管紧张素II受体拮抗剂；中国批准适应症：用于轻、中度原发性高血压的治疗；批准时间：2012年7月；申报公司：上海艾力斯医药科技有限公司。63.艾拉莫德（艾得辛）作用机制：核因子NF⁃κB活化作用抑制剂；中国批准适应症：类风湿性关节炎；批准时间：2011年8月；申报公司：先声药业集团有限公司。64.盐酸埃克替尼（凯美纳）作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：单药适用于治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗；术后辅助治疗；批准时间：2011年4月；申报公司：贝达药业股份有限公司。65.艾瑞昔布（恒扬）作用机制：COX⁃2抑制剂；中国批准适应症：用于缓解骨关节炎的疼痛症状；批准时间：2011年5月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。66.盐酸安妥沙星（优朋）作用机制：抑细菌拓扑异构酶II抑制剂；中国批准适应症：用于治疗细菌感染引起的慢性支气管炎的急性发作（AECB）、急性肾盂肾炎（AP）、急性膀胱炎和多发业性毛囊炎；批准时间：2009年4月；申报公司：中国安徽环球药业。67.艾普拉唑（壹丽安）作用机制：质子泵抑制剂；中国批准适应症：十二指肠溃疡；批准时间：2007年12月；申报公司：丽珠集团。68.盐酸槐定碱作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：试用于不能耐受标准化疗的恶性滋养细胞肿瘤的治疗；批准时间：2005年8月；申报公司：通化中盛药业有限公司。69.盐酸博安霉素（业立宁）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：头颈部恶性肿瘤；批准时间：2004年6月；申报公司：辽源迪康药业。70.三苯双脒（力卓）作用机制：广谱肠道驱虫药；中国批准适应症：用于治疗钩虫（尤其是美洲钩虫）、蛔虫感染；批准时间：2004年4月；申报公司：山东新华制药股份有限公司。71.血卟啉（喜泊分）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：用于治疗口腔、膀胱等部位和表浅癌症；批准时间：2003年9月；申报公司：重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司。72.甘氨双唑钠（希美纳）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：适用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人；批准时间：2002年11月；申报公司：广州莱泰制药有限公司。73.丁苯酞（恩必普）作用机制：双孔钾通道抑制剂；血小板聚集抑制剂；中国批准适应症：急性缺血性脑卒中；批准时间：2002年9月；申报公司：石药集团欧意药业有限公司。74.爱普列特（川流）  作用机制：选择性的和非竞争性的类固醇Ⅱ型5α⁃还原酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗良性前列腺增生症；批准时间：2001年1月；申报公司：江苏联环药业。75.双环醇（百赛诺）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高；批准时间：2001年9月；申报公司：北京协和药厂。小结长期以来，我国的原研药主要依赖进口，而从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小。近年，随着改革开放的深化与综合国力的提升，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球，注入了可持续发展的活力，自主研发新药逐年增加。参考资料：[1] 药渡数据库[2] 药智网[3] 精准药物ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

精彩内容日前，国家药监局官网显示，山东新时代药业2个4类仿制药同日获批生产并视同过评，为他达拉非片及甲磺酸仑伐替尼胶囊，这2个品种2022年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额均超过20亿元。今年以来，山东新时代药业已有9个品种获批生产并视同过评，其中盐酸沙丙蝶呤片为首仿。他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍。目前国内有40余家药企拥有他达拉非片生产批文。该产品已被纳入第二批集采，但由于其主要销售场所在零售药店（城市实体药店+网上药店），因此受集采影响较小，近年来在中国三大终端六大市场的销售额均以两位数的增速增长，2022年首次突破20亿元。近年来中国三大终端六大市场他达拉非片销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库他达拉非片是山东新时代药业首个获批的抗ED药物。米内网数据显示，2022年中国三大终端六大市场四大主流抗ED药销售额合计超过60亿元。仑伐替尼是由卫材研发的一种口服的多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者等。目前国内有13家国内企业拥有甲磺酸仑伐替尼胶囊生产批文，且均已视同过评。近年来该产品在中国三大终端六大市场放量明显，2022年销售额突破26亿元，同比增长约52%。从厂家竞争格局看，原研厂家卫材仍主导市场，但随着仿制药的陆续获批，其市场份额被蚕食。近年来中国三大终端六大市场甲磺酸仑伐替尼胶囊销售情况来源：米内网格局数据库抗肿瘤是山东新时代药业重点布局的治疗领域之一。米内网数据显示，目前公司已获批的产品中，有10余个属于抗肿瘤药。以审评结论日期计，今年以来，山东新时代药业已有9个品种获批生产并视同过评，涵盖抗肿瘤和免疫调节剂、生殖泌尿系统和性激素类药物、血液和造血系统药物、神经系统药物等治疗大类。2023年至今山东新时代药业获批上市的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库从获批时的市场状态看，盐酸沙丙蝶呤片为首仿，甲苯磺酸艾多沙班片为国产第2家获批。资料来源：米内网数据库、国家药监局官网注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月12日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

肝细胞癌是最常见的实体瘤之一。很大一部分肝细胞癌患者被诊断为晚期，只能接受系统治疗。我们见证了系统治疗从单一药物靶向治疗(sorafenib和lenvatinib)到检查点抑制剂+靶向治疗(atezolizumab+bevacizumab)的演变。尽管取得了显著的进展，但只有一小部分患者可以获得持久的临床益处，因此仍然存在巨大的治疗机会和挑战。在过去的几年里，新兴的系统疗法，包括新的分子靶向单一疗法(例如，donafenib)、新的肿瘤免疫单一疗法(例如，durvalumab)和新的联合疗法(例如，durvalumab+tremelimumab)，在临床试验中显示了优异的效果。此外，许多新的治疗方法也被提出和开发，如序贯联合靶向治疗和下一代细胞疗法，这些方法也有可能改善晚期肝癌患者的治疗效果。本文我们就晚期肝癌治疗的演变过程以及未来方向做一个简要介绍。当前的治疗格局在过去，化疗药物是晚期肝癌系统治疗的主要药物，疗效有限，不良反应显著。2007年FDA批准了多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) sorafenib，第一个被证明对晚期肝癌患者有效的靶向药物，十多年来一直是晚期肝癌治疗的标准药物，其极大地改变了肝癌患者的治疗模式（图1）。然而其治疗效果远不令人满意。与安慰剂相比，sorafenib仅提高了2.8个月的生存优势。图1. 治疗晚期肝癌的系统疗法Atezolizumab (抗PDL1单抗)与bevacizumab (抗VEGF单抗)的联合治疗是肝癌治疗领域的一个新的里程碑。在IMbrave150试验中，与sorafenib相比，在不能切除的肝癌患者中，这种组合提供了29.8%的ORR和5.8个月的生存益处。与sorafenib相比，在过去十年中，这是第一个在统计上显著提高总体存活率的疗法。此外，这也是首次将免疫检查点抑制剂(ICB)用于肝癌的一线疗法。新组合提供的优异治疗效果使其成为用于晚期肝癌患者的最佳治疗选择，除了那些有禁忌症的患者，如自身免疫性疾病、肝移植病史或高危出血事件，这些占晚期肝癌的20%。一线治疗的范式转变突显了重新考虑二线治疗前景的必要性。目前批准的二线疗法，包括regorafenib、cabozantinib、ramucirumab、pembrolizumab以及nivolumab和ipilimumab的组合，仅在以前接受过sorafenib治疗的患者中评估有效，但在atezolizumab–bevacizumab联合治疗失败后，目前还没有一种药物被证明有效。Nivolumab(抗PD1单抗)和ipilimumab(抗CTLA4单抗)是一线治疗失败后第一个被批准用于晚期肝癌患者的双重免疫治疗联合方案。CheckMate试验的一个子队列结果所示，Nivolumab和ipilimumab组合在以前使用sorafenib治疗的患者中产生了优异的约30%的ORR。与ICB单一疗法相比，Nivolumab和ipilimumab的联合使用似乎与更高的应答率有关。然而，这种优异的治疗反应是否能转化为总体存活率的改善仍有待确定。对于接受一线ICB治疗的患者，其他ICB作为二线治疗的有效性仍不清楚。新兴的靶向单一疗法靶向治疗旨在抑制对肿瘤生长和维持至关重要的分子通路，是目前晚期肝癌的主要治疗方法。新出现的针对肝细胞癌的靶向治疗可分为两类：作用机制与以前类似的新的多激酶抑制剂，以及具有更特定靶点的小分子药物。Donafenib是一种类似于sorafenib的多激酶抑制剂。本质上，它是sorafenib的一种改良形式，具有改善的药代动力学曲线(包括延长的半衰期和减少的清除量)。在中国进行的涉及668名晚期肝癌患者的ZGDH3 III期试验中，Donafenib与单用sorafenib相比，总体存活率有统计学意义的改善。在随机对照试验中，除了Donafenib，到目前为止还没有其他一线单一疗法显示出明显优于sorafenib。Apatinib是另一种多激酶抑制剂，对VEGFR2具有高选择性。在中国进行的AHELP III期试验中，包括400名经过系统化疗或靶向治疗的中晚期肝癌患者。结果显示，与安慰剂相比，Apatinib在这些患者的总存活率方面有显著优势(表1)。表1. III期临床试验阳性结果的晚期肝癌治疗药物除多激酶抑制剂外，其他靶点更明确的药物，包括选择性MET和FGFR4抑制剂、TGF-β抑制剂和PI3K-AKT-mTOR抑制剂，在临床试验中也显示出治疗肝癌的潜力（表2）。表2. 单一靶向疗法的肝癌治疗药物临床进展MET是一种肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体，在~50%的肝癌中表达异常。HGF-MET通路的激活与肝癌的发生发展密切相关。在肝癌中测试了六种MET抑制剂，包括四种非选择性抑制剂(tivantinib, cabozantinib, foretinib 和 golvatinib)和两种选择性抑制剂(tepotinib 和capmatinib)。对于高表达MET的肝癌，选择性抑制剂更有可能在减少靶外毒性的同时有效地抑制MET活性，这使得它们成为当前临床研究的重点。成纤维细胞生长因子家族包括至少5个FGFR(FGFR1至FGFR5)和22个同源配体。在这些受体中，FGFR4是在人类肝脏中主要表达的受体，因此被认为是治疗肝癌的潜在靶点。其内源性配体FGF19与FGFR4结合后可激活下游通路促进细胞增殖。Fisogatinib是一种选择性的FGFR4抑制剂。在I期研究中，98名晚期肝癌患者被分为FGF19+组和FGF19-组，并接受Fisogatinib治疗。有趣的是，FGF19+组和FGF19-组的ORR分别为17%和0%。这项研究表明，FGF19可以作为使用FGFR4抑制剂的潜在预测生物标志物。TGF-β通路在肿瘤的发生发展过程中具有双重作用。虽然它最初可以抑制增殖，但在癌变的后期可以作为肿瘤促进剂发挥作用，促进细胞侵袭和转移。在一项涉及149名患者的研究中，研究了TGF-βR1抑制剂galunisertib作为肝癌二线治疗的初步疗效。在galunisertib治疗后，血清甲胎蛋白水平高和低的患者的中位总生存期分别为7.3月和16.8个月。这为甲胎蛋白用作TGF-β抑制的生物标志物提供了机制基础。PI3K-AKT-mTOR通路是肝癌发生发展过程中的另一个重要信号通路。据报道，该通路在~50%的肝癌细胞中异常激活。到目前为止，几种mTOR抑制剂，如everolimus 和temsirolimus，已经被提出作为治疗肝癌的单一疗法，但在临床试验中失败了。一些新的mTOR抑制剂在PI3K-AKT-mTOR通路具有更广泛的抑制作用，包括双重mTORC1-mTORC2抑制剂和PI3K-mTOR抑制剂(例如，onatasertib)，目前正处于晚期肝癌的早期临床试验。新兴的肿瘤免疫单一疗法肝脏含有许多免疫细胞，如Kupffer细胞(驻肝巨噬细胞)、树突状细胞和淋巴细胞。为了应对外来分子，肝脏通常通过表达和分泌抑制分子来维持抗炎环境，包括IDO1、PDL1和TGF-β。同样，肝细胞癌也呈现炎症但抑制的免疫环境，使肝细胞癌患者成为免疫治疗的理想对象。在临床试验中，许多肿瘤免疫药物被评估为治疗肝癌的单一疗法(表3)。这些药物可分为两类：针对已成功靶点(如PD1/PDL1或CTLA4)的新型ICB药物和针对其他免疫调节分子的新型药物。表3. 单一肿瘤免疫疗法的肝癌治疗药物临床进展针对PD1/PDL1或CTLA4的抑制剂仍然是肝癌免疫治疗临床试验的主流。除了nivolumab和pembrolizumab之外，其他被评估为单一疗法治疗肝癌的药物还包括两种PD1抑制剂(camrelizumab和tislelizumab)和三种PDL1抑制剂(avelumab、duvalumab和atezolizumab)。尽管与nivolumab和pembrolizumab针对相同的靶点，但camrelizumab和tislelizumab有一些不同的特征。例如，与nivolumab和pembrolizumab不同，camrelizumab有不同的结合表位，tislelizumab具有避免ADCP的独特能力。I/II期研究的结果表明，在二线试验中，它们的临床疗效与nivolumab和pembrolizumab大致相似。与sorafenib相比，Tislelizumab目前正在接受RATIONALE-301 III期临床试验的评估，作为一线疗法，试验结果将很快公布(NCT03412773)。Durvalumab是一种抗PDL1单抗，已在II期研究中被证明在二线设置的晚期肝癌中具有临床活性和耐受性。它在一线环境中的有效性已经在HIMALAYA III期试验中进行了评估，与sorafenib的相比，总体存活率方面达到了非劣效的目标。而且接受Durvalumab治疗的患者的3级或4级治疗相关不良事件(TRAE)也比sorafenib治疗的患者少(12.9%比36.9%)。总而言之，这些试验的结果表明，单一免疫疗法可能也是肝癌患者的一种有前途的一线治疗选择，特别是对于那些需要更安全方案的患者。除了PD1-PDL1或CTLA4抑制外，针对其他免疫抑制分子的抑制剂(如TIM3、LAG3、TIGIT和IDO1以及针对共刺激分子的激动剂(如CD40、OX40也已取得显著进展。其中一些药物已经进入了临床开发，一些初步结果已经公布。新兴的联合疗法广泛的临床证据表明，单一疗法与耐药性的产生有关，只能提供有限的临床益处。相比之下，联合疗法可以克服耐药性，更有可能在临床上有效。目前，肝癌的联合治疗选择很少，这表明该领域存在相当大的机会和挑战(图2)。图2. 肝癌治疗的联合疗法分子靶向药物的组合分子靶向药物的组合可以通过靶向细胞内的多个关键成分来实现协同效应。尽管这种联合疗法在概念上优于单一疗法，但到目前为止还没有取得实质性的临床成功。一些新的组合，如lenvatinib加EGFR抑制剂gefitinib，在早期临床试验中取得了有希望的结果。通过阻断EGFR-PAK2-ERK5信号的反馈激活，Lenvatinib和Gefitinib的组合导致了大约三分之一的EGFR+肝癌患者有治疗反应。因此，使用EGFR过表达作为生物标记物可能使更多的晚期肝细胞癌患者从这种治疗中受益。目前，临床研究中用于治疗肝细胞癌的分子靶向药物组合数量有限。与基于ICB的联合治疗相比，靶向联合治疗往往具有更高的毒性和更低的持久有效可能性。尽管如此，联合靶向治疗仍然在肝癌的治疗中具有不可替代的作用，因为有某些禁忌症的患者，如自身免疫性疾病和器官移植病史，不适合ICB治疗。肿瘤免疫药物的组合免疫肿瘤学药物的作用机制差异很大，为开发免疫治疗组合提供了机会。目前，PD1-PDL1抑制剂+CTLA4抑制剂是目前研究最多的肝细胞癌免疫肿瘤学组合。抑制PD1-PDL1可以增强效应T细胞的抗肿瘤活性，而抑制CTLA4可以增加肿瘤内CD4+和CD8+T细胞的丰度。如果肿瘤组织中不存在效应性T细胞，则仅抑制PD1-PDL1不能诱导有效的抗肿瘤反应，因此，可能需要同时抑制CTLA4以确保抗肿瘤活性。根据这一理念，在包括782名晚期肝癌患者在内的III期HIMALAYA试验中，duvalumab和temlimumab的组合作为一线治疗显示出显著的疗效，显著提高了总生存率。许多肿瘤免疫药物可以针对其他免疫调节分子，如TIM3、LAG3、TIGIT、IDO1和CD40。它们通过对PD1-PDL1或CTLA4抑制的不同机制调节免疫反应，因此，可以产生协同和互补的作用来治疗肿瘤。2022年3月，LAG3抑制剂relatlimab和nivolumab的组合被FDA批准用于治疗黑色素瘤，这是肿瘤免疫药物发展的一个重要里程碑。这一成功揭示了超越PD1-PDL1或CTLA4抑制的组合的巨大潜力。几种这样的新组合，包括nivolumab加relatlimab(NCT04567615)，目前进行临床研究中用于治疗肝癌。ICB与VEGF–VEGFR抗体的联合应用血管生成是癌症的一个标志，已被广泛证明与癌症的进展和转移有关。由血管内皮生长因子驱动的异常肿瘤血管生成可导致免疫抑制因子TME的形成。使用抗VEGFA单抗(例如bevacizumab)或抗VEGFR单抗(例如Ramucirumab)选择性地抑制这一过程可以通过多种机制重塑微环境，包括促进树突状细胞的成熟，改变M1：M2巨噬细胞比值，减少Treg的聚集，增加细胞毒性T细胞的丰度，从而减弱其免疫抑制作用。除了批准的atezolizumab–bevacizumab组合外，还有其他具有类似作用机制的组合用于治疗晚期肝癌。在III期Orient-32试验中，在一线设置的571名晚期肝癌患者中评估了sintilimab(抗PD1)和bevacizumab生物类似物IBI305的联合疗效。与单独接受sorafenib的患者相比，接受这种联合方案的患者在总体存活率和无进展存活率方面都有统计上的显著益处。ICB和多激酶抑制剂的联合应用目前，四种多激酶抑制剂被批准用于治疗肝癌，所有这些药物都可以通过抑制VEGFRs发挥抗血管生成作用。因此，它们的免疫调节功能类似于抗血管内皮生长因子抗体。由于多激酶抑制剂可以靶向其他分子，如PDGFR、FGFRs、KIT和MET，它们对肿瘤免疫也有额外的作用，不依赖于血管内皮生长因子抑制。此外，与抗血管生成药物相比，多激酶抑制剂被认为具有相对更强的肿瘤杀伤和肿瘤坏死活性。因此，它们可能会诱导释放更多的肿瘤抗原，从而增强肿瘤的免疫原性。所有四种多激酶抑制剂都已就其与ICB的协同潜力进行了评估，其中研究最多的是lenvatinib。在Ib期Keynote-524研究中，104例未接受系统治疗的晚期肝癌患者中，联合应用lenvatinib和pembrolizumab的ORR为36.0%，是Keynote-224研究中单用pembrolizumab治疗的两倍。在这些优异效果的基础上，比较这种组合与sorafenib在未接受系统治疗的患者中的III期LEAP-002试验已经启动。未得到满足的需求和未来方向寻找用于患者选择的生物标志物目前的系统治疗在晚期肝癌患者中表现出高度异质性的疗效，因此，识别用于预测和患者选择的生物标记物已成为迫切需要。对sorafenib的反应，PI3K-AKT-mTOR通路的突变状态被确定为基因组生物标志物；具有相关突变的患者往往具有较低的ORR和较短的OS和PFS。此外， ACSL4的表达和VEGFA扩增也被证明对sorafenib的应答有预测能力。对于Lenvatinib，几个血清生物标志物，包括VEGF、 ANG2、FGF21以及FGFR4，在临床研究中显示出潜在的预测能力。此外，对二线TKIs regorafenib和cabozantinib的研究也产生了一些有前景的生物标志物，包括几个血清microRNAs(如MIR30A和MIR122)和血清AFP。对于ICB治疗，候选生物标记物可分为四类：免疫组织化学标志物生物标记物、基因组生物标记物、转录生物标记物和其他。先前研究的肝细胞癌免疫组织化学标志物包括PD1、PDL1、CD3、CD4、CD8、CD68、CD163和FOXP3。总的来说，PD1、PDL1、CD3和CD8被发现具有一定的预测能力，而其他的与ICB相关的生存益处无关。肿瘤突变负荷(TMB)是研究最多的基因组生物标志物，在多种肿瘤(如黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌)中显示出预测能力。然而，一项研究声称，TMB仅在CD8+T细胞丰度与新抗原呈正相关的肿瘤中有效，而肝癌不是其中之一。Wnt-β-Catenin途径的突变是另一个潜在的基因组生物标志物。携带CTNNB1突变的肝癌通常与免疫排斥表型有关，其特征是低免疫渗透和降低细胞溶解活性。这类肿瘤更有可能对ICB治疗无效。此外，涉及转录生物标记物和其他生物标记物的研究，如循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA，也揭示了一些潜在的预测肝癌免疫治疗反应的候选生物标记物。靶向“无法下药”的驱动因素目前，肝细胞癌中的主要突变驱动因素，包括端粒酶逆转录酶启动子(TERTp)、CTNNB1(编码β-catenin)和TP53，仍然是“无法下药”的。TERTp基因是肝细胞癌中最常见的突变基因，在约60%的肝细胞癌中发现，并已被报道与渐进性肝癌的发生密切相关。TERT编码端粒酶的一个催化蛋白亚基，在端粒维持中起着至关重要的作用。没有端粒维持机制的细胞逐渐遭受端粒磨损，最终触发复制性衰老或凋亡。端粒的维持使细胞能够克服复制性死亡，从而为其治疗开发提供了可能。在一项肝癌的临床前研究中，在人肝癌细胞系和异种移植小鼠模型中，用反义寡核苷酸沉默TERT的表达导致了肿瘤细胞的增殖停滞和死亡，这为抑制TERT在肝癌中的治疗潜力提供了初步证据。近50%的肝癌由于CTNNB1、AXIN1或APC基因突变而表现出Wnt-β-Catenin信号通路的激活。针对Wnt-β-Catenin信号的上游分子(例如AXIN和LRP)的药物，如salinomycin和NVP-TNKS656，已经开发出来，并在包括肝癌在内的多种肿瘤类型的临床前模型中进行了测试，并显示出疗效。然而，当Wnt-β-Catenin信号通路在下游被激活时，这些药物可能无效。另一个在肝细胞癌中经常改变的基因是TP53，该基因编码肿瘤抑制基因P53。与TERT启动子或CTNNB1的突变不同，TP53的突变通常会导致基因功能丧失。因此，靶向TP53突变的肝癌是具有挑战性的， 2021年发表的一项研究表明，通过重新激活突变的p53蛋白来治疗TP53突变的肿瘤是可能的。在小鼠NSCLC异种移植模型中，三氧化二砷(ATO)治疗能够显著抑制TP53突变肿瘤的生长，这意味着ATO可能成为治疗TP53突变肿瘤患者的一种潜在疗法。除了重新激活P53外，还有其他治疗策略来对抗这种突变，例如将野生型P53重新引入癌细胞，靶向其调控因子，例如MDM2。探索基于靶向治疗的新策略在过去的几年里，出现了许多针对肝癌治疗的创新的靶向治疗策略。一个典型的例子是序贯联合治疗，其中治疗药物是按顺序给药的，第一个药物可以诱导癌细胞的弱点，使癌细胞更容易受到第二个药物的影响(图3)。与同时给药的传统组合相比，顺序组合可以导致较低的组合毒性，但仍保持协同抗肿瘤效果。这一概念的一个成功应用是“one-two punch”疗法，已证明在治疗肝癌方面是可行的。图3. 序贯联合治疗示意图代偿信号通路的激活是药物耐药的重要原因。例如，KRAS突变的肺癌和结肠癌细胞可能通过MYC依赖的转录上调ERBB3而对MEK抑制剂产生耐药性；抑制ERBB3能够逆转MEK抑制剂的耐药性并提高疗效。在BRAF突变的结肠癌细胞中，EGFR的反馈激活导致了对BRAF抑制剂的耐药性。因此，BRAF和EGFR抑制剂的组合代表了一种治疗BRAF突变结肠癌的新方法。在肝细胞癌中，旁路通路激活也被报道诱导对Lenvatinib的耐药。Lenvatinib抑制FGFR可能导致EGFR-PAK2-ERK5通路的反馈激活，这反过来又导致对Lenvatinib治疗的耐药性。这一发现为联合应用Lenvatinib和EGFR抑制剂治疗高EGFR肝细胞癌患者提供了机制基础。另一种避免通路重新激活的潜在策略是针对同一信号通路的多个组件。一项研究表明，作用于EGFR信号通路的三到四种药物的组合，在EGFR突变的异种移植模型中都能够产生持久的治疗反应，证明了这一策略的可行性和有效性。拓展现有的免疫治疗方法除了ICI之外的其他免疫疗法对肝细胞癌的治疗潜力也受到广泛研究。过继细胞疗法(ACT)是目前最具代表性的非ICB免疫疗法，它能够通过输注患者自身或健康捐赠者的免疫细胞来增强抗肿瘤免疫反应。以前使用ACT治疗肝癌的尝试包括输注淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞。目前， CAR-T细胞治疗和TCR- T细胞治疗已成为肝癌ACT疗法的热点。多种CAR T细胞疗法(靶向GPC3、CD147或NKG2DL)和TCRT细胞疗法(靶向AFP或乙肝病毒抗原)正在进行临床试验，用于治疗肝癌，并取得了一些优异的初步结果。治疗性疫苗的使用是一种吸引人的策略，旨在诱导或增强针对肿瘤抗原的特异性免疫反应。这些疫苗包括多肽疫苗、树突状细胞疫苗和溶瘤病毒。基于明确定义的肿瘤相关抗原，如AFP、GPC3和多药耐药相关蛋白3(MRP3)，已被开发成针对肝癌的多肽疫苗。基于树突状细胞的疫苗可以通过使用特定的抗原(包括多肽、蛋白质、核酸和裂解物)在体外诱导树突状细胞的激活和成熟来产生。溶瘤病毒是一种工程病毒，可以选择性地溶解肿瘤细胞。溶瘤病毒介导的溶瘤不仅导致肿瘤消退，而且通过释放可溶的肿瘤抗原来增强抗肿瘤免疫反应。尽管治疗性疫苗并不是新的，其中一些已经作为单一治疗在肝癌中试验了几年，但它们与新的ICB疗法的结合已经产生了早期的有希望的结果，因此值得进一步研究。BsAb代表了一种新兴的免疫疗法，它具有介导传统单特异性抗体无法实现的独特生物效应的能力。BsAbs可作为T细胞重定向分子(如EpCAM-CD3 BsAbs)、肿瘤靶向免疫调节剂(如肿瘤抗-CD40 BsAbs)或双重免疫调节剂(如PD1-CTLA4 BsAbs)，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。BsAb有很多优势。例如，在基于表达人PD1和CTLA4的新型转基因小鼠模型的临床前测试中，与针对PD1和CTLA4的传统单抗组合相比，PD1-CTLA4 BsAb MEDI5752表现出更高的有效性，同时限制了毒性。为肝癌开发的BsAbs，如GPC3-CD3和PD1-CTLA4 BsAbs，在临床前和临床研究中也已显示出优异的早期结果。小编小结肝癌的治疗手段正在以惊人的速度前进。标准疗法已经从单一的药物TKIs发展到ICB和靶向药物治疗的组合，从而显著改善了患者的生存益处。目前，一些治疗晚期肝癌的新疗法正在进行临床研究，这些疗法可分为三大类，包括分子靶向单一疗法、肿瘤免疫单一疗法和联合疗法。其中一些药物，如donafenib, apatinib, durvalumab以及durvalumab 和tremelimumab的组合，在III期临床试验中取得了优异的结果，为晚期肝癌患者提供了更多潜在的治疗选择。此外，临床前研究还提出了一些新的治疗方法，包括靶向治疗(例如，序贯联合治疗)和免疫治疗(例如，下一代ACT)，这有可能进一步改善未来肝癌的治疗效果。参考文献Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma.Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma.