BMS的双抗与CAR-T选择

CD3双抗和CAR-T虽然是两种截然不同的药物形式，但它们在药效机制上有着显著的相似之处。两者均通过识别肿瘤特异抗原并激活T细胞来杀伤癌细胞。因此，在许多靶点上，我们既能看到CD3双抗产品，也能看到CAR-T产品，如CD19、BCMA、GPRC5D、DLL3和Claudin18.2等。这些产品在市场上通常是竞争关系。

对于制药公司而言，选择在同一靶点上开发双抗还是CAR-T，不仅仅是一个科学问题，更是公司发展战略的关键。例如，安进公司多年前在已有双抗的情况下，曾经布局多个CAR-T项目，但最终决定全部终止这些项目，集中力量开发双抗。而强生公司则在BCMA靶点上同时拥有CAR-T和CD3双抗产品，这两款产品既相互竞争又相互补充。

最近，BMS在其2024年上半年财报中透露，公司决定终止开发已经进入三期临床阶段的CD3/BCMA双抗Alnuctamab。BMS发言人表示，公司希望将资源集中于“最适合开发的资产”上，并优先投资能够为“患者和股东带来最高回报”的项目，而Alnuctamab不再符合这些标准。

Alnuctamab在今年5月刚启动了首个三期临床试验，但该试验已于5月底终止，原因是业务目标发生了变化。事实上，CD3/BCMA双抗领域的竞争已相当激烈。目前，全球已经有两款CD3/BCMA双抗产品（Teclistamab 和 Elranatamab）获批上市，而再生元公司的CD3/BCMA双抗Linvoseltamab也已提交上市申请。BMS的竞争对手还包括处于三期阶段的TNB-383B（艾伯维）。

BMS于2019年以740亿美元收购了Celgene公司，从而获得了多发性骨髓瘤药王来那度胺。2019年，来那度胺的年销售额达到了108亿美元。从BMS目前的多发性骨髓瘤产品线来看，公司主要集中在小分子药物和CAR-T疗法。Celgene公司研发的三款CAR-T产品是BMS的主要资产之一。

在终止Alnuctamab开发后，BMS预计会加快其GPRC5D CAR-T和BCMA/GPRC5D dual CAR-T的开发。这两款细胞治疗产品在同类产品中处于领先地位，尤其是BCMA/GPRC5D dual CAR-T更受到业界关注。这是因为，强生的CD3/BCMA双抗和CD3/GPRC5D双抗联用结果显示，同时靶向BCMA和GPRC5D的优势显著。此外，JNJ-5322为代表的多款CD3/BCMA/GPRC5D三抗目前处于临床一期阶段，与BCMA/GPRC5D dual CAR-T的进度相近。

从Juno公司公布的专利来看，dual CAR-T采用了Linear Tandem和Loop Tandem两种胞外结构组装两个抗原结合域（BCMA和GPRC5D），并通过调整两个抗原结合域的先后顺序和Linker的序列形成多种CAR分子进行筛选。最终选用的临床候选CAR分子采用的是Loop Tandem结构，这种结构在更早时已被亘喜生物的BCMA/CD19 dual CAR-T采用并取得了良好效果。

随着多发性骨髓瘤领域竞争的加剧，双靶点产品未来将不断涌现。目前，全球已有多款BCMA/GPRC5D dual CAR-T处于早期临床开发阶段。最近，上海雅科生物公布了其BCMA/GPRC5D dual CAR-T的临床一期数据，21例患者的总缓解率为86%。在不远的未来，靶向BCMA/GPRC5D的dual CAR-T与CD3三抗将在临床上进行比较。它们能否超越单靶产品并解决耐药问题，值得进一步关注。

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