Leukodystrophy, Hypomyelinating, 6

2013年，衰老研究领域发生了一件“大事”：“表观遗传时钟之父”Steve Horvath教授基于甲基化随年龄变化的机制，开发出了一个分析测量生理年龄的工具——表观遗传时钟Horvath Clock。DNA甲基化是一种常见的表观遗传学现象，研究显示，它的动态变化与衰老相关，是一种随着衰老而程序化积累突变的机制以及检测衰老的生物标志。因此，基于衰老过程中DNA甲基化的规律开发“表观遗传时钟”成为探索衰老的新途径。表观遗传时钟是一种通过测量DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等表观遗传修饰测算生理年龄的方法，能够帮助研究者们理解生物体的衰老过程、揭示衰老机制，以及预测年龄相关性疾病风险、衡量生物体健康状况，并且测试延缓衰老的干预方式。在Horvath Clock推出的第10年，一个新的表观遗传时钟再次出现。2023年，专注于以健康数据研究衰老的创新企业TruDiagnostic发表了其与哈佛大学研究人员共同开展的关于表观遗传时钟OMICmAge的最新研究1。OMICmAge是一个基于DNA甲基化（DNAm）的多组学衰老时钟，能够通过量化表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学、临床病史和DNAm数据等多组学数据测量个体的生理年龄和疾病风险。TruDiagnostic的研究结果显示，OMICmAge预测受试者未来5年和10年内死亡率的准确度能够达到88.9%以上，而根据实际年龄预测的结果仅为75.6%。一家获得哈佛医学院副教授支持的公司TruDiagnostic的衰老研究之路始于2019年。生物化学家Ryan Smith是TruDiagnostic的创始人。此前，他是美国医疗保健领域发展第四快的专业药房Tailor Made Complexing的开创者，该药房为患者提供行业领先的健康解决方案和资源。而后，为了更好地帮助人们预防衰老疾病，Ryan Smith创立了TruDiagnostic，并随即组建了一个包含多位衰老研究专家在内的科学顾问委员会，其中就包括哈佛大学医学院和布莱根妇女医院副教授Jessica Lasky-Su博士。Jessica Lasky-Su博士是一位统计学家和流行病学家，专注于大规模人类研究中的遗传学、基因组学和代谢组学数据分析，研究成果发表在超225篇同行评审出版物中。目前，她利用麻省总医院（MGB-Biobank）在衰老研究背景下关于生命历程中的多组学研究数据构建了一个大型的生物库队列，用于衰老研究分析。因其在衰老和多组学领域中的突出研究，Jessica Lasky-Su博士曾被任命为代谢组学协会主席、美国国立卫生研究院代谢组学研究联盟（COMETS）主席，其研究获得了多项资金支持。此外，科学顾问委员会成员还包括精准医疗企业Apeiron ZOH Inc.联合创始人兼首席医疗官、补充剂制造企业Neurohacker Collective医疗总监Daniel L. Stickler博士，生物技术企业Evoke Neuroscience和Metabolon医疗顾问David Haase 博士以及美国抗衰老医学会院士Dominique Fradin-Read博士。值得一提的是，和Steve Horvath教授一起开发了第一代DNAm PhenoAge时钟的Gregory Hannum博士也是TruDiagnostic的合作伙伴，PhenoAge时钟是他们及其团队开发出的新一代衰老时钟，可以对生理年龄和死亡风险进行更精准的评估。Gregory Hannum博士的加入为其带来了更多关于表观遗传学时钟的研发技术和经验。分析DNA上超一百万个与衰老相关位点2020年，TruDiagnostic与Jessica Lasky-Su博士达成合作，决定通过量化每个组学数据，以深入了解各种衰老特征和过程并开发出新的生理年龄测量方法。为此，研究团队创建了一个MGH-ABC衰老生物库队列。通过MGH-ABC数据集，团队收集了超过30884名参与者的表型组学、代谢组学、蛋白质组学、转录组学、表观基因组学以及基因组学样本。而后，研究人员使用生命科学公司Seer的蛋白质组学技术Proteograph产品以及Illumina的EPIK850k阵列对样本进行分析。在此基础上，团队精选了一个5000人的小组，并对小组进行高级代谢组学、表观遗传学和蛋白质组学分析。随后，通过Metabolon平台对得出的样本数据进行非靶向全局血浆代谢组学分析以及预处理和缩放后，团队最终保留了总计396个代谢组学、蛋白质组学和临床表观遗传学生物标志物接近物（EBPs），最后，将综合数据整合到DNAm时钟中生成了OMICmAge。研究团队声称，OMICmAge的测试结果准确性相对而言较好。团队使用OMICmAge、DNAmEMRAge、PC GrimAge计算了5年和10年生存率的曲线下面积（AUC）。结果发现，DNAmEMRAge的AUC值最高（5年：0.894，10 年：0.889），其次是OMICmAge（5年：0.889，10年：0.874），而PC GrimAge的AUC值比DNAmEMRAge和OMICmAge的准确度低约5%。研究发现，OMICmAge预测结果的变化可能会对个体寿命产生影响。例如，如果用户使用OMICmAge检测后得到生理年龄为60岁，通过衰老干预措施将生理年龄逆转1岁，那么该用户的寿命预计将增加1.7年；如果OMICmAge检测的生理年龄为70岁，用户生理年龄逆转1岁后其寿命预计延长1.35年。除此之外，TruDiagnostic表示，OMICmAge能够分析DNA上超一百万个与衰老相关的位点，这意味着，通过在衰老模式、蛋白质和代谢物成分之间建立联系，OMICmAge能够专注于与更多与衰老相关的DNA甲基化位点。此外，团队使用来自7万多人的不同数据训练OMICmAge的准确性和预测性。值得一提的是，2021年5月，TruDiagnostic与杜克大学签署独家许可协议，获得了DunedinPoAm衰老时钟的使用权。DunedinPoAm是一种基于DNA甲基化衰老生物标志物的检测衰老速度时钟，由杜克大学、哥伦比亚大学和奥塔哥大学的研究人员开发。研究团队追踪了1037名新西兰人在26岁、32岁、38岁时的18个器官功能的临床化学和生理生物标志物的变化，并将26-38岁期间每种生物标志物的变化率综合起来，形成衡量与衰老速度相关的测量标准——DunedinPoAm。研究结果发现，通过DunedinPoAm测试后，衰老速度较快的人疾病风险和死亡风险更大；而衰老速度较慢的人则较小。关于DunedinPoAm的衰老检测结果，研究团队将其在试验中所测量得到的衰老速度缩放至平均值1，即每个时间年1个生物年。例如，如果测试结果为0.90，则意味着衰老速度比平均速度慢10%，而1.05则意味着衰老速度比平均速度快5%。因此，即使数值略高于1，也表明衰老速度较快，该部分个体在未来7年内的死亡风险预计增加56%，患慢性病风险相应增加54%。  全面预测生理年龄、疾病风险、衰老速度依托OMICmAge和DunedinPoAm两个衰老时钟，TruDiagnostic推出了两款衰老检测产品——TruAge COMPLETE和TruAge PACE，它们皆是通过单次血液检测用户的整体衰老情况和疾病风险。用户购买产品后，使用指定设备采集个人血液样本，并将样本邮寄到TruDiagnostic的CLIA认证实验室进行检测分析。大约4—6周后，用户即可在其线上门户查看结果。● TruAge COMPLETE：检测整体衰老情况TruDiagnostic表示，TruAge COMPLETE能够全面深入地分析与衰老相关的各种生物因素，并解答11个与年龄相关的问题，包括“我为什么会衰老？”“每过去一年，我的身体实际上会衰老多少年？”“我患各种与年龄相关的疾病的风险是多少？”“接触烟草烟雾对我的DNA表达和衰老过程有何影响？”等等。最终，能够测试出用户的生理年龄、衰老速度、疾病风险、死亡风险、端粒长度，以及免疫细胞水平、饮酒和吸烟如何影响DNA表达和衰老过程等多种衰老结果。TruAge COMPLETE检测结果示例图源：TruDiagnostic官网根据分析结果，TruDiagnostic最终将形成一份长达30多页的综合报告，该报告中包含多个“小报告”内容，包括OMICm年龄报告、健康报告、免疫报告、衰老速度报告、端粒长度报告、饮酒报告、减肥反应报告以及烟草暴露风险报告，综合解析用户衰老情况并给出改善衰老以及降低死亡风险和患病风险的建议。此外，用户如若想进一步了解自身更细致的情况，则需购买TruAge COMPLETE的升级版报告，该报告在此前的综合报告基础上，包含了用户的蛋白质、代谢物和其他临床标志物的甲基化评分以及步行速度、肌肉力量和肺功能甲基化评分等数据。● TruAge PACE：检测衰老速度TruAge PACE是TruDiagnostic推出的“简易版”测衰产品，能够量化用户目前在细胞水平上的衰老速度以及端粒长度。根据测试结果，用户最终会得到一份报告，内容包括衰老速度、端粒长度和改善衰老的方法。TruDiagnostic表示，TruAge PACE更多用于跟踪近期生活方式、环境变化和医疗干预对身体衰老情况的影响，建议用户在使用TruAge COMPLETE得到关于个人的综合衰老数据并采用衰老干预措施后，再使用TruAge PACE检测干预结果。值得关注的是，TruDiagnostic除面向C端消费者提供测衰产品外，还向B端的研究机构、企业等提供实验室分析技术，具体包括蛋白质组学分析、基因组测序和表观基因组处理等服务。众多企业布局多组学测衰赛道近年来，随着高通量测序技术日益发展，该技术已广泛用于衰老研究，衰老相关研究成果不断增多，并有众多企业投身多组学衰老研究领域，如生物技术公司BioAge Labs/Age Labs、美国初创公司Teal Omics、英国初创公司AgeCurve以及中国创新企业Metanovas Biotech等。2021年1月，斯坦福大学神经病学教授Tony Wyss-Coray博士创立了Teal Omics，旨在通过蛋白质组学、基因组学和AI等技术加速新型衰老生物标志物的发现和治疗方法的研发，从而实现对年龄相关疾病的预防和精准治疗。目前，公司团队开发了一种基于血浆蛋白质组的衡量人体器官衰老的AI算法——LASSO，可以更好地预测个体与衰老相关的疾病和死亡风险。同年，Metanovas Biotech成立，该公司是中国首家将AI知识图谱结合多组学分析技术运用于解决衰老问题的公司。目前，Metanovas Biotech搭建了Meta-Omics多组学分析与计算平台，涵盖了基因组学、转录组学、代谢组学等多组学数据。此外，也有许多关于多组学技术测衰的学术研究。如中国科学院北京基因组研究所研究员和中科院动物研究所研究员合作建立了一个衰老生物学多组学数据库Aging Atlas，该数据库从常规转录组、单细胞转录组、表观基因组、蛋白质组及药物基因组等层面，整合衰老相关数据集，以实现不同条件下基因表达调控随衰老变化趋势的汇聚融合2。美国摩国家健康研究所的Luigi Ferrucci研究团队总结出了232种与衰老相关的蛋白质，并通过富集分析证实了此前报道的在动物模型和人类中与衰老相关的代谢途径3。目前，TruDiagnostic也正在继续探索多组学技术在测衰方面的广泛应用。去年3月，TruDiagnostic与诊断公司NADMED达成合作，利用后者的检测技术在美国推出NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）血液检测产品。Q-NADMED检测试剂盒是欧盟唯一批准的NAD+测试套件，用于测量血液样本中的NAD+和NADH。此外，TruDiagnostic目前正在30多项临床试验中评估两款测衰产品的有效性和准确性，并与杜克大学、哈佛大学、耶鲁大学、康奈尔大学、加州大学旧金山分校等学术机构合作，以期不断发现有价值的表观遗传学相关成果。但是，如何以高通量技术对多组学数据进行衰老相关研究并将其落地转化仍是一个挑战，现阶段大部分企业也都还停留在实验研究阶段，目前也尚未有任何一种衰老生物标志物获得美国监管机构批准用于临床应用。不过，科学家们正在努力探索关于衰老的秘密，随着研究的推进和技术的更新，这一领域或将很快产生新一代衰老检测产品。参考资料：1. OMICmAge: An integrative multi-omics approach to quantify biological age with electronic medical records.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.16.562114v12. Aging Atlas Consortium. Aging Atlas: a multi-omics database for aging biology. Nucleic Acids Res. 2021 Jan 8;49(D1):D825-D830. doi: 10.1093/nar/gkaa894. PMID: 33119753; PMCID: PMC7779027.3. Moaddel R, Ubaida‐Mohien C, Tanaka T, et al. Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research[J]. Aging Cell, 2021, 20(4): e13325.文|冯汝梅微信|echo822207添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台