Ph-Like Acute Lymphoblastic Leukemia

转载自：CCMTV血液频道在当下酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）初治患者的标准治疗是第一/二代TKI联合化疗及异基因造血细胞移植（allo-HCT）。但鉴于化疗和移植并发症对患者生活质量的不利影响，研究者们正在探索“无化疗”诱导方案，并考虑免去首次完全缓解（CR1）期的移植。作为目前中国唯一上市的三代TKI，耐立克®（奥雷巴替尼）也不甘人后，空军军医大学西京医院高广勋教授团队牵头了奥雷巴替尼联合维奈克拉和地塞米松（OVD）无化疗方案治疗新诊断Ph+ ALL的II期研究，其初步结果近日发表于《Am J Hematol》（IF 12.8），研究证实OVD方案在首次诱导期间迅速脱离输血依赖，并带来快速而持久的缓解且安全性可靠。该研究是一项前瞻性、1/2期临床研究，首先报道了目前纳入的10例新诊断Ph+ ALL患者接受OVD 方案诱导和持续治疗（每28天一个疗程，具体用药见图1）直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或最多3年停药的早期结果。评估患者的完全缓解/完全缓解伴血液学不完全恢复（CR/CRi）、微小残留病灶（MRD）阴性率、完全分子学缓解（CMR）、主要分子学缓解（MMR）及安全性。该研究首次评估了无化疗OVD方案在新发Ph+ ALL患者中的初步有效性和安全性。图1. 研究给药方案快速反应，深度持久缓解，不再输血依赖在OVD方案治疗的第一个周期的第14天，所有患者均达到CR/CRi，并实现MRD阴性；而且此时已分别在8例和5例患者中观察到MMR和CMR。90%的患者在2个周期治疗后达到CMR，其中有7例患者在第1个周期后即达到CMR。即使是具有复杂核型的患者，在4个治疗周期后也可达到CMR。值得注意的是，该研究中有1例接受全胃切除术的患者，其在14天内也实现了快速CMR，表明胃切除术可能对药物吸收无影响。更为重要的是，所有患者在开始诱导治疗后13天内，血红蛋白水平和血小板计数开始增加，快速向输血非依赖性转变（图2，表1）。达到CR/CRi 后，所有患者均接受奥雷巴替尼+维奈克拉持续治疗。中位随访7.4个月，所有患者均存活，无任何复发迹象。在诱导期达到MRD阴性及CMR的患者，在末次随访期间，观察到治疗效果持续存在，同时也未检测到CNS受累（图2，表1）。图2. 10例患者的治疗效果表1. OVD方案在10例患者中的具体疗效安全性良好，可耐受OVD方案治疗Ph+ ALL的整体耐受性可接受。血液学不良事件方面，观察到3例患者在持续治疗期间发生4级中性粒细胞减少，2例出现暂时性无发热性中性粒细胞减少。另外，大多数非血液学不良事件为1-2级；2例患者出现3级肺炎，3例分别出现3级发热性中性粒细胞减少、下肢无力和高血压（表2）。未观察到肿瘤溶解综合征或全因死亡病例。在所有患者中，3例患者因血液学毒性、肺炎或高血压而停药，停药持续7、13和37天。分别有2例患者因4级中性粒细胞减少和3级高血压而降低维奈克拉或奥雷巴替尼的剂量。表2. 因OVD方案导致的不良事件该研究首次证明了OVD方案治疗新诊断Ph+ ALL患者具有显著优势。初步结果表明，接受 OVD方案的患者能够迅速摆脱输血依赖，而且还可实现快速、深度且持久的缓解。该治疗方案将进一步加速新诊断Ph+ ALL患者向无化疗时代转变，该治疗方案允许在持续治疗阶段进行居家治疗而非住院治疗。为进一步验证OVD方案的长期有效性，研究者们计划增加患者入组并延长随访持续时间，结果值得期待。研究者简介参考文献Tang HL, Gao GX, et al. A new chemotherapy-free regimen of olverembatinib in combination with venetoclaxand dexamethasone for newly diagnosed Ph+ acute lymphoblastic leukemia:Preliminary outcomes of a prospective study. Am J Hematol. 2024 Mar 14. doi: 10.1002/ajh.27289.本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

编者按：本文来自药智头条，作者葵花籽；赛柏蓝授权转载，编辑yuki“专利悬崖”意指药品专利保护期届满后，其销售额与利润大幅下滑的现象。此种现象如同一道无形的悬崖，原研药即便在光辉成就之下，亦无法回避这一严峻现实。对于原研药企而言，在寻求新增长点与巩固专利“护城河”的过程中，均面临着诸多挑战。利拉鲁肽、达沙替尼、那他珠单抗等多款年销售额超5亿美元的大品种都将在今年先后失去美国专利保护。2024年在美专利到期的十大药物资料来源：Fierce Pharma01 达沙替尼（Sprycel）适应症：慢性粒细胞白血病研发企业：BMS2023年美国销售额：14.5亿美元生物类似药上市时间：2024年9月达沙替尼是百时美施贵宝（BMS）肿瘤学主打产品之一，是一种针对癌细胞中特定蛋白质并阻止癌细胞生长的药物。BMS财报显示，达沙替尼2023年全球销售额约为19.3亿美元，其中14.5亿美元来自美国市场。达沙替尼于2006年首次获FDA批准，用于对先前治疗药物（包括伊马替尼）具有耐药性或不耐受的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者以及用于对先前治疗药物具有耐药性或不耐受的Ph+ALL成人患者。BMS在一份年度证券文件中解释说，由于与Apotex和一些未披露名称的公司达成了和解协议，某些仿制药获准在2024年9月上市，或在某些情况下提前上市。据悉，目前Teva、Biocon、Lupin、Dr.Reddy's Laboratories、Alebmic的仿制药已获得FDA暂定批准。02那他珠单抗（Tysabri）适应症： 多发性硬化症、克罗恩病研发企业：渤健2023年美国销售额：9.98亿美元生物类似药上市时间：2024年下半年那他珠单抗于2004年获得FDA批准用于治疗多发性硬化症，2008年获批用于治疗克罗恩病。该药在2009年销售额高达11亿美元。根据渤健2023年第四季度财报，2023年该药在美国的销售额为9.98亿美元，较2022年的11.2亿美元下降约11%。在特拉华州联邦法院驳回百健对山德士的专利侵权诉讼约两个月后，山德士于2023年8月获得了美国首个、也是迄今为止唯一一个那他珠单抗生物类似药的批准。03米拉贝隆（Myrbetriq）适应症：膀胱过度活动症研发企业：安斯泰来2023年美国销售额：6.4亿美元生物类似药上市时间：2024年5月2012年6月，米拉贝隆在美国获批上市。2023年6月，美国特拉华州地区法院作出裁决，宣布该药2030年的一项关键专利无效，这促使安斯泰来公开回应，并强调该药在2024年5月前仍受专利保护。不久之后，安斯泰来又获得了一项2030年的膀胱过度活动症药物专利，并发起了新一轮针对仿制药公司的诉讼。安斯泰来寻求获得FDA禁令，禁止生物类似药在该专利到期前上市。FDA的桔皮书显示，米拉贝隆的监管专属期将于2024年9月到期。该药的部分专利将于2024年5月到期。与此同时，Lupin和Alkem两家公司的米拉贝隆仿制药已获得FDA批准，此外，Aurobindo的仿制药也获得了初步批准。04利拉鲁肽（Victoza）适应症：2型糖尿病研发企业：诺和诺德2023年美国销售额：5.25亿美元生物类似药上市时间：2024年6月作为诺和诺德第一代GLP-1糖尿病药物，利拉鲁肽自2010年获批以来已顺利享受了14年的独占期，包括将其专利悬崖延长至2024年的儿科独占期。目前，生物类似药竞争者Teva、山德士和晖致正急于蚕食利拉鲁肽已经日薄西山的销售额。根据诺和诺德2023年年度报告，2023年利拉鲁肽在美国的销售额为5.25亿美元，较2022年9.3亿美元大幅下降。根据美国证券交易委员会的一份文件，Teva、山德士和晖致为主要的仿制药公司。其中，Teva计划在2024年6月推出利拉鲁肽生物类似药。05Emflaza (deflazacort)适应症： 杜氏肌营养不良症研发企业：PTC Therapeutics2023年美国销售额：2.55 亿美元生物类似药上市时间：2024年2月在经历了之前的定价争议之后，PTC Therapeutics获批治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的关键药物Emflaza已经面临着新的生物类似药竞争。印度Aurobindo公司在2024年2月获得FDA最终批准后，正在计划推出Emflaza生物类似药，该药的标签范围涵盖了5岁及以上患者。06注射用醋酸奥曲肽微球 (Sandostatin LAR) 适应症：肢端肥大症，类癌瘤引起的严重腹泻研发企业： 诺华2023年美国销售额：1.99 亿美元仿制药上市时间：2024年Sandostatin LAR于1998年首次获得FDA批准治疗肢端肥大症，还可用于治疗转移性类癌引起的严重腹泻和潮红。晖致总裁Rajiv Malik在今年1月举行的摩根大通医疗保健会议上表示，将Sandostatin LAR列为今年计划推出的仿制药之一。根据晖致最新消息，Sandostatin LAR仿制药申请正在接受FDA审查。虽然Sandostatin LAR此前一直保持着美国的独家经营权，但其销售额已逐年大幅下降。去年Sandostatin在美国的销售额为1.99亿美元，同比下降2%。07Dulera (糠酸莫米松+福莫特罗)适应症： 哮喘研发企业：欧加隆2023年美国销售额：1.56 亿美元仿制药上市时间：2024年下半年Dulera是一款皮质类固醇糠酸莫米松和长效β受体激动剂福莫特罗的复方制剂，通过吸入器给药。Dulera曾被视为潜在的“重磅炸弹”，2010年获批用于治疗哮喘，但2012年治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的第二次申请遭 FDA拒批。尽管获批折戟，但其销售额仍呈上升趋势，2015年达到5.36亿美元的峰值。到2017年，由于价格竞争压力以及需求下降，Dulera的销售额缩水至2.87亿美元。2023年更是骤降至1.56亿美元。Dulera已于2020年失去了在美国的专利保护，但至今未有相关仿制药上市。印度仿制药巨头Lupin曾于2020年4月向FDA递交了Dulera仿制药的上市申请，但其申请在2022年底被FDA拒绝批准。上个月，该公司表示将在2024年5月之前对FDA的决定做出回应。08奥卡西平 (Oxtellar XR）适应症： 癫痫研发企业：Supernus Pharmaceuticals2023年美国销售额：1.13 亿美元仿制药上市时间：2024年9月2012年，奥卡西平作为辅助疗法获得批准后销售额逐年攀升；2019年，奥卡西平作为单药疗法获批，销售额继续增长，2021年首次突破1亿美元，2023年在美国的销售额为1.13亿美元。十年前，Actavis和TWi Pharma首次对奥卡西平发出仿制药挑战。Supernus分别于2017年和2018年在针对仿制药生产商的侵权案中胜诉，因为法院判决其专利期有效至2027年。奥卡西平失去专利保护对其的影响并不大。在2月份的季度电话会议上，Supernus首席执行官Jack Khattar表示，预计仿制药竞争要到9月份才会开始。2024年奥卡西平和Trokendi XR的合并净销售额将在1.25亿美元到1.35亿美元之间。09Venofer (蔗糖铁)适应症：慢性肾病患者缺铁性贫血研发企业：CSL2023年美国销售额：0.9亿美元仿制药上市时间：2024年Venofer于2000年获得FDA批准用于治疗慢性肾病成人患者的缺铁性贫血。多年来，Venofer一直在回击潜在的仿制药挑战者。晖致在2月的投资者推介会上称其Venofer仿制药正在接受监管审查。CSL在2021年底以117亿美元收购Vifor Pharma时获得该药，据CSL投资者报告，该药物2023年的全球销售额为1.8亿美元，预计其中二分之一来自美国市场。10Prolensa (bromfenac)适应症：白内障手术后的术后眼部炎症研发企业：Bausch + Lomb2023年美国销售额：0.415亿美元仿制药上市时间：2024年1月FDA于2013年批准Bausch+Lomb的Prolensa滴眼液作为白内障手术患者术后炎症的治疗药物，但它并不是第一款进入美国市场的含有非甾体抗炎药物溴芬酸活性成分的滴眼液产品。Prolensa最初是由日本公司Senju开发，2000年在日本上市。ISTA公司于 2002年获得该药在美国的使用权，ISTA后来被Bausch+Lomb收购。2005年，该产品在美国获批上市，商品名为Xibrom（溴芬酸0.09%），作为白内障手术后眼部炎症的每日2次滴眼液选择。2010年，ISTA开发的溴芬酸的每日1次滴眼液版本Bromday获批上市。在Prolensa获得FDA批准的同一年，Lupin曾向FDA提交溴芬酸的仿制药上市申请。经历了长达近3年的诉讼后，Lupin仿制药于2023年11月获得FDA 批准。除了Lupin之外，Metrics、Innopharma、Apotex和Paddock也向FDA提交了Prolensa的仿制药上市申请。END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

虽然与实体瘤相比，血液瘤的患者数量相对较小，但由于患者用药周期长、患者累积效应等因素影响，血液瘤药物市场不容小觑。也正因此，血液瘤向来是MNC重金押注的领域，biotech们也于此囤积重兵。相比大药企，或许biotech的投入更值得期待。核心在于，技术大航海时代，抗肿瘤新药的进展日新月异，发展方向变得更多元，更加灵活、高效的biotech会不断颠覆临床治疗格局。毕竟，我们对于血液瘤“去化疗化、去移植化”的追求仍在继续。日前，在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，诸多国内血液瘤顶级专家专门强调了这一点。这意味着，血液瘤仍是一个不断升级的长期竞赛。持续进击的耐立克和亚盛医药，正是一个观察血液瘤领域竞赛不断升级的样本。01Beyond-不断超越的耐立克在血液瘤领域，虽然TKI的选择已经较多，且治疗路径相对确定，但实力强劲的后来者依然能够迅速成为“搅局者”。眼下，“新军”耐立克就在讲述这样的故事。从现有适应症来看，耐立克已经解决了部分慢性髓细胞白血病患者群体迫切的临床需求问题。耐立克的第一个适应症，是针对T315I突变的CML慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者，打破了该群体无药可用的困境。第二个适应症，则是用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前仅适用于T315I突变患者的局限性，针对的患者群体规模扩大3-4倍。“初治慢性期患者耐药比例大约在20-30%，加速期患者耐药比例会更高，还有一部分患者是不耐受群体。”在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”上，耐立克中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院的江倩教授便表示，对一代、二代药物耐药或不耐受的比例并不低。但实际上，在满足现有群体需求的情况下，耐立克还会进一步“搅局”，逐步“蚕食”其它TKI的空间。核心逻辑在于两点：其一，在CML领域，耐立克的使用顺序会不断前移。目前，在海外部分国家，二代TKI已经成为一线用药首选。那么，在二代TKI作为一线疗法产生耐药之后，是换另一个二代TKI治疗还是直接更换三代TKI治疗呢？在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”讨论环节，有专家提到，直接使用三代TKI会是更好的选择。华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科黎纬明教授认为，二代TKIs在二线治疗CML患者中的疗效欠佳，使用三代TKI作为二线治疗可使CML患者获益更大。海外真实世界的数据可以支撑这一观点。当前，意大利一线治疗使用二代TKI耐药的患者，75%会直接使用三代TKI。这意味着，在一线用药改变的情况下，耐立克的使用顺序也会前移。对此，黎纬明教授表示，耐立克在CML二线治疗领域的探索，将为我国更多TKI耐药患者提供更有效的选择，并有望成为耐药CML患者二线治疗的优选治疗方案。实际上，对耐立克有此期待的不只是国内专家。尚未在全球层面上市的耐立克，于日前获纳入最新版NCCN（美国国家综合癌症网络）CML治疗指南。在该指南中，耐立克被视为潜力新疗法之一。这标志着，耐立克突出的治疗效果，获国际肿瘤学界认可，为其国际化打下扎实的基础。毕竟，NCCN更新发布的癌症治疗指南，不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也是全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南之一。其二，在ALL领域，耐立克会更早介入治疗环节。现在血液肿瘤治疗的趋势，是把更有效、安全性更好的药物，更早一点给患者使用，而不是等到患者耐药，包括免疫系统都被破坏了之后才使用。在“凶险”的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，这一趋势更为明显。在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”上，有临床专家在讨论中提到，如果二代TKI治疗下的患者，不能在三个月内达到CMR，会尽早换三代TKI争取更好的临床获益。而如果是全髓起源的Ph+ALL患者，在传统治疗手段不能实现MRD转阴的情况下，会尽早做更强的分子靶向治疗，比如引入以耐立克为代表的三代TKI。南方医科大学南方医院周红升教授表示，现有研究数据表明，以耐立克为基础的治疗方案可以获得很高的3个月CMR，有望成为一线Ph+ALL患者治疗的基石方案。也就是说，在“好药物更早介入治疗”的背景下，效果好、安全性突出的耐立克会承担更多。很显然，虽然是以三代TKI角色面世，但耐立克的能力不局限于此，更好的疗效和安全性让其不断进击。这正是血液瘤竞争持续升级的一个体现。02"雄心勃勃"的亚盛医药在血液瘤领域，耐立克的出现并非偶然。本质在于，过去几年生物科技上行浪潮，诞生了诸多雄心勃勃的企业：一批希望在血液瘤有更大作为的biotech。这是血液瘤竞争升级的另一个体现。就拿耐立克来说，其只是亚盛医药血液瘤布局的起点，根据公司规划，其发展路径是从“C到A再到M”。所谓C，指的是CML（慢性髓细胞白血病）和CLL（慢性淋巴细胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M则指的是MDS（骨髓增生异常综合征）和MM（多发性骨髓瘤）。当然，这个过程不是由耐立克单独完成的，还包括Bcl-2抑制剂APG-2575。其中，耐立克参与“C”与“A”的角逐，而APG-2575则是全程参与“C、A、M”的竞争。而支撑亚盛医药雄心的，是耐立克与APG-2575的硬实力。当前，耐立克已是该领域的BIC药物。虽然暂未开展头对头实验，但耐立克针对经同类药物治疗失败无效的患者仍有极好的治疗效果，能证明其疗效更佳。在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ALL患者的临床研究中，耐立克针对Ponatinib治疗失败的患者，CCyR率和MMR率分别为53%和38%；针对变构抑制剂Asciminib治疗失败的患者，CCyR率和MMR率分别为43%和38%。并且，耐立克安全性优势明显。Ponatinib存在血管闭塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市销售。而耐立克毒副作用更低，AE主要是血液学毒性，易于处理。这些优势，将会支撑耐立克在全球竞争中走得更远。APG-2575也有成为BIC药物的潜力，多个关键临床数据已显示其具有疗效和安全性双重优势。例如，在安全性方面，相比于该领域的FIC药物维奈克拉，APG-2575发生肿瘤溶解综合征（TLS）的概率更低，剂量爬坡也更迅速。具体来看，维奈克拉在达到目标剂量之前，只能采取每周剂量递增方案，递增周期长达5周，而APG-2575采用每日递增给药。这也使得，APG-2575的综合竞争优势极为明显。在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，苏州大学附属第一医院吴德沛教授认为，APG-2575的竞争优势将在三个方面得到体现：第一，诊疗效果优势，即为患者带来快速的应答，同时安全性良好；第二，提高患者的治疗依从性，因为APG-2575可以在更短时间内达到治疗剂量，并且能够减少住院费用；第三，显著提升医院的诊疗效率，因为APG-2575可以提高床位的周转率、使用率。另外，在临床中未发现APG-2575存在“药物与药物相互作用”问题，更是给其带来更多可能。这表示，APG-2575无需担心与部分药物能否联用的问题，也不存在于联用疗法探索中因药物相互作用导致减量影响疗效的情况发生。因为更重要的一点是，如亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士指出，耐立克与APG-2575不是相互独立的，而是可以通过联合治疗的方式，达到“王炸”的效果。从目前来看，耐立克与APG-2575联手，有望通过“1+1>2”的方式实现两个目标。其一，是“往前走”，推动现有部分适应症的“去化疗化、去移植化”。例如，该联合疗法，具有让急淋的患者长期获益不用做移植的可能；其二，是“往后走”，解决两类药物的耐药问题。对于TKI来说，耐药无法避免，解决耐药性问题一直是长期性需求。虽然两款药物的联用探索还处于临床阶段，但不管怎么说，都为我们提供了理解血液瘤竞争的另一个维度：生态作战已经是血液瘤领域不可或缺的手段。03如何把竞争者拒之门外参考海外企业发展，血液瘤领域的竞争早已不是单款药物的竞争，而是生态耦合、协同作战。最典型的就是强生，其通过单抗、双抗、CAR-T产品矩阵的联合策略，重新定义多发性骨髓瘤的治疗模式，目的是让后来者无路可走。本质上，这也是亚盛医药在血液瘤领域的布局思路，即通过一系列的产品布局，达到建立深厚护城河的目的。除了耐立克、APG-2575，亚盛医药在血液瘤领域的另一个重要布局，是MDM2-p53抑制剂APG-115。几乎所有癌细胞中，都均存在MDM2-p53通路的异常，包括p53突变和MDM2过表达，导致p53抑癌活性丧失。因此，利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53之间的蛋白-蛋白相互作用，是一种有前景的癌症治疗策略。APG-115的加入，将会提升亚盛医药血液瘤布局的综合实力。一方面，APG-115可以与Bcl-2抑制剂联合使用，达到合成致死的效应，为各种血液瘤带来Chemo-free无限利用的空间。另一方面，APG-115也会成为亚盛医药儿童创新药开发的敲门砖之一。“中国对儿童药的创新药的开发也非常重视，所以我们希望能够用APG-115推动儿童新药的研发。”在“血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会”，亚盛医药首席医学官翟一帆博士如是表示。目前，APG-115已获得2项FDA儿童罕见病资格认定，适应症分别为治疗儿童神经母细胞瘤，以及儿童视网膜母细胞瘤。除此之外，亚盛医药还在积极推进新管线的研发。例如，公司的EED抑制剂APG-5918，在针对慢性肾病或化疗造成的贫血方面，已展现了积极的治疗潜力，并且在实体瘤和血液肿瘤方面也具有广阔的临床应用前景。显而易见，随着APG-115等多个管线的推进，亚盛医药在血液瘤市场的站位也会不断前移。对于国内药企来说，强生、亚盛医药的选择未尝不是一个启示。在生物制药领域，面对残酷冷漠的丛林法则，如何找到自己的生存之道，是每一家药企需要思考的问题。如今，血液瘤领域领域的布局思路日渐清晰，那就是“生态耦合”的打法。谁能构建起更有竞争力的组合，谁就可以把竞争者拒之门外。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 蔡九责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦