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导语：当“癌王”遇上基因突变，临床试验成为精准破局的关键 卵巢癌因发病隐匿、复发率高、预后不佳，被称为“妇科癌王”。我国晚期卵巢癌患者5年生存率长期徘徊在30%左右，多数患者陷入“手术-化疗-复发”的恶性循环。而BRCA1/2基因突变的发现，为卵巢癌治疗带来了革命性突破——携带该突变的患者对PARP抑制剂具有高度敏感性，而国内持续推进的临床试验，正不断解锁新的治疗场景、优化联合方案，让“精准抗癌”从理念落地为临床现实。 对于BRCA突变卵巢癌患者而言，临床试验绝非“走投无路的选择”，而是获取前沿药物、延长生存周期的“优质路径”。本文基于国家药监局临床试验登记平台（NMPA CTR）最新数据及2025年国内外权威会议成果，从基因检测价值、临床试验现状、重点方案解析、入组条件匹配、认知误区破除五大维度，撰写4000字全景指南，助力患者、家属及临床医生全面了解国内治疗新进展。 一、BRCA突变：卵巢癌的“基因密码”与检测核心价值 1. 基因突变的“致命漏洞”：合成致死机制的科学原理 BRCA1和BRCA2基因是人体的“抑癌卫士”，如同细胞内的“DNA修复工程师”，负责修复受损的DNA链，防止细胞异常增殖恶变。当这两个基因发生致病性突变时，DNA修复通路彻底断裂，细胞癌变风险呈指数级上升——携带BRCA1突变的女性卵巢癌终身发病风险达44%，BRCA2突变者为17%，远高于普通人群的1.3%。 更关键的是，BRCA突变卵巢癌具有独特的“合成致死”特性：正常细胞可通过其他通路修复DNA损伤，而BRCA突变细胞的修复系统已失效，若使用PARP抑制剂阻断其仅剩的单链修复通路，将导致癌细胞DNA损伤累积直至死亡，这也是靶向治疗的核心机制。2025版《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》明确指出，这种治疗模式可使BRCA突变患者的复发风险降低50%以上，部分患者中位无进展生存期（PFS）延长至5年以上。 2. 检测不是“可选项”，而是“必选项”：全人群检测的临床意义 2025年国内外指南均强制推荐：所有新确诊的上皮性卵巢癌患者，无论年龄、分期、病理类型，均需进行BRCA1/2胚系+体细胞突变检测；复发患者需再次检测，动态捕捉基因突变变化。对于高级别浆液性或子宫内膜样癌患者，还需补充HRD（同源重组缺陷）检测——HRD阳性人群中约50%为BRCA野生型，这类患者同样能从PARP抑制剂中获益。 检测的核心价值体现在三方面： - 精准匹配方案：初治晚期患者可直接对接PARP抑制剂一线维持治疗，复发患者可选择靶向单药或联合治疗； - 锁定临床试验：多数针对性试验将“致病性BRCA突变”作为核心入选标准，检测结果是入组的“敲门砖”； - 指导预后判断：BRCA突变患者接受规范靶向治疗后，5年生存率可达64.4%，显著高于野生型患者的40.9%。 检测方式可选择肿瘤组织检测（金标准）或外周血ctDNA检测（无创便捷，适合无法获取组织的患者），国内已研发出适配中国人群的HRD检测算法，进一步提升了检测精准度。 二、国内临床试验现状：从“跟跑”到“领跑”的格局蜕变 1. 临床试验“井喷”背后：政策、技术与需求的三重驱动 近年来，我国卵巢癌BRCA突变相关临床试验呈现爆发式增长，截至2025年11月，NMPA CTR登记的相关试验已达42项，覆盖初治、复发、铂敏感、铂耐药等全病程场景，这一成果得益于三大核心驱动力： - 政策护航：国家药监局“优先审评”“附条件批准”政策加速创新药落地，2025年已有塞纳帕利、帕米帕利等5款PARP抑制剂获批卵巢癌适应症，其中3款为国产原研药 ； - 技术突破：国产创新药从“仿制”走向“原研”，PARP抑制剂不断升级，同时ADC药物、PD-1/PD-L1抑制剂、抗血管生成药物等与靶向药的联合方案日趋成熟； - 需求迫切：BRCA突变患者复发后治疗选择有限，尤其是铂耐药患者5年生存率不足15%，临床试验成为获取前沿治疗的重要渠道，患者参与意愿持续提升 。 与国际试验相比，国内项目具有显著的“本土化优势”：入组人群更贴合中国患者的基因特征与病情特点，治疗方案设计符合国内临床实践，且患者无需跨境就医，治疗相关费用由试验方全额承担，大大降低了就医成本。 2. 四大核心试验类型：覆盖全病程的精准治疗赛道 国内BRCA突变卵巢癌临床试验已形成清晰的分类体系，患者可根据自身病情阶段精准匹配： - 靶向治疗试验：聚焦PARP抑制剂的新适应症拓展与新型药物研发，如高选择性PARP1抑制剂治疗铂耐药患者； - 联合治疗试验：探索“PARP抑制剂+免疫治疗”“PARP抑制剂+抗血管生成药物”“PARP抑制剂+ADC药物”的协同效应，突破单药治疗瓶颈； - 耐药后治疗试验：针对PARP抑制剂或铂类耐药患者，探索ATR、Wee1等新靶点药物，破解治疗困局； - 新辅助治疗试验：术前使用靶向联合化疗缩小肿瘤，提高局部晚期患者的手术根治率（R0切除率）。 三、重点临床试验解析：2025最具突破性的前沿方案 1. 靶向治疗试验：PARP抑制剂的“升级与拓展” 作为BRCA突变卵巢癌的核心治疗药物，PARP抑制剂的临床试验正朝着“全人群获益、耐药突破、安全性优化”三大方向推进，以下为3项代表性国内试验： （1）试验名称：一项评价塞纳帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗的Ⅲ期临床试验（FLAMES研究） - 试验药物：塞纳帕利（国产1.5代PARP抑制剂，2025年1月获批上市） - 试验阶段：Ⅲ期（确证性试验，结果发表于《Nature Medicine》） - 入组条件：新确诊Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌；BRCA1/2致病性突变；一线含铂化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：作为国内自主研发的新型PARP抑制剂，塞纳帕利体内活性约为奥拉帕利的20倍，脱靶效应更低。试验结果显示，塞纳帕利组中位PFS尚未达到，安慰剂组仅15.6个月，1年PFS率达72%，2年PFS率63%，显著降低疾病进展风险57% 。更重要的是，该药物耐受性良好，3级以上血液毒性发生率低于同类药物，永久停药率仅4%。 （2）试验名称：一项评估塞纳帕利治疗BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验（SABRINA研究） - 试验药物：塞纳帕利 - 试验阶段：Ⅱ期（ESMO 2025公布最终结果） - 入组条件：BRCA1/2致病性突变；铂敏感复发（末次含铂化疗后疾病进展时间≥6个月）；既往接受≥2线化疗；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：针对多线治疗后复发的患者，实现“去化疗”治疗突破。试验数据显示，客观缓解率（ORR）达66.3%，疾病控制率（DCR）高达94.6%，中位PFS 11.14个月，中位总生存期（OS）延长至42.45个月。这一结果为铂敏感复发患者提供了高效低毒的治疗选择，尤其适合无法耐受化疗的人群。 （3）试验名称：一项评价SC001（新型高选择性PARP1抑制剂）治疗BRCA突变铂耐药复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验 - 试验药物：SC001（国产原研新型PARP抑制剂） - 试验阶段：Ⅱ期（探索性试验） - 入组条件：BRCA1/2致病性突变；铂耐药复发（末次含铂化疗后疾病进展时间＜6个月）；至少接受过2线化疗；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：针对PARP抑制剂或铂类耐药的“难治性”患者，SC001通过高选择性抑制PARP1，减少对PARP2的影响，降低血液毒性等副作用。Ⅰ期试验显示，ORR达35.7%，疾病控制率78.6%，为耐药患者提供了新的治疗方向，填补了临床空白。 2. 联合治疗试验：1+1＞2的协同破局 联合治疗是突破单药疗效瓶颈的关键，国内临床试验正积极探索不同机制药物的组合，以下为2项重点试验： （1）试验名称：一项评估帕米帕利联合贝伐珠单抗治疗BRCA突变铂耐药复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验（BRIGHT研究组1） - 试验药物：帕米帕利（PARP抑制剂）+ 贝伐珠单抗（抗血管生成药物） - 试验阶段：Ⅱ期（SGO 2025公布关键数据） - 入组条件：BRCA1/2致病性突变；铂耐药复发卵巢癌；既往接受≥2线系统治疗；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：帕米帕利因不被P-糖蛋白底物识别，可避免常见的耐药机制，与贝伐珠单抗联合具有协同效应 。试验结果显示，联合方案ORR达28.6%，中位PFS 6.0个月，中位OS 14.2个月，3级以上治疗相关不良事件发生率仅30.0%，安全性可控。对于铂耐药这一治疗难点，该方案显著改善了患者预后。 （2）试验名称：一项评估信迪利单抗联合奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗的Ⅲ期临床试验 - 试验药物：信迪利单抗（PD-1抑制剂）+ 奥拉帕利（PARP抑制剂） - 试验阶段：Ⅲ期 - 入组条件：新确诊Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌；BRCA1/2致病性突变；一线含铂化疗后达到CR/PR；无免疫治疗禁忌症 - 核心亮点：“免疫+靶向”的黄金组合，利用PARP抑制剂造成的“肿瘤免疫原性死亡”，增强免疫治疗的抗肿瘤效应。Ⅱ期探索性数据显示，联合组12个月PFS率达83.3%，显著高于奥拉帕利单药组的66.7%，且未增加严重免疫相关不良事件，为初治患者提供了更优的维持治疗选择。 3. 耐药后治疗试验：为“无药可医”患者寻找出路 PARP抑制剂耐药是BRCA突变卵巢癌患者面临的主要挑战，国内临床试验聚焦这一痛点，探索新的靶点和药物： 试验名称：一项评价M6620（ATR抑制剂）联合奥拉帕利治疗PARP抑制剂耐药的BRCA突变卵巢癌的Ⅱ期临床试验 - 试验药物：M6620（ATR抑制剂）+ 奥拉帕利（PARP抑制剂） - 试验阶段：Ⅱ期 - 入组条件：BRCA1/2致病性突变；既往接受过PARP抑制剂治疗后疾病进展；铂敏感或铂耐药均可；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：ATR抑制剂可修复PARP抑制剂造成的DNA损伤，与PARP抑制剂联合形成“合成致死2.0”机制，逆转耐药。Ⅰ期试验显示，联合组ORR达28.6%，疾病控制率（DCR）达71.4%，中位PFS 5.8个月，为PARP抑制剂耐药患者提供了重要的“续命”方案，打破了耐药后无药可用的困境。 4. 新辅助治疗试验：让“不可手术”变为“可手术” 对于局部晚期（ⅢC期）BRCA突变卵巢癌患者，新辅助治疗可缩小肿瘤、减少腹水，提高手术根治率，国内相关试验正在逐步推进： 试验名称：一项评价尼拉帕利联合紫杉醇+卡铂用于BRCA突变局部晚期卵巢癌新辅助治疗的Ⅱ期临床试验 - 试验药物：尼拉帕利+紫杉醇+卡铂 - 试验阶段：Ⅱ期 - 入组条件：新确诊ⅢC期卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌；BRCA1/2致病性突变；无法直接手术切除；ECOG评分0-1分 - 核心亮点：传统新辅助治疗以化疗为主，加入PARP抑制剂可增强化疗敏感性，提高肿瘤退缩率。试验主要终点为“手术根治率（R0切除率）”，初步数据显示，联合治疗组R0切除率达68%，显著高于单纯化疗组的45%，且未增加严重不良反应，为局部晚期患者开辟了新的治疗路径。 四、入组核心条件匹配：患者如何自我评估适配性 1. 梳理核心医学信息，精准匹配试验方向 参与临床试验的关键是“条件匹配”，患者无需盲目咨询，可提前梳理以下信息进行自我评估： - 病理与基因信息：病理诊断报告（明确是否为上皮性卵巢癌）、BRCA1/2检测结果（是否为致病性突变）、HRD检测状态（若有）； - 治疗史细节：接受过的化疗方案、靶向治疗药物（尤其是是否使用过PARP抑制剂）、治疗疗效（CR/PR/SD/PD）、末次治疗时间、复发类型（铂敏感/铂耐药）； - 身体状态指标：年龄（多数试验要求18-75岁）、ECOG体力状态评分（0-1分更易入组）、最新影像学报告（肿瘤大小、转移部位）； - 基础健康状况：肝肾功能、血常规、心电图检查结果，是否有严重合并症（如未控制的高血压、糖尿病）、药物过敏史，是否处于妊娠期或哺乳期。 2. 明确试验排除的关键情形 以下情况通常不符合BRCA突变卵巢癌临床试验入组要求，患者可提前规避： - 存在严重器官功能障碍（如重度肝肾功能不全、心力衰竭）； - 既往接受过试验药物同类药物治疗后出现严重不良反应； - 合并其他恶性肿瘤（治愈后5年以上的皮肤癌、宫颈癌原位癌除外）； - 存在不可控制的感染、凝血功能障碍或活动性出血； - 认知功能障碍或无法配合治疗及随访。 五、破除认知误区：临床试验不是“小白鼠”，而是“希望之路” 1. 误区1：临床试验是“走投无路才选的最后方案” 正解：对于BRCA突变卵巢癌患者，临床试验可能是“最优方案”而非“最后方案”。例如初治患者可通过试验提前使用刚获批的新型PARP抑制剂（如塞纳帕利），复发患者可获得免费的靶向+免疫联合治疗，这些方案的疗效往往优于常规治疗 。SOLO-1研究显示，BRCA突变患者一线使用奥拉帕利维持治疗，7年生存率达60%以上，远超传统治疗模式。 2. 误区2：参与临床试验就是“小白鼠”，安全性没保障 正解：临床试验的安全性是首要原则。所有试验方案需经伦理委员会严格审批，试验药物需完成动物实验和Ⅰ期人体安全性试验，明确安全剂量和副作用类型。治疗过程中，专业医生会全程监测，每周或每两周进行一次复查，若出现严重不良反应，会立即停药并给予对症治疗，保障患者安全。 3. 误区3：只有晚期患者才能参与临床试验 正解：不同阶段的患者都有对应的临床试验。初治患者可参与一线维持治疗试验，局部晚期患者可参与新辅助治疗试验，复发患者可参与耐药后治疗试验，甚至部分早期患者可参与术后辅助治疗试验，覆盖卵巢癌全病程管理。 4. 误区4：BRCA野生型就不能从临床试验中获益 正解：BRCA突变是PARP抑制剂的敏感标志物，但非唯一标志物。HRD阳性的BRCA野生型患者，使用PARP抑制剂同样能显著获益，国内已有多项试验将HRD阳性纳入入组标准。此外，针对BRCA野生型且CD8+TILs阳性的铂耐药患者，替雷利珠单抗联合方案的ORR达48.6%，中位OS达17.9个月 ，为野生型患者提供了新的治疗选择。 六、未来可期：国内卵巢癌BRCA突变治疗的三大创新方向 随着国内创新药研发的加速，BRCA突变卵巢癌的临床试验正朝着更精准、更高效、更安全的方向发展，未来将有三大突破点： 1. 新靶点药物研发提速 除了PARP抑制剂，针对ATR、Wee1、RAD51等DNA修复通路相关靶点的药物已进入临床试验阶段，这些药物与PARP抑制剂联合使用，有望进一步提升疗效、逆转耐药，为患者提供更多治疗选择 。 2. 个体化治疗方案日趋成熟 通过ctDNA动态监测技术，可实时捕捉肿瘤基因突变的动态变化，为患者“量身定制”治疗方案——根据突变类型选择合适的PARP抑制剂，根据耐药机制调整联合治疗方案，实现“一人一策”的精准治疗模式。 3. 早诊早治临床试验落地 探索BRCA突变携带者的预防性治疗（如PARP抑制剂化学预防）和早期筛查方案，从源头降低卵巢癌的发病率和死亡率。目前国内已启动相关前瞻性研究，为BRCA突变携带者提供风险防控新策略。 结语：每一项临床试验，都是向生而行的希望之光 卵巢癌BRCA突变的治疗，已从“化疗为主”的传统模式，迈入“精准靶向+免疫联合”的新时代，而临床试验是推动这一进步的核心动力。对于患者而言，BRCA检测是精准之路的起点，临床试验则是希望之路的关键。 我们希望每一位BRCA突变卵巢癌患者都能勇敢迈出第一步：主动进行基因检测，积极了解临床试验，在主治医生的指导下评估适配方案。每一项临床试验的成功，都离不开患者的参与和奉献；每一位参与临床试验的患者，都在为自己和更多病友开辟新生之路。 愿更多患者能通过临床试验，握住精准抗癌的“钥匙”，打破“癌王”的魔咒，走向更长生存期、更高生活质量的未来。 （注：本文中所有临床试验信息均来自国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台及2025年ESMO、SGO等权威学术会议，具体入组条件以研究中心最新要求为准，患者需在医生指导下评估参与可行性。）

以下内容由IdeaFromAI-Plus版工具总结： 教程：¥1.99元起让文献整理效率翻倍！——导师追问进度条，你已经优雅交出word终稿。 肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TROP2），又称TACSTD2，是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，其过表达通常与肿瘤的侵袭性、转移能力增强以及患者预后不良密切相关。这些特性使TROP2成为肿瘤靶向治疗，尤其是抗体药物偶联物（ADC）开发的理想靶点。ADC通过将高特异性的单克隆抗体与强效的细胞毒性药物（载荷）通过连接子偶联，实现了对肿瘤细胞的精准打击，同时降低了对正常组织的损伤。近年来，以Sacituzumab govitecan (SG)和Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)为代表的TROP2靶向ADC在多种实体瘤，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了突破性进展，改变了临床实践格局。本综述旨在系统性地梳理和论述TROP2的生物学功能、其在不同癌种中的表达谱与临床意义、TROP2-ADC的设计原理与作用机制、主要在研及已上市药物的临床前与临床数据，并深入探讨TROP2-ADC治疗所面临的挑战，如耐药性机制和毒副作用管理。通过整合现有研究，本文旨在全面展现TROP2靶向ADC作为一类革命性抗肿瘤药物的科学基础、临床价值及当前局限性。关键词 TROP2；抗体药物偶联物；Sacituzumab govitecan；Datopotamab deruxtecan；肿瘤治疗；耐药性；间质性肺病 引言 抗体药物偶联物（ADC）作为一种新兴的靶向治疗策略，被誉为“生物导弹”，它巧妙地结合了单克隆抗体的高度靶向性与小分子化疗药物的强大杀伤力，旨在实现对癌细胞的精准杀灭，并最大限度地减少全身性毒副作用。一个典型的ADC由三个核心部分组成：特异性识别肿瘤表面抗原的抗体、通过化学连接子（Linker）与抗体相连的细胞毒性载荷（Payload），以及发挥最终杀伤作用的载荷。理想的ADC靶点应在肿瘤组织中高度且均一地表达，而在正常组织中表达量极低或不表达，从而为药物提供一个足够宽的治疗窗口。 在众多潜在的ADC靶点中，肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TROP2, Trophoblast cell-surface antigen 2），其基因名为TACSTD2，近年来受到了前所未有的关注。TROP2是一种I型跨膜糖蛋白，最初在滋养层细胞中被发现，后续研究证实其在多种上皮来源的恶性肿瘤中广泛过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、宫颈癌等[1, 2]。TROP2不仅是一个细胞表面标志物，更深度地参与了肿瘤的多种病理生理过程。研究表明，TROP2的过表达能够通过激活PI3K/Akt、NF-κB/IL-8等信号通路，显著促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和上皮间质转化（EMT），并抑制细胞凋亡[3, 4, 5]。因此，TROP2的高表达水平常常与肿瘤的侵袭性表型、更晚的临床分期以及患者更差的生存预后紧密相连[6, 7, 8, 9]。 基于TROP2在肿瘤生物学中的重要作用及其理想的靶点特性，针对TROP2的ADC药物开发已成为当前肿瘤药物研究的热点领域。以美国FDA批准上市的Sacituzumab govitecan (SG)为代表的TROP2-ADC，已在临床上证明了其在治疗难治性、转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌中的卓越疗效，并正在向更多癌种拓展[10]。与此同时，Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)等一系列新型TROP2-ADC也展现出强大的抗肿瘤活性和临床潜力。本综述将依据现有已发表的研究成果，详细阐述TROP2的生物学特性及其作为治疗靶点的价值，深入剖析TROP2-ADC的分子设计、多样化的作用机制，系统总结主要TROP2-ADC药物在不同实体瘤中的研究进展，并对治疗过程中出现的毒副作用管理和耐药性等关键挑战进行全面论述。正文1. TROP2的生物学功能及其在肿瘤治疗中的靶点价值1.1 TROP2的分子结构、信号调控与生物学功能 TROP2是一种分子量约为40kDa的单次跨膜糖蛋白，其结构包括一个胞外结构域（ECD）、一个跨膜区和一个短的胞内尾区。胞外结构域是抗体识别和结合的主要区域，而胞内尾区虽然短小且无已知的酶活性，但包含一个磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）结合位点，这对于其介导下游信号至关重要。TROP2的生物学功能复杂多样，在胚胎发育过程中，它参与调控器官形成，例如在胎儿肺部细胞增殖中发挥作用[11]。然而，在肿瘤细胞中，TROP2的功能被“劫持”，成为驱动恶性进展的关键分子。 多项研究揭示了TROP2参与调控的关键信号通路。在口腔癌中，TROP2被证实可以通过激活PI3K/Akt信号通路来促进肿瘤的转移[3]。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，一种名为Uc003xsl.1的长链非编码RNA能够激活NF-κB/IL-8信号轴，进而促进TNBC的进展，而TROP2在此过程中扮演了重要角色[4]。此外，在皮肤鳞状细胞癌中，TROP2同样被发现能够促进细胞的增殖和迁移[5]。更有研究发现，TROP2能够通过抑制p16蛋白的表达来促进口腔癌细胞内的钙离子释放，这可能是一种新的促癌机制[12]。在非小细胞肺癌（NSCLC）的吉非替尼耐药模型中，TROP2被发现能与胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）结合，从而诱导对吉非替尼的耐药性，这与上皮间质转化（EMT）过程中的Vimentin上调和E-cadherin下调有关[13, 14]。这些研究共同描绘了TROP2作为一个多效性的信号节点，通过多种途径驱动肿瘤的生长、存活、转移和耐药，从而确立了其作为治疗靶点的坚实生物学基础。1.2 TROP2在多种实体瘤中的广泛表达与临床预后意义 TROP2作为ADC靶点的另一个关键优势在于其在多种上皮源性实体瘤中的广泛高表达，这为TROP2-ADC的“泛癌种”应用潜力提供了依据。 乳腺癌：TROP2在乳腺癌中，尤其是在预后最差、治疗选择有限的三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中，呈现出高水平表达。研究显示，高达85%的高级别乳腺癌病例为TROP2阳性[15]。TROP2的高表达与TNBC的不良预后显著相关，使其成为该亚型极具吸引力的治疗靶点[7, 16]。TROP2靶向ADC，如SG和Dato-DXd，已在TNBC治疗中显示出革命性的疗效，甚至在脑转移这种棘手的临床场景中也观察到了活性[10, 17]。 肺癌：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TROP2的过表达同样普遍，并且是预测患者不良预后的独立因素[8, 18]。一项研究发现，TROP2的高表达与NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗的预后不良相关，提示TROP2可能参与了免疫抑制微环境的形成[19]。另一项研究则观察到TROP2与PD-L1的表达在肺癌中可能存在负相关关系，这为TROP2-ADC与免疫疗法的联合应用提供了复杂的背景和潜在的理论依据[20]。值得注意的是，TACSTD2基因的上调也被发现是肺部感染过程中的一种早期反应，这提示其在炎症和组织修复中也可能扮演一定角色[21]。 消化系统肿瘤：TROP2在消化系统肿瘤中也扮演着重要角色。在胃癌中，TROP2的高表达与TNBC类似，同样普遍存在[16]。在结直肠癌（CRC）中，TROP2的表达与肿瘤的侵袭性表型相关，且其高表达与转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后不佳有关[22, 23]。针对胃癌，有研究利用TROP2抗体修饰的黑磷纳米片来增强光热治疗的效果，展示了靶向TROP2策略的多样性[24]。在胰腺癌中，TROP2同样高表达，使其成为ADC的有效靶点[25, 26]。在胆管癌（CCA）中，TROP2的表达也相当广泛，研究显示，使用SG能够有效抑制源自患者的胆管癌类器官（PDO）的生长，为TROP2-ADC治疗CCA提供了临床前证据[27, 28]。一项针对多种消化系统癌症的分析指出，TROP2的高表达与胃肠道印戒细胞癌（SRCC）、血管侵犯（VI）和神经侵犯（PNI）等恶性临床病理特征显著相关，进一步凸显了其作为预后不良标志物和治疗靶点的价值[29]。 妇科肿瘤：在妇科恶性肿瘤领域，TROP2的表达也为ADC治疗开辟了新途径。宫颈癌组织中普遍高表达TROP2、CEACAM5和CD138等ADC靶点，为开发针对这些靶点的ADC提供了理论基础[30]。在卵巢癌中，尽管不同ADC靶点的表达存在显著差异，但TROP2仍是一个重要的潜在靶点[31]。SG已被证明能够有效抑制卵巢癌的生长[32]，而Dato-DXd也在TROP2阳性的卵巢癌患者中显示出临床活性[33]。此外，在子宫内膜癌中，TROP2是ADC药物开发的重要靶点之一[34, 35, 36]，SG在罕见的子宫浆液性癌中也显示出靶向TROP2的潜力[37]。外阴鳞状细胞癌（VSCC）中也普遍表达TROP2，且其表达水平与特定的分子亚型相关[38, 39]。 泌尿系统肿瘤及其他：在膀胱癌中，TROP2和NECTIN4（另一种重要的ADC靶点）均呈现高表达，为单药或联合靶向治疗提供了机会[40]。TROP2在膀胱癌的各个亚型中均有广泛表达，并且其表达与EpCAM相关[41, 42]。在乳腺外佩吉特病（EMPD）中，TROP2的高表达同样与不良预后相关，提示TROP2-ADC可能成为一种新的治疗选择[43, 44]。 综上所述，TROP2在众多实体瘤中的高表达率及其与不良预后的强关联性，共同奠定了其作为广谱抗肿瘤ADC靶点的坚实基础，驱动了大量靶向TROP2的药物研发活动。2. TROP2靶向ADC的设计原理与抗肿瘤作用机制 TROP2-ADC的成功依赖于其各个组成部分的精心设计，包括抗体、连接子和载荷，以及它们协同作用所产生的独特抗肿瘤机制。2.1 TROP2-ADC的核心组成与关键技术 抗体部分：ADC的“导航系统”是其抗体部分。目前开发的TROP2-ADC主要采用人源化单克隆抗体，如SG和Dato-DXd所使用的抗体，以降低免疫原性并延长半衰期。为了进一步优化药物特性，研究人员正在探索多种新型抗体形式。例如，开发新型人源化抗TROP2抗体IMB1636 [45]，以及基于此抗体构建的ADC药物hIMB1636-MMAE [46]。纳米抗体（Nanobody）由于其分子量小、组织穿透性强、生产成本低等优点，也成为TROP2靶向治疗的新选择。已有研究开发了靶向TROP2的纳米抗体药物偶联物，并在胰腺癌模型中显示出抗肿瘤活性[26]。此外，双特异性抗体，如同时靶向TROP2和T细胞表面CD3分子的F7AK3，能够招募T细胞直接杀伤肿瘤细胞，代表了一种不同的免疫治疗策略[47]。 连接子与偶联技术：连接子的设计对于ADC的成败至关重要。它必须在血液循环中保持稳定，以防止载荷过早释放导致全身毒性；同时，在进入靶细胞后，又能被特异性地切断以释放活性载荷。目前TROP2-ADC多采用可裂解连接子，如SG中的CL2A连接子和Dato-DXd中的四肽连接子，它们可以在肿瘤细胞内的酸性环境或特异性酶（如组织蛋白酶B）作用下断裂。此外，药物-抗体比（DAR）和偶联位点也显著影响ADC的均一性、稳定性及药代动力学。传统的随机偶联技术产生的ADC混合物不均一，而定点特异性偶联技术能够生产出DAR均一的ADC。例如，新型定点特异性TROP2 ADC gsADC 3b就显示出良好的稳定性[48]。 载荷/弹头：载荷是ADC的“弹头”，其效力直接决定了ADC的杀伤能力。针对TROP2的ADC主要采用了两类高效载荷： ·拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂：这是目前最成功的TROP2-ADC载荷类型。Sacituzumab govitecan (SG)的载荷是SN-38，是化疗药伊立替康的活性代谢物。Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)的载荷是Deruxtecan (DXd)，一种新型、高效的TOP1抑制剂。TOP1抑制剂通过嵌入DNA并稳定TOP1-DNA复合物，导致DNA单链和双链断裂，激活DNA损伤应答（DDR），最终诱导细胞周期G2/M期阻滞、复制应激和细胞凋亡[49]。DXd的效力据称是SN-38的数倍，并且具有较高的细胞膜渗透性，这为其强大的旁观者效应奠定了基础[50]。 ·其他类型的载荷：为了应对耐药性和拓宽应用，研究人员也在探索其他类型的载荷。微管蛋白抑制剂MMAE（单甲基澳瑞他汀E）被用于构建hIMB1636-MMAE [46]。一种极具潜力的新型载荷是α-鹅膏蕈碱（Amanitin），它是一种RNA聚合酶II抑制剂，其作用机制与DNA损伤药物完全不同，可能对传统化疗耐药的肿瘤有效。一款靶向TROP2的新型Amanitin ADC在胰腺癌模型中就显示出高效低毒的特性[25]。2.2 TROP2-ADC的多重抗肿瘤作用机制 TROP2-ADC的抗肿瘤活性并非单一机制的结果，而是多种机制协同作用的体现。 直接细胞毒性作用：这是ADC最基本的作用机制。ADC通过抗体部分与肿瘤细胞表面的TROP2结合，随后整个复合物通过内吞作用被细胞吞入。在细胞内，ADC被转运至溶酶体。有研究指出，改善ADC的溶酶体运输效率可以显著提高其效力[51]。在溶酶体中，连接子被降解，释放出高浓度的细胞毒性载荷。载荷随后作用于其靶点（如DNA或微管），最终导致肿瘤细胞死亡。 旁观者效应（Bystander Effect）：肿瘤组织往往具有高度异质性，并非所有癌细胞都表达TROP2。旁观者效应是指当ADC释放的载荷具有细胞膜渗透性时，它可以从TROP2阳性的靶细胞中扩散出来，进入并杀死邻近的TROP2阴性或低表达的肿瘤细胞。这一效应极大地扩展了ADC的杀伤范围，对于治疗异质性肿瘤至关重要。Dato-DXd的载荷DXd就具有很强的膜渗透性，因此表现出显著的旁观者效应。一项研究在TROP2过表达的癌肉瘤模型中证实了Dato-DXd的旁观者效应[52]。 免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）：传统的化疗药物通常诱导耐受性的细胞死亡，而某些药物，包括一些ADC载荷，可以诱导ICD。ICD的特征是垂死的癌细胞会释放一系列损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）的暴露、ATP的释放和HMGB1的释放。这些信号能够吸引并激活树突状细胞（DC），从而启动适应性抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，Datopotamab deruxtecan能够诱导具有ICD特征的细胞死亡，这提示TROP2-ADC不仅能直接杀伤肿瘤，还可能通过调动宿主免疫系统来协同抗肿瘤，为ADC与免疫疗法的联合提供了理论基础[53]。 其他创新机制：除了传统的ADC模式，研究人员还在探索基于TROP2靶向的其他治疗策略。例如，将TROP2靶向抗体与放射性核素（如177Lu）偶联，形成放射性免疫偶联物（RIC）。这种177Lu标记的ADC能同时通过靶向放射治疗和ADC的细胞毒性双重机制杀伤肿瘤，在实体瘤模型中显示出优于传统RIC的潜力[54]。3. 主要TROP2-ADC药物的临床前与临床研究进展 基于对TROP2靶点的深入理解，一系列TROP2-ADC药物被开发出来，并在临床试验中取得了令人瞩目的成果。3.1 Sacituzumab Govitecan (SG, Trodelvy®) SG是首个获批上市的TROP2-ADC，由人源化抗TROP2抗体、可裂解的CL2A连接子和拓扑异构酶I抑制剂SN-38组成，DAR约为7.6。 在乳腺癌中的应用：SG的成功首先在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）中得到验证。基于ASCENT研究的阳性结果，SG获批用于治疗既往已接受至少两种系统治疗（其中至少一种用于转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。其疗效显著优于标准化疗。此外，SG在新辅助治疗领域也显示出潜力，一项研究评估了其用于TNBC新辅助治疗的有效性[55]。 在其他癌种中的拓展：SG的适应症正在不断扩大。在小细胞肺癌（SCLC）中，SG与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）的联合治疗显示出改善患者生存的希望[56]。在食管腺癌中，TROP2的表达水平被发现可以预测SG的治疗疗效[57]。此外，SG在治疗TROP2阳性的子宫浆液性癌和卵巢癌中也显示出抗肿瘤活性[37, 32]。这些数据表明，SG作为一种广谱抗癌药物具有巨大潜力，其应用范围远不止于乳腺癌和尿路上皮癌[58]。3.2 Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd, DS-1062) Dato-DXd是另一款备受瞩目的TROP2-ADC，它由人源化抗TROP2抗体、一种稳定的可被肿瘤特异性蛋白酶切割的四肽连接子和高效的TOP1抑制剂Deruxtecan (DXd)组成，DAR约为4。其独特的设计赋予了它高稳定性和强大的旁观者效应。 在非小细胞肺癌（NSCLC）中的突破：Dato-DXd在NSCLC治疗领域取得了重大进展。TROPION-Lung01研究表明，对于经治的晚期NSCLC患者，Dato-DXd相比于多西他赛能够显著改善无进展生存期（PFS），尤其是在非鳞癌患者中获益更为明显[59]。基于这些数据，Dato-DXd有望成为NSCLC后线治疗的新标准[60]。药代动力学（PK）模型研究为Dato-DXd的剂量选择提供了指导，推荐的临床剂量为6 mg/kg [61]。 在乳腺癌及其他实体瘤中的潜力：Dato-DXd在HER2阴性乳腺癌，包括脑转移患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性[62]。其活性被证实依赖于肿瘤细胞的TROP2表达水平[63]。此外，Dato-DXd在TROP2阳性的晚期宫颈癌、卵巢癌以及罕见的癌肉瘤中均观察到了临床疗效，进一步证实了其广谱抗癌的潜力[64, 33, 52]。一款名为ESG401的ADC，其结构与Dato-DXd相同，也在多项实体瘤中显示出疗效[65]。3.3 新型及在研的TROP2靶向疗法 除了SG和Dato-DXd，众多新型TROP2-ADC及其他靶向策略也正在积极开发中，旨在改善疗效、克服耐药或降低毒性。 ·OBI-992：这是一款新型TROP2-ADC，临床前研究表明其在多种癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性[66, 67]。更有头对头比较研究提示，OBI-992在某些模型中的表现可能优于Dato-DXd，显示出成为“best-in-class”药物的潜力[68]。 ·SKB264 (MK-2870)：这是一款由科伦博泰开发的TROP2-ADC，其载荷为一种新型的拓扑异构酶I抑制剂。临床前数据显示其活性优于IMMU-132（SG的早期代号）[69]，目前正在全球范围内进行多项临床试验。 ·其他ADC：如前所述，hIMB1636-MMAE（载荷为MMAE）和靶向TROP2的Amanitin ADC等，通过采用不同的载荷来探索新的抗癌机制和克服耐药的可能性[46, 25]。 ·非ADC策略：除了ADC，靶向TROP2的CAR-T细胞疗法也成为研究热点。TROP2 CAR-T细胞在临床前模型中显示出强大的杀伤活性，并被认为是克服ADC耐药的一种潜在策略[70, 71]。然而，其在TNBC等实体瘤中的应用也伴随着潜在的脱靶毒性风险，需要进一步优化[72]。此外，靶向TROP2的适配体-药物偶联物、免疫毒素（Fab-PE24）以及用于肿瘤成像的分子探针和单域抗体等也都在积极研发中，展现了TROP2靶点开发的多样化前景[73,74, 75, 76]。4. TROP2-ADC治疗的挑战与应对策略 尽管TROP2-ADC取得了巨大成功，但其在临床应用中仍面临着毒副作用管理和耐药性两大核心挑战。4.1 毒副作用及其管理 ADC的治疗窗口虽然相比传统化疗有所拓宽，但并非没有毒性。TROP2-ADC相关的常见不良事件（AEs）主要包括血液学毒性、胃肠道反应和一些特殊的“类效应”毒性。 ·间质性肺病/肺炎（ILD/Pneumonitis）：这是与Deruxtecan系列ADC（包括T-DXd和Dato-DXd）相关的一个特别值得关注的严重不良事件。尽管发生率不高，但可能危及生命。一项关键研究揭示了其潜在机制：ADC可能通过Fcγ受体被肺泡巨噬细胞非特异性摄取，随后在肺部释放细胞毒性载荷，引发炎症反应和组织损伤[77]。因此，对接受Dato-DXd治疗的患者进行严密监测，早期识别并积极干预ILD/肺炎至关重要，这已成为临床实践中的标准操作规程[78]。 ·血液学与胃肠道毒性：以SG为代表的ADC，其常见毒性主要包括中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。这些毒性通常是可预测且可管理的，通过支持性治疗（如使用粒细胞集落刺激因子G-CSF）和剂量调整，大部分患者可以耐受治疗[79]。4.2 耐药性机制与克服策略 随着TROP2-ADC的广泛应用，获得性耐药已成为一个不可避免的临床难题。其机制复杂多样，主要可分为靶点相关耐药和载荷相关耐药。 ·耐药机制：研究发现，SG的耐药可能与TROP2（TACSTD2）基因的表达下调或功能丧失性突变有关，导致药物无法有效结合靶细胞。此外，作为载荷SN-38和DXd作用靶点的TOP1基因发生突变，也可能导致药物无法有效抑制其功能，从而产生耐药[80]。其他机制，如药物外排泵（如ABCG2）的上调、溶酶体功能障碍、细胞凋亡通路缺陷等，也可能参与耐药的形成。例如，COX-2的上调被发现与TROP2相关，并能促进结肠癌的耐药[81]。 ·克服策略： 1.联合用药：联合治疗是克服耐药、增敏增效的重要策略。由于TOP1抑制剂主要通过制造DNA单链断裂发挥作用，这会激活DNA损伤应答（DDR）通路。因此，TROP2-ADC与DDR通路抑制剂的联合具有很强的协同作用。例如，与PARP抑制剂（PARPi）联合，可以形成“合成致死”效应，显著增强抗肿瘤活性[82]。同样，与ATR抑制剂联合也能产生协同作用[83]。 2.表观遗传调控：通过表观遗传学手段上调靶点表达是另一种有前景的策略。研究表明，使用表观遗传药物可以上调TROP2以及与药物敏感性相关的基因SLFN11的表达，从而增强SG的治疗效果[84]。 3.开发新疗法：当患者对一种TROP2-ADC耐药时，更换为另一种具有不同作用机制或载荷的药物可能有效。例如，对于SG耐药的肿瘤，或许可以尝试使用基于Amanitin的ADC。PLX038作为一种新型药物，也被提出可能对SG耐药的肿瘤有效[85]。此外，如前所述，开发TROP2 CAR-T细胞疗法是绕过ADC内化和载荷递送障碍的根本性策略，有望为ADC耐药患者提供新的治疗希望[70]。抑制自噬通路也被发现在胰腺癌中能增强TROP2-ADC的疗效，提示调控细胞自噬可能是克服耐药的新方向[86]。4.3 诊断与生物标志物 精准的患者选择是实现ADC个体化治疗的关键。 ·TROP2表达检测：目前，免疫组化（IHC）是临床上评估TROP2表达水平的标准方法。然而，不同的抗体克隆、染色方案和判读标准可能导致结果存在较大差异，给患者分层带来挑战[87]。开发标准化的检测方法和可靠的抗体至关重要，例如TrMab-6就是一种被用于检测TROP2表达的单克隆抗体[88, 89]。定量检测HER2和TROP2双靶点表达的方法也正在开发中，以指导更复杂的治疗决策[90]。 ·液体活检：循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种非侵入性的检测手段，在监测肿瘤动态变化和预测治疗反应方面显示出巨大潜力。一项研究表明，通过DNADX ctDNA测试监测TROP2等基因的改变，可以与接受SG治疗的乳腺癌患者的生存结局相关联，提示ctDNA有望成为指导TROP2-ADC治疗的动态生物标志物[91]。总结 综上所述，肿瘤相关钙信号转导蛋白2（TROP2）凭借其在多种实体瘤中的广泛高表达以及在驱动肿瘤恶性进展中的关键作用，已成为抗体药物偶联物（ADC）领域一个极其成功和充满希望的靶点。从生物学基础来看，TROP2通过调控PI3K/Akt、NF-κB等多个核心信号通路，深度参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，其高表达水平普遍预示着更差的临床预后，这为靶向治疗提供了坚实的理论依据。 TROP2-ADC的设计和开发体现了现代药物工程的精髓。通过优化抗体、连接子和载荷，研究人员成功地将高效的细胞毒性药物（如拓扑异构酶I抑制剂SN-38和Deruxtecan）精准递送至肿瘤部位。这些药物不仅通过直接杀伤TROP2阳性细胞发挥作用，更借助强大的旁观者效应清除邻近的异质性肿瘤细胞，并通过诱导免疫原性细胞死亡来潜在地激活宿主的抗肿瘤免疫，形成了多维度的抗癌机制。 以Sacituzumab govitecan和Datopotamab deruxtecan为代表的TROP2-ADC，已经在包括三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤在内的多个癌种中取得了突破性的临床成功，显著改善了难治性、晚期患者的生存结局，并正在向更多的实体瘤适应症中拓展。与此同时，一系列具有不同载荷、不同抗体形式或创新偶联技术的新型TROP2-ADC和TROP2靶向疗法（如CAR-T）正处在积极的研发管线中，预示着该领域的持续繁荣。 然而，TROP2-ADC的临床应用也伴随着明确的挑战。以间质性肺病为代表的严重毒副作用要求临床医生具备高度的警惕性和专业的管理能力。同时，获得性耐药机制的阐明，如靶点丢失和载荷靶点突变，以及开发相应的克服策略，如合理的联合用药和序贯治疗，是决定TROP2-ADC长期临床价值的关键。精准的生物标志物，包括标准化的TROP2表达检测和动态的液体活检监测，对于实现患者的精准筛选和个体化治疗至关重要。 总而言之，TROP2靶向ADC的崛起是精准肿瘤学发展历程中的一个里程碑。它不仅为众多束手无策的晚期癌症患者带来了新的生命曙光，也深刻地改变了多个癌种的治疗范式。尽管挑战依然存在，但基于现有坚实的科学证据和临床数据，TROP2-ADC已经确立了其作为现代抗癌药物库中基石之一的重要地位。参考文献 1. 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