在肺癌精准治疗的时代,针对特定分子靶点的药物研发已成为突破治疗瓶颈的关键。TROP2(人滋养层细胞表面抗原2)作为一种在多种实体瘤(包括非小细胞肺癌)中高表达的跨膜糖蛋白,已成为ADC药物开发的热门靶点。
2025年,中国学者在这一领域取得重大突破,多项研究结果登上国际顶级期刊,改写了EGFR突变非小细胞肺癌耐药后的治疗标准,也为更广泛的患者群体带来了新的希望。
汇总了2021年-至今,已发表全文(IF>10)或者国际大会摘要
文献1:Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials.
文章标签:Nature medicine IF:50.0 2025-04-10发表 临床试验(非RCT)中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项研究报告了针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的有效性和安全性,研究对象包括既往接受过治疗的EGFR突变和非突变患者。KL264-01研究共纳入43名患者,确认的客观缓解率(ORR)为40%(17/43,95%置信区间(CI),25-56),无进展生存期(PFS)中位数为6.2个月(95% CI,5.3-11.3)。在EGFR突变亚组中,ORR为55%(12/22),中位PFS为11.1个月。SKB264-II-08研究中,64名EGFR突变患者的ORR为34%(22/64,95% CI,23-47),中位PFS为9.3个月(95% CI,7.6-11.4)。共107名接受sac-TMT治疗的患者中,最常见的治疗相关不良事件为血液学毒性,腹泻(4%)和间质性肺病(1%)较为少见。研究表明,EGFR突变显著增强了sac-TMT的内化和活性。总体而言,sac-TMT在既往治疗的晚期NSCLC患者中显示出良好的单药活性和可控的耐受性。目前,针对EGFR突变NSCLC患者的随机三期临床试验正在进行中。
文献2:First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01.
文章标签:J Clin Oncol. IF:42.1 2023-10-10发表 临床试验(非RCT)中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项第一阶段临床研究评估了德达博妥单抗(Dato-DXd)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。210名接受治疗的患者中,180名参与了剂量扩展阶段,患者的中位既往治疗线数为三条。最大耐受剂量为每三周8 mg/kg,推荐剂量为每三周6 mg/kg。在接受6 mg/kg治疗的50名患者中,研究的中位持续时间为13.3个月,中位暴露时间为3.5个月。最常见的不良事件包括恶心(64%)、口腔炎(60%)和脱发(42%)。≥3级不良事件发生率为54%,治疗相关不良事件发生率为26%。在50名患者中,3例(6%)出现了与药物相关的间质性肺病(2例为2级,1例为4级)。客观缓解率为26%(95% CI, 14.6至40.3),中位缓解持续时间为10.5个月;无进展生存期和总生存期分别为6.9个月(95% CI, 2.7至8.8个月)和11.4个月(95% CI, 7.1至20.6个月)。无论TROP2表达水平如何,均观察到缓解。研究结果显示,Dato-DXd在重度预处理的晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性,正在进一步研究其作为一线联合治疗和二线单药治疗的潜力。
文献3:Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase 2 NeoCOAST-2 trial.
Nature medicine IF:50.0 2025-05-31发表 RCT中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项II期研究(NeoCOAST-2平台研究)纳入了202名未接受治疗的可切除IIA-IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,随机分为四组。第一组接受新辅助度伐利尤单抗与含铂双药化疗及CD73抑制剂奥来鲁单抗,第二组接受新辅助度伐利尤单抗与含铂双药化疗及NKG2A抑制剂monalizumab,第四组接受新辅助度伐利尤单抗与单药含铂化疗及抗体药物偶联物(ADC)德达博妥单抗,随后进行手术切除及辅助治疗。主要终点为病理完全缓解(pCR)率和安全性,次要终点包括手术可行性和主要病理缓解(mPR)率。
在修改后的意向治疗人群(n=198)中,pCR率分别为:第一组20.3%(15/74),第二组25.7%(18/70),第四组35.2%(19/54);mPR率分别为:41.9%(31/74),50.0%(35/70),63.0%(34/54)。在安全性人群中,手术完成率分别为93.2%、93.0%和94.4%。总体上,≥3级治疗相关不良事件发生率分别为36.5%、40.8%和20.4%。研究结果显示,含德达博妥单抗的组别pCR率最高,提示在新辅助治疗中进一步研究ADC与免疫检查点抑制剂的联合应用的必要性。
文献4 Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations: Results From the Phase II TROPION-Lung05 Study.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology IF:41.9 2025-01-06发表 临床试验(非RCT)中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项II期研究评估了德达博妥单抗(Dato-DXd)在具有可操作基因改变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性和临床活性。患者接受Dato-DXd 6 mg/kg,每3周一次。主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DOR)、安全性、耐受性和生存率。
在137名接受至少1剂Dato-DXd的患者中,71.5%曾接受至少三种线的治疗。56.9%的患者存在EGFR突变,24.8%存在ALK重排。中位治疗持续时间为4.4个月(范围0.7-20.6)。确认的ORR为35.8%(95% CI, 27.8至44.4),其中EGFR突变患者的ORR为43.6%(95% CI, 32.4至55.3),ALK重排患者的ORR为23.5%(95% CI, 10.7至41.2)。中位DOR为7.0个月(95% CI, 4.2至9.8),整体疾病控制率为78.8%(95% CI, 71.0至85.3)。28.5%的患者出现了≥3级治疗相关不良事件(TRAEs),最常见的TRAEs为口腔炎(任何级别:56.2%;≥3级:9.5%)。5名患者(3.6%)经历了裁定的治疗相关间质性肺病/肺炎,其中1例(0.7%)为5级事件。
结果表明,在这一重度预处理的晚期/转移性NSCLC患者中,Dato-DXd显示出令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性,且≥3级毒性发生率与以往观察相当,未发现新的安全信号。
文献5 Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC.
The New England journal of medicine IF:78.5 2025-10-19发表 RCT中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项三期研究评估了抗体药物偶联物芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)在EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。研究对象为在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和含铂化疗后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者,共376名患者随机分为两组,分别接受sac-TMT单药治疗或培美曲塞加含铂化疗。
主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点为总生存期(OS)。在盲法独立评审的期中分析中,sac-TMT组的无进展生存期显著优于化疗组(中位无进展生存期分别为8.3个月和4.3个月,风险比为0.49,95%置信区间[CI]为0.39至0.62,P<0.0001)。总生存期方面,sac-TMT组的生存期显著延长(风险比为0.60,95% CI为0.44至0.82,P=0.001),18个月总生存率分别为65.8%和48.0%。
治疗相关的不良事件中,3级及以上发生率在sac-TMT组为58.0%,化疗组为53.8%,最常见的不良事件为中性粒细胞减少(39.9%对33.0%)。治疗相关的严重不良事件在两组中分别为9.0%和17.6%。
结论是,在EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者中,sac-TMT的无进展生存期和总生存期均显著优于含铂化疗。
文献6 Targeting Replication Stress and Chemotherapy Resistance with a Combination of Sacituzumab Govitecan and Berzosertib: A Phase I Clinical Trial.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research IF:10.2 2023-05-08发表 临床试验(非RCT)中科院大类:1区 中科院小类:1区
此项I期临床试验旨在评估戈沙妥组单抗与ATR抑制剂berzosertib联合使用的安全性和有效性。研究中共招募12名患者,接受不同剂量的治疗。结果显示,该联合治疗耐受性良好,相较于常规化疗组合,安全性有所改善,且能够提升至最高剂量。未观察到剂量依赖性毒性或临床相关的≥4级不良事件。肿瘤缩小现象在两名神经内分泌前列腺癌患者及一名由EGFR突变的非小细胞肺癌转化的小细胞肺癌患者中被记录。研究结论认为,基于抗体药物偶联物的细胞毒性药物递送为提高DNA损伤反应抑制剂的有效性提供了新的思路。
文献7 2024 ASCO Annual Meeting, ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome.
ASCO 临床试验(非RCT) 2024-05-31发表
此项阶段2研究评估了德达博妥单抗(Dato-DXd)在接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效性和安全性。研究纳入了100名患者,年龄中位数为60岁,62%为男性,89%为吸烟者,82%为非鳞状组织学,23%为雄激素性脱发患者,先前治疗中位数为2次。患者接受每21天一次的静脉注射Dato-DXd 6 mg/kg。主要终点为研究者评估的确认客观缓解率(ORR)。
截至数据截止日期(2023年12月4日),92%的患者停止治疗,92%出现疾病事件,67%死亡。治疗中位持续时间为2.8个月(95%CI,2.1-4.8),中位随访时间为19.4个月(95%CI,18.2-20.4)。研究结果显示,Dato-DXd在重度预处理人群中表现出与TROPION-Lung01研究相似的有效性和安全性,非鳞状患者似乎获得了最大的益处。研究还进行了转化分析,以确定与反应和/或耐药相关的生物标志物。临床试验信息为NCT04940325。
❶ 新辅助治疗中的突破
NeoCOAST-2研究显示,在新辅助治疗中加入Dato-DXd:
病理完全缓解率提升至35.2%(对比其他组20.3%-25.7%)
手术完成率高达94.4%
为可手术患者提供了新的治疗选择
❷ 联合治疗探索初见成效
早期研究显示,ADC药物与免疫治疗、靶向药物联合:
可能产生协同增效作用
为多重耐药患者提供新选择
目前多项III期研究正在进行中
❷安全性整体可控
虽然ADC药物存在特定不良反应,但总体安全性可控:
最常见不良事件为血液学毒性、恶心、腹泻等
大部分为1-2级,可通过对症处理缓解
治疗相关严重不良事件发生率较低总结与展望
TROP2 ADC药物的研发成功,标志着肺癌治疗进入新的精准时代。特别是在EGFR突变患者耐药后治疗方面,这些新药带来了显著的生存获益。
❷未来发展方向包括:
探索最佳联合治疗方案
寻找精准生物标志物
优化用药顺序和时机
向早期肺癌治疗领域拓展
随着更多研究结果的公布,TROP2 ADC有望为更多肺癌患者带来新的希望。
参考文献
1. Zhao S, Cheng Y, Wang Q, et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med. 2025;31(6):1976-1986. doi:10.1038/s41591-025-03638-2
2. Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023;41(29):4678-4687. doi:10.1200/JCO.23.00059
3. Cascone T, Bonanno L, Guisier F, et al. Perioperative durvalumab plus chemotherapy plus new agents for resectable non-small-cell lung cancer: the platform phase 2 NeoCOAST-2 trial. Nat Med. 2025;31(8):2788-2796. doi:10.1038/s41591-025-03746-z
4. Sands J, Ahn MJ, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations: Results From the Phase II TROPION-Lung05 Study. J Clin Oncol. 2025;43(10):1254-1265. doi:10.1200/JCO-24-01349
5. Fang W, Wu L, Meng X, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026;394(1):13-26. doi:10.1056/NEJMoa2512071
6. Abel ML, Takahashi N, Peer C, et al. Targeting Replication Stress and Chemotherapy Resistance with a Combination of Sacituzumab Govitecan and Berzosertib: A Phase I Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2023 Sep 15;29(18):3603-3611. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0536.
7.2024 ASCO Annual Meeting, ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome.