Cobimetinib Fumarate

一、引言：一条通路撬动 40% 癌症的治疗希望 在细胞信号传导的复杂网络中，丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）通路家族如同 “信号中枢”，调控着细胞生长、增殖、分化与凋亡等核心生命活动。其中，RAS/RAF/MEK/ERK 通路（又称经典 MAPK 通路）因与人类肿瘤发生的高度关联性，成为近四十年来癌症研究的焦点。数据显示，该通路的异常激活与约 40% 的人类癌症直接相关，从黑色素瘤（BRAF 突变率达 50%）到结直肠癌（KRAS 突变率 35%），从肺癌到胰腺癌，其失调几乎贯穿肿瘤发生发展的全周期。 这条通路的研究始于 20 世纪 80 年代初，随着 20 世纪 90 年代细胞外信号调节激酶（ERK）亚家族的发现，科学家逐渐揭开其调控机制的神秘面纱。如今，尽管 MEK 抑制剂（如曲美替尼）已在临床广泛应用，但作为通路终端效应器的 ERK 抑制剂尚未获得 FDA 批准，成为靶向治疗领域的 “最后一块拼图”。本文将系统梳理 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的分子机制、病理意义，重点解析 8 类代表性 ERK 抑制剂的研发进展与临床挑战，为理解这一 “成药富矿” 的开发逻辑提供全景视角。 二、通路的发现历程与分子构成：四十年研究的关键突破 （一）从基础研究到临床靶标的发现之旅 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的发现始于 1981 年，当时美国科学家 Weinberg 团队在人类膀胱癌细胞中首次分离出 RAS 癌基因，揭开了该通路与癌症关联的序幕。1984 年，RAF 激酶的鉴定确立了通路的二级传导节点，而 1991 年 ERK1（MAPK3）和 ERK2（MAPK1）的纯化与克隆，则标志着通路核心效应器的发现。这一系列突破构建了通路的基本框架：从细胞膜表面的受体激活，到胞内三级激酶级联反应，最终调控细胞核内靶基因表达。 2000 年后，通路研究进入机制深化阶段。2021 年孙金鹏团队在《PNAS》发表的研究，利用氢 / 氘交换质谱（HDX-MS）和核磁共振技术，首次揭示了 Arrestin-2 作为支架蛋白调控 cRaf/MEK1/ERK 信号级联的动态机制，为理解通路的空间调控提供了原子级视角。而 2024 年宋咏梅团队在《Advanced Science》的研究则发现，缺氧诱导的 lncRNA lnc191 可通过激活 GRP78/EGFR/ERK 轴促进食管鳞癌进展，拓展了通路失调的表观遗传调控机制。 （二）ERK 家族的功能分化与核心角色 ERK 亚家族是通路的终端效应器，目前已鉴定出 ERK1-6 六种异构体，其中 ERK1（38kDa）和 ERK2（42kDa）因在哺乳动物细胞中广泛表达且功能保守，成为研究焦点。二者氨基酸序列同源性高达 83%，均通过 Thr202/Tyr204 位点的双重磷酸化激活，但在组织分布和底物偏好上存在差异：ERK1 在心脏、肝脏中高表达，而 ERK2 则在脑组织和免疫细胞中占主导地位。 其他异构体则具有独特功能：ERK5（又称 Big MAPK1）同时参与细胞存活与血管生成调控，其突变与胃癌预后不良相关；ERK3 通过与 MK5 激酶结合调控细胞迁移，在乳腺癌转移中发挥作用；ERK4/6（p38γ/δ 同源物）则主要参与炎症反应。这种功能分化提示，针对不同 ERK 异构体的精准靶向可能实现癌症治疗的 “分型施策”。 三、信号传导机制：精密调控的激酶级联反应 （一）三级激活的分子逻辑 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的激活遵循 “三级激酶级联” 模式，每一步均通过磷酸化实现信号放大： 上游触发：表皮生长因子（EGF）等配体与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，导致 RTK 二聚化并自磷酸化，招募 GRB2 和 SOS 形成复合物，激活 RAS 蛋白（从 GDP 结合态转为 GTP 结合态）。 中游传导：活化的 RAS 结合并激活 RAF 激酶（包括 ARAF、BRAF、CRAF 三种异构体），BRAF 因在肿瘤中突变率最高（如黑色素瘤中 V600E 突变）成为关键靶点。RAF 进一步磷酸化 MEK1/2（MAP2K1/2）的 Ser217/Ser221 位点，激活其激酶活性。 下游效应：激活的 MEK1/2 特异性磷酸化 ERK1/2 的 Thr202/Tyr204 位点，磷酸化的 ERK1/2（p-ERK）可进入细胞核，磷酸化 ELK1、c-Myc 等转录因子，调控 Cyclin D1、Bcl-2 等基因表达，最终促进细胞增殖并抑制凋亡。 （二）支架蛋白的空间调控作用 通路的精准激活依赖支架蛋白的空间组织。孙金鹏团队发现，Arrestin-2 作为关键支架蛋白，其激活状态决定了与 MEK1/ERK2 的结合能力：未激活的 Arrestin-2 先结合 cRaf 的 RBD 结构域，打破其自抑制构象；激活后再招募 MEK1，使 cRaf 的激酶结构域与 MEK1 在同侧结合，显著提高 MEK1 的磷酸化效率；最终招募 ERK2 与磷酸化 MEK1 形成活性复合物。这种 “分步组装” 机制确保了信号传导的特异性，避免了非特异性激活。 研究还发现 ATP 结合状态的调控作用：MEK1 结合 ATP 后更易与 Arrestin-2 相互作用，而结合 ATP 的活化 ERK2 则倾向于脱离复合物，进入胞质或细胞核发挥作用。这种 “激活 - 释放” 机制使 ERK2 能够磷酸化更多下游底物，扩大信号效应。 四、病理失调：癌症发生的 “多米诺骨牌” 效应 （一）通路失调的主要分子机制 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的失调主要源于三类异常： 激活突变：RAS（KRAS、HRAS、NRAS）突变是最常见机制，约占通路失调的 30%。KRAS G12D 突变导致蛋白持续处于 GTP 结合态，即使无上游信号也能激活通路；BRAF V600E 突变则使激酶活性提高 500 倍，在黑色素瘤中发生率达 50%。 基因扩增：RAF 家族基因扩增在肺癌（BRAF 扩增率 8%）、卵巢癌（CRAF 扩增率 12%）中常见，导致蛋白过表达并 constitutive 激活通路。 上游信号异常：EGFR、HER2 等 RTK 的过表达或突变（如 EGFR L858R）可持续激活 RAS，在非小细胞肺癌中占比 20%。 2024 年宋咏梅团队的研究揭示了全新调控机制：食管鳞癌中，缺氧诱导 HIF-1α 转录激活 lnc191，后者与 GRP78 结合促进其膜定位，进而增强 EGFR Y845 位点磷酸化，最终激活 ERK 通路。这一发现将表观遗传调控与经典通路串联，解释了肿瘤微环境对通路的影响。 （二）通路失调与癌症恶性表型的关联 通路异常激活通过多重机制推动癌症进展： 增殖失控：p-ERK 进入细胞核后磷酸化 ELK1，促进 Cyclin D1 表达，加速细胞从 G1 期进入 S 期。在结直肠癌中，KRAS 突变导致 Cyclin D1 表达升高 3 倍，细胞周期缩短 40%。 凋亡抑制：p-ERK 磷酸化 BAD 蛋白的 Ser112 位点，使其与 Bcl-2 解离，解除对线粒体凋亡通路的抑制。黑色素瘤中，BRAF V600E 突变使凋亡率降低 60%。 侵袭转移：通路激活上调 MMP9、VEGF 等基因表达，促进肿瘤血管生成和细胞外基质降解。食管鳞癌中，lnc191 介导的 ERK 激活使细胞迁移能力提高 2.3 倍，肺转移率增加 50%。 耐药形成：ERK 通路激活是靶向治疗耐药的重要原因，如 EGFR 抑制剂耐药的非小细胞肺癌中，约 30% 存在 ERK 通路再激活。 五、ERK 抑制剂研发：从临床前到临床试验的攻坚之路 尽管 MEK 抑制剂（如曲美替尼、考比替尼）已获批用于 BRAF 突变癌症，但单药治疗易引发耐药，且对 RAS 突变患者疗效有限。ERK 作为通路终端效应器，成为克服耐药的理想靶点。目前全球有 8 类代表性 ERK 抑制剂处于临床前或临床试验阶段，根据作用机制可分为 ATP 竞争性抑制剂和变构抑制剂两类。 （一）ATP 竞争性抑制剂：直接阻断激酶活性 SCH772984 ：首个高选择性 ERK1/2 抑制剂，IC50 值分别为 4nM 和 1nM，通过与 ATP 结合口袋竞争性结合发挥作用。临床前研究显示，其对 BRAF 突变黑色素瘤细胞的抑制率达 90%，且能逆转 MEK 抑制剂耐药。但 I 期临床试验中，30% 患者出现皮疹和腹泻，剂量限制毒性为转氨酶升高。 ulixertinib（BVD-523） ：口服强效抑制剂，对 ERK1/2 的 IC50 均＜10nM，对 18 种其他激酶的选择性＞100 倍。II 期临床试验纳入 120 例 BRAF/MEK 抑制剂耐药黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）达 12%，疾病控制率（DCR）为 56%，中位无进展生存期（PFS）3.8 个月。最常见不良反应为疲劳（45%）、恶心（32%）。 CC-9003 ：礼来公司研发的口服抑制剂，IC50 值＜5nM，具有中枢神经系统穿透性。临床前研究显示，其对 KRAS G12C 突变肺癌细胞的抑制率达 85%。目前处于 I 期临床试验（NCT04784040），主要评估在实体瘤中的安全性，初步数据显示 60mg 每日两次剂量组的 DCR 为 42%。 FR180204 ：早期研发的 ATP 竞争性抑制剂，IC50 约 50nM，因选择性较低（对 JNK 有交叉抑制），目前主要用于基础研究，作为工具化合物探索 ERK 通路功能。 （二）变构抑制剂：通过构象调控抑制活性 SCH900353 ：首个 ERK 变构抑制剂，通过结合 ERK2 的 D 区口袋，阻止其磷酸化下游底物。临床前研究显示，其对 MEK 抑制剂耐药的 BRAF 突变细胞株抑制率达 95%，且与 BRAF 抑制剂联用具有协同效应。I 期临床试验中，ORR 为 15%，PFS 为 4.2 个月，不良反应以痤疮样皮疹为主（28%）。 KO-947 ：新型变构抑制剂，通过稳定 ERK 的非活性构象发挥作用，IC50 值为 12nM，对 RAS 突变胰腺癌模型的抑瘤率达 70%。目前处于 I/II 期临床试验（NCT03781938），针对 KRAS 突变实体瘤，初步结果显示 DCR 为 58%。 AZD0364 ：阿斯利康研发的口服变构抑制剂，对 ERK1/2 的 IC50 均＜20nM，具有良好的药代动力学特性。临床前研究显示，其与 KRAS G12C 抑制剂联用可使抑瘤率提高至 88%。目前处于 I 期临床试验，评估在实体瘤中的安全性和有效性。 norathyriol ：从植物中提取的天然黄酮类化合物，通过抑制 ERK 磷酸化发挥作用，IC50 约 1μM。临床前研究显示，其对食管鳞癌细胞的增殖抑制率达 65%，并能下调 lnc191 表达，逆转 GRP78/ERK 轴激活。目前处于临床前开发阶段，因毒性较低有望成为联合治疗的候选药物。 六、研发挑战与突破方向：为何 ERK 抑制剂仍未获批？ （一）当前研发的核心瓶颈 尽管 ERK 抑制剂在临床前研究中表现出潜力，但至今尚无药物获批，主要面临三大挑战： 选择性不足与毒性风险 ：ERK1/2 在正常组织中参与生理功能调控，非选择性抑制易导致不良反应。如 ulixertinib 的疲劳发生率达 45%，SCH772984 引发转氨酶升高，均与对正常细胞的影响相关。 耐药机制复杂 ：临床前研究发现，ERK 抑制剂耐药主要源于三类机制：一是 ERK2 突变（如 T183A）导致药物结合能力下降；二是上游信号再激活（如 RAS 扩增）；三是旁路通路激活（如 PI3K/AKT 通路）。在 ulixertinib 的 II 期试验中，25% 患者因耐药进展停药。 生物标志物缺失 ：目前缺乏预测 ERK 抑制剂疗效的特异性生物标志物。临床研究显示，即使携带 BRAF/RAS 突变，患者响应率仍差异显著（ORR 12%-15%），难以筛选优势人群。 （二）未来突破的四大策略 精准联合治疗 ：针对耐药机制设计联合方案，如 ERK 抑制剂与 PI3K 抑制剂联用（逆转旁路激活）、与 KRAS G12C 抑制剂联用（双重阻断上游信号）。临床前研究显示，AZD0364 与 sotorasib 联用可使 KRAS G12C 突变肺癌模型的抑瘤率从 52% 提升至 88%。 亚型特异性靶向 ：利用 ERK1/2 的结构差异开发亚型选择性抑制剂。ERK2 的 D 区口袋比 ERK1 小 3Å，针对这一差异设计的抑制剂可能降低正常组织毒性。 基于生物标志物的患者分层 ：结合多组学技术筛选疗效预测标志物。2024 年研究发现，磷酸化 ELK1（p-ELK1）高表达患者对 ulixertinib 的 ORR 达 32%，显著高于低表达者（8%），有望成为潜在标志物。 新型给药方式 ：开发局部给药制剂（如瘤内注射）或纳米载体递送系统，提高肿瘤部位药物浓度，降低全身毒性。 七、结论：通路靶向治疗的 “最后一公里” RAS/RAF/MEK/ERK 通路的四十年研究历程，从基础机制解析到靶向药物研发，见证了癌症治疗从 “广谱化疗” 向 “精准靶向” 的转变。作为通路终端的 ERK 激酶，其抑制剂的研发不仅是克服 MEK/RAS 抑制剂耐药的关键，更是实现 40% 关联癌症精准治疗的希望所在。 当前，8 类 ERK 抑制剂在临床试验中展现出初步疗效，但选择性、耐药性和生物标志物三大瓶颈仍需突破。随着结构生物学技术的进步（如冷冻电镜解析药物 - 靶点复合物结构）、联合治疗策略的优化，以及生物标志物的精准鉴定，ERK 抑制剂有望在未来 3-5 年内实现 FDA 获批。 从孙金鹏团队揭示的 Arrestin-2 调控机制，到宋咏梅团队发现的 lnc191 介导通路激活，基础研究的每一次突破都为药物研发提供新方向。未来，基础研究与临床转化的深度融合，将推动 ERK 抑制剂从 “临床试验” 走向 “临床应用”，为癌症患者带来新的治疗选择。正如 MAPK 通路的激活是癌症发生的 “多米诺骨牌”，ERK 抑制剂的研发突破也将成为撬动癌症精准治疗的关键一环。

通信作者：杨尹默教授 【引用本文】杨尹默，许静涌. 胰腺癌靶向及免疫治疗——从“无为”到“可为”再到“有为”[J]. 中国实用外科杂志,2025,45(6):625-629. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.06.04 胰腺癌靶向及免疫治疗—— 从“无为”到“可为”再到“有为” 杨尹默1，许静涌2 中国实用外科杂志,2025,45(6):625-629 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.06.04  摘要  胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，病人总体5年生存率仅为13%。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的深入，基于分子分型及靶向干预的个体化治疗策略成为发展方向，逐步从“异病同治”向“同病异治”转变。同时，多学科协作模式与病人全生命周期管理的广泛实践进一步优化了综合治疗体系，既防止治疗不足，又力求避免过度治疗。然而，胰腺癌的高度异质性、关键驱动基因靶向干预手段匮乏、肿瘤细胞原发及获得性耐药、免疫抑制性微环境等生物学特征，仍严重制约精准分子分型及个体化治疗的发展，导致病人预后未显著改善，临床诊治仍然面临巨大挑战。已有研究结果表明，不同分子分型（经典型、原浆型、准间质型、鳞状型等）与临床表型之间存在关联；液体活检技术［循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、外泌体］可用于辅助早期诊断及动态监测。靶向治疗方面聚焦于KRAS及耐药机制的研究；免疫治疗需突破低免疫原性及免疫抑制性肿瘤微环境的限制，多项联合治疗策略正在临床探索。人工智能（AI）与大数据有望优化影像诊断、分子分型和术中导航等环节。未来需加强多学科协作，将分子分型、靶向和免疫治疗以及AI技术有机结合，以实现胰腺癌精准化综合治疗。 基金项目：国家自然科学基金项目（No.82171722） 作者单位：1北京大学第一医院肝胆胰外科，北京100028；2北京医院普外科，北京100730 通信作者：杨尹默，E-mail:yangyinmo@263.net 胰腺癌恶性程度极高，全球每年新发病例约49.5万例，死亡病例约46.6万例，病人总体5年生存率仅为13%，在发达国家与发展中国家均位列癌症相关死亡原因前5位，发病率呈逐年上升趋势［1］。胰腺癌早期症状隐匿，现有诊断方法敏感度有限，约50%的病人确诊时已合并远处转移，另约30%的病人因局部大血管受累表现为局部进展，仅约20%的病人得以手术切除治疗，但术后复发率在70%以上，病人仍多死于复发或转移，术后病人中位生存期不足30个月，预后极差。近年来，在多学科团队模式下，手术切除率、腹腔镜或机器人辅助手术应用及手术安全性等外科指标显著提高；术前新辅助、术后辅助等内科治疗日趋规范；基因检测、靶向治疗与免疫治疗等也获得广泛开展。治疗理念不断更新，新技术新方法层出不穷，但病人预后改善有限。胰腺癌上述临床表型的分子基础是肿瘤细胞高度恶性的生物学行为，除侵袭性强、易复发转移、原发及获得性耐药之外，肿瘤细胞还表现为免疫原性低、肿瘤微环境免疫效应细胞稀少、可靶向干预的分子靶点不足等特殊属性。尽管手术、化疗等传统治疗方法可为部分病人带来获益，但病人潜在获益空间非常有限，面临瓶颈与挑战。本文解析胰腺癌分子分型与临床恶性表型之间的相关性，述评胰腺癌综合治疗领域的新进展，并展望未来发展方向。 1 | 胰腺癌分子分型 胰腺癌术前可切除性评估及预后判断的评价标准主要基于术前影像学及术后病理诊断即TNM分期。该分期体系以形态学表现为基础，对指导临床实践、规范诊疗行为意义重大，其指导思想的核心是“异病同治”。对于极具异质性的胰腺癌而言，仅依赖形态学分型不足以体现个体差异，亟待实现“同病异治”的精准诊疗理念。近年来，在既往形态学分型的基础上，引入生物学指标如糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、正电子发射断层显像-计算机断层显像标准摄取值（PET-CT SUV）等辅助可切除性评估。对于形态学表现为可切除但CA19-9显著增高的病人，建议先行新辅助治疗，以避免术后早期复发及转移，进而改善预后。从单纯形态学分型过渡到形态学与生物学分型相结合，以更全面地评价肿瘤生物学行为，体现了个体化施治的理念。然而，鉴于可反映肿瘤细胞恶性表型的生物学指标有限，尚不足以精准指导临床实践。在形态学与生物学分型的基础上，分子分型可更准确客观地揭示胰腺癌的异质性。 Collisson等［2］基于基因表达谱将胰腺癌划分为经典型、原浆型和准间质型3种亚型，首次建立了分子亚型与化疗敏感度之间的相关性。胰腺癌恶性表型不仅体现肿瘤细胞生物学行为，还与细胞外间质成分如肿瘤相关成纤维细胞、淋巴细胞等密切相关，二者在交叉对话机制的基础上互为因果。因此，Moffitt等［3］依据肿瘤微环境特征提出“基底样型”（basal‐like）和“经典型”（classical）二分法，发现基底样型病人预后较差且对标准化疗方案易产生耐药。Bailey等［4］通过多组学研究进一步细化分型体系，将胰腺癌分为鳞状型（squamous）、胰腺祖细胞型（pancreatic progenitor）、免疫原性型（immunogenic）和ADEX（aberrantly differentiated endocrine exocrine）4种亚型，其中免疫原性亚型的发现为胰腺癌免疫治疗提供了潜在的分子标记物。 胰腺癌间质组织丰富、低血供、乏氧代谢，胰腺星状细胞活化导致大量结缔组织增生，具有独特的代谢属性。Espiau-Romera等［5］提出胰腺癌代谢分型的概念，将胰腺癌分为糖酵解亚型（glycolytic）和脂生成亚型（lipogenic）两类。Chen等［6］将代谢分型、分子分型及临床指标（年龄、阳性淋巴结数等）联合应用，构建风险评分模型，结果显示其定义的高危组病人对化疗反应更佳，且与胰腺癌生存期显著相关，具有指导治疗的潜在价值。 分子分型是精准治疗的基础，其临床意义体现在预后评估、治疗方案优化和靶向药物研发等方面。然而，胰腺癌在不同病人、同一病灶不同部位，以及原发灶与转移灶之间均存在时间与空间异质性，这影响分子分型的可重复性及准确性，确切的临床意义仍需深入挖掘和验证。尽管目前胰腺癌分子分型尚难直接指导临床实践，但其应用前景广阔。从宏观到微观，再由微观精准指导宏观，符合临床认知规律。 2 | 液体活检 针对新型高灵敏度肿瘤生物标记物的筛选与研发，有助于胰腺癌早期诊断及术后复发监测，同时对制定精准治疗策略具有重要意义。液体活检主要包括循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环微小RNA（microRNA）及肿瘤外泌体等。 ctDNA由肿瘤细胞凋亡释放，血浆中可检测到的基因突变丰度与肿瘤负荷呈正相关。一次10 mL全血取样中，ctDNA丰度多＜0.1%，导致诊断敏感度不足。国内一项涵盖1万余例泛癌种的ctDNA检测研究结果显示，胰腺癌病人的ctDNA总体检出率约为70%，但高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）仅为约10%［7］。另一项研究结果表明，基于实体瘤组织的二代测序（next-generation sequencing，NGS）与ctDNA检测在可治疗靶点发现方面的一致率仅为20%［8］，这直接制约了无法获得组织病理资料的晚期或术后进展期病人的靶点筛选。同样，循环系统中CTC含量极低，肿瘤转移病人每毫升全血仅含1～10个CTC，如何实现快速且高活性CTC的分选富集是临床应用的重点与难点。此外，脱落肿瘤细胞常发生上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），导致细胞表面蛋白标记物丢失，进一步提高了间质型CTC的漏检率。 目前影响液体活检在临床实践中广泛应用的主要瓶颈在于ctDNA、CTC、外泌体等富集技术的敏感性及方法学标准化程度，需要通过提高检测灵敏度、可行性及结果可重复性加以解决。近年来，微流控芯片、纳米多孔微柱阵列芯片、基于肿瘤细胞代谢特点的磁性纳米探针（magnetic nanoparticles，MNPs）等技术的迭代发展，显著提高了筛选效率［9］。笔者团队利用肽功能化磁性纳米颗粒（peptide functionalized magnetic nanoparticles，Pep@MNP）技术，创新性地检测门静脉血中具有高转移倾向的干细胞样CTC亚群，结果显示其在预测早期复发及肝转移方面优于外周血CTC监测，具有潜在临床转化价值［10］。其次，应建立多组学整合检测体系，充分利用血浆成分，联合外泌体、蛋白质组学分型、代谢物检测等多维度信息，以提高诊断准确度。第三，应加强医工交叉与融合，整合机器学习、人工智能（artificial intelligence，AI）、影像组学、生物传感技术等多种技术平台，创新检测手段与信号识别方法，以进一步提升诊断敏感度［11］。 3 | 靶向治疗 过去5年中，胰腺癌基因组学研究取得了显著进展，核心驱动基因的鉴定为深入理解其生物学行为及开发治疗靶点奠定了基础。国内多中心大规模测序为国人胰腺癌的基因谱系提供了详尽数据，包括全基因组测序、易感基因的胚系突变及致病性胚系突变特征，为制定符合我国胰腺癌病人的精准诊疗方案提供了依据［12-14］。 70%～90%的胰腺癌合并KRAS 12位点突变，其中G12D、G12V、G12R等变异通过激活MAPK和PI3K/AKT通路驱动肿瘤增殖、代谢重编程及免疫逃逸。既往针对KRAS蛋白的靶向干预一度被视为“不可成药”，但近年来针对各类KRAS突变的小分子抑制剂陆续上市或进入临床研究。KRAS G12C共价抑制剂（如Sotorasib）在非小细胞肺癌中取得突破性疗效，然而胰腺癌中G12C突变率仅约1%，适用人群甚少。我国泛癌种基因测序结果显示，胰腺癌 KRAS突变中G12D突变占比高达46.5%，针对G12D的变构抑制剂MRTX1133在临床前研究中已表现出显著抗肿瘤活性，目前正进入临床试验阶段［15］；此外，多种针对G12D及泛靶向KRAS药物也在研，期待取得突破［16］。除KRAS外，TP53、CDKN2A、SMAD4等高频突变基因较难直接靶向；而人表皮生长因子受体2（HER2）、NTRK等罕见突变的靶向药物仅能惠及少数病人。通路可塑性与进化选择导致靶向药物疗效易受肿瘤细胞旁路信号激活的影响而产生耐药。例如，KRAS抑制剂治疗后，肿瘤细胞可上调表皮生长因子受体（EGFR）或激活MEK/ERK通路，实现对KRAS通路的旁路依赖，导致耐药；PARP抑制剂耐药常伴随PI3K/AKT或Wnt/β-catenin通路的补偿性激活。针对耐药机制，靶向药物的联合应用成为阻断旁路通路、提高疗效的研究重点。 靶向治疗突破需多维度协同。诊断层面需深化分型机制研究，例如通过蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术降解KRAS蛋白［17］；治疗层面应开展基于分子分型的联合用药临床验证，开发泛KRAS抑制剂等新药，以提升疗效。以G12C抑制剂如Sotorasib为起点，胰腺癌靶向治疗曙光初现，正从“无为”向“可为”迈进，并朝向更广阔的“有为”空间发展。 4 | 免疫治疗 胰腺癌被视为“免疫冷肿瘤”，其TMB极低，新抗原生成不足，难以有效激活T细胞。此外，胰腺癌具有免疫抑制性肿瘤微环境，大量调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞通过分泌炎症因子和趋化因子等促进肿瘤细胞增殖与转移。同时，胰腺癌间质富含胶原纤维和透明质酸，形成致密的纤维化屏障，阻碍免疫效应细胞浸润。这些抑制因素导致程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂单药疗效不佳。为将胰腺癌免疫应答由“冷”转“热”、提高免疫治疗效果，可采取以下策略：化疗药物能够诱导免疫原性细胞死亡以释放肿瘤抗原，并清除免疫抑制细胞浸润，降低间质含量，改善肿瘤微环境，从而提高PD-1抗体疗效［18］。一项Ⅱ期临床试验（NCT03214250）的结果显示，与历史对照数据相比，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗组1年总生存率显著提升（35% vs.57.7%，P＝0.006）；多组学生物标记物分析表明，纳武利尤单抗联合化疗组的生存获益与基线时肿瘤微环境抑制性较低、循环中活化的抗原经验性T细胞数量较多相关；索替加利单抗（sotigalimab）联合化疗组的生存获益则与肿瘤内CD4⁺ T细胞浸润增加、循环中分化CD4⁺ T细胞及抗原呈递细胞增多相关，该结果为后续化疗联合免疫治疗中基于生物标记物筛选病人提供了依据［19］。双免疫检查点阻断策略（如抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体联合应用）理论上可协同激活效应T细胞并耗竭调节性T细胞，但至今尚未在临床研究中证实其获益。例如，CheckMate032研究结果显示，伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的双免方案并未改善无疾病生存期（DFS）［20］。在联合靶向治疗方面，一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT03404960）中，尼拉帕利（niraparib）联合伊匹木单抗组6个月无进展生存率为59.6%，但3级及以上免疫相关不良事件发生率高达50%，限制了其广泛应用［21］。此外，还有通过放射治疗或不可逆电穿孔等局部治疗手段提高肿瘤细胞免疫原性、改善免疫治疗效果的尝试；新型免疫疗法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法和肿瘤疫苗等也在探索，但均缺乏高质量临床数据支持。 胰腺癌免疫治疗尚处于探索阶段。目前可用作治疗效果预测的生物标记物（如TMB、微卫星不稳定性、错配修复基因缺陷等）在胰腺癌中的发生率极低，其中微卫星不稳定性仅约1%，因此，免疫治疗直接获益人群极为有限。即便如此，仍建议对胰腺癌病人进行基因检测，以期发现潜在获益者。未来需通过提高肿瘤细胞免疫原性，重塑免疫抑制微环境，进而提高免疫治疗效果，使免疫治疗获益人群从目前的“可遇不可求”转变为“可遇可求”。 5 | AI与大数据 AI在医疗领域的应用以临床数据平台为基础，通过信息提取、算法训练及数据整合构建预测模型。近年来，集成危险因素、肿瘤特征、生化指标和多影像组学等数据的模型相继问世。其中最常用的是影像学数据，由于影像制式客观统一，不仅包含可见内容，还蕴含大量高通量特征，如纹理、形状和灰度分布等，适宜机器学习与标准化建模。我国学者基于平扫CT数据构建的AI诊断系统，可用于大规模胰腺癌早期筛查，其敏感度为92.9%，特异度可达99.9%，与经验丰富的影像科医师通过增强CT的诊断不相上下［22］。此外，AI结合胰腺癌基因谱数据，可有效预测细胞起源模式、分子分型、化疗疗效及免疫治疗特征，为制定个体化精准治疗方案提供有力支持。在外科手术方面，AI与影像学结合可提供精准导航系统，利用全息化三维重建模拟手术操作，通过增强现实与混合现实技术使术前规划更直观、精确［23］。AI对手术视频的学习建模尚处于初期阶段，通过计算机视觉分析可自动识别手术步骤及关键解剖标志，评估术者技术水平并提供实时反馈，从而显著提高手术精确度与安全性，未来或可指导机器人辅助系统独立完成手术［24］。 需要特别注意的是，AI模型的构建依赖于多中心大样本量数据，方能具备良好普适性。目前已发表研究多为小样本单中心数据，重复性不足，推广性不佳，因此，亟需推动多中心协作，建设高质量、同质化数据库，这是建立稳定且高兼容性AI模型的前提。其次，AI训练是人机交互过程，需要临床医师根据需求进行数据分类与特征提取，因此，仍存在操作者主观差异所致的偏倚。第三，作为新兴技术，AI固有的运算逻辑、“黑箱”效应及AI幻觉等问题，均对理解与应用提出挑战。AI时代已经来临，AI正逐步改变胰腺癌精准诊疗模式，并将对未来肿瘤发病机制、分子分型与药物研发等诸多方面产生深远影响，正如Starzl所言：“昨天的不可能，今天已成为可能，而明天可能成为常规”［25］。 6 | 科技标题 回顾近50年胰腺外科的发展历程，手术理念与技术均显著提升。在麻醉、营养支持、医学装备等相关学科的协同作用下，胰腺癌的手术切除率与手术安全性显著提高，严重并发症发生率及围手术期病死率明显下降；腹腔镜及机器人辅助技术蓬勃开展，术前新辅助治疗和术后辅助治疗的应用日益规范化。然而，值得关注的是，尽管手术技术不断进步，相较其他肿瘤，胰腺癌病人远期预后并未同步改善，这进一步凸显了胰腺癌生物学行为的特殊性、复杂性及临床难治性。从外科视角来看，手术技术已趋于极致，通过进一步提高手术水平改善病人预后的空间十分有限，需在靶向治疗、肿瘤免疫和新药研发等基础研究领域取得突破。面向未来胰腺癌综合诊治的发展方向与实施路径，下列问题尤为重要［26］：（1）胰腺外科专科化建设与外科医师专业化发展模式极大推动了学科进步，提升了外科技术水平。在多学科诊疗模式背景下，学科间的界限将由“模糊”走向“清晰”，再从“清晰”走向“融合”，应建立以病人为中心、以疾病为导向的专病化发展模式。（2）外科仍将在胰腺癌综合诊疗体系中发挥主导作用，外科手术将更加安全、精准、微创且高效。外科医师需具备宏观视野与宽阔格局，兼容并蓄、内外兼修，做到“心中有道，手上有术”。（3）需进一步优化和更新外科治疗胰腺癌的手术指征，经过转化治疗后，部分局部进展期甚至转移性胰腺癌病人仍可从外科干预中获益，而部分在形态学上可切除但难以从手术中受益的病人则应优先尝试系统治疗。（4）持续推动基础研究成果向临床转化，进一步整合单细胞测序、空间转录组学等前沿技术，加深对胰腺癌生物学本质的认识，同时促进AI与多模态数据融合，构建动态预测模型以指导个体化治疗。 胰腺外科治疗历史逾百年，手术安全性方面已取得实质性进展，但对肿瘤生物学行为的理解仍仅浮于表面。在大数据与AI快速发展的背景下，深入解析胰腺癌发生发展的分子生物学基础，并通过靶向、手术、免疫等综合治疗手段实现个体化精准治疗，才是显著改善病人预后的根本路径。当下可为，未来可期。 利益冲突    所有作者均声明不存在利益冲突 作者贡献声明    杨尹默负责文章结构构思及全文审校；许静涌负责文献查询及初稿撰写 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］    Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China, 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