Cobimetinib Fumarate

CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Vicero, Inc., a preclinical-stage biopharmaceutical company developing next-generation VINCOBODIES for immune-mediated diseases, today announced the appointment of two distinguished oncologists and immunotherapy experts, Sumit Subudhi, M.D., Ph.D., and Antoni Ribas, M.D., Ph.D., to its Scientific Advisory Board. "We are honored to welcome Dr. Subudhi and Dr. Ribas to our Scientific Advisory Board," said Vikram Kansra, PhD, Founder and Chief Executive Officer of Vicero. "Their pioneering work in cancer immunotherapy and extensive clinical development experience will be invaluable as we advance our VINCOBODY platform, which creates multi-specific molecules designed to overcome the limitations of conventional antibody combinations. Their strategic guidance comes at a pivotal moment in our development as we aim to optimize our bispecific PD-1/CTLA-4 program to deliver potent anti-tumor effects while minimizing immune-related adverse events, ultimately benefiting cancer patients who need better therapeutic options.” Dr. Subudhi is an Associate Professor in the Department of Genitourinary Medical Oncology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. A trained medical oncologist and immunologist, he serves as the principal investigator of multiple biomarker-rich clinical trials evaluating immune checkpoint therapies, bispecific T cell engagers and vaccines. Dr. Subudhi’s translational research focuses on investigating the immunological mechanisms mediating anti-tumor responses and therapy-related toxicities with the ultimate goal of maximizing efficacy and minimizing toxicities for patients with advanced prostate cancer. He also served as lead principal investigator for Prostate Researching Translational Endpoints Correlated to Response (PORTER) clinical trials to inform use of novel combinations, which were sponsored by Parker Institute of Cancer Immunotherapy (PICI) and Cancer Research Institute (CRI). His work has led to the identification of mechanisms associated with resistance to immunotherapies and candidate biomarkers of responses to these approaches. "I am excited to join Vicero's Scientific Advisory Board and provide guidance to the esteemed team in the development of innovative approaches in cancer immunotherapy," said Dr. Subudhi. "The company's novel platform has the potential to address significant unmet needs, particularly in difficult-to-treat cancers where current immunotherapies have shown limited efficacy." Dr. Ribas is professor of medicine, surgery and molecular and medical pharmacology at the University of California Los Angeles (UCLA), director of the Tumor Immunology Program at the Jonsson Comprehensive Cancer Center and director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy Center at UCLA. He has been instrumental in the clinical development of several FDA-approved agents, including the first anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda), the anti-CTLA-4 tremelimumab (Imjudo) and multiple BRAF and MEK inhibitor combinations. Dr. Ribas is a past president of the American Association for Cancer Research (AACR) and an elected member of the US National Academy of Medicine. Recent work includes laboratory and clinical translational research in adoptive cell transfer therapy with T-cell receptor engineered lymphocytes; examining the antitumor activity of PD-1-blocking antibodies; testing novel targeted therapies blocking oncogenic events in melanoma; and studying primary and acquired resistance to melanoma therapies. Dr. Ribas has been instrumental in the clinical development of several agents approved by the FDA, including the first anti-PD-1 pembrolizumab (Keytruda), the anti-CTLA-4 tremelimumab (Imjudo), two combinations of BRAF and MEK inhibitors vemurafenib (Zelboraf) and cobimetinib (Cotellic), dabrafenib (Tafinlar) and trametinib (Mekinist). He is the recipient of the AACR Richard and Hinda Rosenthal Award, the William B. Coley Award from Cancer Research Institute (CRI), the AACR-CRI Lloyd J. Old Award in Cancer Immunology, two NCI Outstanding Investigator Awards and several other awards, and is a Doctor Honoris Causa from the University of Buenos Aires and the Free University of Brussels. “Vicero's approach to targeting the tumor microenvironment represents a tremendous opportunity to potentially enhance the efficacy of cancer immunotherapies and overcome the longstanding challenges of balancing efficay with safety," said Dr. Ribas. "I’m excited to work with this strong team of highly accomplished drug developers who have already brought many innovative therapies to patients in need and have a genuine commitment to transforming patient care. Vicero’s platform and lead asset hold high promise to overcome limitations in immunotherapy and I’m looking forward to helping finalize the clinical strategy and advance this program into clinic.” About Vicero Vicero is a preclinical biopharmaceutical company pioneering the development of next-generation multivalent VHH VINCOBODIES to conquer unmet medical needs in cancer and immunology. The VINCOBODY product engine is proprietary VHH modular technology that enables Vicero to build best in class IO and ADC therapeutics with the potential to address unmet need in the immuno-oncology solid tumor market. Our team of experienced scientists and drug developers has delivered more than 20 life extending therapies to patients in need. For more information, please visit us at www.vicerobio.com or our LinkedIn page.

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Believe in yourself and the world will be at your feet. — Swami Vivekananda FDA新药速递 【25年2月】看点 FDA于2025年2月批准2款新药，分别为用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤病（NF1）且有症状的丛状神经纤维瘤（PN）患者的MEK小分子抑制剂Gomekli；用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的CSF1R小分子抑制剂Romvimza。 01 MEK别构小分子抑制剂——Gomekli有望成为儿童NF1-PN患者的 “Best-in-class”疗法 02 精准治疗方案——Romvimza有望成为TGCT患者的新型治疗标准方案 细说FDA新药【25年2月】 （ChenFJMU） Gomekli，01 Gomekli（Mirdametinib，米达替尼），由美国制药公司SpringWorks Therapeutics研发，于2025年2月11日获得FDA的批准。Mirdametinib用于治疗患有1型神经纤维瘤病（NF1）且有不适于完全切除的症状性丛状神经纤维瘤（PN）的成人和2岁及以上的儿童患者。这是第一个也是唯一一个被FDA批准用于成人和儿童NF1-PN的药物，给广大患者和家庭带来了期待与希望。 此外，全球已获得FDA批准的MEK抑制剂还有4款，分别是2013年获批的Mekinist（Trametinib，曲美替尼）、2015年获批的Cotellic（Cobimetinib，考比替尼）、2018年获批的Mektovi（Binimetinib，比尼替尼）和2020年获批的Koselugo（Selumetinib，司美替尼），这些药物均为口服MEK小分子抑制剂。 FDA批准上市的5款MEK抑制剂 （ChenFJMU原创） 注：ChenFJMU原创，转载需要标注出处！ 【结构与剂型处方】 Gomekli口服混悬胶囊剂和片剂含有活性成分Mirdametinib。这是一种激酶抑制剂，呈白色至棕褐色或粉红色固体，化学名称为(R)-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰胺，分子式为C16H14F3IN2O4，分子量为482.20 g/mol，在水中溶解度为0.25 mg/mL，25°C水中的pH值为7.2。该分子的Ka值为7.96。化学结构如下： Gomekli（Mirdametinib）1 mg和2 mg胶囊分别含有1 mg和2 mg Mirdametinib和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳含有FD&C蓝#1、凝胶、二氧化钛和黄铁氧化物。胶囊上印有白色标识，其中含有正丁醇、无水乙醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水、虫胶、浓氨溶液和二氧化钛。1 mg口服混悬片含有1 mg活性成分和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、葡萄香精和三氯蔗糖。葡萄香精包括玉米糖浆固体、改性玉米淀粉和三乙酸甘油酯。 【作用机制】 Mirdametinib是一种丝裂原激活蛋白酶1和2（MEK1/2）的抑制剂。MEK 1/2蛋白是细胞外信号相关蛋白（ERG）通路的上游调节因子。在体外，Mirdametinib抑制MEK 1和MEK 2的同工酶活性以及MEK的下游磷酸化。在NF1小鼠模型中，口服Mirdametinib可抑制ERK磷酸化并缩小神经纤维瘤肿瘤体积和增殖。 MEK抑制剂的作用机制 （Xueyan W, et al. Cell Reports Medicine, 2022, 3(9):100741.） 【药效学及药代动力学】 药效学：Mirdametinib的暴露-效应关系和药效学反应的时程尚未完全确定。 药代动力学：在稳态条件下，Mirdametinib在成人和儿童中的最大血药浓度（Cmax）分别为188 ng/mL（CV=52%）和191 ng/mL（CV=62%）；血药浓度-时间曲线下面积（AUC）分别为431 ng·h/mL（CV=43%）和459 ng·h/mL（CV=46%），约6 d达到稳态状态。 吸收：稳定状态下，片剂和胶囊剂达到Mirdametinib的最大血浆浓度时间（tmax）分别为0.8和1.1 h，人类中尚无绝对生物利用度的数据。 分布：在稳定状态下，Mirdametinib的表观分布容积为235 （CV=13%）。人血浆中蛋白结合率大于99%。 消除：Mirdametinib的平均稳态终端半衰期为28 h（CV=12%），表观清除率为6.3 L/h（CV=13%）。 代谢：Mirdametinib主要由UGT1A6、UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化反应和羧酸酯酶CES参与的氧化反应代谢。 排泄：单次口服放射性标记剂量的Mirdametinib后，68%的剂量从尿液中排出，27%从粪便中排出。9%的原型药通过尿液和粪便排泄，其中，0.7%通过尿液单独排泄。 特殊人群用药： 1、孕妇：根据动物研究数据及其作用机制，孕妇服用Mirdametinib可能会对胎儿造成伤害，服用前需告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期：由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在服用Mirdametinib治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。 3、儿童患者：本品在2岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 4、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。 5、肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损害的患者（胆红素≤正常值上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）>ULN或胆红素>1倍至1.5倍ULN和任何AST），不建议调整剂量。尚未对中度（胆红素>1.5倍至3倍ULN和任何AST ）或重度（胆红素> 3倍ULN和任何AST）肝功能损害患者进行研究。 6、肾功能损伤患者：轻度（肌酐清除率：60-89 mL/min）或中度（肌酐清除率：30-59 mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。尚未评估严重（肌酐清除率< 30 mL/min）肾功能损害患者服用本品进行研究。 【非临床毒理学】 Mirdametinib尚未对卵巢和雄性生殖器官影响的可逆性评估。Mirdametinib无致突变性、致癌性、致裂性，在剂量高达1 mg/kg/天的情况下未观察到对雌雄大鼠生育力的影响。在长期毒性研究中， Mirdametinib在剂量≥0.3 mg/kg/天（基于AUC计算，约为人体临床剂量2 mg/m²每日两次的2倍暴露量）时，会导致卵巢器官重量减轻、卵泡囊肿增加，并伴随黄体数量减少；在1 mg/kg/天剂量（基于AUC计算，约为人体临床剂量2 mg/m²的8倍暴露量）下，观察到睾丸生精上皮发育不全、附睾内容物减少及前列腺炎症。 【临床研究】 在一项多中心、单组研究的ReNeu研究（NCT03962543）中评估了Mirdametinib的疗效、安全性和耐受性。该试验纳入了114名2 岁及以上患有无法手术的NF1相关PN并导致严重发病的患者。Mirdametinib以胶囊或分散片的形式口服，主要终点是确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括安全性和耐受性、缓解持续时间（DoR）等。共有58名成年患者和56名儿科患者接受了Mirdametinib治疗，以一个月为周期，患者在前21天每天两次口服Gomekli 2 mg/m²，直至病情进展或出现不可接受的毒性。 结果显示，Mirdametinib治疗可产生强劲的ORR、肿瘤体积显著缩小以及可控的安全性。成年患者和儿科患者的确认总缓解率分别为41%和52%，缓解持续时间≥12个月的患者分别有88%和90%，≥24个月的患者分别有50%和48%。 【用药指南】 Romvimza，02 Romvimza（Vimseltinib，维姆塞替尼），由美国生物制药公司Deciphera Pharmaceuticals研发，于2025年2月14日获FDA批准上市。Vimseltinib是一种激酶抑制剂，适用于治疗手术切除可能导致功能限制恶化或严重并发症的有症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者。目前，手术是TGCT患者的主要治疗选择，但这些肿瘤往往会复发。对于不适合手术的患者， Romvimza的获批为首次为TGCT患者提供了精准的药物治疗方案，是罕见肿瘤治疗领域迈出的重要一步，为患者提供了非手术的系统性治疗选择。 TGCT 是一种罕见的非恶性肿瘤，形成于关节内或关节附近。TGCT 是由 CSF1 基因失调引起的，导致 CSF1 过量产生。如果不及时治疗或肿瘤反复复发，可能会导致受影响的关节和周围组织受损和退化，从而可能导致严重残疾。 【结构与剂型处方】 Romvimza胶囊剂含有活性成分Vimseltinib 。这是一种激酶抑制剂，呈白色至灰白色结晶固体，弱碱性，极微溶于水，其二水合物的化学名称为3-甲基-5-[6甲基-5-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-4-氧基]吡啶-2-基]-2-(丙-2-基氨基)嘧啶-4酮二水合物，分子式为C23H25N7O•2 H2O，分子量为467.52 g/mol。结构式如下： Romvimza（Vimseltinib）胶囊以硬明胶胶囊形式供应，含有14 mg、20 mg或30 mg的活性成分（分别相当于15.18 mg、21.68 mg或32.52 mg的Vimseltenib二水合物）。该胶囊含有以下非活性成分：交联聚维酮、乳糖一水合物和硬脂酸镁。胶囊外壳含有亮蓝FCF（30 mg浓度）、赤藓红（30 mg浓度）、明胶、日落黄FCF（14 mg和20 mg浓度）、柠檬黄（20 mg）和二氧化钛。 【作用机制】 Vimseltinib是一种口服集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂。在体外，Vimseltinib靶向结合单核细胞、巨噬细胞和破骨细胞上表达的CSF1R并抑制CSF1和白细胞介素-34与CSF1R的结合，防止这些细胞中的CSF1R激活和CSF1R介导的信号传导。通过抑制CSF1R自磷酸化、CSF1配体结合诱导的信号传导以及表达CSF1R的细胞的增殖，从而阻止巨噬细胞和单核细胞产生炎症介质并减少炎症。 Vimseltinib的作用机制图 （图片引自romvimzahcp.com） 【药效学及药代动力学】 药效学：较高的Vimseltinib暴露量与所有等级的水肿、皮疹、AST升高和ALT升高的风险增加有关。Vimseltinib的疗效和药效学反应的时间过程的暴露-效应关系尚未完全确定。 药代动力学： Vimseltinib的药代动力学参数在单次口服30 mg后或在稳态下每周两次服用30 mg的多剂量后测定，除非另有说明，否则以平均值（CV%）提供。单次给药后或稳态时，Vimseltinib的最大血药浓度（Cmax）分别为283 ng/mL（36%）或747 ng/mL（39%），单次给药剂量后的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为46900 ng•h/mL（45%），稳态时的AUC为13400 ng•h/mL（45%）。Vimseltinib的药代动力学与剂量成正比。 吸收：Vimseltinib达到Cmax的中位时间为1 h（0.5至4 h）。 分布： Vimseltinib的分布容积为90 L（16%），与人血浆蛋白的结合率为96.5%。 消除：Vimseltinib的消除半衰期（t1/2）约为6 d（32%），清除率为0.5 L/h（23%）。 代谢：Vimseltinib主要通过氧化、N-脱甲基和N-脱烷基代谢；次级生物转化途径包括N-去甲基化、脱氢和氧化。CYP450酶不在代谢中发挥主要作用。 排泄：在单次放射性标记剂量给药后，约43%的剂量通过粪便排出（9.1%不变），38%在尿液中排出（5.1%不变）。 特殊人群用药： 1、孕妇：根据动物研究数据及其作用机制，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇服用本品对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期：由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在服用本品治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。 3、育龄患者（女性或男性）：建议育龄患者在服用本品治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕措施。 4、儿童患者：本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。 5、老年患者：临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。 6、 肝功能损伤患者：对于轻度肝功能损害的患者，不建议调整剂量。尚未对中度或重度肝功能损害患者进行研究。 【非临床毒理学】 Vimseltinib无致癌性、致突变和生育力损伤。长期毒性研究中，雄性大鼠在2.5和5 mg/kg/d（约推荐剂量AUC的6倍和12倍）时出现精子减少和睾丸萎缩；雄性狗在≥4 mg/kg/d（低于推荐剂量AUC）时附睾矿化。在动物毒理学研究中，大鼠以大于2.5 mg/kg/d（约推荐剂量AUC的6倍）重复给药26周后，出现慢性进行性肾病，5 mg/kg/d时出现血管退化（动脉和微动脉周围炎症和坏死）；狗以大于4 mg/kg/d（低于推荐剂量AUC）重复给药39周后，出现头部和腿部皮肤脱色。 【临床研究】 在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的MOTION研究（NCT05059262）中评估了Vimseltinib对3期TGCT患者的有效性和耐受性。123名受试者随机接受安慰剂（n=40）或Romvimza 30mg（n=83），每周两次，持续24周。根据肿瘤位置（下肢与所有其他部位）和地区（美国与非美国）进行随机分组。在第25周，完成试验双盲随机部分的患者有资格进入一项正在进行的开放标签扩展研究，在该研究中，所有患者都接受了Romvimza治疗。 该试验的主要疗效结果指标是第25周的总缓解率(ORR)，在第25周测量的其他疗效结果包括使用肿瘤体积评分（TVS）评估的ORR、通过角度测量评估测量的受影响关节的活动范围相对于起始的平均变化、患者报告的结果测量信息系统-身体功能（PROMIS-PF）与起始相比的变化以及平均简明疼痛量表。结果显示，与安慰剂组相比，随机接受Romvimza治疗的患者的ORR有统计学显著改善，ORR为40%，完全缓解率为5%。而安慰剂组没有一人出现缓解。Romvimza组未达到中位缓解持续时间(DOR)，根据额外6个月的随访，28名缓解者（85%）的DOR≥6个月，19名（58%）的DOR≥9个月。此外，与安慰剂组相比，Romvimza组患者在活动范围、患者报告的身体机能、疼痛等生活质量指标上均有统计学显著改善，这些结果支持了主要终点。随机接受Romvimza治疗的患者的通过TVS评估的ORR为67%，而随机接受安慰剂治疗的患者为0%。 【用药指南】 编辑：周纯情 排版：廖源榕 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）