Dulaglutide

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及共激动剂，统称为 GLP-1 类药物，例如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽，以及 GLP-1R/GIPR 共激动剂替尔泊肽，最初是为治疗 2 型糖尿病（T2D）而开发的，因为它们能通过作用于胰腺和大脑来增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌并减缓胃排空。此外，大脑中 GLP-1R/GIPR 的激活还能降低食欲并促进饱腹感，这为它们用于减肥提供了支持。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽已被批准用于 2 型糖尿病、肥胖症等疾病的治疗。实际上，除了已明确的降血糖和减重的作用外，GLP-1 类药物还能降低 2 型糖尿病患者慢性肾病、心肌梗死、中风和心血管死亡的发生率；还能改善射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的症状和预后。此外，临床试验还显示出其对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以及骨关节炎（OA）的益处。2025 年7 月 15 日，GLP-1 研究先驱——Daniel J. Drucker 在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：The expanding benefits of GLP-1 medicines 的评论文章。该文章总结了 GLP-1 类药物对 2 型糖尿病或肥胖症以外的其他疾病有益作用的证据（已经入临床 3 期阶段），包括心血管疾病（CVD）、慢性肾病（CKD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、骨关节炎（OA）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和外周动脉疾病（PAD）。GLP-1 类药物的临床适应症及作用机制Daniel J. Drucker 教授Daniel J. Drucker，加拿大内分泌学家，因在 GLP-1 和 GLP-2 生物学作用方面的突破性发现而闻名，包括 GLP-1 在刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减少食物摄入、保护心脏以及减轻全身性炎症方面所起的关键作用。他的研究成果推动了 GLP-1 从一种新发现的多肽到成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的全球通用且改变生活的疗法。他已获得盖尔德纳奖、沃尔夫奖、科学突破奖等国际大奖，并被认为是诺贝尔奖的有力候选人。心血管疾病和慢性肾脏病2024 年，司美格鲁肽获美国 FDA 批准，成为首个被证实能降低肥胖或超重（无 2 型糖尿病且已确诊心血管疾病）成年人发生主要不良心血管事件风险的减肥药，前提是需配合低热量饮食和增加身体活动。这一批准基于 SELECT 试验的结果，该试验对 17604 名体重指数（BMI）大于 27 且有心肌梗死、中风或症状性外周动脉疾病病史的患者进行了研究。在平均 34.2 个月的随访期间，每周皮下注射 2.4 毫克司美格鲁肽，可显著降低非致命性心肌梗死、非致命性中风或心血管原因导致的死亡这一主要复合终点事件的发生率（司美格鲁肽组为 6.5%，安慰剂组为 8%，风险比为 0.8）。此外，司美格鲁肽还降低了全因死亡率这一次要终点（司美格鲁肽组为 4.3%，安慰剂组为 5.2%；风险比为 0.81）。值得注意的是，这些效果与体重减轻的程度无关。在对评估射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的临床试验进行的汇总分析中，包括 STEP HFpEF 和 STEP HFpEF DM 试验，以及 FLOW 和 SELECT 试验，司美格鲁肽改善了 NYHA II-IV 级症状、身体活动受限情况和运动功能，同时使 N 末端脑钠肽前体降低了 30%，心血管死亡以及因心力衰竭相关事件而需要强化治疗或住院的复合终点降低了 31%（风险比为 0.69）。FLOW 试验研究了 3533 名平均 BMI=32、患有 2 型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）的成年人。经过 3.4 年的随访，每周皮下注射 1 毫克司美格鲁肽可降低包括肾衰竭事件、持续 eGFR 下降 50%及以上或因肾脏相关或心血管原因死亡在内的复合结局的发生率（安慰剂组为 23.2%，司美格鲁肽组为 18.7%；风险比 0.76）。基于这些结果，2025 年 1 月，美国 FDA 扩大了司美格鲁肽的处方适应症，用于降低患有 2 型糖尿病和慢性肾脏病的成年人肾脏疾病进展、肾衰竭和因心血管疾病死亡的风险。SOUL 试验评估了口服司美格鲁肽在 2 型糖尿病患者中的心血管安全性。结果进一步证实了 GLP-1 类药物在有或无 SGLT2i 联合使用的情况下对心肾的益处。在这项纳入了超过 9600 名患有 2 型糖尿病且伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病或两者兼有的受试者的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，每日最大剂量 14 毫克的口服司美格鲁肽治疗使主要复合心血管不良事件的相对风险降低了 14%（风险比为 0.86），平均随访时间为 47.5 ± 10.9 个月。结果显示，口服司美格鲁肽的效果没有异质性，且在使用 SGLT2i 的受试者中显示出显著益处。口服司美格鲁肽治疗还降低了几个预先指定的次要结局的发生率，包括心血管死亡（风险比为 0.93），五种主要肾脏疾病复合事件（风险比为 0.91），以及两种主要不良肢体事件复合事件（风险比为 0.71）。值得注意的是，口服司美格鲁肽的整体安全性与之前的试验结果一致。无论是否使用 SGLT2i，观察到的心肾获益都进一步证明了以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 类药物在 2 型糖尿病患者全面的心脏代谢护理中的治疗价值。代谢性肝病 在一项针对 1200 名患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）且纤维化分期为 F2-F3（平均 BMI 为 34.6）的成年人的 240 周 3 期临床试验中，对于前 800 名参与者，在 72 周内，每周 2.4 毫克的司美格鲁肽改善了肝脏组织学。与安慰剂相比，司美格鲁肽提高了脂肪性肝炎缓解率（63% 对 34%），且未加重肝纤维化，同时减少了肝纤维化（37% 对 23%），且未加重脂肪性肝炎。预计 2029 年将公布更多安全性和有效性结果。由于肝细胞不表达 GLP-1R，司美格鲁肽的益处可能是继发于体重减轻，或者间接反映了司美格鲁肽对改善肝脏代谢和炎症的局部或全身作用。在一项为期 48 周的治疗代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的平均 BMI=36 的 293 名参与者的2 期临床试验中，Survodutide（同时靶向 GCGR 和 GLP-1R）改善了 62% 的参与者的 MASH，且纤维环未恶化，而安慰剂组仅改善了 14%。此外，在一项为期 52 周的 2 期临床试验中，使用 GIPR/GLP-1R 共激动剂替尔泊肽治疗，患者的体重减轻，并减少了 MASH 的范围，纤维化未恶化。更大的体重减轻与 MASH 消退且纤维化未恶化的更高发生率相关，但体重减轻与纤维化减轻且 MASH 未恶化的关联不太明显。骨关节炎STEP 9 试验纳入了 407 名经临床和影像学诊断为中度膝骨关节炎且至少有中度疼痛、BMI ≥30 的患者，结果显示，在 68 周内，每周使用 2.4 毫克司美格鲁肽治疗可使 WOMAC 疼痛评分（范围 0-100，分数越高表明疼痛越严重）降低 41.7 分，而使用安慰剂的患者则降低 27.5 分。司美格鲁肽使体重减轻了 13.7%，而使用安慰剂的患者体重减轻了 3.2%，这可能是部分观察到的益处的原因所在。阻塞性睡眠呼吸暂停2024 年，基于 SURMOUNT-OSA 试验 3 期的结果，替而泊肽获批用于患有中重度阻塞性睡眠呼吸暂停且伴有肥胖症的成年人。试验 1 包括 234 名基线时未接受正压通气治疗的成年人，试验 2 则纳入了 235 名基线时正在接受正压通气治疗治疗的成年人。两项试验中的参与者均以 1：1 的比例随机分配，接受最大耐受剂量的替尔泊肽（10 毫克或 15 毫克）或安慰剂治疗，疗程为 52 周。在 52 周的随访中，与安慰剂相比，替尔泊肽显著降低了主要结局指标——呼吸暂停低通气指数，试验 1 中替尔泊肽组为每小时减少 25.3 次，安慰剂组为每小时减少 5.3 次，估计治疗差异为每小时减少 20.0 次。在试验 2 中，52 周时呼吸暂停低通气指数的变化为替尔泊肽组每小时减少 29.3 次，安慰剂组为每小时减少 5.5 次，估计治疗差异为每小时减少 23.8 次。外周动脉疾病STRIDE 试验研究了司美格鲁肽每周 1 毫克对患有外周动脉疾病（表现为间歇性跛行和外周肢体血流受损的血流动力学证据）且年龄在 18 岁及以上、患有 2 型糖尿病的参与者的疗效。在 52 周时，随机分配使用司美格鲁肽的试验参与者最大步行距离显著增加。值得注意的是，相比安慰剂，使用司美格鲁肽与约 4 千克的体重减轻相关，且步行距离的增加与实现的体重减轻程度之间存在适度的相关性。神经保护作用GLP-1 类药物可降低中风发生率，这一结论在包括 SELECT、SUSTAIN-6、REWIND 和 PIONEER 6 在内的多项主要心血管结局试验中得到证实。这些作用可能源于代谢改善；中枢神经系统中的直接作用，包括调节神经炎症；抑制血小板聚集；减少动脉粥样硬化；保护血管完整性；以及降低氧化应激。GLP-1 类药物还与 2 型糖尿病患者全因痴呆（包括阿尔茨海默病）风险降低有关。正在进行的 EVOKE 和 EVOKE+ 试验正在测试口服司美格鲁肽（14 毫克/天）对早期症状性、生物标志物确诊的阿尔茨海默病的疾病修正潜力。每项试验将招募 1840 名参与者，治疗 156 周。主要终点是第 104 周时 CDR 评分的变化。预计结果将于 2025 年公布，扩展阶段将持续到 2026 年。GLP-1 类药物影响的生物通路GLP-1 类药物如何在部分不依赖于减重的情况下带来益处仍不完全清楚。GLP-1 类药物所针对的许多慢性疾病，包括心血管疾病、慢性肾病、MASLD、骨关节炎、外周动脉疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停，都存在失调的炎症，这种情况通常发生在胰岛素抵抗和肥胖的背景下。胰岛素抵抗本身在这些疾病的病理生理学发挥着核心作用，并且与慢性低度炎症密切相关。GLP-1 类药物在这些疾病中的临床疗效主要是通过减重介导的，还是通过改善胰岛素敏感性、恢复代谢控制和减轻炎症等其他机制介导的，仍是一个悬而未决的问题，因为大多数大型临床试验的设计并非旨在阐明潜在的分子机制。此外，主要结局试验的结果也未根据所达到的减重程度进行一致分析。值得注意的是，SELECT 试验研究者的一份初步报告表明，主要结局指标降低 20% 并不取决于体重减轻的程度。GLP-1 类药物在临床试验中始终能降低炎症生物标志物水平，并在动物模型和人类中抑制炎症反应，部分作用与体重减轻无关。这些免疫调节作用体现在 CRP、TNF-α、MCP-1、MMP-9、SAA 和 IL-6 以及其他炎症细胞因子和氧化应激标志物水平的降低。值得注意的是，司美格鲁肽调控的循环蛋白质组显示炎症相关蛋白的调节，部分与体重减轻无关。至少有三种互补的作用机制有助于 GLP-1 类药物的抗炎作用。这些作用包括对关节、心脏、肾脏、肝脏和免疫细胞内 GLP-1R+ 细胞的直接影响，以及通过减轻体重和控制血糖，以及通过器官间通讯激活中枢神经系统神经元子集中的 GLP-1R 来抑制炎症的间接作用。GLP-1 还可能通过作用于多个器官内的内皮细胞和血管平滑肌细胞来改善器官健康，这些细胞类型控制局部血流以及局部免疫调节作用。将 GLP-1 类药物的临床作用与一系列不断扩大的健康结局改善联系起来的确切分子机制仍需进一步研究。结论与未来方向GLP-1 类药物出人意料的广泛益处如今已扩展到降低心力衰竭、中风、心肌梗死、糖尿病肾病、代谢性肝病、骨关节炎、外周血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停的发病率。正在进行的试验还在探索 GLP-1 类药物在物质滥用、精神疾病以及神经退行性疾病患者中的应用。对 GLP-1 类药物作用和益处的更详细阐释，这些作用和益处可能部分独立于体重减轻和葡萄糖代谢，可能会提供新的治疗机会，以更精准地靶向并进一步扩大 GLP-1 类药物的使用范围，也许在体重减轻并非首要目标的情况下，使用成本更低且不良事件更少的较低剂量。虽然诸如司美格鲁肽和替尔泊肽等 GLP-1 类药物用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的有效剂量范围已明确，但对于炎症减轻或物质滥用、阿尔茨海默病等神经退行性疾病等病症的剂量反应关系仍不清楚。值得注意的是，在一些患有神经精神疾病的人群中，体重减轻可能并非理想结果。因此，了解 GLP-1 类药物在 2 型糖尿病或肥胖症以外的病症中的剂量反应关系，明确最佳治疗时长，并确定产生独立于体重减轻之外益处的关键 GLP-1 调控回路，可能会为这些药物的使用开辟新的途径，理想情况下能同时优化疗效和耐受性。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00287-3设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味