Role of Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonist (GLP1 RA) Dulaglutide on Cerebral Hemodynamics In Patients With Severe and symptomAtic steNosis of inTracranial Internal Carotid Artery or Middle Cerebral Artery With Impaired Cerebral Vasodilatory Reserve- an Open-label Randomised Clinical Trial (RADIANT)

One important mechanism of action of GLP1 RA is the improvement in endothelial function, which may be evaluated by the assessment of cerebral vasodilatory reserve (CVR) in patients with severe ICAD. We believe that GLP1 RA would be beneficial for patients with severe ICAD and lead to an improvement in cerebral vasodilatory reserve (CVR) in patients with severe and recently symptomatic stenosis of intracranial carotid artery (ICA) or middle cerebral artery (MCA).
In this open label randomised clinical trial, patients with recently symptomatic and severe stenosis of intracranial carotid artery (ICA) or middle cerebral artery (MCA) with impaired cerebral vasodilatory reserve (CVR) will be included. CVR will be measured with transcranial Doppler (TCD) breath holding index and acetazolamide-challenged single photon emission computed tomography (SPECT). Patients meeting the eligibility criteria would be randomised to receive best medical therapy (according to the international guidelines and institutional practices) or Dulaglutide subcutaneous injection (0.75mg and titrating to 1.5mg, if indicated) once a week, in addition to the best medical therapy. CVR will be measured again at the completion of 1 year. MRI of the brain will be repeated to evaluate any new ischaemic brain lesions. All patients would be followed up for two years for cerebral ischaemic events.
We hypothesize that addition of GLP1 RA therapy would lead to a reduction of at least 4 units in CVR on SPECT as compared to best medical therapy.

开始日期2025-12-02

申办/合作机构

National University of Singapore

NCT06851962

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Single-blinded, Double-arm, Controlled, Randomized, Multicentre Clinical Trial to Evaluate the Impact of Pharmacogenetic-guided Treatment in Patients With Insufficiently Controlled Type 2 Diabetes

The goal of this clinical trial is to assess the efficacy of a pharmacogenetics-guided treatment, compared to standard optimized treatment, in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. The main questions it aims to answer are:
* Is the disease better controlled when the treatment prescribed is based on the participant's pharmacogenetic profile?
* What medical problems do participants experience while taking the treatment?
Participants will:
* Take the treatment described according to the Summary of Product Characteristics (SmPC).
* Visit the clinic once every 12 weeks for checkups and tests.
* Keep a diary of their symptoms to inform the Investigator.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构-

NCT06739122

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Open-Label, Multicenter, Single-Arm Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg in Pediatric Participants 10 to Less Than 18 Years of Age With Type 2 Diabetes Mellitus

The main purpose of this study is to evaluate additional dosing options for dulaglutide in pediatric participants with Type 2 Diabetes. Participation in this study will last about 8 months.

开始日期2025-01-10

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

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2026-01-01·TOXICON

Computational modelling the impact of GLP-1 receptor agonists on botulinum toxin A: Evidence for reduced treatment durability across neurologic and aesthetic indications

Article

作者: Rao, Parinitha ; Joseph, John H ; Ahmed, Munim ; Rahman, Eqram ; Carruthers, Jean DA ; Wu, Woffles Tl ; Webb, William Richard ; Michon, Alain

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) have transformed metabolic and aesthetic medicine, yet their potential influence on botulinum toxin type A (BoNT-A) pharmacodynamics remains unexplored. Using the AesthetiSIM™ microsimulation platform, a transparent, parameterized in-silico model was developed to estimate whether GLP-1-related changes in metabolism and neuromuscular recovery could alter toxin durability. Twenty-five thousand virtual patients were generated, representing two domains of BoNT-A use: chronic migraine (n = 20,000) and masseter prominence (n = 5000). Virtual subjects were randomly assigned to semaglutide, tirzepatide, liraglutide, dulaglutide, or control conditions, and simulated over one year under standardized 100-unit BoNT-A dosing. The framework incorporated three mechanistic domains-synaptic modulation via cAMP-PKA-mediated SNAP-25 phosphorylation, lean-mass reduction affecting diffusion kinetics, and systemic metabolic variability reflecting diabetic or rapid-weight-loss phenotypes. In chronic migraine, mean BoNT-A duration declined from 14.0 ± 2.3 weeks in controls to 12.6, 12.5, 12.2, and 11.8 weeks across GLP-1 exposures (all p < 0.001; hazard ratio range 1.54-1.95). In masseter prominence, mean duration decreased from 20.1 ± 2.9 weeks to 17.3, 17.0, 16.7, and 16.2 weeks, with hazard ratios 1.72-2.08. Early wear-off and uncovered symptomatic periods rose proportionally across agents, with the hierarchy tirzepatide > liraglutide > dulaglutide > semaglutide. Sensitivity analyses indicated that approximately 55 % of the reduction in duration was attributable to synaptic modulation, 30 % to lean-mass decline, and 15 % to metabolic variability. These findings suggest a biologically plausible interaction between GLP-1 signalling and BoNT-A recovery dynamics. The results are exploratory and derive entirely from computational modelling rather than clinical observation. Experimental validation-such as neuronal culture assays or prospective patient cohorts-is required before any modification of treatment intervals or dosing practices can be considered.

2026-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Comparison of the renal outcomes of novel antidiabetic agents in patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease: A systematic review and network meta‐analysis of randomized controlled trials

Review

作者: Rong Lin MD ; Kuo-Liong Chien PhD ; Ming-Chieh Shih PhD ; Chia-Li Hsu MD ; Hon-Yen Wu PhD

Abstract:

Aims:

To investigate the renal outcomes of dipeptidyl peptidase 4 (DPP‐4) inhibitors, glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonists, and sodium‐glucose transport protein‐2 (SGLT‐2) inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with chronic renal disease (CKD).

Materials and Methods:

PubMed, Embase, Cochrane CENTRAL, and ClinicalTrials.gov were searched through July 2025 for randomized controlled trials with ≥24 weeks of follow‐up in patients with T2DM and CKD. Outcomes included composite renal outcome, estimated glomerular filtration rate (eGFR), and urinary albumin‐to‐creatinine ratio (UACR). A network meta‐analysis was conducted, and the certainty of evidence was assessed with the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation used to evaluate evidence certainty (GRADE).

Results:

Twenty RCTs enrolling 80,670 participants were included. Compared with placebo, several agents significantly reduced composite renal outcomes, with dapagliflozin 10 mg showing the greatest efficacy (OR 0.55, 95% CI 0.42–0.72; high‐certainty evidence), followed by canagliflozin, empagliflozin, efpeglenatide, sotagliflozin 400 mg, semaglutide, and dulaglutide 1.5 mg. Canagliflozin 100–300 mg significantly reduced UACR, whereas dapagliflozin had no effect. None of the novel antidiabetic agents significantly altered eGFR. Certainty of evidence ranged from high for placebo‐controlled comparisons to low or very low for indirect estimates.

Conclusions:

In patients with T2DM and CKD, SGLT2 inhibitors provide the most consistent renal protection, while GLP‐1 receptor agonists offer additional but variable benefits. Dapagliflozin showed the greatest efficacy, and canagliflozin most strongly reduced albuminuria, highlighting meaningful heterogeneity across agents. DPP‐4 inhibitors conferred no renal benefit. Overall, evidence from placebo‐controlled trials was robust, whereas certainty was lower for indirect estimates, highlighting the need for drug‐specific evaluation in clinical practice.

2026-01-01·AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY

GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Outcomes in Adults With Diabetes and Peripheral Artery Disease: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis

Review

作者: Shuja, Syed Hasan ; Adam, Siad ; Ahmed, Ilsa ; Hannat, Ramish ; Changez, Mah I Kan ; Abdelkhalek, Ahmed ; Shuja, Muhammad Hamza ; Ahmed, Raheel ; Ullah, Irfan ; Cortese, Bernardo ; Shaukat, Ayesha

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) provide proven cardiovascular benefits in type 2 diabetes mellitus (T2DM) and heart failure, but their effects in patients with peripheral artery disease (PAD) remain unclear. PAD is common in T2DM and increases the risk of adverse cardiovascular and limb outcomes. This meta-analysis assessed the impact of GLP-1 RAs on cardiovascular and limb-related outcomes in patients with T2DM and PAD. A systematic search of PubMed, Cochrane CENTRAL, ScienceDirect, and ClinicalTrials.gov was conducted through May 24, 2025. Primary outcomes included all-cause mortality (ACM) and cardiovascular mortality (CVM). Secondary outcomes were major adverse cardiovascular events (MACE), myocardial infarction, stroke, major adverse limb events (MALE), glycemic control (HbA1c), body weight, and adverse events. Pooled risk ratios and mean differences were calculated using random-effects models. Six randomized controlled trials, including 7,645 participants met the inclusion criteria. GLP-1 RAs significantly reduced ACM (RR 0.83, 95% CI 0.70 to 0.99, p = 0.04, I² = 0%), MACE (RR 0.86, 95% CI 0.76 to 0.98, p = 0.02, I² = 0%), and improved HbA1c (MD -0.72%, p = 0.02), with no significant effect on weight, major adverse limb events (MALE), CVM, myocardial infarction, or stroke. In conclusion, GLP-1 RAs lower MACE and ACM in patients with T2DM and PAD but do not clearly benefit limb-specific outcomes, highlighting the need for larger, PAD-focused trials to clarify their role in limb protection.

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项与度拉糖肽相关的新闻（医药）

2025-12-19

·今日头条

今日Science+Nature+NEJM，多个中国团队突破｜热心肠日报

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Science：雌激素调控L细胞-EC细胞轴，让女性更易腹痛 Science——[45.8] ① 研究背景与设计：针对女性肠易激综合征（IBS）高发问题，本研究利用雌性小鼠模型及Esr1条件性敲除技术，探究了雌激素在肠道内分泌细胞间通讯及内脏痛觉调控中的作用。② 核心发现与意义：研究揭示了“雌激素—L细胞—EC细胞—感觉神经”的旁分泌轴，阐明了雌激素通过上调Olfr78增强细菌代谢物感知并引发内脏高敏感的分子机制。③ ERα的细胞特异性：组织学分析发现雌激素受体ERα（由Esr1编码）特异性表达于结肠L细胞而非肠嗜铬细胞（EC细胞），且肠上皮Esr1缺失可显著缓解雌性小鼠的内脏痛觉高敏。④ PYY激活EC细胞：实验证实L细胞分泌的PYY1-36作为关键介质，通过激活EC细胞上的NPY1R受体促进5-羟色胺（5-HT）释放，该过程可被NPY1R拮抗剂阻断。⑤ 代谢物感知的增敏：转录组分析显示雌激素通过ERα上调L细胞的短链脂肪酸受体Olfr78表达，增强细胞对细菌代谢物乙酸的敏感性。⑥ 神经通路的传导：药物阻断实验表明，EC细胞释放的5-HT激活粘膜传入神经上的5-HT3R受体，从而将放大的痛觉信号传递至中枢神经系统。⑦ 临床与饮食启示：该机制解释了低FODMAPs饮食（减少发酵产生的短链脂肪酸）缓解IBS症状的原因，并提示NPY1R和5-HT3R是女性内脏痛的潜在治疗靶点。【原文信息】 A cellular basis for heightened gut sensitivity in females 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adz1398 孙文献/何胜洋/王善之等Science：揭示病菌迫使植物产"特供粮"机制，建立抗营养病害防控新策略 Science——[45.8] ① 研究背景与设计：针对黄单胞菌属（Xanthomonas）细菌的广谱致病难题，本研究结合生化分析与转基因水稻模型，解析效应子AvrBs2介导的病原菌营养劫持策略。② 核心发现与科学价值：研究发现，黄单胞菌使用AvrBs2-XanT-XanP构成的“合成-摄取-利用”系统，让植物合成“特供粮”供其专享，并证明通过在植物中表达降解酶切断该营养补给，可实现广谱、安全的病害防控。③ 效应子酶活功能鉴定：AvrBs2被鉴定为一种甘油磷酸二酯酶衍生的合成酶，通过病原菌的III型分泌系统进入宿主细胞，催化UDP-α-D-半乳糖合成新型糖磷酸二酯xanthosan。④ 特异性代谢产物解析：经核磁共振确证xanthosan为双-(1,6)-环二半乳糖-磷酸酯，该物质是细菌诱导植物合成的专用营养源，宿主自身无法代谢。⑤ 细菌摄取与利用通路：病原菌通过外膜转运体XanT将细菌胞外的xanthosan摄入胞内，并利用磷酸二酯酶XanP将其水解为半乳糖-1-磷酸以供能。⑥ 抗营养工程策略验证：构建异源表达xanP基因的水稻，通过在植物胞外降解xanthosan切断细菌能量补给，显著增强对细菌性条斑病的抗性。⑦ 广谱应用潜力拓展：该营养劫持机制在黄单胞菌属病原菌中高度保守，为防控柑橘溃疡病、番茄细菌性斑点病等提供了通用解决方案。【原文信息】 A bacterial nutrition strategy for plant disease control 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.ady8325 Science：柑橘病菌劫持果实成熟程序，通过T3SS-T2SS协同循环获取木糖营养 Science——[45.8] ① 研究背景与设计：针对柑橘溃疡病菌（柑橘黄单胞菌柑橘亚种）如何降解宿主细胞壁获取营养的问题，本研究利用柑橘和本氏烟草模型，结合转录组学与ChIP-seq技术解析致病机理。② 核心研究发现：揭示了III型效应子PthA4通过激活宿主成熟调控因子CsLOB1，启动细菌木聚糖利用系统，建立了T3SS与T2SS协同的正反馈循环。③ 靶标基因鉴定：多组学分析证实，转录因子CsLOB1直接调控约100个宿主基因（含大量细胞壁降解酶），并确认C9G基序为其必需且充分的DNA结合元件。④ 劫持成熟程序：发现CsLOB1在成熟果实中高表达并调控软化相关基因，表明病原菌劫持了宿主内源性果实成熟程序以瓦解细胞壁防线。⑤ 代谢协同机制：宿主细胞壁降解释放的木糖作为代谢信号，诱导细菌表达木聚糖CUT系统并分泌II型效应子XynB（一种内切木聚糖酶），从而加速营养获取。⑥ 机制普适性：在非果实植物本氏烟草中过表达CsLOB1同样促进细菌增殖，证实该致病机制不依赖于果实组织，具有跨物种保守性。⑦ 研究科学意义：阐明了病原体通过“劫持发育程序”实现T3SS-T2SS效应子协同的新策略，为阻断细菌营养获取提供了潜在的抗病靶点。【原文信息】 Xanthomonas coordinates type III–type II effector synergy by activating fruit-ripening pathway 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adz9239 郑春苗/吴明红/董兆敏/裘文慧等Science：警惕餐桌上的"永久化学品"，全球鱼类贸易重塑PFAS暴露版图与隐患 Science——[45.8] ① 全球暴露网络构建：本研究整合生物放大模型、全球0.5°网格化渔获及贸易数据，绘制了212种海洋鱼类中“永久化学品”PFAS的全球分布与人群暴露图谱。② 核心发现：国际贸易（尤其是欧洲内部）彻底改变了PFAS暴露的地理分布，且未受控的长链PFAS健康风险已超过受控的C8-PFAS。③ 污染物地理分布特征：全球鱼类C8-PFAS中位浓度为0.34 ng/g湿重，亚洲（沙特、泰国）与大洋洲因工业排放与沿海污染呈现显著高值。④ 经济地位与暴露关联：高收入国家人群日均摄入量（EDI）显著更高（0.068 ng/kg/日），北美、大洋洲和欧洲是全球暴露热点区域。⑤ 贸易驱动的风险转移：欧洲主导全球PFAS隐形贸易网，瑞典和芬兰通过出口高富集鱼类（如鲱鱼、鲑鱼），导致波罗的海沿岸国家暴露风险剧增。⑥ 公约成效与执行悖论：尽管斯德哥尔摩公约使PFOS（全氟辛烷磺酸）风险总体下降72%，但部分欧洲国家因进口高污染鱼类，其健康危害指数（HI）反呈上升趋势。⑦ 未受控长链PFAS威胁：PFDA和PFUnDA等长链同系物因高生物蓄积性和毒性权重，其累积健康风险已成为当前食品安全的主要威胁。【原文信息】 Risks of per- and polyfluoroalkyl substance exposure through marine fish consumption 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adr0351 Science：水通道蛋白AQP5——胃癌干细胞的标志物与新靶点 Science——[45.8] ① 胃癌干细胞鉴定困境：针对胃癌干细胞（CSC）表面标志物缺乏特异性的难题，本研究结合携带Apc/Pten/Kras突变的基因工程小鼠、患者来源类器官及异种移植模型，探究幽门肿瘤的细胞层级与致瘤源头。② 核心发现与突破：研究确立水通道蛋白AQP5为小鼠和人类胃幽门癌中特异、稳健且具有功能的表面CSC标志物，为靶向治疗提供了新策略。③ 亚群分布与特异表达：单细胞测序与空间转录组学显示，AQP5特异性高表达于肿瘤上皮的一个独特亚群，其表达模式主要富集于MUC6+区域，且与传统干细胞标志物Lgr5的群体存在显著空间分离。④ 验证干性与成瘤潜能：体内外功能实验证实，分选出的AQP5+细胞具备长期自我更新能力，且在移植后表现出远超AQP5-细胞的高效肿瘤起始能力及多谱系分化潜能。⑤ 靶向清除与肿瘤消退：特异性清除AQP5+细胞能阻断肿瘤起始并诱导既有肿瘤消退，而反复清除策略能有效克服肿瘤可塑性以根除病灶。⑥ 解析促癌分子机制：AQP5 不仅作为标志物，还通过激活WNT、PI3K及MAPK信号通路直接驱动癌细胞的增殖与侵袭，敲除AQP5则显著抑制肿瘤恶性进展。⑦ 转移灶维持机制：在晚期肝肺转移模型中，AQP5+细胞同样作为功能性CSC维持转移灶生长，且AQP5缺失可限制肿瘤向远处器官的侵袭与定植能力。【原文信息】 AQP5: A functional gastric cancer stem cell marker in mouse and human tumors 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adr2428 邵峰等Nature：激活胞质细菌受体ALPK1，新型激动剂UDSP-Hep强效抗癌 Nature——[48.5] ① 研究背景与模型：本研究针对免疫检查点阻断疗法响应率有限的临床挑战，利用多种小鼠同基因肿瘤模型，探究胞内细菌代谢物ADP-庚糖（ADP-Hep）受体ALPK1通路的抗肿瘤免疫潜力。② 核心发现与意义：研究确立了ALPK1激动剂作为新型肿瘤免疫调节剂的地位，开发了ADP-Hep的高活性衍生物UDSP-Hep，证实其能通过独特机制诱导全身性抗肿瘤免疫并产生免疫记忆。③ ALPK1介导抗瘤效应：ALPK1激活以宿主Alpk1依赖的方式诱导CXCL10和CCL2等趋化因子表达，抑制黑色素瘤、结肠癌及肝癌等多种实体瘤生长。④ 新型激动剂开发：通过化学修饰合成的UDSP-Hep具有极高的代谢稳定性和细胞效力，其EC50达纳摩尔级，能区分小鼠Alpk1基因多态性，并在人源化模型中显示显著疗效。⑤ 关键细胞亚群机制：该疗法依赖于肿瘤微环境中的巨噬细胞和cDC1型树突状细胞，通过促进抗原交叉提呈，驱动肿瘤引流淋巴结内特异性CD8+ T细胞的激活与扩增。⑥ 独特优势与联合治疗：与STING激动剂不同，UDSP-Hep不引起T细胞凋亡并显著促进记忆T细胞分化，且能与抗PD-1/CTLA-4抗体或STING激动剂产生强效协同作用，克服单一疗法耐药。【原文信息】 Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity 2025-12-10 , doi: 10.1038/s41586-025-09828-9 钱镭/赵家军/朱大龙等Nature：玛仕度肽显著改善中国T2D患者血糖与体重 Nature——[48.5] ① 3期临床研究设计：中国48家中心开展随机双盲安慰剂对照3期临床试验，纳入320名血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，评估了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（Mazdutide）治疗24周的疗效与安全性。② 核心发现与意义：玛仕度肽能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）并减轻体重，改善多重心血管代谢指标，安全性良好，确立了其作为强效降糖减重双靶点疗法的临床价值。③ 血糖控制优异：治疗24周后，4 mg和6 mg组HbA1c分别降低1.57%和2.15%（均显著优于安慰剂组的0.14%），且6 mg组的HbA1c达标率（<7.0%）达81.8%。④ 减重效果显著：玛仕度肽展现出剂量依赖性的减重获益，6 mg组体重较基线平均下降7.81%，且逾60%的患者实现了≥5%的体重减轻目标，显著优于安慰剂组。⑤ 多重代谢获益：玛仕度肽还显著降低患者腰围、血压、甘油三酯及丙氨酸转氨酶水平，改善胰岛素敏感性指标和肝脏代谢参数。⑥ 安全性与耐受性：最常见不良事件为腹泻、恶心和食欲减退等胃肠道反应，多为轻中度且主要发生在剂量递增期，未观察到严重低血糖事件或心血管风险信号。【原文信息】 Mazdutide versus placebo in Chinese adults with type 2 diabetes 2025-12-17 , doi: 10.1038/s41586-025-10026-w 杨文英等Nature：玛仕度肽头对头度拉糖肽，中国T2D降糖减重双优效 Nature——[48.5] ① 研究背景与设计：针对口服降糖药控制不佳的中国2型糖尿病患者，开展一项随机、开放标签的3期临床试验（DREAMS-2），对比了GLP-1/GCG受体双重激动剂玛仕度肽（Mazdutide）与GLP-1受体激动剂度拉糖肽的疗效与安全性。② 核心发现与意义：玛仕度肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和减轻体重方面均优于度拉糖肽，且安全性可控，支持其作为该类患者的新治疗选择。③ 血糖控制优效性：治疗28周后，玛仕度肽 4 mg和6 mg组的HbA1c降幅（-1.61%和-1.66%）均显著优于度拉糖肽组（-1.36%），且更多患者实现HbA1c <7.0%的控制目标。④ 体重减轻显著性：玛仕度肽组展现出剂量依赖性的减重优势，6 mg组平均减重达8.53%，显著高于度拉糖肽组的2.77%，且更高比例患者实现≥5%和≥10%的减重目标。⑤ 复合终点高达标：在“HbA1c <7.0%且体重减轻≥5%”这一复合终点上，玛仕度肽 6 mg组达标率达59.9%，远超度拉糖肽组的18.9%，体现了双重激动剂的综合代谢获益。⑥ 心血管代谢获益：玛仕度肽还带来了腰围、血压、甘油三酯、肝酶及尿白蛋白/肌酐比值的显著改善，提示潜在的心肾保护作用。⑦ 安全性与耐受性：最常见的不良事件为腹泻、恶心等胃肠道反应，多为轻中度且随时间缓解，未发现新的非预期安全信号。【原文信息】 Mazdutide versus dulaglutide in Chinese adults with type 2 diabetes 2025-12-17 , doi: 10.1038/s41586-025-10031-z NEJM：替尔泊肽心血管安全性不输度拉糖肽，降糖减重效果更优 New England Journal of Medicine——[78.5] ① 双靶点药物心血管评估：本研究将13,299例2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者随机分组，开展双盲随机对照试验，对比了GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽与GLP-1受体激动剂度拉糖肽的心血管安全性。② 核心发现：替尔泊肽在主要复合终点（心血管死亡、心梗或卒中）上非劣于度拉糖肽（HR 0.92），虽未达优效性统计学显著差异，但全因死亡风险呈现下降趋势（HR 0.84）。③ 代谢指标显著改善：与度拉糖肽相比，替尔泊肽治疗组实现了更大幅度的糖化血红蛋白下降（-1.66% vs -0.88%）及体重减轻（-11.6% vs -4.8%），且甘油三酯降幅更为显著。④ 安全性与耐受性特征：两组严重不良事件发生率相似，替尔泊肽组胃肠道不良事件（如恶心、腹泻）发生率略高（42.5% vs 35.9%），但胰腺炎等关注事件无差异。⑤ 临床治疗策略意义：该研究表明，替尔泊肽在保障心血管安全性的同时，能提供超越现有标准GLP-1疗法的减重与降糖获益，支持其作为高风险2型糖尿病患者的优选方案。【原文信息】 Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes 2025-12-18 , doi: 10.1056/NEJMoa2505928 Nature Reviews：2025减重药物新局面，从高剂量注射到口服小分子（年度回顾） Nature Reviews Endocrinology——[40] ① 2025年肠促胰素疗法回顾：本文综述了2025年抗肥胖药物的最新进展，重点对比了司美格鲁肽、替尔泊肽及MariTide等新型候选药物的疗效与安全性。② 替尔泊肽头对头优势：在非糖尿病肥胖患者中，替尔泊肽减重效果比司美格鲁肽高出6%，且恶心发生率更低，但两者在改善血压血脂方面效果相当。③ 高剂量司美格鲁肽探索：将司美格鲁肽剂量提升至7.2mg虽能较2.4mg剂量多减重3.1%，但会导致恶心和呕吐等胃肠道不良反应显著增加。④ CagriSema联合疗法强效：由司美格鲁肽与长效胰淀素类似物卡格列肽组成的CagriSema，其减重超20%的患者比例是单药的两倍以上，但胃肠道副作用较多。⑤ MariTide长效机制创新：月服药物MariTide通过结合GLP-1受体激动剂与GIP受体拮抗性抗体，实现了两位数的减重比例，但需警惕胆囊疾病等严重副作用。⑥ Orforglipron口服药前景：小分子口服激动剂Orforglipron虽减重幅度略逊于注射类药物，但凭借口服便利性，有望成为高性价比的替代方案。⑦ 未来研发挑战：新一代药物虽展现了差异化优势，但仍需进一步评估MariTide的剂量安全性及Orforglipron潜在的胰腺炎风险。【原文信息】 Advances in incretin-based drug discovery in 2025 2025-12-12 , doi: 10.1038/s41574-025-01219-4 潘文/曹丹等Cell子刊：肠道分泌甲基转移酶METTL9，通过"饿死"战术抑制真菌 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究背景与设计：本研究聚焦肠道黏膜抗真菌免疫，利用小鼠结肠外植体模型及无标记定量蛋白质组学技术，筛选肠上皮细胞应对白色念珠菌感染的分泌蛋白。② 核心结论与意义：研究鉴定出组氨酸甲基转移酶METTL9是一种跨界抗真菌效应因子，揭示了宿主通过甲基化真菌锌载体实施“营养封锁”的新机制，为应对耐药真菌提供了新策略。③ 分泌调控机制：肠道上皮细胞经Dectin-1和TLR2识别真菌β-葡聚糖后，依赖NF-κB信号通路及内质网-高尔基体经典途径将METTL9分泌至胞外环境。④ 体内防御功能：在Mettl9基因全身性或肠上皮特异性敲除小鼠中，白色念珠菌的肠道定植量、屏障损伤及系统性扩散导致的死亡率均显著增加。⑤ 抑菌作用机理：胞外METTL9直接结合并甲基化真菌锌载体PRA1的His290/His292位点，显著降低其锌结合亲和力，通过阻断锌摄取抑制真菌生长。⑥ 临床相关性：对炎症性肠病患者的临床样本分析显示，结肠黏膜中METTL9蛋白水平显著下调，且与白色念珠菌丰度呈显著负相关。⑦ 抗耐药菌潜力：重组METTL9蛋白能有效抑制保留有PRA1同源物的多重耐药耳念珠菌，证实该机制可绕过现有药物靶点。【原文信息】 A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense 2025-12-17 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.015 Cell子刊：时序性双向互作研究揭示，婴儿肠道菌群反向预测母乳代谢物 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 母婴微生态纵向分析：本研究对布基纳法索农村152对母婴进行多组学纵向追踪，旨在解析母体微生物组、母乳成分（HMOs、营养素、代谢物）与婴儿肠道菌群建立的时序性双向关联。② 核心发现与意义：研究揭示早期婴儿肠道菌群受产前母体菌群和HMOs驱动，而其早期定植模式反向预测后期母乳代谢物组成，提示存在适应性的“母-婴”生理反馈回路。③ 鉴定早期肠道分型：1-2月龄婴儿肠道菌群聚类为埃希氏菌属主导型、双歧杆菌属主导型及病原体（如沙门氏菌属）高丰度的多样化类型，且各型伴随特异性的短链脂肪酸代谢特征。④ 解析母体驱动因素：孕晚期母体肠道普雷沃菌属丰度与婴儿双歧杆菌属主导型呈正相关，早期母乳微生物及特定HMOs（如LNT、DFLac）进一步塑造了婴儿早期的菌群结构。⑤ 发现婴儿反向调控：婴儿1-2月龄的肠道菌群特征显著预测母亲3-4月龄的母乳代谢物谱（特别是甘油三酯），结构方程模型证实了从婴儿肠道到母乳成分的逆向关联路径。⑥ 揭示后期营养驱动：至5-6月龄婴儿菌群结构趋同，驱动因素由早期的HMOs转变为母乳微量营养素（如铁、维生素B族）及代谢物，反映了微生物代谢需求的阶段性演替。【原文信息】 Time-specific bidirectional links between the maternal microbiome, milk composition, and infant gut microbiota 2025-12-17 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.014

2025-12-19

·BioBAY

全球唯一！信达生物研究成果同时登顶两大国际顶刊

12月18日，BioBAY园内上市企业信达生物制药集团宣布，全球首款胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂信尔美®（玛仕度肽注射液）两项Ⅲ期临床研究成果近日在国际知名学术期刊《自然》（Nature）背靠背以“文章加速预览（Accelerated Article Preview）”形式同步在线发表。 △DREAMS-1研究 △DREAMS-2研究这是《自然》杂志创刊以来首次在代谢和内分泌疾病领域背靠背同步发表两项Ⅲ期临床研究值得一提的是玛仕度肽的减重Ⅲ期研究成果（GLORY-1）已于今年5月荣登国际医药研究顶级刊物《新英格兰医学杂志》（NEJM）中国减重降糖创新药玛仕度肽成为全球唯一同时登顶《自然》主刊和《新英格兰医学杂志》两大科学顶级刊物的GLP-1药物信尔美®（玛仕度肽注射液）于2025年6月及9月分别获中国药品监督管理局（NMPA）批准减重及降糖适应症，成为全球首个且唯一获批的GCG/GLP-1双受体激动减重药物。玛仕度肽凭借其创新的机制和扎实的循证医学证据，其减重III期研究结果于2025年5月荣登《新英格兰杂志》（NEJM），并进入中国临床多部减重及糖尿病专家共识，如今再携两项降糖临床III期研究成果问鼎《自然》杂志，必将推动后续内分泌和代谢临床权威指南更新。信尔美®（玛仕度肽注射液）作为国产创新药的代表，玛仕度肽创造性地研发了GCG/GLP-1双靶点激动抑制剂，激动GLP-1受体促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重，还通过激动GCG受体增加能量消耗、增强减重疗效，并改善肝脏脂肪代谢，以实现“减重降糖，燃脂护肝，全面获益”。此次入选《自然》杂志的两项III期临床研究分别在中国2型糖尿病参与者中验证了玛仕度肽作为单药治疗（DREAMS-1，NCT05628311）和联合口服降糖药治疗（DREAMS-2，NCT05606913）的疗效和安全性。两项研究证明，玛仕度肽在血糖控制和减重方面均优效于安慰剂或度拉糖肽1.5mg，同时均显示可改善多项心血管代谢、肝脏和肾脏相关指标。信达生物制药集团综合管线首席研发官钱镭博士表示：“这不仅是中国代谢领域原创性临床研究的里程碑式突破，更为中国超重、肥胖和糖尿病患者提供了高质量的循证医学证据，同时充分彰显了我国研究者引领国际的科研能力与中国创新药企的强大开发实力。玛仕度肽还有多项适应症探索及注册研究开展中，相信未来会在多个疾病领域取得更多成果。” ▌文章来源：SIP科技创新责编：于嘉敏审核：任旭推荐阅读上市企业丨映恩生物：DB-1310获美国FDA授予快速通道资格，用于HR+/HER2-乳腺癌患者上市企业丨天演药业：宣布Muzastotug（ADG126）获美国FDA快速通道资格认定上市企业丨信达生物：玛仕度肽注射液在澳门获批上市

临床3期快速通道临床2期优先审批加速审批

2025-12-18

·韦医生谈减重

减重降糖-玛仕度肽两项III期研究数据登顶医学顶刊《自然》

近日，中国自主研发的创新药玛仕度肽两项III期临床研究结果同时在顶级学术期刊《自然》（Nature）线上发表，这在国产降糖减重药物研发史上具有里程碑意义。今天我们就来详细解读这两项研究，看看这个“双受体激动剂”到底有何过人之处。研究概览玛仕度肽是一种每周一次皮下注射的胰高血糖素受体（GCGR）/胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂。它同时激活两种代谢相关受体，在降糖的同时强力促进减重。两项研究均在中国2型糖尿病患者中开展： DREAMS-2研究：头对头比较玛仕度肽（4 mg/6 mg）vs. 已上市GLP-1药物度拉糖肽（1.5 mg） DREAMS-1研究：玛仕度肽（4 mg/6 mg）vs. 安慰剂核心数据对比表1：DREAMS-2研究（28周）— 玛仕度肽 vs. 度拉糖肽指标玛仕度肽 4 mg 玛仕度肽 6 mg 杜拉鲁肽 1.5 mgHbA1c降幅 −1.61% -1.66% -1.36%体重下降≥5%比例 58.6% 73.1% 26.6%复合终点达标率 (HbA1c<7%且体重↓≥5%) 46.9% 59.9% 18.9%表2：DREAMS-1研究（24周）— 玛仕度肽 vs. 安慰剂指标玛仕度肽 4 mg 玛仕度肽 6 mg 安慰剂HbA1c降幅 −1.58% −2.02% −0.25%体重下降≥5%比例 48.8% 64.0% 6.6%复合终点达标率 39.0% 58.5% 0%研究亮点解析双重机制，双重获益玛仕度肽同时激活GCGR与GLP-1R，不仅通过GLP-1途径促进胰岛素分泌、抑制食欲，还通过胰高血糖素途径提升能量消耗、促进脂肪代谢，实现“降糖+减重”双重强效作用。头对头研究显示明确优势在与已广泛使用的度拉糖肽对比中，玛仕度肽在降糖和减重方面均显示出统计学显著优效性，尤其是减重效果优势明显。满足复合终点，解决临床痛点2型糖尿病患者常合并肥胖，以往药物难以同时解决两大问题。玛仕度肽让更多患者同时实现血糖达标（HbA1c<7%）和显著减重（≥5%），这正是临床最需要的治疗目标。中国人群数据，更具参考价值两项研究均针对中国患者设计，分别纳入人群320例和731例，纳入患者平均年龄50.4岁和51.8岁，平均基线体重分别为77.7kg和76.95kg，更贴近我国新诊断2型糖尿病合并超重/肥胖人群特征。安全性分析两项研究显示玛仕度肽总体安全性良好，最常见不良反应为胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐、食欲下降），与GLP-1类药物特征一致，多为轻中度且随时间缓解。玛仕度肽组未发生重度低血糖，1-2级低血糖发生了与度拉糖肽相比无明显差异。临床意义与展望为2型糖尿病合并肥胖提供新选择玛仕度肽有望成为这类患者的一线或早期治疗选择，同时解决两大核心问题。国产创新药的重要突破这是中国自主研发的药物首次两项临床研究同期登陆《自然》主刊，显示我国在新药研发领域的实力。玛仕度肽带来多种心血管代谢指标的综合获益两项研究均显示玛仕度肽在血糖、腰围、血压、血脂、肝酶等指标上均展现出显著且有临床意义的改善，这也展示出GCG独特的靶点优势。与欧美人群相比，中国人腹型肥胖现象更为显著，玛仕度肽通过抑制肝脏脂肪合成以及促进肝细胞内脂肪分解，能够有效帮助中国人实现减重。韦医生总结玛仕度肽的这两项高质量研究，为我们提供了有力的证据：在2型糖尿病治疗中，双靶点激动剂在降糖和减重方面均可显示出优势。对于合并超重/肥胖的2型糖尿病患者，尤其是那些糖化血红蛋白控制不佳且体重管理困难的人群，玛仕度肽未来可能成为一个极具吸引力的选择。当然，具体用药还需医生根据患者个体情况评估决定。我们将继续关注玛仕度肽的长期疗效与安全性数据，特别是其心血管结局研究结果，这将是评估这类药物价值的又一关键指标。

100 项与度拉糖肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09889	度拉糖肽	A10BJ05	DB09045

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	美国	Eli Lilly & Co.	2014-09-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
低血糖	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2021-04-13
心血管疾病	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	阿根廷	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	保加利亚	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	智利	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	哥伦比亚	Eli Lilly & Co.	2011-07-22
心血管疾病	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2011-07-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03204396 (Pubmed \| Eur J Prev Cardiol)	临床2期	尼古丁成瘾	255	Dulaglutide 1.5mg	憲繭蓋遞衊膚顧鏇鏇醖(衊觸憲憲顧鑰願齋網選) = systolic blood pressure was stable over the period of 52 weeks after smoking cessation 繭淵膚醖壓餘廠壓築鹽 (夢齋鹽鏇願網淵醖鬱襯 )	-	2025-10-10
NCT05680129 (EECOH-2, Literature) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	621	ecnoglutide 0.6 mg	鏇鏇醖鏇積獵築餘選糧(鹹廠網願鏇遞淵夢鬱繭) = 選願簾淵蓋壓鑰簾膚醖夢糧糧艱壓願艱鏇蓋齋 (憲簾遞繭膚範簾鬱廠構 ) 更多	积极	2025-08-22
				ecnoglutide 1.2 mg	鏇鏇醖鏇積獵築餘選糧(鹹廠網願鏇遞淵夢鬱繭) = 遞觸網獵築廠窪築鹽積夢糧糧艱壓願艱鏇蓋齋 (憲簾遞繭膚範簾鬱廠構 ) 更多
NCT04255433 (SURPASS-CVOT, PRNewswire) 人工标引	临床3期	2型糖尿病 \| 动脉粥样硬化	13,299	Mounjaro (tirzepatide)	築鑰襯齋製簾鹹糧壓襯(艱鬱壓膚糧鬱鬱膚夢衊): HR = 0.92 (95.3% CI, 0.83 ~ 1.01) 达到更多	非劣	2025-07-31
				Trulicity (dulaglutide)
NCT04255433 (SURPASS-CVOT, ADA 12025 \| ADA 22025) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	15,775	Tirzepatide (overall cohort)	醖醖齋鬱壓齋遞齋網願(齋鹽構衊製壓憲鏇糧醖) = 夢築窪鏇築選蓋鏇積積製築遞餘鑰簾範簾選齋 (糧觸網艱獵鏇鏇繭積廠 )	积极	2025-06-20
				Dulaglutide (overall cohort)	醖醖齋鬱壓齋遞齋網願(齋鹽構衊製壓憲鏇糧醖) = 夢膚鏇鬱壓夢糧願願鑰製築遞餘鑰簾範簾選齋 (糧觸網艱獵鏇鏇繭積廠 )
ADA2025	N/A	2型糖尿病	173	Dulaglutide	醖鏇遞夢鏇製願窪顧壓(窪築網壓襯鏇積顧鏇顧) = Individual GLP-1RA were associated with an increased risk of GI adverse events compared with SGLT-2i. 壓遞襯齋醖壓獵壓膚觸 (糧積膚繭鏇積鬱襯鏇淵 ) 更多	积极	2025-06-20
				Semaglutide
NCT05659537 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病	212	Dulaglutide	遞壓餘餘廠齋繭顧願鏇 = 艱範膚淵繭鑰夢餘積鏇餘觸壓蓋鏇簾壓夢夢糧 (鹽觸廠鑰積膚範範簾繭, 蓋選淵遞窪鬱廠艱獵憲 ~ 構鏇選衊壓顧壓鹹顧膚) 更多	-	2025-02-05
ACTRN12623000223639 (ASCO_GI2025)	N/A	晚期胰腺导管腺癌	30	Gemcitabine + Nab-paclitaxel + LSTA-1 + Durvalumab	衊積夢醖襯築衊鑰餘糧(製壓糧廠鹹膚蓋淵襯築) = 繭餘鑰夢衊齋製夢膚獵觸簾艱獵鹽鹹鏇製鏇築 (願艱構構網壓襯觸鏇膚 )	积极	2025-01-23
TOPAZ-1 (ASCO_GI2025)	N/A	晚期胆道癌	1,099	Durvalumab plus chemotherapy	鹽糧廠蓋膚餘窪願壓鏇(鑰膚網鏇壓鹽願遞繭簾) = 醖網製壓鏇廠醖憲鹽齋齋積鬱夢範構選膚簾製 (網獵積構觸鹹願鑰糧鏇 )	积极	2025-01-23
				Chemotherapy only	鹽糧廠蓋膚餘窪願壓鏇(鑰膚網鏇壓鹽願遞繭簾) = 網糧鏇積鏇鹽築齋襯鹽齋積鬱夢範構選膚簾製 (網獵積構觸鹹願鑰糧鏇 )
ASCO_GI2025	N/A	晚期胆道癌	50	Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin	齋鏇簾構鑰範築衊衊網(範積廠積衊築醖鑰構選) = Most AEs were related to chemotherapy, there were 10% immune related AEs 獵淵糧鑰簾簾衊範網淵 (糧築鹹鹹鹽鬱範艱廠膚 )	积极	2025-01-23
ASCO_GI2025	N/A	晚期胆道癌一线	-	Durvalumab + Lenvatinib + Gemcitabine-based chemotherapy	衊膚願壓範窪鏇餘簾鏇(廠築網顧製製廠餘積糧) = All patients experienced adverse events (AEs), addition of lenvatinib does not increase the risk of AEs 廠壓鏇鹽齋築鏇顧淵鏇 (簾淵鏇範顧積醖餘觸鏇 )	积极	2025-01-23
				Durvalumab + Gemcitabine-based chemotherapy