Fexofenadine Hydrochloride

作者：十七 前 言   瘙痒，这种人类最古老的不适体验，在慢性自发性荨麻疹（CSU）患者身上被无限放大。当风团在皮肤下此起彼伏，当抗组胺药从一片加到四片仍无法止息，当每月两次的注射成为生活的固定节奏——患者和医生都在追问：是否存在更优解？ 这个看似简单的皮肤病，实则是免疫系统的精密"叛乱"：肥大细胞脱颗粒、组胺风暴、自身免疫抗体、JAK-STAT信号通路的异常激活……层层交织的机制网络，既构成了治疗的挑战，也埋下了突破的线索。 从诺华折戟的Ligelizumab（IgE单抗）到全球首个获批的CSU口服靶向药瑞米布替尼，再到蓄势待发的Barzolvolimab（c-Kit单抗）与长效Ozureprubart（IgE单抗）——一场针对荨麻疹的精准治疗革命正全面爆发，其中，Barzolvolimab标志着治疗策略从"间接阻断肥大细胞活化信号"向"直接耗竭致病细胞"的根本性范式转变，通过靶向KIT受体从源头清除肥大细胞，为奥马珠单抗难治性患者提供了突破性解决方案，具有重塑临床实践的划时代意义。 01 荨麻疹分类和作用机制   荨麻疹是一种常见且具有异质性的炎症性皮肤病，据报道，2017年，全球荨麻疹患病率估计为8600万例，年发病率为1.6亿例。然而，每种荨麻疹亚型在不同人群中的患病率各不相同。急性荨麻疹在<5岁儿童中患病率最高，而慢性荨麻疹，尤其是慢性自发性荨麻疹（CSU），在>30岁女性中最为常见。 所有类型荨麻疹和急性荨麻疹的终生患病率分别为3-22%和6-19%。慢性荨麻疹的总体终生患病率为4.4%，慢性荨麻疹的点患病率（大多数研究中的1年患病率）在美国和欧洲为≤1.5%，在墨西哥、韩国和中国为3-4%（图1）[1]。 图1. 慢性荨麻疹的全球患病率 荨麻疹首先根据病程分为急性荨麻疹（AU），持续时间≤6周；或慢性荨麻疹（CU），持续时间>6周。荨麻疹进一步分为诱导性和自发性两种类型。在诱导性荨麻疹中，体征和症状由特定亚型明确的诱因引发，例如寒冷性荨麻疹（ColdU）中的寒冷刺激。在自发性荨麻疹中，体征和症状自发出现，没有明确的诱因，尽管压力、感染和其他加重因素可能增加部分患者的疾病活动度。自发性荨麻疹比诱导性荨麻疹更为常见，且两种类型可在同一患者中共存（图2）。 图2.不同类型荨麻疹的比较 急性荨麻疹大多为自发性且病因不明，尽管感染以及药物或食物摄入被认为与部分患者相关。慢性诱导性荨麻疹（CIndU）的潜在病因仍不清楚，而慢性自发性荨麻疹（CSU，既往称为慢性特发性荨麻疹）的两种病因已被确认：涉及IgE自身抗体的自身过敏性（也称为I型自身免疫），以及涉及IgG自身抗体的IIb型自身免疫。这些激活肥大细胞的自身抗体，连同细胞浸润、凝血和补体激活，被认为是CSU发病的关键驱动因素。 慢性自发性荨麻疹（CSU）的风团和血管性水肿由肥大细胞活化驱动，涉及多种受体、信号通路和介质，是治疗的关键靶点。 肥大细胞活化机制包括：1.活化受体：FcεRI、MRGPRX2等接收激活信号；2.核心信号通路：LYN→SYK→BTK级联反应，其中BTK是关键的调节激酶；3. 生存调控：SCF-KIT信号维持肥大细胞存活。治疗靶点有抑制性受体，如Siglec-8、CD200R等可阻断肥大细胞活化以及关键药物靶点，如BTK抑制剂、抗IgE、抗KIT抗体等（图3）。 图3. 荨麻疹发病的关键通路，包括当前和未来的治疗靶点 02 荨麻疹的治疗药物   荨麻疹的药物治疗遵循阶梯化原则，根据病情严重程度和一线治疗反应逐步升级。 一线治疗：第二代非镇静抗组胺药 首选药物包括氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、依巴斯汀和左西替利嗪等。与第一代抗组胺药（如扑尔敏）相比，第二代药物具有明显优势：副作用显著减少，几乎无嗜睡作用，不影响患者的日常工作、学习和生活质量，因此成为国内外指南一致推荐的首选方案。 二线治疗：生物制剂与靶向小分子药物 这是近年来荨麻疹治疗领域最重大的突破。当足量抗组胺药治疗2-4周后仍控制不佳时，建议优先升级至二线治疗，而非直接使用传统免疫抑制剂。主要选择包括： 瑞米布替尼（Remibrutinib）：作为BTK抑制剂类小分子靶向药，具有起效极快（最快1周显效）、疗效持续至52周、口服便捷无需注射等优势，且获得高证据等级推荐。该药于2025年11月在国内获批，但尚未纳入医保。 奥马珠单抗（Omalizumab）：抗IgE生物制剂，需皮下注射，是目前临床证据最充分的生物制剂，12周有效率高达87%-98.7%，超半数患者1个月内即可起效，安全性良好，已进入国家医保目录。 度普利尤单抗（Dupilumab）：IL-4/IL-13抑制剂类生物制剂，对瘙痒和风团改善效果明确，已填补2-11岁低龄儿童的治疗空白（欧盟已建议批准）。该药在国内已获批特应性皮炎等适应症，荨麻疹适应症正在积极推进中。 瑞米布替尼（Remibrutinib）由诺华研发的全球首个获批用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的口服BTK抑制剂，它的上市是荨麻疹治疗领域的一个里程碑，具有突破性意义，为患者提供了全球首个口服、小分子靶向药物的选择，无需注射，只需口服，极大地提高了患者长期治疗的依从性。 瑞米布替尼的获批基于两项关键性III期临床试验：REMIX-1和REMIX-2研究。 在 REMIX-1 研究中，共有 470名患者被随机分配接受瑞米布替尼（313 例）或安慰剂（157 例）；在 REMIX-2研究中，共有 455名患者 被随机分配接受瑞米布替尼（300 例）或安慰剂（155 例）。 研究结果显示在 第 12 周，瑞米布替尼组的 （7日荨麻疹活动度评分）降幅显著大于安慰剂组，其中REMIX-1研究中UAS7最小二乘均值变化为 -20.0 ± 0.7 vs -13.8 ± 1.0（P < 0.001），REMIX-2研究中UAS7最小二乘均值变化为 -19.4 ± 0.7 vs -11.7 ± 0.9（P < 0.001），这一疗效在第24周仍持续维持（图4）[2]。 在 第 12 周，瑞米布替尼组中 UAS7 ≤ 6 分（疾病完全控制） 的患者比例显著高于安慰剂组： REMIX-1：49.8% vs 24.8%（P < 0.001） REMIX-2：46.8% vs 19.6%（P < 0.001） 瑞米布替尼组中 UAS7 = 0 分（症状完全消失） 的患者比例也显著更高： REMIX-1：31.1% vs 10.5%（P < 0.001） REMIX-2：27.9% vs 6.5%（P < 0.001） 在安全性方面，瑞米布替尼组与安慰剂组的 不良事件发生率 和 严重不良事件发生率 总体相似。但在 瘀点（皮下小出血点） 的发生率上，瑞米布替尼组略高于安慰剂组（两组合并分析：3.8% vs 0.3%）。 图4. REMIX-1和REMIX-2的24周临床疗效 这种改善在长达52周（一年） 的治疗中持续维持，研究结果显示：在第52周时，随机分配至瑞米布替尼组的患者每周荨麻疹活动评分（UAS7）较基线的改善持续保持，REMIX-1：-23.22（-24.78，-21.66）；REMIX-2：-22.98（-24.51，-21.44）]；而第24周从安慰剂转为瑞米布替尼治疗的患者也观察到相似的应答（最早在转换后1周即显效）。经52周瑞米布替尼治疗后，不良事件、严重不良事件及导致停药的不良事件的发生率经暴露时间校正后，与24周分析结果保持一致（图5）[3]。 图5. REMIX-1和REMIX-2的52周临床疗效 诺华目前已启动了一项名为RECLAIM的III期临床试验，直接比较瑞米布替尼与度普利尤单抗（另一种生物制剂）的疗效，探索哪种方案能为患者带来更快的早期症状缓解。 三线治疗：传统免疫抑制剂 对于上述治疗均无效的极少数难治性患者，可考虑使用环孢素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯等传统免疫抑制剂。其中环孢素疗效确切，但高血压、肾损伤等副作用风险较高，属于疗效与风险并存的选项；其他药物证据相对有限，仅用于特定难治病例，需严格监测不良反应。 03 荨麻疹重磅在研药物   荨麻疹治疗领域一直是新药研发的热点，但开发过程充满挑战。例如，2023年4月，诺华宣布终止Ligelizumab在慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症的III期开发——尽管该药在PEARL 1和PEARL 2研究中疗效优于安慰剂，但未能证明其对奥马珠单抗的优效性。 不过，仍有众多创新药物取得积极进展，为CSU患者带来新的治疗希望。这些在研药物包括：Celldex Therapeutics的Barzolvolimab、康方生物的AK139、济煜医药的Ozureprubart、高光制药的Genosicitinib（TLL-018）、Evommune的EVO-756，以及Septerna的SEP-631等，涵盖单克隆抗体、小分子靶向药等多种类型（图6）。 1. 代表性药物 Barzolvolimab Barzolvolimab是由Celldex Therapeutics开发的人源化单克隆抗体，靶向KIT受体酪氨酸激酶（c-Kit, CD117），通过阻断KIT信号通路导致肥大细胞耗竭，从而治疗肥大细胞介导的炎症性疾病（图7）[4]。 图7.Barzolvolimab结构 Barzolvolimab的Phase 2研究（NCT05368285）入组了抗组胺药难治性中重度CSU患者，包括既往奥马珠单抗治疗失败或不耐受者，随机接受150 mg每4周一次或300 mg每8周一次治疗，总周期为52周活性治疗期加24周停药随访期（图8）。 图8. Barzolvolimab的Phase 2研究（NCT05368285）方案 研究结果显示，用药后第1周即观察到具有临床意义的快速症状改善，这在CSU治疗领域较为罕见；第12周时，150 mg组完全缓解率达51%，疾病控制率显著优于安慰剂，生活质量明显改善；疗效随治疗持续深化，至第52周完全缓解率提升至71%，86%患者达到良好疾病控制，基线有血管性水肿的患者中77%完全清除水肿，完成52周治疗的依从患者中87.3%达到完全缓解（图9）。 图9.Barzolvolimab的Phase 2研究结果 最令人瞩目的是第76周（停药后28周）数据，完全缓解率仍维持41%，48%患者报告疾病对生活质量无影响，且52周时达良好控制者中69%仍维持良好控制、50%维持完全缓解，提示该药可能具有疾病修饰作用（图10）。 图10. Barzolvolimab的76周研究结果 2025年12月，Metz等人报道了Barzolvolimab治疗结节性痒疹（PN）的临床1b期积极结果。该研究评估了单剂量Barzolvolimab在中重度PN患者中的安全性、有效性、药代动力学、药效学和免疫原性。 研究将成人患者按1:1:1比例随机分配至安慰剂组、Barzolvolimab 1.5 mg/kg组或3.0 mg/kg组，接受静脉输注并随访24周。安全性方面，Barzolvolimab治疗组的治疗期间不良事件发生率为40.0%（6/15），低于安慰剂组的62.5%（5/8），且所有不良事件均为轻度或中度，在研究期间自行缓解。 疗效数据显示，Barzolvolimab 3.0 mg/kg组在第8周表现出显著临床获益：最严重瘙痒数字评分量表平均降低46.1%，57.1%的患者达到≥4分的临床意义改善，而1.5 mg/kg组和安慰剂组分别为29.7%和25.0%。值得注意的是，3.0 mg/kg组中有2例患者在第2周即早期达到≥4分的瘙痒改善（图11）[5]。 图11. 结节性痒疹患者不同治疗组最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）较基线的百分比变化。 此外，研究者总体评分为0/1（完全清除或几乎完全清除）的患者比例在3.0 mg/kg组为29%，安慰剂组则为0%（图12）。 图12. 疗效指标从基线至第8周随时间的变化 2. Ozureprubart（JYB1904） Ozureprubart（JYB1904）最初是由上海济煜医药研发的一款新一代超长效抗IgE单克隆抗体，用于治疗食物过敏、慢性自发性荨麻疹（CSU）等过敏性疾病，2024年12月，RAPT与济煜医药达成独家许可协议，获得JYB1904（RAPT内部代号：RPT904）在大中华区以外全球范围的开发及商业化权利，济煜医药获得3500万美元首付款，里程碑付款总额最高可达6.725亿美元，外加未来销售提成。 Ozureprubart的临床1期试验显示，Ozureprubart在人体内的半衰期约为奥马珠单抗的2.5倍，这是其实现更长给药间隔的药理学基础。这一特性意味着患者每年仅需注射4-6次，相比现有疗法（每年12-26次注射），能显著提升治疗便利性和长期依从性（图13）[6]。 图13. Ozureprubart的PK数据 Ozureprubart的1期数据同时显示，在同等剂量下，Ozureprubart对游离IgE的抑制活性强于奥马珠单抗。这意味着它不仅能“更持久”，还能“更有力”地阻断过敏反应的核心环节（图14）。 图14. Ozureprubart的临床1期疗效 3. 吉诺昔替尼 (Genosicitinib / TLL-018) TLL-018是由杭州高光制药有限公司自主研发的一款高选择性口服小分子JAK1/TYK2双靶点抑制剂，旨在通过调控关键免疫炎症信号通路，用于多种自身免疫及炎症性疾病的治疗。 截至目前，TLL-018已在中国和美国累计超过1,000名受试者中接受评估。目前，吉诺昔替尼正在中国开展针对慢性自发性荨麻疹（CSU）及类风湿性关节炎（RA）的Ⅲ期临床试验。 2025年10月，Chen等人报道了一项TLL-018治疗中重度斑块状银屑病的Ib期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT05342428）。该研究将73例患者按2:2:2:1的比例随机分配至TLL-018 10mg、20mg、30mg或安慰剂组，口服给药每日两次，持续12周。入组患者年龄18-75岁，筛选前至少6个月确诊为银屑病，且PASI≥12、体表面积受累≥10%、PGA≥3分。研究以安全性为主要终点，疗效终点包括第12周时PASI 75、PGA 0/1及皮肤病生活质量指数0/1的应答率。 结果显示，TLL-018耐受性良好，多数不良事件为轻至中度。第12周时，10mg、20mg、30mg及安慰剂组的PASI 75应答率分别为40%（8/20）、48%（10/21）、62%（13/21）和9%（1/11），PGA 0/1应答率依次为35%、43%、71%和0%。此外，30mg组有48%（10/21）的患者达到PASI 90[7]。 2026年1月18日，高光制药宣布TLL-018治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期临床试验中期分析达到主要终点。 4. SEP-631 SEP-631是由 Septerna 研发的一款口服MRGPRX2拮抗剂，SEP-631作为一种负向别构调节剂（NAM），能够精准地阻断MRGPRX2受体，从而从源头上抑制肥大细胞的激活和炎症介质的释放。这种机制有望填补现有疗法在非IgE介导的荨麻疹（如部分慢性自发性荨麻疹和物理性荨麻疹）中的治疗空白（图15）。 图15.SEP-631的作用机制 2026年3月， Septerna 公布了SEP-631的1期临床数据，研究结果显示：SEP-631能强效且呈剂量依赖性地抑制风团形成，在低至每日一次10毫克的剂量下，即可实现完全抑制风团反应（图16）。 在所有测试剂量下，SEP-631均表现出良好的耐受性，其不良事件发生率与安慰剂组相当，在健康志愿者中未发现显著的安全信号。 图16. SEP-631的临床1期疗效 药代动力学（PK）数据显示，其支持每日一次的口服给药方案，且不受进食影响，这将极大地方便患者长期使用。 图17. SEP-631的临床1期PK  Septerna 计划于2026年下半年正式启动SEP-631的临床2期试验，首先在慢性自发性荨麻疹（CSU） 患者中验证疗效（图18）。 随后，公司计划开展一项针对慢性诱导性荨麻疹（CIndU），特别是症状性皮肤划痕症的开放标签研究。此外，由于MRGPRX2也表达在其他组织的肥大细胞上，该药未来还有潜力拓展至哮喘、特应性皮炎、间质性膀胱炎等更多肥大细胞驱动的疾病。 图18. SEP-631的临床2期试验方案 04 小 结  荨麻疹作为一种常见的肥大细胞驱动性疾病，其发病机制涉及IgE介导的I型变态反应、自身免疫机制及多种炎症信号通路的复杂交互。近年来，随着对疾病本质认识的深入，治疗策略已从单纯的症状控制转向精准的免疫靶向干预。当前，第二代非镇静抗组胺药仍是基石治疗，而奥马珠单抗作为首个生物制剂开创了CSU靶向治疗的新纪元。 尤为值得关注的是，2025年瑞米布替尼的获批标志着口服靶向疗法的重大突破，BTK抑制剂、JAK/TYK2抑制剂及IL-4/IL-13通路阻断剂等新一代药物正加速涌现，不仅为难治性患者提供了更多选择，更以"快速起效、长效维持、给药便捷"的优势重塑治疗格局。 展望未来，随着Ozureprubart（IgE单抗）等长效制剂进入III期、以及针对奥马珠单抗难治人群的精准分型治疗策略不断完善，荨麻疹治疗正迈向个体化、多元化的新时代，最终实现让患者摆脱瘙痒困扰、重获高质量生活的目标。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin   微信交流群 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献 1. Pavel Kolkhir et.al, Urticaria, Nature Reviews Disease Primers volume 8, Article number: 61 (2022) 2. Martin Metz et.al, Remibrutinib in Chronic Spontaneous Urticaria, N Engl J Med 2025;392:984-94. 3. Ana Maria Gimenez-Arnau et.al, Remibrutinib in chronic spontaneous urticaria: 52-week results from two phase 3 studies, J Allergy Clin Immunol2026;157:143-54. 4. https://ir.celldex.com/static-files/2ec282d1-1dea-48bb-84ff-0dea215437fd 5. Safety and efficacy of barzolvolimab, an anti-KIT monoclonal antibody, in adults with moderate-to-severe prurigo nodularis: A randomized phase 1b intravenous single dose study 6. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Immunogenicity Profiles of a Single- Dose JYB1904 in Healthy Chinese Participants: A Phase Ia, Randomized, Double- Blind, Placebo- Controlled Study, Clinical and Translational Science, 2025; 18:e70264 7. Safety and efficacy of the selective tyrosine kinase 2/Janus kinase 1 inhibitor TLL-018 in moderate-to-severe plaque psoriasis: a phase Ib, randomized, double-blind, placebo-controlled study Upcoming Event 拓展阅读  BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 8.2025 ESMO 临床数据：有哪些精彩看点？ BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 17.从口服到吸入和外用制剂，PDE4还有哪些可能？ BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！ 7. 国内50家CD3平台序列来源汇总 8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen 9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案” 10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？ 11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R 12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADC 13.In vivo CAR-T： MNC 还在看？ BioPlus人物专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？   3.专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？ BioPlus视频访谈： 1.对话余强，迫界者第一讲！医药圈原创视频访谈栏目 2.迫界者第二讲！对话丁元华、赵春林 3.BioPlus Talks海外上线！把中国创新讲给全球听