Fexofenadine Hydrochloride

潮安村医张仲林上榜《南方农村报》《潮州日报》 八大将军名家题词潮安村医张仲林 本文来源：中华皮肤科杂志, 2024,57(2) : 97-108.  特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱、免疫失调等因素参与其发病。世界范围内儿童AD患病率为15% ~ 20%，成人为6% ~ 10%。2019年我国AD相关疾病负担在369种疾病中排名第24位。 AD的治疗药物既往包括外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂和糖皮质激素（下文简称激素）等。近年来，生物制剂及多种小分子药物陆续获批用于治疗AD，为临床提供了更多选择，也给患者的个体化管理带来更多挑战。为加强临床医生对AD治疗药物的认识，优化治疗方案，中国医师协会皮肤科医师分会、中华医学会皮肤性病学分会、中国医疗保健国际交流促进会皮肤医学分会、疑难重症及罕见病国家重点实验室和国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心组织相关专家，基于大量参考文献及国内外相关指南/共识，结合专家临床经验，对AD治疗药物的临床应用策略、不良反应监测及管理、特殊人群用药管理等内容进行讨论，最终形成本共识，供皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中参考使用。 一、AD外用药物的 应用管理 （一）TCS TCS可作用于T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等多种免疫细胞，干扰抗原加工并抑制促炎细胞因子的释放，从而发挥抗炎作用，还可作用于角质形成细胞、成纤维细胞等非免疫细胞。根据作用强度不同，TCS可分为超强效、强效、中效和弱效4级。 1．临床应用策略 TCS是目前AD的一线治疗方法，合理使用可迅速控制病情，减轻炎症和瘙痒，需根据患者年龄、皮损部位及病情严重程度选择不同剂型和强度的TCS。皮肤薄嫩部位首选弱效或中效，掌跖首选中效或强效，但不宜长期大面积使用，一般超强效和强效TCS连续使用不超过2 ~ 3周，中效TCS连续使用不超过4 ~ 6周，皮肤薄嫩部位酌情缩短疗程。 大多数TCS治疗AD时建议每天使用2次，但有证据表明，某些强效TCS每天使用1次可能与使用2次疗效大致相同，如0.05%丙酸氟替卡松乳膏、0.1%哈西奈德乳膏、0.1%氟轻松乳膏等。急性发作期患者在炎症减轻后可考虑改为每天使用1次以减少不良反应。中重度或反复发作的AD患者在皮损控制后可每周使用2次TCS或TCI主动维持治疗以减少复发。不推荐TCS与保湿剂混合使用，建议二者间隔15 ~ 20 min使用，若TCS为软膏剂型，则先使用霜剂/乳膏剂型的保湿剂、后使用TCS，以免涂抹软膏后影响保湿剂渗透。 2．不良反应监测及管理 若长期连续应用激素，可能造成的皮肤不良反应包括皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、萎缩纹、玫瑰痤疮、口周皮炎、痤疮、紫癜、多毛症、色素沉着、伤口愈合延迟、皮肤感染加重、接触性皮炎等。应定期评估TCS的皮肤不良反应，尤其是长期使用强效TCS或皮肤薄嫩部位使用TCS的患者。 皮肤不良反应大部分可在停药数月后消退，而萎缩纹发生后不可逆转。可通过以下方法降低不良反应风险：①联合使用非激素类外用药物；②改用强度更弱的TCS；③减少给药频次，选择TCS/TCI进行主动维持治疗；④联合适当的系统治疗以减少TCS剂量。 长期大剂量使用强效TCS可能引起系统性不良反应，如下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、高血压、高脂血症、糖尿病和库欣综合征等，建议长期大剂量使用TCS或将TCS应用于屏障功能受损的皮损时定期监测系统性不良反应。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：有研究表明，TCS与出生缺陷、早产、胎儿死亡等不良妊娠结局之间无显著关联。若妊娠期强效或超强效TCS总用量超过300 g，新生儿低出生体重的风险增加，故建议妊娠期/哺乳期把TCS尽可能作为二线治疗，且尽量使用弱效/中效TCS。乳房部位用药后避免立即哺乳，哺乳前注意清洁乳房。目前0.1%糠酸莫米松乳膏、0.1%丁酸氢化可的松乳膏、0.05%丙酸氟替卡松乳膏均为妊娠C级，尚无妊娠A/B级TCS。 儿童患者：外用药物更容易经皮吸收，故不良反应风险增加。尽可能选择弱效TCS，尤其是面部、生殖器及褶皱部位；12岁以下的儿童连续使用中效TCS一般不超过2周，不应长期大面积使用；超强效和强效TCS尽量不用于12岁以下的儿童。 老年患者：发生皮肤不良反应的可能性更高，使用时应注意监测。 （二）TCI 通过阻断T细胞、巨噬细胞、肥大细胞产生和释放炎症细胞因子及介质而发挥抗炎作用。目前获批用于治疗AD的TCI类药物包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。0.03%及0.1%他克莫司软膏批准用于不宜使用传统疗法或对传统疗法反应不充分或无法耐受的中度至重度AD患者，1%吡美莫司乳膏批准用于无免疫受损的3月龄及以上的轻度至中度AD患者。 1．临床应用策略 TCI的经皮吸收率低于TCS，长期使用安全性良好，不会引起皮肤屏障破坏、萎缩等不良反应，可作为面颈、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位AD的一线治疗，或用于其他皮肤部位，单独或与TCS序贯使用，也可用于长期主动维持治疗。不建议1%吡美莫司乳膏用于黏膜部位或封包治疗。 2．不良反应监测及管理 最常见的不良反应为用药部位烧灼感，多为轻至中度，持续治疗后皮肤屏障得到改善，通常烧灼感在1周内逐渐减弱。使用前冷藏药物，或先外用保湿剂，间隔15 ~ 20 min后再应用TCI，可以减轻灼烧感。若急性期患者不能耐受TCI的局部刺激反应，建议先用TCS控制急性症状后再转换为TCI维持治疗。其他常见不良反应包括用药部位瘙痒、红斑等。目前尚无临床证据表明TCI会增加恶性肿瘤风险。尚无确切证据表明TCI具有潜在的光致癌性，但仍建议使用TCI的患者进行紫外线防护，避免TCI和光疗联合使用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无相关临床研究，建议妊娠期/哺乳期患者慎用。避免用药后立即哺乳，且哺乳前注意清洁乳房。 儿童患者：1%吡美莫司乳膏已批准用于3月龄及以上儿童患者，0.03%及0.1%他克莫司软膏在1岁以上儿童中的安全性亦被证实。3个月以下儿童应用TCI的安全性尚未明确。 老年患者：TCI在老年患者中的用药管理与其他成年患者一致。 （三）磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE-4）抑制剂 通过抑制炎症细胞中PDE-4的活性而减少促炎介质产生，发挥抗炎作用。2%克立硼罗软膏是首个获批用于治疗AD的外用PDE-4抑制剂，在我国批准用于2岁及以上儿童和成人轻中度AD患者。0.3%地法米司特（difamilast）软膏于2021年在日本获批用于2岁及以上儿童和成人AD的局部治疗，在我国尚未获批。 1．临床应用策略 可用于包括皮肤薄嫩部位和褶皱部位的所有部位皮损。初始可与TCS联合使用，如应用TCS的间歇期应用PDE-4抑制剂，皮损改善后使用PDE-4抑制剂维持治疗。尽量避免用于感染部位和溃疡、糜烂部位及黏膜。 2．不良反应监测及管理 克立硼罗的常见不良反应为用药部位灼痛或刺痛感，发生率约4%，大多可自行缓解，使用前冷敷可减轻不适感；其他不良反应包括皮肤感染、感觉异常、瘙痒和原有皮损加重等，多为轻至中度，可自行缓解，长期应用无严重不良反应。地法米司特软膏的不良反应包括皮肤色素沉着、瘙痒、感染、痤疮、接触性皮炎等，使用期间应监测不良反应发生情况。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：缺乏临床数据，安全性尚不明确。动物研究显示，高剂量地法米司特具有胎儿毒性，可经乳汁分泌，哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：2%克立硼罗在国内尚未获批用于2岁以下轻中度AD患儿，在国外已获批用于3个月至2岁的轻中度AD患儿。地法米司特软膏在2岁以下儿童患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：尚缺乏临床数据。 （四）Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂 JAK抑制剂的作用靶点为Janus激酶的结构域部分，通过抑制激酶结构域从而抑制JAK-STAT信号通路。1.5%鲁索替尼（ruxolitinib）乳膏于2021年在美国被批准用于12岁以上经其他外用药治疗未得到充分控制的非免疫功能低下的轻中度AD患者的短期和非连续性长期治疗。0.25%迪高替尼（delgocitinib）软膏于2020年在日本被批准用于6月龄以上AD患者，具有良好的疗效及安全性。上述两种外用药在国内尚未获批。 1．临床应用策略 鲁索替尼乳膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的20%，总用量不超过60 g/周或100 g/2周。当AD症状和体征消退时则停用，若使用8周无改善则停用。避免用于局部/全身活动性感染或严重感染的患者。不建议鲁索替尼与生物制剂、其他JAK抑制剂或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或环孢素）联合使用。 迪高替尼软膏每天使用2次，每次使用面积不超过体表面积的30%，每次总用量不超过5 g。避免应用于皮肤感染部位、黏膜、糜烂面，避免封包。若使用4周无改善则停用。 2．不良反应监测及管理 鲁索替尼乳膏不良反应发生率≥ 1%，包括鼻咽炎、支气管炎、扁桃体炎、毛囊炎、嗜酸性粒细胞计数增加、荨麻疹、腹泻等。使用期间建议防晒，定期复查血常规。 迪高替尼的不良反应主要包括涂抹部位红斑或刺激或瘙痒、毛囊炎、痤疮、Kaposi水痘样疹、单纯疱疹、带状疱疹、脓疱疮、接触性皮炎等，大多不良反应较轻微。使用期间若出现毛囊炎、痤疮及疱疹病毒感染等，则停止在相应部位用药并酌情进行抗感染治疗。 3．特殊人群用药管理 妊娠期或哺乳期患者：缺乏临床数据，建议在使用鲁索替尼乳膏治疗期间及停用4周内避免哺乳。动物研究显示，迪高替尼具有生殖毒性，可经乳汁分泌，妊娠期或哺乳期患者若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：鲁索替尼乳膏在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性尚不明确，迪高替尼软膏在6月龄以下婴儿AD患者中的疗效和安全性尚不明确。 老年患者：鲁索替尼乳膏的应用同成人患者，迪高替尼软膏尚无临床数据。 二、AD系统药物的应用管理 （一）抗组胺药 口服抗组胺药常被用作AD瘙痒的辅助治疗，尤其合并过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹的患者，其作用可能与改善瘙痒-搔抓循环、抗炎及促进睡眠等相关。 1．临床应用策略 单独使用抗组胺药治疗AD疗效尚不明确，常与TCS等外用药物联合使用，但尚无一致证据表明在局部治疗基础上联合应用抗组胺药可进一步获益。第一代抗组胺药可能透过血脑屏障产生中枢抑制，不建议长期使用；第二代抗组胺药不易透过血脑屏障，中枢抑制效应低，可在控制症状的前提下小剂量用药，病情缓解后采用间歇给药维持，直至停用。 2．不良反应监测及管理 第一代抗组胺药的常见不良反应包括嗜睡、眼压升高、视物模糊、口干、便秘、勃起功能障碍、排尿困难等。第二代抗组胺药不良反应较少，但应注意部分药物可能引起严重的不良反应，如咪唑斯汀、依巴斯汀可引起Q-T间期延长等。乙醇、镇痛药、催眠药等可加重第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用，应避免同时服用。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：不建议妊娠期患者常规使用抗组胺药，尤其避免妊娠前3个月内使用。根据FDA妊娠分级，第一代抗组胺药中苯海拉明、氯苯那敏和第二代抗组胺药中氯雷他定、西替利嗪均为B级。苯海拉明有导致子宫收缩的风险，若确需使用，可优先选择氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪。用药期间建议停止哺乳。 儿童患者：第一代及某些第二代抗组胺药的中枢抑制作用可对学习能力产生影响，建议选择无中枢抑制作用的二代抗组胺药。 老年患者：由于第一代抗组胺药的中枢抑制作用导致老人跌倒风险升高，且抗胆碱作用会加重青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等不良反应，故尽量避免使用第一代抗组胺药。 肝肾功能不全患者：肝功能不全者首选西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定，无需调整剂量。第一代和部分第二代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定，肝功能不全者在使用时应减低剂量，严重肝功能不全者禁用咪唑斯汀。轻度肾功能不全者首选依巴斯汀、非索非那定，无需调整剂量。其他药物在肾功能不全者中应用均需根据肾功能调整剂量，严重肾功能不全者禁用西替利嗪。 （二）免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于常规疗法不易控制的重度AD患者。临床上常用于AD的免疫抑制剂包括环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，目前仅环孢素获批AD适应证。 1．环孢素 通过抑制T淋巴细胞增殖活化和细胞因子转录、表达发挥免疫抑制作用。可较快降低AD严重程度，短期使用耐受性良好，在我国获批用于16岁以上常规疗法无效或不适用的重度AD患者。 （1）临床应用策略：推荐起始剂量为2.5 ~ 5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，病情控制后每2周减少1 mg·kg-1·d-1，逐渐减至最小剂量（0.5 ~ 1 mg·kg-1·d-1）维持。疗程建议不超过1 ~ 2年，疗程结束后可考虑间隔3 ~ 6个月后开始新的疗程。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应为高血压和肾毒性，包括血清肌酐和尿素氮水平增高，其他不良反应包括胃肠反应、牙龈炎、齿龈增生、震颤无力、头痛、感觉异常、惊厥、多毛等，罕见不良反应包括淋巴瘤等。治疗前及治疗期间需监测血清肌酐、尿素氮、钾、镁、胆红素、转氨酶、尿酸、血脂、血常规和尿常规等，并定期监测血压。治疗前需筛查乙型/丙型肝炎和HIV感染，并在治疗期间对高危患者进行持续临床监测。治疗期间不建议联合光疗。与抑制或诱导细胞色素P450酶活性的药物同时应用可影响环孢素血药浓度，故治疗前需了解患者的合并用药情况。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尚无妊娠期临床数据，使用前应充分权衡利弊。需长期系统治疗的重度AD孕妇，环孢素是一线选择。环孢素可进入乳汁，用药期间不宜哺乳。 儿童患者：超适应证应用，应充分权衡利弊，慎重使用。 老年患者：发生恶性肿瘤和器官毒性的风险增加，不建议使用。 肝肾功能不全患者：不建议使用。 疫苗接种者：建议接种疫苗至少4周后再开始环孢素治疗，环孢素治疗停止后3个月内避免接种活疫苗。 2．其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤也被用于治疗重度AD，但均属于超适应证使用，二者疗效类似。使用硫唑嘌呤前建议进行巯基嘌呤甲基转移酶基因分型检测，使用期间严密监测血象，若有白细胞及血红蛋白减少，应立即停药。甲氨蝶呤用药前应询问肝病史、血液病史及饮酒史等，使用前及使用期间严密监测血常规、肝肾功能。 （三）系统应用激素 1．临床应用策略 仅用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期AD患者，建议短期应用。推荐剂量为0.5 mg·kg-1·d-1（以泼尼松计），病情控制后应尽快减量或停药。不能用于诱导病情长期缓解。 2．不良反应监测及管理 使用前建议进行感染筛查，尤其细菌、真菌、结核分枝杆菌活动性感染，注意有无高血压、应激性胃溃疡出血、血糖升高及眼损害等。使用期间监测感染、睡眠障碍、情绪变化、高血压、类固醇性糖尿病、消化道溃疡、青光眼、白内障、骨质疏松、股骨头坏死、库欣综合征、肾上腺皮质功能不全等不良反应。不良反应与激素剂量和疗程相关。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：尽量避免使用，特殊情况需充分权衡利弊后方可使用，常用泼尼松或泼尼松龙，避免使用长效激素。 儿童患者：风险高，需充分权衡利弊，谨慎使用。 老年患者：发生高血压、糖尿病、骨质疏松风险均升高，应谨慎使用。 肝肾功能不全患者：泼尼松及可的松需经肝脏活化，肝功能不全者优先选择无需经肝脏活化的泼尼松龙及氢化可的松，倍他米松、地塞米松、甲泼尼龙均可用于肝功能不全者。肾功能不全者现有指南无明确推荐，激素可用于治疗多种肾脏病，但激素引起血压升高、水钠潴留可能影响肾功能，需慎重使用。 （四）生物制剂 1．度普利尤单抗（dupilumab） 是白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）受体α链的全人源单克隆抗体，可靶向阻断IL-4和IL-13信号传导，在国内被批准用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度AD的治疗。一项荟萃分析共纳入6项针对成人中重度AD患者的随机双盲对照临床试验，结果显示，皮下注射度普利尤单抗4 ~ 52周（300 mg每周1次或2周1次），与安慰剂相比，度普利尤单抗显著改善了湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）评分[标准化均数差（SMD）= -0.89；95%置信区间（CI）：-1.0，-0.78]、体表面积（BSA）百分比（SMD = -0.183；95% CI：-0.90，-0.75）、瘙痒数值评定量表（NRS）评分（SMD = -0.81；95% CI：-0.16，-0.66）和皮肤病学生活质量指数（DLQI）评分（SMD = -0.78；95% CI：-0.89，-0.66），并显著增加研究者整体评分法（investigator′s global assessment，IGA）评分达到0/1的患者比例（RR = 3.82；95% CI：3.23，4.51）。 （1）临床应用策略：成人初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射给药。可单用或与TCS、TCI及光疗联合应用。除用于诱导中重度AD缓解，也可用于维持治疗，治疗4年疗效持久，安全性良好。 （2）不良反应监测及管理：常见不良反应包括眼部不良反应、注射部位反应、口腔疱疹、头痛等。其中眼部不良反应较为常见，包括结膜炎、角膜炎、睑缘炎等，可表现为结膜充血、刺痛、瘙痒、分泌物增多、光敏感等。治疗期间可使用人工泪液预防眼部不良反应。若出现结膜充血、流泪、眼干、眼部异物感及瘙痒等症状，可使用热敷、人工泪液、滋润类眼膏或眼用凝胶对症治疗。若患者本身合并变应性结膜炎，可使用局部抗组胺滴眼液或口服抗组胺药。若1 ~ 2周内症状未缓解，可使用他克莫司滴眼液或双氯芬酸钠滴眼液。若应用以上处理方法1 ~ 2周症状仍未好转，或患者出现视力下降、眼部疼痛明显、化脓性分泌物、角膜受累、结膜瘢痕等表现，或佩戴隐形眼镜的患者出现眼部症状，建议眼科医师评估。眼科医师可根据病情选择渗透率相对较低的激素滴眼液治疗，如氟米龙滴眼液，使用期间密切监测眼压；若2 ~ 3周症状仍未改善，可考虑外用环孢素滴眼液（1 mg/ml）或利非斯特（lifitegrast）滴眼液（50 mg/ml）。 此外，有报道注射度普利尤单抗后AD显著改善，但出现面颈部皮炎，伴瘙痒或疼痛，称为"度普利尤单抗面部红斑"（dupilumab facial redness，DFR），需与过敏性接触性皮炎、激素依赖性皮炎、玫瑰痤疮、口周皮炎、头颈部皮炎、脂溢性皮炎及结缔组织病鉴别，根据病因酌情使用TCI、抗真菌剂、抗生素等，避免使用强效TCS或长期使用TCS，严重者需停用度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：动物研究未显示对妊娠有害，临床数据有限，病例报告显示无不良影响。不建议妊娠期/哺乳期患者使用，仅当潜在获益大于潜在风险时方可使用。 儿童患者：6个月至5岁儿童推荐剂量：体重5 ~ < 15 kg，初始剂量200 mg，后续200 mg每4周1次；15 ~ < 30 kg，初始剂量300 mg，后续300 mg每4周1次。6 ~ 17岁儿童推荐剂量：体重15 ~ < 30 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每4周1次；30 ~ < 60 kg，初始剂量400 mg，后续200 mg每2周1次；≥ 60 kg，初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次。在儿童/青少年中的长期安全性与成人患者一致。 老年患者：同成人患者，无需调整剂量。 肝肾功能不全患者：在肝功能不全者中尚无数据；轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，严重肾功能不全者中的数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗。活疫苗和减毒活疫苗与度普利尤单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定，不建议同时应用，若必须接种，应在度普利尤单抗治疗前4周或停止治疗后10周接种。 2．曲罗芦单抗（tralokinumab） 是一种全人源IgG4单克隆抗体，可靶向阻断IL-13，于2021年首先在欧盟获批用于治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD，在国内尚未获批。一项荟萃分析共纳入8项针对12岁及以上青少年和成人中重度AD患者的随机对照临床试验，结果显示，皮下注射曲罗芦单抗治疗12至16周（初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次），与安慰剂相比，曲罗芦单抗显著降低SCORAD评分（SMD = -0.53；95% CI：-0.62，-0.44；P<0.000 01），EASI75应答率（OR = 2.44；95% CI：2.00，29.97；P<0.000 01）和IGA评分达到0/1患者数量均显著增加（OR = 2.12；95% CI：1.71 ~ 2.63；P<0.000 01）。 （1）临床应用策略：初始剂量600 mg，后续300 mg每2周1次，皮下注射。治疗16周后若皮损清除或几乎清除，可考虑每4周给药1次。治疗16周无应答的患者应停止治疗。 （2）不良反应监测及管理：安全性和耐受性良好，治疗期间无需常规监测。最常见的不良反应为上呼吸道感染、注射部位反应和结膜炎，大多为轻至中度。眼部症状的处理同度普利尤单抗。 （3）特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：数据有限，建议妊娠期避免使用，哺乳期若使用需充分权衡利弊。 儿童患者：尚无在12岁以下儿童AD患者中的安全性和有效性数据。 老年患者：在75岁以上AD患者中的数据有限，不建议调整剂量。 肝/肾功能不全患者：轻度肝功能不全者无需调整剂量，在中/重度肝功能不全者中数据有限。轻/中度肾功能不全者无需调整剂量，在重度肾功能不全者中数据有限。 疫苗接种者：治疗期间可接种灭活或非活疫苗；活疫苗和减毒活疫苗与曲罗芦单抗同时应用的临床安全性和有效性尚未确定。 （五）JAK抑制剂 目前在国内获批用于治疗AD的口服JAK抑制剂包括乌帕替尼、阿布昔替尼，巴瑞替尼在国外获批AD适应证，在国内尚未获批。乌帕替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度AD患者。乌帕替尼治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD的两项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验（Measure Up 1及Measure Up 2研究）显示，治疗16周，与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg组和30 mg组EASI75应答率显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组70%，30 mg组80%，安慰剂组16%；Measure Up 2研究：15 mg组60%，30 mg组73%，安慰剂组13%），乌帕替尼组IGA评分达到0/1患者比例也显著更高（Measure Up 1研究：15 mg组48%，30 mg组62%，安慰剂组8%；Measure Up 2研究：15 mg组39%，30 mg组52%，安慰剂组5%），治疗52周疗效稳定。阿布昔替尼获批用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度成人AD患者。一项纳入4项针对成人中重度AD患者的随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，12周时阿布昔替尼（100 mg或200 mg）显著提高了IGA应答（评分较基线降低2分以上）率（RR = 3.52，95% CI：2.78 ~ 4.46，P<0.000 01））、EASI 75应答率（RR = 3.35，95% CI：2.54 ~ 4.41，P<0.000 01）和峰值瘙痒NRS应答（评分较基线改善4分以上）率（RR = 2.54，95% CI：1.95 ~ 3.30，P<0.000 01）。 1．临床应用策略 乌帕替尼在≥ 12岁且体重≥ 40 kg的青少年和<65岁的成人中，推荐起始剂量为15 mg每日1次口服，重度患者或应答不佳者可调整至30 mg每日1次，单独使用或与外用药物联合使用。 阿布昔替尼推荐剂量为100 mg每日1次口服，重度患者或未充分应答者可调整至200 mg每日1次（短期使用，≤ 12周），若仍未充分应答则停用。充分应答的患者可使用最低有效剂量维持治疗，通常为100 mg每日1次，细胞色素（cytochrome，CY）P2C19弱代谢者或服用强效CYP2C19抑制剂者50 mg每日1次，后续可根据疗效和耐受性增加或降低维持剂量，减少皮损复发。 2．不良反应监测及管理 常见的不良反应包括上呼吸道感染、恶心、痤疮、鼻咽炎、单纯疱疹、带状疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CK）升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、贫血、中性粒细胞减少等。治疗前应筛查血常规、肝肾功能、血脂、CK、结核、乙型/丙型病毒性肝炎，治疗后1个月及之后的每3个月应复查血常规、肝肾功能、血脂、CK。有血栓风险因素者，如老龄、肥胖、既往深静脉血栓/肺栓塞病史、使用避孕药或激素替代治疗、大型外科手术、长期制动、长期口服激素者，治疗前需同时筛查D-二聚体和凝血功能，必要时完善下肢静脉超声。淋巴细胞绝对计数< 0.5 × 109/L、中性粒细胞绝对计数< 1 × 109/L或血红蛋白< 80 g/L的患者避免使用。 合并活动性结核病、活动性乙型/丙型病毒性肝炎患者避免使用，非活动期患者谨慎使用，至少需在JAK抑制剂治疗前4周开始预防性抗结核/肝炎治疗。 合并严重感染的患者避免使用，若治疗期间发生严重感染应停用JAK抑制剂，感染控制后方可恢复治疗。 ≥ 65岁、长期吸烟和心血管疾病风险增加的人群若长期使用，需警惕严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件及血栓形成等严重不良事件的风险，并降低剂量。 3．特殊人群用药管理 妊娠期/哺乳期患者：妊娠期禁用，哺乳期不建议使用。育龄期患者在末次乌帕替尼治疗结束4周后方可妊娠。 儿童患者：乌帕替尼在12岁以下儿童患者中的安全性和疗效尚不明确。阿布昔替尼在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效尚不明确。 老年患者：乌帕替尼在≥ 65岁患者中推荐剂量为不超过15 mg每日1次，在有其他治疗选择的情况下不建议首选乌帕替尼。阿布昔替尼对老年患者淋巴细胞和血小板的影响较为明显，在有其他治疗选择的情况下不建议将阿布昔替尼用于老年AD患者的长期治疗。 肝肾功能不全患者：轻/中度肝功能不全者均无需调整剂量，重度肝功能不全者不建议使用。乌帕替尼在轻/中度肾功能不全者中无需调整剂量，重度肾功能不全者应谨慎使用。阿布昔替尼在轻度肾功能不全者中无需调整剂量，中度肾功能不全者推荐剂量减半，重度肾功能不全者避免使用。 疫苗接种者：不建议JAK抑制剂治疗开始前4周内、治疗期间和停药后1周内接种活疫苗和减毒活疫苗。 （六）其他 生物制剂中，正在研发或临床试验中的药物包括白细胞介素13（IL-13）特异性拮抗剂来瑞珠单抗（lebrikizumab）、靶向IL-33的IgG1单克隆抗体艾托奇单抗（etokimab）、OX40人源化单克隆抗体GBR 830、靶向IL-31α受体的人源化单克隆抗体奈莫利珠单抗（nemolizumab）等，已在临床研究中显示出良好疗效。小分子药物方面，系统性PDE-4抑制剂阿普米司特目前未获批AD适应证，但陆续有应用阿普米司特治疗AD有效的病例报道。 传统药物中，雷公藤多苷、复方甘草酸苷、白芍总苷等治疗AD未获批适应证。雷公藤多苷具有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用，可单独应用或与其他疗法联用治疗AD；常见不良反应包括转氨酶升高、白细胞或血小板下降、女性月经紊乱、生殖毒性等；严重不良反应包括急性中毒性肝损伤、胃出血、粒细胞缺乏、全血细胞减少、急性肾功能衰竭等。育龄期有妊娠计划者、妊娠/哺乳期、严重贫血、白细胞和血小板显著低于正常值的患者禁用。用药期间应定期监测血尿常规及肝肾功能。 复方甘草酸苷具有较强的抗炎、抗变态反应等激素样作用和一定的免疫调节作用，与其他药物联合应用疗效更优。不良反应为假性醛固酮增多症（低血钾症、血压升高、钠及液体潴留、浮肿、尿量减少、体重增加等）以及横纹肌溶解症症状（肌痛、肌无力、四肢痉挛、麻痹等），在使用过程中应注意监测。高龄者服用有易发低血钾不良反应倾向，应慎用。 白芍总苷具有抗炎、调节免疫、保护肝脏和保护血管内皮的作用，不良反应较少，应用于慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病的辅助治疗，常见不良反应包括软便、腹泻，可酌情调整药物剂量。 三、AD患者药物治疗的 全病程管理 AD的慢性和复发性特征决定了临床医师需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。根据AD评分（SCORing atopic dermatitis，SCORAD），AD分为轻度（0 ~ 24分）、中度（25 ~ 50分）、重度（>50分）。针对AD患者药物治疗的全病程管理，本共识提出以下建议。 （一）局部治疗及系统治疗的时机 在保湿润肤基础上，根据患者及皮损特征选择合适强度和剂型的TCS是轻度患者的一线疗法，不适合TCS的患者可使用TCI或PDE-4抑制剂代替。面颈部、褶皱部位及乳房、肛门、外生殖器等敏感部位首选TCI。急性渗出性皮疹湿敷治疗，亚急性期皮疹可外用氧化锌糊等，继发细菌感染时外用抗生素软膏，头皮皮疹可外用搽剂或洗剂。皮损控制后转换为弱效TCS或TCI/PDE-4抑制剂进行主动维持治疗，在预防复发的同时降低不良反应风险。瘙痒严重者可辅以抗组胺药治疗。 中重度患者应启动系统治疗。在药物可及的情况下，生物制剂可作为外用药控制不佳或不建议使用外用药的中重度患者的一线系统用药。病情程度偏重或经其他系统治疗控制不佳的难治性中重度患者，若年龄<65岁且无心血管或恶性肿瘤危险因素，可考虑JAK抑制剂治疗。免疫抑制剂适用于常规疗法（如局部治疗、抗组胺药等）无效或不适用的重度患者。系统应用激素不能诱导长期缓解，仅考虑用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期患者，且只能短期应用。 （二）达标治疗 需系统治疗的中重度患者可采用达标治疗（treatment to target，T2T）策略进行管理。短期目标是快速诱导缓解，长期目标是维持缓解和预防复发。可接受的短期目标是3个月瘙痒缓解、皮损改善、生活质量改善；优化的短期目标是6个月瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善。长期治疗（6~12个月）的目标是瘙痒持续控制、皮损持续改善、生活质量显著改善、疾病长期控制（具体指标见图1）。急性期诱导缓解治疗时，选择系统药物应遵循三项基本原则：尽早起始，在平衡获益与风险的前提下选择可快速控制炎症及瘙痒的治疗方案，足程治疗。同时，以外用药物作为基础治疗利于更快应答，并可延长缓解时间，降低复发风险。 ▲图1特应性皮炎（AD）患者药物治疗的全病程管理　轻度AD[AD评分（SCORAD）：0 ~ 24分]、中度AD（SCORAD 25 ~ 50分）、重度AD（SCORAD：>50分）；TCS：外用糖皮质激素；TCI：外用钙调磷酸酶抑制剂；PDE-4：磷酸二酯酶4；NB-UVB：窄谱中波紫外线；UVA1：长波紫外线1；JAK：Janus激酶；PP-NRS：峰值瘙痒数字分级量表；EASI：湿疹面积和严重程度指数评分；EASI50：湿疹面积和严重程度指数评分改善50%；EASI75：湿疹面积和严重程度指数评分改善75%；DLQI：皮肤病生活质量指数；ADCT：AD控制工具 （三）联合治疗 对于采用单一系统疗法未获得满意效果的患者，可考虑联合其他疗法，如治疗AD的生物制剂联合激素、环孢素、甲氨蝶呤或窄谱中波紫外线。JAK抑制剂与其他系统疗法联合应用的安全性及疗效尚未得到评估，目前不建议与生物制剂或其他免疫抑制剂联合使用。部分患者在使用新型系统治疗药物时可能出现疗效衰减，在确保良好依从性及充分局部治疗的基础上，可考虑酌情增加单次给药剂量或缩短给药间隔，也可联用传统系统治疗药物，或改用其他系统治疗药物。 （四）治疗转换 接受系统治疗的患者若出现疗效不足或安全性问题，可考虑转换为其他系统治疗药物。从一种系统治疗药物转换为另一种系统治疗药物时，根据患者对新药物的临床反应逐渐减停先前所用药物，避免病情加重。如系统免疫抑制剂转换为度普利尤单抗，建议在度普利尤单抗治疗的前8周内系统免疫抑制剂保持原来的剂量，第8周后若疾病控制，再逐渐减少免疫抑制剂剂量：使用环孢素的患者将剂量减少至75%，若反应良好则在第10周后减少至50%，第12周后减少至25%，第14周后停用；使用其他免疫抑制剂的患者将剂量减少至50%，反应良好者第12周后停止使用。由环孢素转换为小分子药物时，第1周时可将环孢素剂量减少至50%，第2周时减少至25%，第4周时停用。巴瑞替尼治疗8周无效、乌帕替尼/阿布昔替尼治疗12周无效、生物制剂治疗16周无效的患者可考虑转换治疗。从生物制剂转换为小分子药物无需逐渐减停，如接受度普利尤单抗的患者转换为JAK抑制剂时，可在末次注射度普利尤单抗后立即开始使用JAK抑制剂。若因安全性或耐受性问题换药，则可考虑直接停用先前的药物。 （五）维持治疗 皮损控制后应过渡到长期主动维持治疗，即逐渐调整系统治疗药物的使用剂量和间隔，同时在易复发的原有皮损区间歇性使用外用药物，配合全身外用保湿润肤剂。接受度普利尤单抗治疗的患者，推荐进行3 ~ 6个月的标准治疗，在达EASI90或IGA0/1后，可尝试逐步延长给药间隔，如每3 ~ 4周1次。建议中度AD维持治疗3 ~ 6个月，重度AD维持治疗1年。经系统治疗缓解者若停药后复发，在综合评估病情后可考虑重新使用原来的治疗方案。 （六）瘙痒的管理 AD患者通常伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，控制瘙痒是AD治疗的主要目标之一。润肤剂、TCS及TCI、口服抗组胺药、系统性免疫抑制剂及激素、光疗、生物制剂、JAK抑制剂对于缓解瘙痒均有一定疗效，其中JAK抑制剂控制瘙痒速度更快。对于上述药物难以控制的慢性顽固性瘙痒，可尝试米氮平、普瑞巴林、帕罗西汀、纳屈酮等系统止痒药治疗，但要注意监测其不良反应。 四、结语 AD治疗药物发展迅速，临床医生将面临更多选择与挑战，遂需不断更新知识，优化治疗方案。本共识的制定，为皮肤科及其他相关学科医师在临床工作中选择治疗AD的药物提供一定参考。随着临床应用的不断积累和新型药物的问世，本共识未来将定期修订、更新。 参与本共识制定的专家名单（以姓氏汉语拼音为序）：常建民（北京医院）、陈柳青（武汉市第一医院）、丁艳（海南省皮肤病医院）、高兴华（中国医科大学附属第一医院）、顾恒（中国医学科学院皮肤病医院）、何焱玲（首都医科大学附属北京朝阳医院）、蒋献（四川大学华西医院）、晋红中（中国医学科学院北京协和医院）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院）、李承新（解放军总医院第一医学中心）、李邻峰（首都医科大学附属北京友谊医院）、李玉叶（昆明医科大学第一附属医院）、梁云生（南方医科大学皮肤病医院）、鲁严（南京医科大学第一附属医院）、骆肖群（复旦大学附属华山医院）、潘炜华（海军军医大学附属长征医院）、沈柱（广东省人民医院）、宋志强（陆军军医大学西南医院）、宋璞（空军军医大学西京皮肤医院）、孙青（山东大学齐鲁医院）、陶娟（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王飞（东南大学附属中大医院）、王华（重庆医科大学附属儿童医院）、王惠平（天津医科大学总医院）、王文慧（北京大学第三医院）、吴超（中国医学科学院北京协和医院）、肖风丽（安徽医科大学第一附属医院）、曾跃平（中国医学科学院北京协和医院） 执笔者：吴超、晋红中 原标题：特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024版） 素材来源：中华医学期刊网 2024年04月26日 16:31 北京 网址链接：特应性皮炎治疗药物应用管理专家共识（2024版） ▲免责声明：张仲林工作室（ID：e620228）发布内容仅为同行交流与思路参考，不构成医疗建议、处方或替代专业诊疗。切勿自行诊断、治疗和用药，非专业人员请遵正规医疗指导。本平台对引用内容所致后果不担责。"有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。" ▲版权声明：张仲林工作室（ID：e620228）除原创内容外，本平台图文音视频来源于网络，版权归权利人所有。转载请注明来源及公众号。若涉及版权争议，请权利人联系我方删除。感谢支持！ ▲本期编辑：寒香医路 ( 微信号：e53013 ) 张仲林工作室祝福大家，正气存内，邪不可干，身体强健，福寿双全！

自打2018年进博会开始，“进博宝宝”就成了跨国药企的“吉祥物”。能叫这名字的，要么是技术顶流、要么是能改写市场的狠角色。赛诺菲的“进博宝宝”——乐唯初，这个亮相进博后仅1个多月即在中国获批的产品，背后这家刚刚“年过半百”的公司，到底是怎么迅速跻身世界制药巨头的？ 来得时、波立维、思而赞···它们有一个共同的名字，叫——赛诺菲。 说起来，赛诺菲其实算是制药圈的“后起之秀” 上世纪70年代，法国石油巨头埃尔夫·阿奎坦公司开始投资制药和化妆品业务，成立了“赛诺菲”公司来整体运营。 在创建之初，赛诺菲的销售收入几乎全部来自药品，1973年，赛诺菲的销售收入达到10亿法郎。1978年，赛诺菲研发出了抗血小板聚集药物噻氯匹定，这是赛诺菲首款自主研发的创新药物，年销售峰值曾达到10亿美元。 1980年，赛诺菲拥有了乳制品、农作物种植以及转基因等业务。90年代后，赛诺菲放弃多元化，集中于处方药业务，多个重磅产品在全球市场销售火爆。但属于赛诺菲真正的高光时刻来自于三款重磅药物：1997年获批的厄贝沙坦（商品名：安博维）和氯吡格雷（商品名：波立维），以及2000年获批的长效胰岛素“来得时”。 靠着这三款重磅药物的收入，赛诺菲于2004年以总价537亿欧元收购了同在法国的大药企安万特公司，获得甘精胰岛素、多西他赛、非索非那定、依诺肝素等重磅级药物。 但故事总有反转。 当明星药一个个到期，专利悬崖来得猝不及防。 来得时被仿制，波立维也守不住市场。接着，新药临床的失利、管线的撤回，赛诺菲的排名一路从前五滑落到第八。有人说，这是赛诺菲的“水逆期”。怎么破？ 它的答案是：转型。卖掉非核心，瘦身裁员。大手笔收购 Genzyme，进军罕见病，再投新技术，押注 mRNA。还拿出了出了达必妥这样能撑起营收半边天的爆款。2011年，赛诺菲收购健赞，布局罕见病领域。赛诺菲也一举成为全球第一大罕见病药物生产企业。 如今的赛诺菲，年营收超500亿欧元，业务覆盖制药、疫苗、健康科学与新兴技术四大领域 而今天的主角——乐唯初，就是这个转型故事里的一块拼图。 赛诺菲的疫苗业务（赛诺菲巴斯德）是全球最大的疫苗企业之一，其产品覆盖传染病、癌症预防等多个领域。乐唯初正是在流感、五连等“爆款”之后的又一力作。 RSV，呼吸道合胞病毒，婴幼儿的老大难。秋冬一到，医院儿科“秒光”，家长焦头烂额。乐唯初一登场，玩法彻底变了：对父母来说，这不是药，简直就是“安心丸”。 2023年11月，赛诺菲把乐唯初送上了进博会的展台，亮相后也就一个多月的时间，乐唯初就正式在中国获批。 有人问，为什么是赛诺菲？答案很简单：它有历史包袱，也有创新野心。从石油公司副业，到制药巨头；从靠专利药狂奔，到遭遇滑铁卢，再到靠罕见病、疫苗重整旗鼓。 赛诺菲的每一次“翻篇”，背后都有一款代表性药物。赛诺菲走到今天，留下的是来得时、波立维这些“药王”的背影。而它的新篇章，将是乐唯初、达必妥这些新生代的故事。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆 大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药 创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹 跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳 供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册