Azacitidine

编者按  当地时间12月7日，本次美国血液学会（ASH）大会备受关注的“ASH老年急性髓系白血病（AML）的临床实践指南更新”专场会议顺利召开。本次会议由指南牵头专家、西尔维斯特综合癌症中心血液科主任Mikkael Sekeres教授担任专场主席。为深入了解指南更新的要点及其所反映的前沿趋势，《肿瘤瞭望-血液时讯》现场邀请浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授与Mikkael Sekeres教授展开深度对话，围绕老年AML的治疗进展、临床难点以及ASH临床实践指南的最新更新内容展开了深入交流。此次对话旨在为中国老年AML患者的治疗策略和临床决策提供宝贵的参考与指导。 ASH老年AML指南更新要点 及对中国临床实践启示 王华锋教授 非常荣幸参加此次对话，也感谢《血液时讯》的邀请，希望我们的讨论能对中国临床实践有所启发。Sekeres教授，作为本次指南专场的主席，您认为此次ASH老年AML治疗指南更新中最核心、最具影响力的变化是什么？这些变化反映了老年AML治疗领域怎样的重要趋势？ Mikkael Sekeres教授 感谢邀请，很荣幸能够在此与您进行交流。2020年8月，我们首次发布了ASH老年AML患者治疗指南。同期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项研究显示，阿扎胞苷联合维奈克拉治疗（VA）优于单用阿扎胞苷，能够显著延长患者的生存期，尤其是对于老年患者。尽管我们在发布指南时已得知该研究即将发布，但由于尚未正式公开，因此未能将其纳入指南内容。 因此，在本次指南更新时，我们首先将阿扎胞苷联合维奈克拉治疗作为推荐方案，明确提出该联合治疗方案相较于单用阿扎胞苷具有显著的生存优势。其次，针对携带可靶向治疗基因突变的患者，我们新增了相关建议，强调靶向药物治疗在此类患者中的重要性。最后，我们更新了关于骨髓移植的治疗建议，特别是对于高风险和预后不良的患者，提出了相应的管理措施。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang: It’s a great honor to participate in this conversation, and I would like to thank Hematology Frontier for the invitation. I hope our discussion will provide valuable insights for clinical practice in China. Professor Sekeres, as the chair of this session, what do you consider to be the most significant and impactful changes in the updated ASH guidelines for older adults with AML? How do these changes reflect important trends in the treatment of older adults with AML? Professor Mikkael Sekeres：Thank you for the invitation; it is a great honor to communicate with you here.In August 2020, we published the first edition of the ASH guidelines for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) in older adults. At nearly the same time, the New England Journal of Medicine (NEJM) published the pivotal VIALE-A study showing that the combination of venetoclax plus azacitidine (VEN-AZA) was superior to azacitidine alone, significantly prolonging overall survival, especially in older patients. Although we were already aware of the forthcoming results when finalizing the initial guidelines, the data had not yet been formally published and therefore could not be incorporated. In this updated version of the guidelines, we have accordingly made venetoclax combined with azacitidine a formally recommended regimen, explicitly stating its clear survival advantage over azacitidine monotherapy. For patients whose tumors harbor actionable genetic mutations, we have added new recommendations that highlight the critical role of targeted therapies in this population. Finally, we have revised the section on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, providing more specific guidance on patient selection and management, particularly for those with high-risk disease or unfavorable prognosis. 王华锋教授 是的，我们在得知VA临床试验的结果后，几乎所有中国老年AML患者都开始接受VA治疗。然而，血细胞减少等不良事件依然是临床面临的主要挑战。因此，在使用VA方案时，治疗周期的设定成为关键问题，包括应给予患者多少个治疗周期以及治疗应持续多长时间。对此，您有何看法？ Mikkael Sekeres教授 在ASH指南中，我们对化疗周期数进行了讨论。首先是传统的诱导和缓解后治疗，即阿糖胞苷与柔红霉素的“7+3”方案，建议患者在完成1个周期诱导治疗后，至少再接受1个周期的巩固化疗，仅完成单周期诱导治疗不足以达到理想疗效。对于接受VA治疗的患者，我们建议只要患者维持缓解或对治疗有反应，应继续维持该方案。我有患者已持续使用此方案达四年，仍处于缓解状态，且生活质量良好。然而，临床上通常需要在治疗初期即调整药物剂量以应对不良事件。 在美国，阿扎胞苷每个周期（28天为一个周期）给药7天，维奈克拉给药28天。对于高龄患者（70岁及以上），通常采用阿扎胞苷7天联合维奈克拉7或14天的方案，最终可调整为7天阿扎胞苷加7天维奈克拉。对于较年轻的老年患者（<70岁），可从维奈克拉21天或28天开始，但在随后的周期中常需减少至21天、14天，甚至7天，以提高耐受性并维持疗效。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：Yes, after we learned the results of the VA clinical trial, almost all elderly AML patients in China began to receive VA treatment. However, adverse events such as cytopenias remain a major clinical challenge. Therefore, determining the treatment cycle for the VA regimen becomes a key issue, including how many treatment cycles should be given to patients and how long the treatment should last. What are your thoughts on this? Professor Mikkael Sekeres：In the ASH guidelines, we discussed the number of chemotherapy cycles. First, for traditional induction and post-remission therapy, the "7+3" regimen of cytarabine and idarubicin is recommended. After completing one cycle of induction therapy, patients should receive at least one additional cycle of consolidation chemotherapy; completing just one induction cycle is insufficient for optimal results. For patients receiving VA therapy, we recommend continuing the regimen as long as the patient remains in remission or responds to the treatment. I have patients who have been on this regimen for four years and are still in remission with good quality of life. However, clinically, adjustments to the drug dosage are often necessary early in the treatment to manage adverse events. In the U.S., azacitidine is given for 7 days during each 28-day cycle, and venetoclax is administered for 28 days. For elderly patients (aged 70 and above), a typical regimen is combining azacitidine for 7 days with venetoclax for 7 to 14 days, which can ultimately be adjusted to 7 days of azacitidine plus 7 days of venetoclax. For younger elderly patients (under 70 years), treatment can start with venetoclax for 21 or 28 days, but in subsequent cycles, the duration is often reduced to 21 days, 14 days, or even 7 days to improve tolerability and maintain efficacy. fit/unfit分层视角下老年AML治疗策略 中外实践对比与优化路径 王华锋教授 首先，在中国大体也是这样，但不是非常标准。本次指南更新将帮助我们做得更好。其次，在我们中心，通常也会将患者分为两组。第一组是适合强化疗（fit）的老年患者，通常年龄大约在60～75岁。第二组是不适合强化疗（unfit）的老年AML患者，特别是极高龄患者，如您提到的80岁或90岁以上的患者。其中对于fit老年患者，我们通常以VA为基础治疗，并可能根据具体情况加入另一种化疗药物，如阿糖胞苷或高三尖杉酯碱（HHT）。那么，在美国的情况是否也是如此？ Mikkael Sekeres教授 对于fit老年患者，现有的治疗指南推荐采用传统的“7+3”方案。尽管部分中心已开始将维奈克拉纳入其中，但其尚未成为标准治疗方案。我们仍在等待更多随机对照临床数据的发布，比较“7+3”联合维奈克拉与单用“7+3”的疗效，以便进一步验证其临床效果。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：First, this is generally the case in China as well, although it's not very standardized. The update of this guideline will help us do better. Secondly, at our center, we usually divide patients into two groups. The first group consists of elderly patients who are fit for intensive chemotherapy, typically aged between 60 and 75. The second group includes elderly AML patients who are unfit for intensive chemotherapy, particularly those who are extremely elderly, such as patients over 80 or even 90 years old, as you mentioned. For fit elderly patients, we usually base treatment on VA and may add another chemotherapy agent depending on the situation, such as cytarabine or homoharringtonine (HHT). Is the situation similar in the U.S.? Professor Mikkael Sekeres：For fit elderly patients, current treatment guidelines recommend the traditional "7+3" regimen. Although some centers have started including venetoclax in the regimen, it has not yet become a standard treatment. We are still waiting for more randomized controlled clinical data to be released, comparing the efficacy of "7+3" combined with venetoclax versus "7+3" alone, to further validate its clinical effect. 王华锋教授 在这个过程，您认为是否需要减少化疗或维奈克拉的剂量？ Mikkael Sekeres教授 目前，我们尚未确定“7+3”联合维奈克拉治疗的最佳剂量和给药方案。来自法国的研究表明，7天阿扎胞苷加7天维奈克拉的方案可能与7天阿扎胞苷加28天维奈克拉的方案效果相当。我们的研究也探讨了80岁及90岁以上老年患者在接受阿扎胞苷和维奈克拉治疗时的情况，结果显示，绝大多数患者在治疗初期即调整为7天阿扎胞苷加7天维奈克拉方案。因此，可能需要进一步减少药物剂量，但关于需要减少哪种药物剂量，目前仍无明确结论。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：In this process, do you think it is necessary to reduce the dosage of chemotherapy or Venetoclax? Professor Mikkael Sekeres：Currently, the optimal dosage and administration schedule for the combination of "7+3" chemotherapy and Venetoclax have not been determined. A study from France suggests that a regimen of 7 days of Azacitidine plus 7 days of Venetoclax may be comparable in efficacy to the 7 days of Azacitidine plus 28 days of Venetoclax. Our own research also examined the treatment of elderly patients over 80 or 90 years old with Azacitidine and Venetoclax, and the results showed that the majority of patients were adjusted to the 7 days of Azacitidine and 7 days of Venetoclax regimen early in the treatment. Therefore, further dose reduction of the drugs may be necessary, but there is no clear conclusion regarding which drug's dose should be reduced at this time. 王华锋教授 针对unfit老年AML患者，本次指南仍推荐维奈克拉联合阿扎胞苷？ Mikkael Sekeres教授 正如您所提到的，在2020年发布的第一版指南中，我们将患者分为适合接受强化治疗和非强化治疗两类。然而，在患者接受阿扎胞苷联合维奈克拉、地西他滨联合维奈克拉或低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉治疗后，我们发现这些患者出现的副作用与接受“7+3”化疗的患者相似。基于这一观察，我们决定去除“强化治疗”和“非强化治疗”这一表述，以避免误导大家认为阿扎胞苷联合维奈克拉治疗比较简单，或不存在如血细胞减少和真菌感染等严重并发症。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：For elderly AML patients who are unfit for intensive treatment, does the current guideline still recommend the combination of Venetoclax and Azacitidine? Professor Mikkael Sekeres：As you mentioned, in the first version of the guidelines published in 2020, we categorized patients into those suitable for intensive treatment and those unsuitable for intensive treatment. However, after patients received Azacitidine combined with Venetoclax, Decitabine combined with Venetoclax, or low-dose Cytarabine combined with Venetoclax, we observed that the side effects in these patients were similar to those experienced by patients receiving the "7+3" chemotherapy regimen. Based on this observation, we decided to remove the terms "intensive treatment" and "non-intensive treatment" to avoid misleading people into thinking that Azacitidine combined with Venetoclax is easier to administer or does not carry serious complications such as cytopenias and fungal infections. 靶向治疗进展 FLT3/IDH抑制剂在老年AML中的最新推荐 王华锋教授 此外，目前还有很多其他的靶向药物，如FLT3-ITD抑制剂和IDH1、IDH2抑制剂以及针对NPM1和KMT2A突变的Menin抑制剂等，您认为在老年AML患者中如何使用这些药物？ Mikkael Sekeres教授 我们通常认为在治疗中添加更多药物可使患者获益，但实际情况并非总是如此。例如，在IDH1突变的AML患者中，阿扎胞苷联合艾伏尼布的治疗方案显著提高了生存期，其效果是单用阿扎胞苷的三倍。因此，我们在指南中推荐此联合治疗。相反，针对IDH2突变的AML患者，阿扎胞苷联合恩西地平的治疗并未显示出明显的生存优势，因此我们建议继续使用单药阿扎胞苷治疗。 对于FLT3抑制剂的使用，情况较为复杂。奎扎替尼的临床数据表明，“7+3”联合奎扎替尼在FLT3突变的AML患者中相比单用“7+3”治疗有显著生存优势。此外，该研究也纳入了老年患者，尽管在这一人群中的效果较小。在米哚妥林的研究中，由于未纳入老年患者，所以此前未对老年AML患者使用FLT3抑制剂作出明确的推荐。 对于不适合接受强化疗的老年FLT3阳性AML患者，目前尚无明确的最佳治疗方案。我们尚不确定这些患者是否应接受阿扎胞苷联合维奈克拉治疗，还是阿扎胞苷联合FLT3抑制剂，或是三者联合治疗。因此，基于目前的临床数据不足，我们的建议是首先给予这些患者阿扎胞苷联合维奈克拉治疗，待患者出现复发时，再考虑加入FLT3抑制剂的治疗。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：In addition, there are currently many other targeted therapies, such as FLT3-ITD inhibitors, IDH1 and IDH2 inhibitors, and Menin inhibitors for NPM1 and KMT2A mutations. How do you think these drugs should be used in elderly AML patients? Professor Mikkael Sekeres：We generally believe that adding more drugs to the treatment regimen could benefit patients, but this is not always the case. For example, in IDH1-mutated AML patients, the combination of Azacitidine and Ivosidenib significantly improved survival, with results three times better than using Azacitidine alone. Therefore, we recommend this combination in the guidelines. On the other hand, for IDH2-mutated AML patients, the combination of Azacitidine and Enasidenib did not show a clear survival advantage, so we suggest continuing treatment with Azacitidine monotherapy. The use of FLT3 inhibitors is more complex. Clinical data with Quizartinib suggest that combining “7+3” chemotherapy with Quizartinib in FLT3-mutated AML patients leads to a significant survival advantage over using “7+3” alone. Additionally, the study included elderly patients, although the effect in this population was smaller. In the Midostaurin study, elderly patients were not included, which is why we have not previously made a clear recommendation for using FLT3 inhibitors in elderly AML patients. For elderly FLT3-positive AML patients who are unfit for intensive chemotherapy, there is currently no clear optimal treatment strategy. We are uncertain whether these patients should receive Azacitidine combined with Venetoclax, Azacitidine combined with FLT3 inhibitors, or a combination of all three. Therefore, based on the current lack of sufficient clinical data, our recommendation is to initially treat these patients with Azacitidine and Venetoclax, and consider adding FLT3 inhibitors when the patients relapse. 王华锋教授 本次大会上有一项壁报研究显示，艾伏尼布联合阿扎胞苷在高龄患者（例如65岁以上）中未能显示出生存期的优势。您如何看待这一结果？ Mikkael Sekeres教授 该治疗可能更适用于较年轻的老年患者。对于80岁及以上的高龄患者，治疗强度可能过高，而他们的骨髓恢复能力较弱，无法像较年轻的老年患者那样有效恢复造血功能。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：A poster presentation at this conference showed that the combination of Ivosidenib and Azacitidine did not demonstrate a survival advantage in elderly patients (for example, those over 65). What is your view on this result? Professor Mikkael Sekeres：This treatment may be more suitable for younger elderly patients. For those over 80 years old, the treatment intensity may be too high, and their bone marrow recovery capacity is weaker, making it difficult for them to restore hematopoietic function as effectively as younger elderly patients. 三药诱导治疗方案的可行性探索 及药物排序临床决策思考 王华锋教授 最后一个问题，您如何看待三药诱导治疗方案，例如维奈克拉、IDH1/FLT3-ITD抑制剂联合阿扎胞苷或地西他滨？以及您认为是否应先使用两药联合治疗，在疾病进展后再引入第三种药物？在此过程中，优选使用哪种药物？是先使用BCL2抑制剂，还是优先使用其他特异性靶向药物？ Mikkael Sekeres教授 我们曾就这一问题进行讨论。例如针对IDH1突变的治疗选择，我们讨论了阿扎胞苷联合艾伏尼布与阿扎胞苷联合维奈克拉两种方案。根据现有数据，尚未明确哪种方案疗效更优。因此，专家组认为在此领域无法做出具体推荐，建议由临床医生自行决定。两种治疗方案均为可行选择，且均具备一定的临床应用价值。 上下滑动查看英文 Professor Huafeng Wang：One last question. What is your opinion on the three-drug induction therapy regimen, such as the combination of Venetoclax, IDH1/FLT3-ITD inhibitors with Azacitidine or Decitabine? Do you think it is preferable to start with a two-drug combination and introduce the third drug upon disease progression? In this process, which drug would you prioritize? Should BCL2 inhibitors be used first, or should other specific targeted drugs take priority? Professor Mikkael Sekeres：We have discussed this issue in our panel. For example, when considering treatment options for IDH1 mutations, we debated between Azacitidine combined with Ivosidenib and Azacitidine combined with Venetoclax. Based on the available data, it is not clear which regimen is more effective. Therefore, the expert panel concluded that we cannot make a specific recommendation in this area and suggested that the decision be left to the clinician. Both treatment options are viable and have clinical utility. 会场花絮 专家简介 王华锋 教授 浙江大学医学院附属第一医院 副教授、副主任医师、博士生导师、特聘研究员 浙江大学医学院附属第一医院 血液科 浙江大学医学院附属第一医院血液科 主任助理 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常务委员 第十二届中华医学会血液学分会白血病学组委员 中国女医师协会靶向专业委员会委员 中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员 浙江省医师协会血液学分会秘书 浙江省领军型创新创业团队成员 浙江省551人才计划医坛新秀 美国City of Hope国家医学中心博士后 美国布朗大学以及英国Royal Free Hospital访问学者 Mikkael Sekeres 医学博士，理学硕士 Mikkael Sekeres是迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心血液科主任，并担任终身教授。他毕业于宾夕法尼亚大学医学院，获得医学博士学位和临床流行病学硕士学位。Sekeres博士在哈佛大学完成研究生培训，在麻省总医院完成内科住院医师培训，并在波士顿Dana-Farber癌症研究所完成血液肿瘤专科医师培训。他是再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症（MDS）国际基金会医学顾问委员会主席，美国血液学会（ASH）老年急性髓性白血病（AML）治疗指南主席，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，曾任美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会主席。 Sekeres博士的研究重点是MDS和老年AML患者。他曾担任数十项I/II/III期临床试验的国内和国际主要研究者。他撰写或合著了 500 多篇同行评审论文和 650 篇摘要，H 指数为 100。他是 ASH Clinical News 杂志的创刊主编；他是多个期刊的编委，也是《临床肿瘤学杂志》的副主编和 UpToDate 的版块编辑；他为《纽约时报》、《华尔街日报》、《华盛顿邮报》、《赫芬顿邮报》、《Slate》和《The Hill》等媒体撰写了 100 多篇文章；他著有 8 本书，包括《When Blood Breaks Down: Life Lessons from Leukemia》（麻省理工学院出版社，2020 年）和《Drugs and the FDA: Safety, Efficacy, and the Public’s Trust》（麻省理工学院出版社，2022 年）。以及一本名为《Chasing Truth in Cancer》的书（多伦多大学出版社，预计2026 年出版）。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

JMC综述 2025.12.09 近日，中国药科大学孙程亮、杨鹏、王晓等研究团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《TIM-3抑制剂研发：突破肿瘤免疫逃逸的新策略》的综述论文，系统总结了免疫检查点TIM-3的结构与功能机制，全面梳理了小分子TIM-3抑制剂的研究进展，深入探讨了其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力与未来发展方向，为后续TIM-3靶向药物的研发提供了重要的理论依据与策略参考。 01 研究背景 免疫检查点阻断（ICB）疗法通过激活患者自身免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞，已成为肿瘤治疗的革命性突破，但PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体仍存在响应率低和获得性耐药等局限；TIM-3作为新近发现的关键免疫抑制受体，在T细胞耗竭、慢性感染及多种肿瘤中呈高表达，可独立或协同PD-1抑制T细胞功能，其抗体药物已推进至III期临床，而小分子抑制剂尚处临床前阶段且缺乏系统构效关系研究，因此亟需从药物化学视角整合TIM-3蛋白结构、配体结合模式及小分子先导化合物的发现与优化策略，以加速新一代免疫治疗药物的开发。 02 TIM-3蛋白结构 TIM-3蛋白由HAVCR2基因编码，人源301个氨基酸、鼠源281个氨基酸，两者63%同源；其I型跨膜结构分为胞外IgV样区（含金属离子依赖的FG-CC′环配体口袋，可结合PtdSer、CEACAM-1，并带N-糖基化位点供galectin-9识别）、疏水跨膜段及胞质尾（含5个酪氨酸，其中Y256/Y263磷酸化后招募p85、PLC-γ1等SH2蛋白，传递抑制信号）；IgV正确折叠与配体结合是识别基础，胞质酪氨酸磷酸化则是信号转导关键，三者协同完成免疫负调控。 03 TIM-3的结合配体 TIM-3已报道四种配体：galectin-9通过识别IgV域N-糖基化位点诱导Y256/Y263磷酸化，促使Bat3解离并招募Fyn，最终抑制TCR信号并引发Th1凋亡；PtdSer以头部插入FG-CC′环金属离子依赖口袋、尾部与疏水残基及金属配位的方式介导凋亡细胞吞噬；CEACAM-1以IgV-IgV顺反双向结合协同诱导免疫耐受；损伤释放的HMGB1则被TIM-3 IgV域结合，阻断其与RNA形成免疫激活复合物，在肿瘤微环境中削弱先天免疫监视。 04 TIM-3的生物学功能 未结合配体时，Bat3锚定于TIM-3胞质尾并招募活性LCK维持T细胞激活；配体结合后Y256/Y263被ITK磷酸化，Bat3释放、Fyn取代，Fyn磷酸化PAG招募Csk抑制LCK，同时招募SH2蛋白协同阻断TCR信号，导致CD8+T细胞分泌IFN-γ/TNF-α减少、Th1凋亡、Treg功能增强，NK细胞因PI3K/Akt/mTORC1受抑而功能耗竭，DC与Treg借TIM-3-HMGB1或TIM-3-Gal-9通路抑制核酸感应及效应T细胞，从而精细下调免疫应答强度。 05 病理条件下TIM-3的影响 泛癌分析显示TIM-3在弥漫大B细胞淋巴瘤、食管鳞癌、头颈鳞癌、卵巢癌、肾透明细胞癌、急性髓系白血病、皮肤黑色素瘤和胃癌等肿瘤组织中显著高表达，并与不良预后密切相关：在DLBCL中TIM-3阳性患者4年无进展生存率和总生存率显著降低；在AML和CML中TIM-3与Gal-9形成自分泌环，通过NF-κB/β-catenin通路维持白血病干细胞自我更新，同时抑制BAX等促凋亡基因表达；在乳腺癌中TIM-3激活NF-κB/STAT3上调CCND1、c-MYC、MMP1、TWIST和VEGF，促进细胞增殖、迁移、侵袭及紫杉醇耐药，并通过FLRT3/LPHN/GαQ/PLC/PKCα轴将Gal-9转运至细胞表面，抑制细胞毒性T细胞功能；在头颈鳞癌中TIM-3与Foxp3、CD68、CD163正相关，增加Treg和M2型巨噬细胞浸润，促进IL-10和TGF-β分泌，进一步抑制抗肿瘤免疫。 06 靶向TIM-3信号通路的单克隆抗体 Sabatolimab（MBG453）和cobolimab已推进至III期临床：前者联合去甲基化药物（HMA）治疗极高危/高危骨髓增生异常综合征（vHR/HR-MDS）客观缓解率（ORR）56.9%，中位缓解持续期（mDOR）16.1个月，12个月无进展生存（PFS）51.9%，初治AML患者ORR 40.0%，mDOR 12.6个月，不良事件谱与HMA单药一致；后者联合PD-1抑制剂dostarlimab治疗晚期肝细胞癌ORR 46%，安全性良好，药代动力学呈线性，半衰期2.5–12.3天。尽管两项III期研究因未达总生存主要终点而终止，双特异性抗体sabestomig（PD-1×TIM-3）在PD-1耐药霍奇金淋巴瘤和NSCLC中显示100%初评客观缓解且≥3级毒性仅11%，CAR-T（anti-TIM-3/CD123）及ADC（KK-2845）等新型方案亦已进入早期临床，提示TIM-3抗体单药或联合策略仍需在适应证与组合方案上继续探索。 07 靶向TIM-3信号通路的小分子抑制剂 目前已报道多种已进入I期临床前阶段的TIM-3小分子抑制剂：基于片段筛选的化合物38通过蛋白观测NMR从810 μM起始片段经C8位疏水、C9位杂芳基磺酰胺系列优化，最终亲和力提升至70 nM，共晶显示其锚定于C′′-D环并额外形成氢键以刚化该环，但后续实验证实该化合物仅结合TIM-3，无法阻断与PtdSer、CEACAM-1或Gal-9的关键相互作用，因此不具备功能性拮抗活性；Abdel-Rahman团队则以高分辨率TIM-3晶体结构为基础，用PyRod生成含三疏水中心与两氢键受体的动态药效团，对MolPort库进行虚拟筛选、 docking及SPR验证，获得先导A-41（KD 0.61 μM），该分子通过间位苯基与F39/F123形成紧密疏水接触，对位甲氧基与Y26氢键结合并与V24/L125产生范德华作用，可有效阻断TIM-3与三种配体的结合，恢复PBMC产生TNF-α与IFN-γ，并在与AML细胞共培养实验中显著增强T细胞的抗白血病杀伤；Wu团队采用MOE程序分析TIM-3口袋后对ChemDiv库进行分层虚拟筛选，鉴定出SMI402（KD 0.21 μM），该分子可竞争性阻断PtdSer、HMGB1及CEACAM-1与TIM-3的结合，在Jurkat-hTIM-3与22Rv1（高表达PtdSer）共培养体系中100 μM浓度即可显著促进IL-2分泌，效果接近TIM-3抗体，同时在PBMC与HT29或HMGB1蛋白共培养实验中使CD8+T细胞IFN-γ水平提高2–3倍，MC38荷瘤小鼠每日腹腔注射50 mg/kg可明显增加肿瘤内CD8+T与NK浸润并抑制肿瘤生长；Abdel-Rahman等进一步利用“Small Molecules from Antibody Pharmacophores（SMAbP）”技术，从TIM-3-抗体共晶提取药效特征对Enamine库进行筛选，获得10个活性化合物，其中MG-T-19亲和力达0.26 μM，可阻断TIM-3与PtdSer、CEACAM-1及Gal-9相互作用，增强健康供体PBMC分泌TNF-α与IFN-γ，并在Kasumi-1增殖抑制实验中表现优异；山东大学研究团队通过分子对接发现ML-T7可特异性结合于TIM-3 IgV域FG-CC′裂隙（PtdSer与CEACAM-1的共同保守位点），在体外恢复耗竭CD8+CTL及人CAR-T细胞的存活与杀伤能力，增强NK细胞毒活性及DC抗原呈递，其与抗PD-1抗体联用在B16-hTIM-3与MC38等多种小鼠模型中表现出显著协同抑瘤效应，且对野生型及TIM-3人源化小鼠均安全可控，为后续结构优化、药代评价及临床转化提供了扎实的体内外数据。 08 联合机制与临床方案 在胶质瘤小鼠模型中，anti–PD-1单药仅使中位生存33天，联合anti–TIM-3后延长至100天，再加入局灶放疗则获得100%长期存活并产生免疫记忆；头颈鳞癌模型中放疗诱导肿瘤CD8+T与Treg高表达TIM-3，三联anti–TIM-3+anti–PD-L1+放疗显著延缓肿瘤生长、增强CTL毒性、减少Treg浸润并提高生存率；儿童弥漫中线胶质瘤采用TIM-3适配子联合放疗亦延长中位生存，促进CD8+T浸润与DC抗原呈递。血液肿瘤方面，TIM-3抗体sabatolimab联合去甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗AML的ORR达40.0%，mDOR 12.6个月，12个月PFS率27.9%，安全性与HMA单药相当；高危MDS同类组合亦提高ORR并延长PFS。实体瘤方面，TIM-3抗体TQB2618联合PD-1抗体penpulimab及化疗（紫杉醇/卡铂）用于PD-L1高表达NSCLC，ORR 45%，疾病控制率超70%，毒性可控。双免疫阻断方面，anti–TIM-3抗体S095018联合anti–PD-1抗体Sym021治疗既往未接受PD-1/PD-L1抑制剂的晚期胆道癌显示确切抗肿瘤活性；cobolimab联合dostarlimab治疗PD-L1阳性NSCLC的ORR 41.7%，≥3级药物相关不良反应仅5/12例；sabatolimab联合spartalizumab治疗晚期实体瘤的疾病控制率44.2%，显著高于sabatolimab单药的28.7%，≥3级毒性仅11%。此外，TIM-3与LAG-3双阻断在逆转T细胞耗竭、增强细胞毒性方面亦提供额外协同理论依据，提示TIM-3抗体联合放疗、化疗或其他免疫检查点抑制剂具有广泛的临床开发前景。 总结与展望 作者指出TIM-3作为表达于T、NK、DC等多种免疫细胞的抑制性检查点，通过与配体结合下调免疫信号，在肿瘤、自身免疫和感染性疾病中均表现出高表达与功能耗竭的双重特征，因而成为兼具激活与抑制潜力的治疗靶点；目前抗体药物sabatolimab和cobolimab虽已进入III期临床但两项关键试验因未达总生存终点而终止，提示需重新评估适应证与联合策略，而小分子抑制剂研发尚处早期，仅化合物38、SMI402、A-41、MG-T-19、ML-T7等少数先导被报道，且除A-41与ML-T7外多数缺乏系统构效关系与体内药效数据，距离成药仍有差距；综述系统梳理了TIM-3拓扑结构、配体结合模式、胞质尾磷酸化介导的Bat3-Fyn开关机制以及现有小分子的结合位点、亲和力与功能验证，旨在填补构效关系与成药性研究空白的现状，为药物化学家提供清晰的知识框架与优化方向，以加速新一代TIM-3靶向药物及精准联合方案的开发。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02693   喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：药研视角 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。