A Multicenter, Single-arm Clinical Study of Venetoclax and Ivosidenib Combined With Intensive Chemotherapy in the Treatment of Fit Adult Acute Myeloid Leukemia Patients With IDH1 Mutations

Leukemia is one of the common malignant tumors threatening human health. Intensive chemotherapy or non-intensive chemotherapy has limited efficacy. There is an urgent need to improve treatment outcomes with more specific, well-designed drugs that target leukemia specifically.
The induction therapy of venetoclax combined with demethylation agents (HAM) significantly improves the response rate in elderly unfit AML patients (more than 60%), and studies are being conducted in venetoclax combination with intensive induction (3 + 7) and consolidation chemotherapy in newly treated AML patients.
Isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 are present in the citric acid cycle. About 20% of AML patients carry IDH1 or IDH2 mutations that result in the reduction of alpha-ketoglutaric acid to 2-hydroxyglutaric acid (2-HG), which methylates intracellular histones and inhibits TET2 activity to hypermethylate DNA, thereby affecting gene expression and cell differentiation. IDH mutations are more common in older patients, are often cytogenetically-related, and can also co-occur with FLT3-ITD, NPM1, or DNMT3A mutations. Ivosidenib is an IDH1 inhibitor, and its safety and efficacy in the treatment of AML have been confirmed in previous studies. Based on the study of Montesinos et al. on the role of ivosidenib and azacitidine in IDH-mutated AML, for patients who cannot tolerate intensive chemotherapy, a new treatment regimen has been added for AML patients with IDH1 mutation: ivosidenib combined with azacitidine can be selected for 1 cycle every 28 days or ivosidenib monotherapy.
Therefore, this study intends to conduct a multi-center, single-arm clinical study to determine the maximum tolerated dose of ivosidenib and venetoclax combined chemotherapy, and the composite complete response rate, the negative conversion rate of MRD measured by flowcytometry and IDH1 mutant.

开始日期2025-10-30

申办/合作机构

中国医学科学院血液病医院

NCT07007312

/ Not yet recruiting临床3期

Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Studies Assessing Ziftomenib in Combination With Either Standard of Care Nonintensive (Venetoclax+Azacitidine) or Intensive (7+3) Therapy in Patients With Untreated NPM1 Mutated or KMT2A Rearranged Acute Myeloid Leukemia

Ziftomenib is an investigational drug in development for the treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML) with eligible genetic alterations. Ziftomenib is a type of therapy known to target the menin pathway in cancer cells.
This protocol has 2 separate studies that will investigate the benefits and risks of adding ziftomenib to standard-of-care (SOC) AML treatments in patients with certain genetic mutations who have not received any treatment for their AML. In the first study, the Nonintensive Therapy Study, older patients or those with serious medical problems will receive the SOC therapies venetoclax (ven) and azacitidine (aza), plus either ziftomenib or a placebo. In the second study, the Intensive Therapy Study, medically fit patients will receive (a) the SOC therapies cytarabine and daunorubicin, plus either ziftomenib or a placebo during a first treatment phase called induction, (b) cytarabine plus either ziftomenib or a placebo during a second treatment phase called consolidation, and (c) ziftomenib or a placebo during a third treatment phase called maintenance.
The physician will determine which study is the appropriate treatment for the patient, but neither the patient nor their physician will know whether the patient has been assigned to receive ziftomenib or a placebo. This design is called "double-blinded".

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

Kura Oncology, Inc.

NCT05554419

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Eradicating Measurable Residual Disease in Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML) Prior to StEm Cell Transplantation (ERASE): A MyeloMATCH Treatment Trial

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares cytarabine versus (vs.) cytarabine and venetoclax vs. liposome-encapsulated daunorubicin-cytarabine and venetoclax vs. azacitidine and venetoclax for treating patients who have residual disease after treatment for acute myeloid leukemia (AML). Cytarabine is in a class of medications called antimetabolites. It works by slowing or stopping the growth of cancer cells in the body. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Liposome-encapsulated daunorubicin-cytarabine is a drug formulation that delivers daunorubicin and cytarabine in small spheres called liposomes, which may make the drugs safer or more effective. Azacitidine is a drug that interacts with DNA and leads to the activation of tumor suppressor genes, which are genes that help control cell growth. This study may help the study doctors find out if the different drug combinations are equally effective to the usual approach of cytarabine alone while requiring a shorter duration of treatment. To decide if they are better, the study doctors will be looking to see if the study drugs lead to a higher percentage of patients achieving a deeper remission compared to cytarabine alone.

开始日期2025-08-29

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与阿扎胞苷相关的临床结果

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100 项与阿扎胞苷相关的转化医学

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100 项与阿扎胞苷相关的专利（医药）

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项与阿扎胞苷相关的文献（医药）

2025-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Significant prognostic improvement in elderly patients with acute myeloid leukemia treated with hypomethylating agents and venetoclax: outcomes from a retrospective real-world analysis

Article

作者: Wu, Yong ; Zheng, Jing ; Wu, Lanlan ; Chen, Yi ; Zhou, Jiayi ; Wu, Zhengjun ; Cai, Ruyu ; Wang, Zhengyang

OBJECTIVE:

This investigation aim to analyze the clinical features and therapeutic outcomes of elderly patients with acute myeloid leukemia (AML).

METHOD:

We conducted a retrospective analysis of the clinical and cytogenetic profiles of patients aged 60 years and older diagnosed with AML at the Fujian Medical University Union Hospital from 2016 to 2024.

RESULTS:

Our study cohort included 846 patients, with a median age of 67 years. The median duration of response (DOR) was 15.8 months, with 1-year, 3-year, and 5-year DOR rates of 55.3%, 23.4%, and 13.1%, respectively. The median overall survival (OS) was 21.8 months, with corresponding 1-year, 3-year, and 5-year OS rates of 58.7%, 41.2%, and 30.0%. Patients who received the azacitidine and venetoclax treatment protocol exhibited a complete remission (CR) rate of 57.1% and a minimal residual disease (MRD) - negative rate of 34.1%. These rates were comparable to the 59.2% CR rate and 39.4% MRD-negative rate observed in patients treated with intensive chemotherapy, and were superior to those with other low-intensity regimens. Compared to the treatment outcomes achieved at our center prior to 2016, when chemotherapy was the predominant treatment modality, which were characterized by a CR rate of 42.7%, a median OS of 9.2 months, and a mere 5-year OS rate of 13.5%, the remission rate and long-term survival of elderly patients with AML have been remarkable improved.

CONCLUSION:

The integration of hypomethylating agents and venetoclax into the treatment paradigm for elderly patients with AML has significantly enhanced survival rates.

2025-12-31·Hematology

Identification of t(X;1)(q28;q21) generating a novel GATAD2B::MTCP1 gene fusion in CMML and its persistence during progression to AML

Article

作者: Chen, Yu ; Zhu, Yi-yan ; Liu, Yi-zi ; Hou, Chun-xiao ; Zhang, Zhi-yu ; Chen, Su-ning ; Wang, Qian ; Zhang, Feng-hong

OBJECTIVE:

Hematological malignancies often involve chromosomal translocations and fusion genes that drive disease progression. While MTCP1 is well-known in T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL), its role in myeloid neoplasms is less understood. This report presents the first identification of the t(X;1)(q28;q21) translocation leading to the GATAD2B::MTCP1 fusion in acute myeloid leukemia (AML) transformed from chronic myelomonocytic leukemia (CMML).

METHODS:

The karyotypes were described according to the International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2009. We performed targeted next-generation sequencing (NGS) on a panel of 172 genes commonly mutated in hematological malignancies (Supplemental Table 1), using an Illumina platform. RNA sequencing was conducted on total RNA extracted from bone marrow, also using the Illumina platform. The GATAD2B::MTCP1 fusion gene was confirmed by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and Sanger sequencing, with specific primers for the fusion transcript (GATAD2B-F: CCTCTTTTTTTCGACGCC; MTCP1-R: ACTGAGCACAACACTTACGC).

RESULTS:

The GATAD2B::MTCP1 fusion results from a breakpoint on 1q21 within GATAD2B exon 1 and Xq28 within MTCP1 exon 2. The patient with the GATAD2B::MTCP1 fusion exhibited disease progression from CMML to AML. Despite achieving initial remission with venetoclax-based therapy and allo-HSCT, the patient relapsed and died.

CONCLUSIONS:

We propose that the GATAD2B::MTCP1 fusion upregulates MTCP1 expression rather than generating a fusion protein, thereby contributing to transformation and relapse in AML. Further investigations are needed to elucidate the precise role of this fusion event in myeloid malignancies.

2025-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Effects of 5-azacytidine and N6-methyladenosine combination on apoptosis and stemness in human breast cancer stem cells

Article

作者: Mukhtarova, Gunel ; Angin, Mesude ; Caner, Ayse ; Gunduz, Cumhur

BACKGROUND:

This study investigates the combined effects of the epigenetic anticancer drug 5-azacytidine (5-Aza) and N6-methyladenosine (m6A) on breast cancer stem cells (CSCs) and normal breast epithelial cells. CSCs are characterized by their ability to self-renew, their resistance to conventional therapies, and their role in metastasis, presenting a significant challenge in breast cancer treatment.

METHODS AND RESULTS:

The study utilized flow cytometry to isolate CD44 + /CD24low CSCs from MCF-7 breast cancer cells and evaluated these cells through spheroid formation assays. The results demonstrated that both 5-Aza and m6A, both individually and in combination, exert cytotoxic effects on CSCs, induce apoptosis, and reduce their migratory capacity. Importantly, these treatments did not produce similar effects on normal breast epithelial cells (MCF-10A), indicating selective action on CSCs. Gene expression analysis revealed that treatment with 5-Aza, m6A, and their combination altered the expression of key stem cell-related genes, including OCT4, NANOG, SOX2, and c-MYC, which are associated with CSC self-renewal and malignancy.

CONCLUSIONS:

These findings suggest that epigenetic modulation through 5-Aza and m6A could effectively target CSCs, disrupting their ability to drive tumor progression and metastasis, particularly in aggressive breast cancer subtypes. This study highlights the potential of 5-Aza and m6A as a combinatorial therapeutic approach, offering a promising avenue for improving treatment outcomes in breast cancer patients, especially those with therapy-resistant disease. Further clinical investigation is needed to validate these findings and explore their therapeutic implications.

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项与阿扎胞苷相关的新闻（医药）

2025-06-06

·药智网

亚盛医药第二款大药蓄势出海

产品出海已成为驱动本轮创新药行情反转的核心逻辑。典型案例如三生国健，就SSGJ-707与辉瑞达成授权后，短短半个月内股价即实现翻倍。亚盛医药自去年年中与武田就奥雷巴替尼达成授权合作以来，股价便开启强劲上涨通道。自2024年6月至今，其累计涨幅已达260%。这项被业界誉为“史诗级BD大单”的交易，不仅助推亚盛医药市值突破190亿，更带来了极为亮眼的财务表现——2024年公司营收同比激增342%，达到9.81亿元。在奥雷巴替尼的授权成功之后，亚盛医药的下一个重磅候选药物——新型Bcl-2抑制剂APG-2575，登场了。新引擎Bcl-2靶点的成药性挑战堪称肿瘤药物研发领域的“硬骨头”。其核心难点在于作用机制为蛋白-蛋白相互作用（PPI），靶点结合界面大且缺乏传统小分子药物可识别的“深口袋”结构，导致设计高亲和力抑制剂的难度极大。此外，Bcl-2蛋白定位于线粒体膜（细胞内最复杂的双膜结构），药物需先后跨越细胞膜和线粒体膜双层屏障才能发挥作用，进一步加剧了成药壁垒。自1972年靶点发现至今50余年，全球仅有艾伯维与罗氏联合开发的维奈克拉成功突围，成为首个也是唯一获批的Bcl-2抑制剂。亚盛医药自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575（力胜克拉片）则开启了该领域的新征程。APG-2575新药上市申请（NDA）已于2024年11月获药品审评中心受理，并被推荐纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。APG-2575是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，也有望成为继维奈克拉之后全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。在2025年ASCO年会上，亚盛医药口头报告了APG-2575联合去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）治疗初治或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者的1b/2期临床研究最新数据。数据显示，截至2025年4月，在28例既往维奈克拉耐药的复发/难治AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22例疗效可评估，总反应率（ORR）为31.8%（7/22），其中22.8%的患者达到完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复，4.6%的患者获部分缓解（PR），4.6%的患者获形态学无白血病状态（MLFS）。在6例疗效可评估的新诊断AML/MPAL患者中，ORR高达83.3%；在44例疗效可评估的R/R AML/MPAL患者中，ORR为43.2%。在骨髓增生异常综合征（MDS）及慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者中，15例疗效可评估的ND患者ORR为80%，22例疗效可评估的R/R患者ORR为50%。安全性方面，APG-2575联合AZA治疗耐受性良好，安全性可控。值得关注的是，这是国际上首次报告一种Bcl-2抑制剂克服另一种Bcl-2抑制剂耐药的临床研究，表明APG-2575在髓系恶性肿瘤治疗领域具有显著的突破潜力。这不是APG-2575第一次显示出相对维奈克拉的差异化优势了。早在2024年美国血液学会年会上，亚盛医药就公布APG-2575单药或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗初治、复发/难治性或既往接受过维奈克拉治疗的CLL/SLL的临床数据。研究结果显示，在87例接受APG-2575联合阿可替尼治疗的患者中，ORR为96.6%；在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，ORR为85.7%；而在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR达到100%。这一结果表明，“APG-2575+BTK抑制剂”联用疗法相较于“Venetoclax+BTK抑制剂”具有潜在优势。凭借越来越多的循证医学证据，APG-2575展现出作为全球Best-in-class潜力品种应有的安全性和疗效。鉴于其优异的临床数据，APG-2575获2025版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》推荐，用于单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。这是APG-2575首次纳入CSCO指南，也是唯一获得指南推荐的中国原研Bcl-2抑制剂，标志着亚盛医药在推动该创新品种惠及患者的道路上迈出了里程碑式的一步。在全球化布局方面，APG-2575正开展多项全球注册3期临床试验，包括获美国FDA许可的治疗经治慢性CLL/SLL患者的全球注册3期临床研究（GLORA）、治疗初治CLL/SLL患者的全球注册3期临床研究、一线治疗新诊断老年或体弱急性髓系白血病的全球注册3期临床研究，以及治疗新诊断中高危骨髓增生异常综合征患者的注册3期研究。此外，APG-2575已有5个适应症获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤，彰显了其在国际肿瘤治疗领域的广泛潜力和认可。市场前景广阔维奈克拉2016年率先在美国上市，2020年12月落地中国市场。维奈克拉2023年全球销售额达22.88亿美元，2024年同比增长12.9%至25.83亿美元。艾伯维预测维奈克拉2026年峰值销售额将突破60亿美元。随着靶向细胞凋亡治疗领域的爆发，弗若斯特沙利文数据显示，全球该市场规模正以24%的复合年增长率高速扩张，预计2030年将突破220亿美元。在国产Bcl-2创新药赛道上，亚盛医药的APG-2575、百济神州的索托克拉片与诺诚健华的ICP-248是研发进度比较靠前的药物：APG-2575是国内首个提交上市申请的原研Bcl-2抑制剂，其临床数据展现出对维奈克拉耐药患者的突破潜力，且兼具剂量爬坡快、半衰期短、安全性更佳等差异化优势。图片来源：亚盛医药索托克拉片于2025年4月申报上市，此次申报的适应症为经治CLL/SLL成人患者；接受过抗CD20治疗和BTKi治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。ICP-248正在中国和全球开展一系列临床试验，包括联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的注册性3期临床试验，以及治疗AML的临床试验等。从研发进度看，亚盛医药凭借更早的NDA申报时间（早于百济神州的索托克拉片）和更靠前的审批状态，有望率先实现国产Bcl-2抑制剂零的突破，成为全球第二款上市药物。这一先发优势在当前只有维奈克拉获批且在售的市场格局下尤为关键——APG-2575不仅填补了国产同类药物的空白，更使其成为国际license-out的热门标的，未来在全球细胞凋亡治疗市场中具备显著商业想象空间。表1 全球Bcl-2抑制剂研发进度数据来源：药智数据向全球化进阶亚盛医药作为聚焦细胞凋亡通路的创新药企，已构建起覆盖肿瘤、代谢疾病等领域的多元化产品管线，核心布局包括Bcl-2、MDM2-p53等凋亡通路关键靶点抑制剂，以及针对激酶突变体的新一代靶向药物。2024年公司研发投入同比增长34%至9.47亿元，持续加码创新药研发。核心产品奥雷巴替尼（耐立克）是国内首个第三代BCR-ABL抑制剂，主要用于治疗伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）患者，以及对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的CML-CP患者。自2021年11月上市后，相关适应症均纳入国家医保目录，2024年销售额同比增长52%至2.41亿元。在国际化进程中，耐立克已获美国FDA快速通道资格及孤儿药认证，其全球注册3期研究（POLARIS-2）正针对经治CML-CP患者展开，预计2026年申报美国上市，有望成为全球第二个上市的第三代BCR-ABL抑制剂。此外，耐立克联合治疗Ph+ALL及SDH缺陷型GIST的全球3期研究同步推进，早期数据显示其在TKI耐药患者中部分缓解率达25%，安全性与抗肿瘤活性兼具。东吴证券预测其海外峰值销售有望突破10亿美元。亚盛医药以凋亡通路为核心，形成多靶点、多适应症的研发梯队：Alrizomadlin为公司细胞凋亡管线重点品种，是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂。2025年ASCO年会数据显示，其单药或联合PD-1抑制剂治疗晚期腺样囊性癌（ACC）等实体瘤时，单药组12例ACC患者ORR为16.7%，DCR达100%；联合治疗组6例胆道癌患者ORR为16.7%，DCR 100%，展现出可控安全性与初步疗效。APG-2449是小分子FAK/ALK/ROS1三联激酶抑制剂，2025年AACR大会数据显示，其联合一线/二线化疗在小细胞肺癌模型中可增强DNA损伤并诱导细胞凋亡，显示协同抗肿瘤效应。APG-5918是一款胚胎外胚层发育蛋白抑制剂，在2025年AACR大会上亚盛医药发布了关于该候选药物在前列腺癌临床前模型中的抗肿瘤活性及其与雄激素受体抑制剂恩扎卢胺的协同作用研究。截至目前，公司4个在研新药共获16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。依托强大的知识产权布局，亚盛医药与武田、默沙东、阿斯利康等跨国药企，以及梅奥医学中心、丹娜法伯癌症研究院等顶尖学术机构建立全球合作。2025年1月24日，亚盛医药成功登陆美国纳斯达克主板，成为2025年全球生物医药第一股，亦是首家实现港股、美股双重主要上市的生物药企。本次IPO募资净额约1.325亿美元（约合人民币9.67亿元），为研发与商业化注入强劲动力，标志着其全球化战略进入新阶段。2024年亚盛医药实现收入9.81亿元，同比增幅达342%，主要得益于奥雷巴替尼的销售增长及技术授权收入。在创新药研发与商业化双轮驱动下，公司正以细胞凋亡通路为核心，加速向全球领先的生物制药企业迈进。结语展望未来，随着APG-2575等重磅品种的陆续上市、全球3期研究的持续推进，以及与跨国药企及顶尖学术机构的深度合作，亚盛医药有望在全球肿瘤治疗领域开拓更多“中国方案”。参考资料：1、各公司官网2、东吴证券3、药智数据声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASCO会议优先审批申请上市财报临床1期

2025-06-06

·氨基观察

Bcl-2抑制剂大变局

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 蔡九随着国产创新药的崛起，全球创新药既有格局正加速迎来挑战与重塑。以Bcl-2抑制剂赛道为例，尽管艾伯维的维奈克拉凭借先发优势占据全球市场主导地位，且该领域因技术门槛极高被视为“难攻之城”，但国内药企并未望而却步，反而以雄心壮志加速追赶，率先“上岸”者已近在眼前。亚盛医药的新型Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）在去年年底已向CDE递交新药上市申请并获纳入优先审评，目前正处于获批倒计时阶段。值得关注的是，国内药企早已跨越“盲目跟随”的阶段，所遵循的是以技术创新驱动市场突破的底层逻辑。也正因此，不管是患者还是投资者，对国产Bcl-2抑制剂都有较高期待。例如，领跑者APG-2575过去已经展现了全面的疗效和安全性优势，有best-in-class潜力。如今看来，这些国产分子也并没有辜负市场期待。亚盛医药2025年ASCO大会上披露的最新数据显示，APG-2575针对维奈克拉治疗失败患者仍然展现了极为强劲的疗效，进一步颠覆了市场对其潜在“更好”的认知。这继续推升了APG-2575的市场关注度。在6月6日亚盛医药举办的2025 年ASCO年会解读会上，氨基君观察到，参会的机构分析师与投资者不仅人数众多，且展现出极高的关注热情。提问环节中，他们围绕APG-2575 的竞争壁垒、后续研发节点等核心议题展开了层层深入的追问。越来越多的人已经意识到，Bcl-2抑制剂赛道变局将至。/ 01 /继续刷新战斗力认知对于APG-2575的战斗力，市场早有认知。在2021年，APG-2575就率先开始探索r/r CLL/SLL患者的临床。根据公司2023年ASH年会上公布的数据，APG-2575在既往接受过深度治疗、且BTK经治的CLL患者中疗效显著。结果表明，在45例r/r CLL患者中，ORR和CR/CRi分别为73.3%和24.4%，CR/CRi率随剂量水平的增加呈上升趋势，mPFS为18.53个月，第30个月时的OS发生率为86.3%。上述患者近半数接受过>=3线治疗，基线较差，APG-2575仍展现出高缓解率的特点，凸显了其竞争力。2024年11月，APG-2575递交上市申请，有望成为全球第二款获批的Bcl-2抑制剂。而最新公布的ASCO数据，则是在更多维度证明了APG-2575的潜力。该Ib/II期临床试验，主要评估APG-2575联合去甲基化药物阿扎胞苷，治疗初治（TN）或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者。数据的最大亮点在于，针对维奈克拉治疗失败的患者，APG-2575仍展现出极为强劲的疗效。在28例既往维奈克拉耐药的复发/难治性 AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22 例疗效可评估，总反应率（ORR）为 31.8%。值得关注的是，这是Bcl-2抑制剂领域首次通过临床数据证实同类药物可克服相互间耐药性，被市场视为开创性突破——尤其71%的应答患者携带TP53突变或复杂核型，这类患者通常临床治疗难度极大。这一数据不仅刷新了市场对APG-2575治疗潜力的认知，更为整个Bcl-2抑制剂赛道提供了 “克服耐药性” 的新范式，其临床价值与行业意义均被高度期待。当然，除了针对维奈克拉治疗失败患者，APG-2575在其它难治患者以及新诊患者中，均展示了强大的活性。在新诊断的AML/MPAL中，ORR达到83.3%，在新诊断的MDS/CMML中为80%。R/R队列显示，AML/MPAL的ORR为43.2%，MDS/CMML的ORR为50%，与当前标准旗鼓相当或可能更好。上述数据充分表明，APG-2575填补难治领域临床空白的能力此前被显著低估，尤其是结合其安全性优势综合考虑后。/ 02 /安全性优势的再验证Bcl-2抑制剂后来者的破局：疗效是基础，但更重要的是安全性风险的降低。众所周知，维奈克拉面临肿瘤溶解综合征（TLS）、给药剂量繁琐等痛点，制约了Bcl-2抑制剂的临床应用拓展。而APG-2575之所以让市场充满期待，核心在于其具备潜在安全性优势——TLS发生概率极低，无需采用每周剂量递增方案，用药方案更灵活，患者应答速度更快。亚盛医药在今年ASCO上公布的，治疗初治（TN）或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者 Ib/II期临床数据，则是再次验证了其安全性优势。在临床设计方面，APG-2575继续展现同类最优的剂量窗口。剂量窗是指药物能够有效治疗疾病且安全性可控的剂量范围，最大耐受剂量数值越高，代表药物的耐受性越好、治疗潜力越强。在上述Ib/II期临床中，试验共设置2个部分：第1部分以递增剂量（200、400、600或800mg每天一次 [QD]）给药；第2部分评估200、400或600mgQD的安全性和有效性。并且，临床结果显示，高剂量组APG-2575也能较好的平衡治疗效果和安全性。根据公司相关人士在解读会上透露，600mgQD剂量将会是髓系恶性肿瘤3期临床考虑的剂量之一。而维奈克拉需通过繁琐的剂量爬坡，最终治疗剂量上限仅为400mg，相较之下，APG-2575的竞争力显著凸显。其次，APG-2575常见不良反应主要体现在血液学事件，非血液学毒性不常见，且绝大多数不良事件都可控制、可恢复、可耐受，进一步佐证了其安全性优势。在同类药物的临床研究中，因为毒副作用导致患者不耐受，一直是临床痛点。上述安全性数据表明，APG-2575能够为患者带来更优疗效和更持续的治疗周期，推动髓系恶性肿瘤向“慢性病管理”目标更进一步，这必然会进一步提升市场的期待值。/ 03 /对于未来的更高期待作为具备Best-in-Class潜力的分子，APG-2575 的市场上限令人遐想。当前研究布局与公布的成果显示，其目标不仅是追赶维奈克拉，更在于“维奈克拉能覆盖的群体，它能做得更好；维奈克拉不能覆盖的群体，APG-2575也能覆盖。凭借安全性和给药优势，APG-2575一方面展现了满足Bcl-2抑制剂主战场CLL/SLL领域更多患者需求。其联合阿可替尼治疗CLL/SLL的潜力显著。公司此前公布的2期研究结果显示，APG-2575与阿卡替尼联用治疗初治CLL/SLL患者的ORR达100%，在R/R CLL/SLL中的ORR仍达98%。不管在治疗CLL/SLL还是R/R CLL/SLL中，APG-2575联合疗法均可能最佳选择更重要的是，联合治疗保持了与APG-2575单药治疗相当的安全性：临床TLS发生率低、后遗症小，主要为临床易于管理的低级别血液学不良事件。此外，APG-2575联合BTKi的给药方案更简洁便利，采用每日梯度剂量递增给药，改进了维奈克拉联合方案特有的BTKi单药导入期，可更快进入联合治疗阶段，综合优势进一步凸显。基于此，针对BTK抑制剂耐药CLL/SLL患者、一线治疗初治CLL/SLL患者的多项全球注册3期研究均已开展。另一方面，APG-2575在MDS、R/R MM等维奈克拉尚未覆盖的领域也展现出极佳疗效。例如，亚盛医药在2024 年ASH 大会上口头汇报了APG-2575用于R/R MM或AL淀粉样变性患者的临床试验数据：在既往接受过多线治疗的36例可评估患者中，总ORR达63.9%， VGPR率达 30.6%，mPFS高达9.7个月。安全性方面，APG-2575在800-1200mg剂量下与其他药物联用时仍表现出良好耐受性，且未发生药物相互作用（DDI）。该研究是全球首个Bcl-2抑制剂在高剂量下长时间使用的研究报告。基于积极的表现，在AML和MDS适应症领域，lisaftoclax也均有全球注册3期临床正在开展。若能兑现全适应症布局，APG-2575在为全球患者提供更优选择的同时，销售峰值有望远超维奈克拉。这也预示了一点，Bcl-2抑制剂的下半场会更加精彩。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

ASCO会议优先审批临床结果申请上市临床1期

2025-06-06

·靶点圈

下一代免疫之王登场：探索LAG-3靶点从机制突破到临床获批的十年征程

01LAG3的基本结构与功能 No.1LAG3的全称与别名淋巴细胞活化基因3 Lymphocyte activation gene3 (LAG3)，又称CD223，是一种新兴的免疫检查点分子，与PD-1、CTLA-4同属免疫抑制性受体(IRs)。 No.2LAG3的分子结构LAG3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，与CD4结构相似，其结构包括4个Ig样胞外结构域(D1-D4)、跨膜区和胞内结构域(包含FxxL、KIEELE和EP等抑制性基序)，需同源二聚化发挥功能。图1 CD4和LAG3的结构比较和相似性图2 LAG3细胞质尾部的基序与介导抑制作用有关 No.3LAG3的同源二聚化D2结构域的疏水残基(如Trp180、Leu221)介导二聚化，是配体结合和信号传导的必要条件。靶向D2结构域的抗体(如C9B7W)可阻断二聚化，增强抗肿瘤免疫。 No.4LAG3的配体结合◆ FGL1(纤维蛋白原样蛋白1)：作为主要的免疫抑制配体，是肝脏分泌的可溶性蛋白，与LAG3高亲和力结合，干扰TCR-CD3复合体近端信号传导，降低T细胞增殖和细胞毒性(如IFN-γ、穿孔素分泌减少)。在多种癌症中高表达，与肝癌、胃癌的不良预后、免疫治疗耐药相关，阻断FGL1-LAG3轴可增强抗肿瘤免疫。◆ MHCII类分子(pMHCII)：作为经典配体，LAG3选择性结合稳定的pMHCII复合物，优先抑制识别该复合物的T细胞，阻断TCR信号传导并激活肿瘤细胞生存通路(如MAPK/Erk、PI3K/Akt)，增强肿瘤细胞抗凋亡能力并促进肿瘤免疫逃逸。◆ TCR-CD3复合体：作为顺式配体，在无MHCII时与LAG3结合，通过EP基序降低免疫突触pH值，干扰酪氨酸激酶Lck与共受体结合，抑制T细胞活化。◆ LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)：在黑色素瘤细胞表达，抑制效应T细胞增殖及IFN-γ分泌，促进肿瘤生长，但在其他肿瘤中作用有限。◆ Galectin-3(半乳凝素-3)：Galectin-3通过糖基化结合LAG3，抑制CD8+T细胞增殖和APC功能，在子宫内膜癌、多发性骨髓瘤等肿瘤中参与免疫抑制。◆ α-突触核蛋白(α-syn)：神经元中LAG3配体，促进α-syn纤维传递，与帕金森病发病相关。图3 LAG3的结构及其与配体的相互作用 No.5可溶性LAG3（sLAG3）胞外域被ADAM10/17蛋白酶剪切后产生可溶性sLAG3，其高水平与黑色素瘤、头颈部鳞癌等部分癌症预后不良相关，但其功能仍不明确。血清中sLAG3水平可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物。RenyuBio仁域生物02LAG3的表达调控与功能机制 No.1LAG3的细胞分布与组织定位◆ 免疫细胞：广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞(DCs)以及非免疫细胞(如神经元)表面。在肿瘤浸润T细胞(TILs)中也高表达，是T细胞耗竭的标志性分子之一。◆ 肿瘤细胞：在多种实体瘤以及血液瘤的肿瘤细胞中异常表达，其水平与肿瘤分期、转移能力、生存期和预后正相关。 No.2LAG3的调控机制◆ 转录调控：IL-6通过激活STAT3通路直接诱导LAG3在CD8+T细胞中表达。此外，FSTL1(卵泡抑素样蛋白1)也参与LAG3的调控，诱导产生CD11b+DIP2A+LAG3+细胞，促进结直肠癌的免疫逃逸，形成“FSTL1-LAG3轴”。◆ 表观遗传：LAG3甲基化状态与结直肠癌肿瘤风险呈负相关，但其甲基化状态在不同瘤种中稳定性不足，需更大样本验证。此外，LAG3的表观修饰还调控免疫检查点共表达，如PD-L1与LAG3的共甲基化影响免疫治疗响应。图4 LAG3在肿瘤细胞中的表达调控 No.3LAG3在免疫细胞中的功能◆ T细胞：LAG3通过结合配体抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖、细胞因子分泌(如IL-2、IFN-γ、TNF-α)及细胞毒性，导致T细胞耗竭。◆ 调节性T细胞(Tregs)：Tregs表面LAG3表达上调可增强其免疫抑制能力，通过抑制效应T细胞和促进APC功能失活维持免疫耐受。LAG3缺陷会削弱Tregs的抑制功能，加剧自身免疫反应。◆ NK细胞：LAG3可抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子生成，但单独阻断对NK细胞毒性影响有限，联合IL-12可恢复其抗转移活性。◆ 树突状细胞(DCs)：膜结合LAG3与树突状细胞(DCs)表面MHCII结合，促进DCs成熟，分泌IL-12和TNF-α；但可溶性LAG3抑制单核细胞向DCs分化，削弱免疫应答。此外，在浆细胞样树突状细胞(pDCs)中，LAG3抑制pDCs产生I型干扰素，影响抗病毒和抗肿瘤免疫。图5 LAG3的功能机制 No.4LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 肿瘤微环境(TME)调控：LAG3通过结合pMHCII或FGL1，诱导CD8+T细胞耗竭，促进Tregs和M2型巨噬细胞浸润，构建免疫抑制性微环境，促进肿瘤免疫逃逸。此外，LAG3还可通过抑制CD8+T细胞功能，间接促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)相关信号通路(如TGF-β)活化。图6 LAG3在肿瘤中的作用机制◆ 免疫逃逸协同作用：FGL1/LAG3轴与PD-1/PD-L1轴存在协同抑制效应，共表达于多种肿瘤的耗竭T细胞，双重阻断可显著增强T细胞活化。在PD-1耐药肿瘤中，FGL1/LAG3轴成为主要免疫逃逸途径，单独阻断即可恢复抗肿瘤免疫。图7 LAG3与PD-1的联系 No.5LAG3在自身免疫性疾病中的作用机制LAG3作为负调控因子，限制T细胞的增殖和免疫功能，防止其攻击正常组织。LAG3缺陷导致T细胞增殖失控，加速自身免疫病(如1型糖尿病、心肌炎)进展。Tregs中LAG3表达受IL-27调控，通过结合MHCII抑制DCs成熟，维持免疫耐受。类风湿关节炎、多发性硬化等患者血清sLAG3水平与疾病活动度正相关，可作为预后标志物。激动剂抗体(如IMP-761)通过激活LAG3抑制T细胞功能，缓解炎症模型症状。图8 LAG3在自身免疫性疾病中的功能和机制 No.6LAG3作为预后生物标志物的双重性◆ 阳性预后关联：在三阴性乳腺癌(TNBC)、胃癌(GC)、结直肠癌(CRC)中，高LAG3+TILs与更长的无转移生存期(MFS)和总生存期(OS)相关，可能反映活化T细胞的持续抗肿瘤效应。◆ 阴性预后关联：在肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、黑色素瘤中，高LAG3表达与肿瘤进展、耐药及不良预后相关，可能与T细胞过度耗竭有关。图9 靶向LAG3的潜在治疗策略RenyuBio仁域生物03LAG3靶向治疗的临床进展图10 LAG3靶向治疗癌症的临床进展 No.1靶向LAG3的单克隆抗体表1 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的单克隆抗体 No.2靶向LAG3的特异性单抗联合疗法◆ Relatlimab(抗LAG3单抗)+Nivolumab(抗PD-1单抗)：已获批用于晚期黑色素瘤，且在结直肠癌、膀胱癌的III期试验中均显示生存获益，在CLL、FL、HL中也在开展I/II期临床试验。相比Nivolumab单药，联合治疗显著延长中位无进展生存期(PFS)，且安全性良好。◆ Fianlimab(抗LAG3单抗) +Cemiplimab(抗PD-1单抗)：I期试验中客观缓解率(ORR)达61.2%，但3级以上不良事件(AE)发生率为44%，主要为肾上腺功能不全。目前III期试验正在评估其在黑色素瘤和NSCLC中的疗效。◆ Favezelimab(抗LAG3单抗)+Pembrolizumab(抗PD-1单抗)：用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/RcHL)的II期试验显示，ORR达31%，12个月PFS率39%，对PD-1治疗失败患者仍有效。III期试验中，正在探索用于结直肠癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。◆ 其他组合：LAG3 mAbs与CTLA4、TIM3、VEGF等靶点联合疗法正在临床试验中，但其中部分因疗效不足终止。表2 涉及LAG3与其他分子的III期临床试验 No.3靶向LAG3的双特异性抗体◆ 靶向免疫细胞表面多重IRs：①Tebotelimab(MGD013)：靶向LAG3/PD1的四价BsAb，I期试验显示单药ORR为19.4%，但免疫相关不良事件(irAEs)发生率较高(68.4%)，用于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I期试验以及联合Margetuximab(抗HER2单抗)用于胃癌的II/III期试验正在进行。②Tobemstomig(RO7247669)：优先结合PD1的LAG3/PD1-BsAb，单药ORR为17.1%，联合化疗或TIGIT抑制剂的试验正在开展。③Pavunalimab(XmAb22841)：靶向LAG3/CTLA4的BsAb，与XmAb23104(PD-1/ICOS BsAb)联用的I期试验显示AE发生率低(20–24%)，安全性优于传统联合疗法。◆ 促进细胞间相互作用：①FS118、ABL501、IBI323：靶向LAG3/PDL1的BsAb，通过桥接T细胞与肿瘤细胞或抗原呈递细胞(APCs)增强T细胞活化和抗肿瘤免疫。FS118的I期试验显示疾病控制率为54.8%，且毒性较低。②GB266T：三特异性抗体(PDL1/TIGIT/LAG3)，保留Fc功能以增强APCs与T细胞的相互作用，临床前模型中显示强效抗肿瘤活性。表3 用于治疗癌症的临床试验中靶向LAG3的双特异性抗体 No.4其他新型疗法◆ 融合蛋白：如Eftilagimod alpha(IMP321)，sLAG3的Ig融合蛋白，通过结合DCs表面MHCII，促进DC成熟及CD8+T细胞活化，III期试验评估其与紫杉醇联用在转移性乳腺癌中的疗效。与Pembrolizumab联用在黑色素瘤中ORR达50%，并可增强化疗疗效。◆ 纳米药物：利用纳米载体共递送siLAG3和siPD-L1可下调肿瘤微环境中免疫检查点表达，增强T细胞浸润。◆ 疫苗：双靶点疫苗(如FGL1/CAIX DNA疫苗)通过激活DCs，增强CD8+T细胞对肾癌的免疫应答。◆ 小分子抑制剂：靶向LAG3与MHC-II/FGL1结合的小分子药物进入临床前研究，具口服生物利用度和肿瘤穿透性优势，处于早期研发阶段。 No.5联合治疗策略◆ 与其他免疫检查点抑制剂联用：LAG3与TIM3、TIGIT等共阻断可克服PD-1耐药，如在肺癌模型中联合阻断LAG3和TIGIT显著抑制肿瘤生长，在AML模型中LAG3与TIM3双阻断可协同恢复T细胞功能。◆ 与靶向治疗联用：①EGFR抑制剂：LAG3抑制剂可逆转EGFR-TKI耐药，如在NSCLC中联合Gefitinib增强抗肿瘤效应。②PI3Kδ抑制剂：LAG3阻断可增强PI3Kδ抑制剂的抗肿瘤效应，机制与减少Treg抑制和促进CD8+T细胞活化相关。③GSK-3抑制剂：与LAG3单抗联用在B16黑色素瘤模型中诱导肿瘤消退，与CD8+T细胞增殖和细胞因子分泌增加相关。◆ 与放化疗联用：①化疗增敏：部分肿瘤对单一的LAG3阻断响应有限，需结合化疗(如阿扎胞苷)或表观调控药物(如HDAC抑制剂)逆转免疫抑制微环境。Tebotelimab与化疗(如卡培他滨+奥沙利铂)联用在HER2+胃癌的II/III期试验中显示初步疗效。②放疗协同：微波消融或纳米粒子放疗联合LAG3阻断可增强CD8+T细胞浸润，在MC38结直肠癌模型中显著抑制肿瘤生长。◆ 与中药疗法联用：氧化苦参碱通过下调IL-6/STAT3通路降低FGL1表达，增强LAG3免疫治疗效果。◆ 与细胞疗法联用：①CAR-T细胞疗法：LAG3抗体增强CD4+T细胞和双阴性T细胞(CD4-CD8-TC)的细胞毒性，在乳腺癌模型中上调T-bet和穿孔素表达。临床前研究显示，LAG3抗体可增强CAR-T细胞对CLL的杀伤作用，相关临床试验待开展。②肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)：LAG-3阻断联合TILs疗法在黑色素瘤中显示增强的持久应答。图11 涉及靶向LAG3的新治疗策略RenyuBio仁域生物04LAG3在不同疾病中的病理机制 No.1实体瘤应用◆ 黑色素瘤：LAG3表达水平与黑色素瘤的进展、耐药相关。LAG3在TILs表面高表达，可诱导T细胞耗竭，同时增强Tregs的免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸。此外还能协同PD-1通路促进免疫耐受。双重阻断可逆转T细胞功能失调，增强抗肿瘤免疫应答，显著延长PFS和OS，且毒性低于CTLA-4/PD-1联合方案。◆ 肾细胞癌(RCC)：LAG3与PD-1在肿瘤微环境中协同表达，抑制CD8+T细胞和NK细胞功能，且LAG3表达水平与RCC患者预后呈负相关。单药LAG3抑制剂疗效有限，联合PD-1抑制剂在初治患者中客观缓解率(ORR)达30%，但对PD-(L)1经治患者响应不足(ORR 7%)。◆ 非小细胞肺癌(NSCLC)：NSCLC患者对PD-1抑制剂耐药后常上调LAG3，通过抑制T细胞代谢(如糖酵解)和DC成熟维持免疫抑制。Relatlimab+Nivolumab可诱导病理缓解(MPR30%)，安全性与单药相当。◆ 结直肠癌(CRC)：①微卫星不稳定型(MSI-H/dMMR)：LAG3抑制剂联合PD-1抑制剂治疗显示高病理缓解率(92%)，可能与肿瘤免疫原性高相关。②微卫星稳定型(MSS)：LAG3靶向治疗单药疗效有限，需结合其他通路(如Wnt/β-catenin)异常筛选患者。◆ 胃癌/胃食管交界癌(GC/GEJC)：LAG3+Tregs在肿瘤微环境中富集，抑制效应T细胞浸润，联合化疗未能显著提升ORR(48%vs.61%)，提示需更精准的生物标志物指导治疗。◆ 肝癌(HCC)：LAG3与PD-L1在肝细胞癌中共表达，通过抑制CD8+T细胞和NK细胞功能促进肿瘤生长。Relatlimab+Nivolumab在TKI经治患者中疾病控制率(DCR)达60%，双特异性抗体Tebotelimab单药ORR17.1%，显示初步活性但需更大样本验证。◆ 三阴性乳腺癌(TNBC)：LAG3抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性，与Gal-3协同促进肿瘤进展。Leramilimab+Spartalizumab在初治患者中ORR26.3%，但经治患者仅5.3%，提示早期干预可能更有效。◆ 其他肿瘤：LAG3的表达还与膀胱癌、子宫内膜癌等的免疫细胞浸润密度和预后相关，如肌层浸润性膀胱癌中LAG3+T细胞浸润与化疗耐药和不良生存独立相关。表4 靶向LAG3治疗实体瘤的临床试验 No.2血液肿瘤应用◆ 慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CLL患者的白血病细胞及血清中sLAG3水平显著升高，与疾病进展和不良预后相关。在CLL的临床前模型中，阻断LAG3可恢复T细胞对白血病细胞的杀伤能力，联合PD-1抑制剂进一步增强疗效。◆ 霍奇金淋巴瘤(HL)：HL患者的TILs中LAG3高表达，与PD-1共表达于耗竭CD8+T细胞，抑制抗原特异性免疫应答。LAG3+CD4+T细胞的存在与HL患者的肿瘤进展相关，清除此类细胞可增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。◆ 急性髓系白血病(AML)：AML患者骨髓中LAG3+PD-1+CD8+T细胞比例显著高于健康人群，提示T细胞功能耗竭。◆ 滤泡淋巴瘤(FL)：LAG3表达于TILs，与PD-1共表达时预示患者预后不良，且与肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子(如IL-10)水平升高相关。表5 血液系统癌症中靶向LAG3的临床试验 No.3自身免疫疾病应用◆ 系统性红斑狼疮(SLE)：SLE患者中LAG3在Tregs和效应T细胞表面高表达，与疾病活动度(SLEDAI评分)正相关，其血清浓度可反映炎症程度。并且血清sLAG3水平降低与SLE患者病情进展相关，可能成为预测疾病恶化的指标。LAG3缺陷间接增强CD4+T细胞对B细胞的辅助功能，促进自身抗体(如抗dsDNA抗体)产生，加剧SLE模型中的肾小球炎症。◆ 1型糖尿病(T1D)：LAG3通过维持CD8+T细胞的“restrained”表型(类似耗竭状态)抑制其攻击胰岛β细胞。在LAG3缺陷小鼠中，CD8+T细胞的“restrained”表型消失，糖酵解代谢增强，加速T1D进展；而Tregs表面LAG3缺失则无法有效抑制自身免疫反应。传统认为CD4+T细胞主导T1D，但LAG-3缺陷模型显示CD8+T细胞也可独立驱动疾病，提示LAG-3对两类T细胞均有调控作用。◆ 类风湿关节炎(RA)：RA患者中LAG3+Tregs比例升高，但其分泌IL-10的能力下降，导致促炎因子(如TNF-α、IL-6)失衡。血清sLAG-3水平与疾病活动度(如关节肿胀程度)正相关，其主要来源于Tregs表面LAG3的蛋白酶切割。靶向LAG3可增强Tregs的抑制功能，减少关节炎症，如激动剂抗体IMP-761在动物模型中显示抗炎潜力。◆ 多发性硬化(MS)：MS患者外周血中LAG3+T细胞数量减少，与中枢神经系统炎症加重相关；血清sLAG3水平较高者预后较好，提示LAG3可能抑制自身反应性T细胞向脑内浸润。LAG-3可能通过抑制Th1/Th17细胞分化，减少其分泌IFN-γ和IL-17，从而减轻神经髓鞘损伤。◆ 炎症性肠病(IBD)：LAG-3+T细胞在肠道黏膜中富集，其数量与内镜下炎症程度正相关。阻断LAG-3可激活效应T细胞，加重结肠炎；而维持LAG-3功能可抑制过度免疫反应。LAG-3通过抑制CD4+T细胞的糖酵解代谢，减少促炎细胞因子(如IL-17)分泌，维持肠道免疫稳态。表6 靶向LAG3疗法在自身免疫疾病中的临床前和临床开发RenyuBio仁域生物05LAG-3靶向治疗的挑战与未来方向 No.1机制研究的局限性◆ 配体复杂性：MHCII作为主要配体的作用已明确，但FGL1、LSECtin等配体的贡献仍需验证，且不同物种间存在差异(如小鼠vs.人类MHCII稳定性)。◆ 信号通路未知：缺乏LAG3下游信号分子的明确研究，需通过蛋白质组学、CRISPR筛选等技术解析。 No.2未来发展方向◆ 生物标志物开发：缺乏统一的生物标志物检测标准，目前LAG3表达水平、FGL1的预测价值有限，sFGL1和sLAG3的临床意义尚不明确，需探索LAG3表达水平、T细胞耗竭状态(如PD-1共表达)及肿瘤微环境细胞组成(如Treg比例)的联合预测价值。◆ 毒性管理与联合优化：尽管LAG3抑制剂单药毒性较低，但与其他ICIs联用可能增加irAEs(如肾上腺功能不全)，需探索剂量优化和个体化治疗策略。◆ 新型药物设计：开发同时阻断LAG3与多种配体(如MHCII/FGL1)的双特异性抗体，或小分子抑制剂靶向胞内信号基序。◆ 联合治疗策略：探索LAG3抑制剂与放疗、表观药物或多靶点阻断(如TIM3、TIGIT)的协同效应，以克服耐药性。RenyuBio仁域生物抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Hu K, Zhang G, Niu H, Sun L. Research advances in FGL1/LAG3 for cancer diagnosis and treatment: From basics to clinical practice. J Cancer Res Ther. 2025 May 1;21(2):344-353. Giri VK, McDermott DF, Zaemes J. The emerging role of lymphocyte-activation gene 3 targeting in the treatment of solid malignancies. Cancer. 2025 May 15;131(10):e35892. Luca VC. LAG Time in the Era of Immunotherapy-New Molecular Insights Into the Immunosuppression Mechanism of Lymphocyte Activation Gene-3. Immunol Rev. 2025 Mar;330(1):e70002.Adam K, Butler SC, Workman CJ, Vignali DAA. Advances in LAG3 cancer immunotherapeutics. Trends Cancer. 2025 Jan;11(1):37-48. Wu R, Zeng M, Zhang Y, He J. LAG3 immune inhibitors: a novel strategy for melanoma treatment. Front Oncol. 2024 Dec 18;14:1514578. Leitner J, Aigner-Radakovics K, Steinberger P. LAG-3-An incompletely understood target in cancer therapy. FASEB J. 2024 Nov 30;38(22):e70190.Ren K, Hamdy H, Meyiah A, Elkord E. Lymphocyte-activation gene 3 in cancer immunotherapy: function, prognostic biomarker and therapeutic potentials. Front Immunol. 2024 Nov 26;15:1501613.Martínez-Pérez A, Granda-Díaz R, Aguilar-García C, Sordo-Bahamonde C, Gonzalez S. Deciphering LAG-3: unveiling molecular mechanisms and clinical advancements. Biomark Res. 2024 Oct 18;12(1):126. Nie J, Qin X, Tao X, Huang J. Exploring the molecular landscape of lymphocyte activation gene-3: A literature review. Medicine (Baltimore). 2024 Sep 27;103(39):e39622. Chavanton A, Mialhe F, Abrey J, Baeza Garcia A, Garrido C. LAG-3 : recent developments in combinational therapies in cancer. Cancer Sci. 2024 Aug;115(8):2494-2505. Luo Y, Cai X, Yang B, Lu F, Yi C, Wu G. Advances in understanding the role of immune checkpoint LAG-3 in tumor immunity: a comprehensive review. Front Oncol. 2024 Aug 26;14:1402837. Wang B, Zhang B, Wu M, Xu T. Unlocking therapeutic potential: Targeting lymphocyte activation Gene-3 (LAG-3) with fibrinogen-like protein 1 (FGL1) in systemic lupus erythematosus. J Transl Autoimmun. 2024 Jul 27;9:100249.

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03021	阿扎胞苷	L01BC07	DB00928

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
幼年型骨髓单核细胞白血病	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-05-20
骨髓增生性疾病	欧盟	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	冰岛	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	列支敦士登	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
骨髓增生性疾病	挪威	betapharm Arzneimittel GmbH	2020-03-24
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	中国	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2017-04-24
高危骨髓增生异常综合征	澳大利亚	Celgene Pty Ltd.	2009-11-30
急性髓性白血病	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
急性髓性白血病	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
慢性粒单核细胞白血病	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2008-12-17
骨髓增生异常综合征	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2004-05-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	日本	Celgene Corp.	2018-11-06
血小板减少症	临床3期	美国	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	澳大利亚	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	比利时	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	巴西	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	加拿大	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	捷克	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	丹麦	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	芬兰	Celgene Corp.	2013-04-26
血小板减少症	临床3期	法国	Celgene Corp.	2013-04-26

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00629343 (CTgov)	临床1期	恶性间皮瘤 \| 软组织肉瘤	27	Temozolomide+Azacitidine	衊糧繭憲獵鑰襯糧製鏇 = 構遞蓋願鏇簾鬱築築壓壓鹽糧築鹹顧鹽窪膚壓 (鏇廠鑰壓遞糧繭顧餘壓, 遞網願構艱製築齋獵夢 ~ 觸顧遞蓋窪齋鑰網餘積) 更多	-	2025-06-05
ASCO2025	N/A	高危骨髓增生异常综合征	105	azacitidine (Elderly patients (≥75 years))	餘範糧築製壓鹹範壓積(淵膚簾壓衊廠醖蓋鏇築) = Neutropenia, thrombocytopenia, and anemia rates were higher in older patients compared to younger patients. Treatment delays were more common in elderly patients, mostly due to infection complications. Causes of death were similar between the two groups, including disease progression, sepsis, febrile neutropenia, and pneumonia. 願壓艱餘窪簾淵廠顧蓋 (蓋襯顧艱獵鹽繭積窪獵 )	积极	2025-05-30
ASCO2025	N/A	高危骨髓增生异常综合征	105	azacitidine (Younger patients (<75 years))		积极	2025-05-30
NCT02124174 (ASCO2025)	临床2期	急性髓性白血病 \| 高危骨髓增生异常综合征维持	50	Azacitidine	憲衊顧鑰鹹膚範襯構遞(構簾蓋糧淵艱艱積鹹糧) = 壓鏇憲鬱製選鹹鏇淵遞窪範憲鏇憲鬱選簾築願 (獵製憲憲窪襯繭獵簾廠 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT04752163 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 复发性急性淋巴细胞白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	17	DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 1)	鏇壓衊構鹹窪壓選窪築 = 淵糧齋膚築夢鑰襯積衊鏇蓋窪糧積築範鏇製窪 (襯鏇餘齋齋艱選淵網壓, 網鏇築繭蓋積構膚範鹹 ~ 顧網餘鹹簾壓糧衊窪積) 更多	-	2025-05-23
NCT04752163 (CTgov)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 复发性急性淋巴细胞白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	17	DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 2)	鏇壓衊構鹹窪壓選窪築 = 積繭糧襯獵鹽選憲網鏇鏇蓋窪糧積築範鏇製窪 (襯鏇餘齋齋艱選淵網壓, 衊壓淵繭壓構襯夢糧淵 ~ 選鹽鹽蓋獵糧艱顧襯製) 更多	-	2025-05-23
ATS2025	N/A	胸腔积液	-	Azacitidine	廠齋餘糧窪餘鹽鏇衊糧(襯廠簾艱築鑰積網遞簾) = A case of a massive pleural effusion due to azacitidine therapy 鬱簾窪製鏇鏇獵遞築餘 (淵繭膚顧積齋膚遞衊壓 )	-	2025-05-16
NCT05428969 (BEXMAB, ASH2024) 人工标引	临床1/2期	骨髓增生异常综合征 TP53 Mutation	14	Bexmarilimab+Azacitidine	醖顧鬱廠鏇廠窪鏇選鹽(鑰網鑰窪構壓醖淵製鬱) = 衊襯淵膚膚鑰醖鏇糧憲繭鹽繭顧鹽製夢壓齋鬱 (遞夢憲製積壓鹽繭餘願 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Azacitidine + Venetoclax	顧艱鑰齋鹹網積獵襯襯(遞簾艱鏇襯襯膚築繭醖) = 鑰襯鏇憲顧顧夢獵範鏇壓積積鑰鹹衊廠醖衊獵 (簾選淵夢壓糧獵鏇夢窪 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	复发性急性髓细胞白血病	-	Venetoclax	製鹽觸衊選壓襯積製範(餘鹽淵壓製積範糧蓋餘) = 顧製範獵蓋遞積艱衊餘範憲餘廠鏇憲範襯顧艱 (鬱鹹鹹膚選繭醖顧願憲, 6.2 ~ 16.0)	-	2024-12-09
ASH2024	临床3期	急性髓性白血病	70	Azacitidine+HAG regime	鑰積鑰網壓壓積壓醖鏇(窪簾願醖觸衊襯壓簾範) = 齋餘糧蓋繭製製觸壓築蓋鹽範鹹蓋鹹廠蓋糧窪 (醖願壓鬱壓簾顧選鹹齋 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT03013998 (BAMT, ASH2024)	临床1/2期	急性髓性白血病	1,096	Non-Intensive (Off-Protocol)	齋鬱鹽壓醖艱簾餘鑰憲(醖襯觸壓夢糧壓觸積遞) = 窪積鬱衊襯獵鑰窪壓選範廠鑰鹹觸願糧壓壓顧 (憲鹹夢壓鹽糧遞衊簾糧, 6.9 ~ 13.4) 更多	积极	2024-12-09
NCT03013998 (BAMT, ASH2024)	临床1/2期	急性髓性白血病	1,096	Ven/HMA (Off-Protocol)	齋鬱鹽壓醖艱簾餘鑰憲(醖襯觸壓夢糧壓觸積遞) = 夢鏇築顧壓鹹窪選範膚範廠鑰鹹觸願糧壓壓顧 (憲鹹夢壓鹽糧遞衊簾糧, 2.2 ~ 10.7) 更多	积极	2024-12-09