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今天终于有时间坐写来专门研读文献，交上10月的作业，和大家一起学习。这篇文章来自Targetome 主编，中国药科大学校长郝海平教授团队。 当前针对癌症、心血管疾病等重大慢性疾病的 “单基因 - 单靶点” 药物疗效有限，且面临靶点枯竭（现有研发集中于约 1000 个经典靶点，而潜在可成药靶点达 3000-10000 个）与临床转化成功率低的困境；基于生物系统复杂性（如信号网络的替代、补偿、冗余机制）与多器官共病特征，多靶点联合治疗成为突破方向，已有多款固定剂量联合药物（如 Entresto、Opdualag）获 FDA 批准，且 2025 年拉斯克奖认可囊性纤维化三联疗法的突破性价值；文章提出 “靶标组（Targetome）”概念（即可协同调节以防治疾病的分子靶点集合），并构建下一代联合药物研发框架，包括挖掘疾病关键信号网络与协同靶点、验证靶点成药性、设计多靶点药物，同时指出天然产物、内源性分子、AI 与大数据、表型筛选等技术路径的应用潜力，最后强调时空异质性、临床转化验证、药代动力学兼容性等未来需突破的关键问题。 思维导图 研究背景：“单基因 - 单靶点” 药物的困境 1. 临床与产业困境 遵循 “单基因 - 单靶点 - 单药物” 理念的药物，对癌症、心血管病等慢性疾病疗效有限，且面临Eroom 定律（2012 年提出）描述的研发困境：尽管技术进步，药物研发仍呈 “高成本、低产出” 特征。 临床试验阶段失败率高，核心原因是临床获益不足，部分源于监管机构对风险容忍度降低、现有疗法改进门槛提高。 2. 生物学本质原因 慢性疾病病因与病理机制复杂，涉及多环节、多细胞、多器官的相互作用：例如肿瘤细胞可通过 PD-1/PD-L1 抑制 T 细胞，同时通过 NF-κB 激活炎症微环境实现免疫逃逸；代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的炎症与细胞死亡网络稳健性，导致单靶点抑制无效。 细胞信号网络存在自适应规则（替代、补偿、冗余、反馈）：如 FAK 信号网络可与整合素、EGFR 等互作，单药抑制后癌细胞通过替代通路补偿；抗 VEGF 药物诱导肿瘤缺氧，进而激活 EGFR 通路抵消疗效。 3. 靶点资源问题 现有研发高度集中于约 1000 个经典靶点（如 GPCR、激酶、离子通道），而据估计潜在可成药靶点达3000-10000 个，存在严重 “靶点枯竭”。 “不可成药性” 概念源于：传统方法无法调控靶点，或复杂网络中单一节点调控不足以产生治疗效应。 联合治疗的合理性与临床证据 临床成功案例已获批固定剂量联合药物（FDC）及在研药物示例如下： 商品名（Trade name） 上市时间（美国 FDA 批准） 成分（Ingredient） 适应症（Indication） 靶点（Targets） 维达普利克（Widaplik） 2025 年 替米沙坦（Telmisartan）、氨氯地平（Tmlodipine）、吲达帕胺（Indapamide） 高血压（Hypertension） 血管紧张素 II 受体（Angiotensin II receptor）、L 型钙通道（L-type calcium channel）、钠氯共转运体（NCC） 科本菲（Cobenfy） 2024 年 占诺美林（Xanomeline）、曲司氯铵（Trospium chloride） 精神分裂症（Schizophrenia） M1 胆碱受体（M1）、M4 胆碱受体（M4） 伊沃利西布（Inavolisib） 2024 年 帕博西尼（Palbociclib）、氟维司群（Fulvestrant） 乳腺癌（Breast cancer） PI3Kα 激酶（PI3K α）、激素受体（hormone receptor）、人表皮生长因子受体 2（HER2） 奥普杜拉格（Opdualag） 2022 年 纳武利尤单抗（Nivolumab）、瑞拉利尤单抗（Relatlimab） 转移性黑色素瘤（Metastatic melanoma） 程序性死亡受体 1（PD-1）、淋巴细胞激活基因 3（LAG-3） 恩格列净 / 缬沙坦复方（Entresto） 2015 年 沙库巴曲（Sacubitril）、缬沙坦（Valsartan） 心力衰竭（Heart failure） 脑啡肽酶（Neprilysin）、血管紧张素 II 1 型受体（AT1） 埃沃他兹（Evotaz） 2015 年 阿扎那韦（Atazanavir）、考比司他（Cobicistat） 1 型人类免疫缺陷病毒感染（HIV-1） HIV 蛋白酶（HIV protease） Namzaric（暂未统一中文商品名） 2014 年 盐酸美金刚（Memantine hydrochloride）、盐酸多奈哌齐（Donepezil hydrochloride） 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease） 乙酰胆碱酯酶（AChE）、N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDA receptor） 达格列净 / 二甲双胍复方（Dapagliflozin/metformin） 2014 年 达格列净（Dapagliflozin）、盐酸二甲双胍（Metformin hydrochloride） 2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus） 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） 信必可（Symbicort） 2006 年 布地奈德（Budesonide）、富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate） 慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘（Asthma） 糖皮质激素受体（GR）、β2 肾上腺素能受体（β2-AR） 补充说明： 商品名翻译：部分药物已有国内获批的统一中文商品名（如 “信必可”“恩格列净 / 缬沙坦复方”），未统一的暂采用音译（如 “维达普利克”“科本菲”）或保留原文（如 “Namzaric”），符合国内医药领域命名习惯。 成分与靶点：专业术语（如 “PI3Kα”“SGLT2”）采用国内通用译法，括号内标注英文原文以确保准确性，便于对照查阅。 适应症：“COPD”（慢性阻塞性肺疾病）、“HIV-1”（1 型人类免疫缺陷病毒感染）等缩写补充完整中文名称，避免歧义。 该表格呈现的是 2023-2025 年处于临床试验阶段的联合药物代表性案例： 该表格（文档中标记为 “Table 2”）与 “已获批联合药物表（Table 1）” 形成互补，聚焦未完全上市、处于临床验证阶段的联合疗法，体现了文档中 “联合药物研发从经验性组合向靶标组驱动进阶” 的研究背景，尤其对应 “下一代联合药物需基于疾病关键信号网络验证靶点” 的核心观点。 Name：联合疗法中包含的单个药物通用名（非商品名），部分组合由 2 种及以上药物构成（如来曲唑 + 伊立替康、雷帕霉素 + 达沙替尼 + 伊立替康 + 替莫唑胺等）； Time to market (FDA approval)：单药首次获得美国 FDA 批准上市的时间（非联合疗法获批时间），体现部分联合方案是 “已上市药物的新组合探索”； Launch year：联合疗法针对当前适应症的临床试验启动 / 推进年份（文档限定为 2023-2025 年）； Indication：联合疗法拟治疗的疾病（涵盖神经退行性疾病、肿瘤、创伤性脑损伤等慢性 / 严重疾病，与文档强调的 “联合治疗聚焦重大慢性疾病” 一致）； Targets：联合疗法作用的分子靶点（多为疾病关键信号节点，如肿瘤中的 mTOR、BCR-ABL，免疫相关的 CTLA-4、PD-1 等）； 表格中案例可分为 “神经疾病领域”“肿瘤领域” 两类： （1）神经疾病领域联合方案 案例 1：来曲唑（1997 年单药获批）+ 伊立替康（1996 年单药获批）→ 阿尔茨海默病（2025 年启动） 靶点：APOE、SYT1、TREM2、GFAP（均为阿尔茨海默病病理相关分子，如 APOE 与疾病风险相关，TREM2 参与小胶质细胞功能调节）； 背景：文档指出阿尔茨海默病等神经疾病机制复杂，单靶点药物疗效有限（如现有药物仅改善症状），该组合通过调控多个神经病理相关靶点，探索 “多节点干预” 的治疗潜力，属于文档中 “已上市药物新组合” 的研发阶段（阶段 1）。 案例 2：哌唑嗪（1976 年单药获批）+ 阿替美唑（1966 年单药获批）+ 普萘洛尔（1967 年单药获批）→ 创伤性脑损伤（2023 年启动） 靶点：α₁、α₂、β₁、β₂肾上腺素能受体（参与神经损伤后的应激反应与血管调节）； 背景：创伤性脑损伤涉及神经炎症、血管功能异常等多环节，该组合通过调节多个肾上腺素能受体，应对疾病的 “多维度病理机制”，符合文档中 “细胞信号网络存在补偿 / 冗余机制，需多靶点阻断” 的观点。 （2）肿瘤领域联合方案 案例 1：雷帕霉素（1999 年单药获批）+ 达沙替尼（2006 年单药获批）+ 伊立替康（1996 年单药获批）+ 替莫唑胺（1999 年单药获批）→ 神经母细胞瘤（2024 年启动） 靶点：mTOR（细胞增殖通路核心）、BCR-ABL（酪氨酸激酶，与肿瘤发生相关）、拓扑异构酶 I（DNA 复制关键酶）； 背景：神经母细胞瘤作为儿童常见实体瘤，存在信号通路冗余（如 mTOR 通路与 BCR-ABL 通路可交叉激活），该四药组合通过阻断增殖、DNA 修复等多个环节，避免单药诱导的耐药（如文档中提及的 “FAK 信号冗余导致肿瘤耐药”）。 案例 2：纳武利尤单抗（2014 年单药获批）+ 伊匹木单抗（2011 年单药获批）→ 非透明细胞肾癌（2025 年启动） 靶点：CTLA-4、PD-1（均为免疫检查点分子，分别调控 T 细胞活化的不同阶段）； 背景：文档指出肿瘤可通过 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等多通路实现免疫逃逸（如 PD-1 抑制 T 细胞活性，CTLA-4 阻断 T 细胞活化），该组合属于 “免疫检查点抑制剂联合”，通过协同解除免疫抑制，提升抗肿瘤效应，与文档中 “2025 年伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗获批非透明细胞肾癌” 的临床进展呼应。 案例 3：阿扎胞苷（2004 年单药获批）+ 西达本胺（未单独上市）→ 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL，2024 年启动） 靶点：DNMT（DNA 甲基转移酶）、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）； 背景：该组合是文档中 “原研药 + 已上市药物” 研发阶段（阶段 2）的典型案例 —— 阿扎胞苷为已上市表观遗传药物，西达本胺为原研 HDAC 抑制剂，二者通过协同调控表观遗传（DNA 甲基化 + 组蛋白乙酰化），针对 PTCL 的 “表观遗传紊乱” 病理机制，文档提及该方案已进入前瞻性 II 期临床试验，验证协同靶点的成药性。 靶点特征：所有联合方案的靶点均为疾病关键信号节点（如肿瘤中的免疫检查点、表观遗传酶，神经疾病中的风险基因相关分子），符合文档 “靶标组需是‘可协同调控的功能节点’” 的定义； 药物来源：以 “已上市药物新组合” 为主（如阿扎胞苷 + 西达本胺、纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗），少数包含未单独上市药物（如西达本胺、纳维托克司），体现文档中 “联合药物研发从经验性组合向靶标组驱动过渡” 的现状； 适应症分布：聚焦肿瘤（6 组）、神经疾病（2 组），与文 “慢性疾病（如癌症、神经退行性疾病）是联合治疗主要应用场景” 的论述一致。 重要里程碑：2025 年拉斯克奖认可囊性纤维化（CF）三联疗法，将致命疾病转化为可管理疾病。 多药理学支撑 多药理学（1971 年 Domino 提出）指单一化合物调控多个靶点，现有10 款获批多靶点药物（7 款抗肿瘤药、1 款抗抑郁药）。 典型案例：他汀类（调节胆固醇）、二甲双胍（2 型糖尿病一线药）通过多靶点调节代谢； tirzepatide（GIPR/GLP-1R 双激动剂）疗效优于单靶点 GLP-1R 激动剂（如司美格鲁肽）。 冗余信号通路示意图 FAK 作为非受体酪氨酸激酶，可与整合素、表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种分子互作，激活多条下游通路；而这些下游通路的最终效应，就是调控肿瘤细胞的存活、增殖与迁移，这也是肿瘤细胞在药物干预后仍能 “逃逸” 的关键生物学基础，呼应文中 “单靶点药物疗效有限，需多靶点联合阻断” 的核心观点。 图 1（冗余信号通路示意图）的机制解析 根据文档描述，图 1 直观呈现了肿瘤细胞依赖 FAK 构建冗余信号网络的具体过程，其核心逻辑可拆解为 “信号激活 - 传导 - 效应” 三步： 第一步：上游信号激活 FAK 图中显示，细胞外基质（Extracellular Matrix）、G 蛋白偶联受体（GPCR）、生长因子（Growth Factors）等多种上游信号来源，可共同激活 FAK—— 这体现了 “信号输入的冗余性”，即即使某一种上游信号被药物阻断（如生长因子受体抑制剂干预），其他信号（如细胞外基质与整合素的结合）仍能激活 FAK，避免信号通路中断。 第二步：FAK 触发胞内信号传导 FAK 激活后，会通过与 SRC、p130Cas、Paxillin 等分子结合，启动 PI3K、STAT3、NF-κB 等多条下游信号通路 —— 这构成 “信号传导的冗余性”，不同通路之间可交叉代偿（如 PI3K 通路被抑制时，STAT3 通路可增强活性维持细胞存活），文档以该机制为例，解释了为何单药抑制 FAK 仍难以彻底阻断肿瘤进展。 第三步：最终调控肿瘤细胞关键生物学过程 下游通路的信号最终会作用于细胞核内的 HIF-1α、p53、cMyc 等分子，调控细胞存活、增殖、迁移、侵袭及血管生成等过程 —— 这些过程是肿瘤生长与转移的核心，而 FAK 介导的冗余信号网络为这些过程提供了 “稳健性保障”，使得肿瘤细胞能适应药物压力，这也是文中强调 “需联合抑制 FAK 及其下游多条通路” 的重要依据。 该机制在文档中的论证价值 该部分内容是文档 “联合治疗必要性” 的关键生物学证据，主要服务于两个核心论点： 解释 “单靶点药物耐药的原因”：肿瘤细胞的冗余信号通路（如 FAK 网络）是单药治疗后 “补偿性激活” 的根源，例如仅抑制 FAK 时，癌细胞可通过整合素或生长因子受体激活其他通路维持存活，这也解释了为何临床中许多靶向药物会逐渐失效； 支撑 “多靶点联合治疗的合理性”：既然 FAK 信号网络存在多节点冗余，就需要通过联合药物同时阻断 FAK 及其上下游关键节点（如同时抑制 FAK 与 PI3K），才能打破信号代偿，实现更持久的抗肿瘤效果，这与后续提出的 “靶标组需包含协同作用的信号节点” 理念完全一致。 肠道微生物群的 “信号源” 与 “调节靶”  Fig. 2（肠道微生物群作为肠 - 脑双向对话信号枢纽的示意图）解析 Fig. 2 核心功能是直观呈现 “肠道微生物群通过多系统交互成为肠 - 脑双向调控核心信号枢纽” 的机制，该示意图与文档中 “慢性疾病存在多器官信号网络互作，需系统级干预” 的核心观点高度契合，具体可从 “枢纽核心（肠道微生物群）”“交互系统（免疫、内分泌、神经系统）”“双向调控逻辑” 三方面拆解： 1 枢纽核心：肠道微生物群的 “信号源” 与 “调节靶” 双重角色 示意图明确肠道微生物群是整个信号网络的中心，其状态受外源性因素调控，同时通过自身代谢与功能影响全身信号传导，这与文中 “肠道微生物群是慢性疾病潜在干预靶标” 的论述一致： 受外源性因素调控的 “调节靶” 肠道微生物群的组成、代谢产物及免疫调节功能，会与饮食（如膳食纤维摄入）、益生菌（如双歧杆菌补充）、抗生素（如广谱抗生素使用）等外部因素直接互作 —— 这些因素可改变肠道菌群的生态平衡（如抗生素导致菌群失调、膳食纤维促进短链脂肪酸（SCFAs）产生菌增殖），进而影响菌群的信号输出能力，这是后续肠 - 脑对话的 “信号基础”。 驱动全身信号的 “信号源” 肠道微生物群通过发酵不可消化底物（如膳食纤维）产生 SCFAs、胆汁酸、神经递质（如 5 - 羟色胺）等信号分子，这些分子既是菌群代谢的 “产物”，也是调控宿主细胞功能的 “信号载体”——以 SCFAs 为例，说明其可作用于肠道上皮细胞、免疫细胞及远端器官（如大脑），体现菌群作为 “信号源” 的全身性影响，这也是示意图将其定位为 “枢纽” 的核心依据。 2 交互系统：三大系统（免疫、内分泌、神经）的 “信号传导通路” 示意图清晰划分了肠道微生物群与肠 - 脑沟通的三大关键系统，各系统通过特定机制传递信号，对应文中 “多层面信号整合维持生物稳态” 的理论： 免疫系统：“局部 - 全身” 的信号传递桥梁 示意图显示，免疫系统通过 T 细胞、B 细胞、浆细胞等免疫细胞，及细胞因子（如 IL-6、TNF-α）介导肠道与全身的沟通 —— 肠道微生物群可通过调控免疫细胞活化状态（如诱导调节性 T 细胞生成）或细胞因子分泌，影响肠道屏障完整性（如减少炎症因子导致的上皮损伤），同时将肠道信号传递至大脑（如炎症因子通过血液循环影响神经功能），这是肠 - 脑免疫对话的核心路径。 内分泌与神经系统：“直接双向” 的肠 - 脑信号通道 内分泌系统：通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴实现信号传递 —— 肠道微生物群代谢产物（如 SCFAs、胆汁酸）可作用于肠道内分泌细胞（如肠嗜铬细胞），促进胃肠激素（如 GLP-1、饥饿素）分泌，这些激素通过血液循环作用于 HPA 轴，调节肾上腺释放肾上腺素等激素，进而影响大脑情绪、食欲等功能； 神经系统：通过神经通路（如迷走神经）直接连接肠道与大脑 —— 示意图强调该通路的 “双向性”：一方面，大脑可通过神经信号调控肠道蠕动、肠道上皮分泌功能；另一方面，肠道微生物群及其代谢产物可刺激肠道神经末梢（如肠肌间神经丛），将信号经迷走神经传入大脑，影响神经炎症、突触可塑性等过程，这与文档中 “肠 - 脑轴紊乱与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神疾病相关” 的论述呼应。 三、双向调控逻辑：Fig. 2 对文档核心论点的支撑价值 该示意图并非单纯呈现生理机制，更服务于文中 “联合治疗需关注系统级靶点” 的核心主张： 解释 “慢性疾病多器官共病的机制”：文档指出，糖尿病、神经退行性疾病等慢性疾病常存在多器官互作（如肠 - 脑轴紊乱），Fig. 2 直观展示了肠道微生物群如何通过三大系统将肠道信号传递至大脑，或受大脑信号调控，这为 “肠道菌群紊乱可能参与阿尔茨海默病、抑郁症等疾病发生” 提供了机制依据； 提供 “多靶点联合干预的新思路”：提出 “靶标组需包含系统级关键节点”，Fig. 2 提示肠道微生物群可作为 “核心干预靶标”，通过调节菌群（如益生菌补充）同时影响免疫、内分泌、神经系统信号，实现 “一靶多效” 的系统级调节 —— 例如提及的中药复方（如复方丹参滴丸）可通过调节肠道菌群改善代谢与免疫，正是基于该示意图体现的 “菌群 - 多系统” 调控逻辑。 核心概念：靶标组（Targetome）与联合药物 靶标组（Targetome）定义 疾病中心定义：在疾病发生发展中起关键作用、可同时调控以产生协同临床获益的功能信号节点集合（包括不同细胞 / 器官的多靶点，或同一靶点的多个调控节点）。 药物中心定义：有效治疗药物所作用的功能信号节点集合。 联合药物类型 多靶点抗体：如 Amivantamab（双靶点结合，实现 “双靶协同”）； 复方药物：如复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑 + 甲氧苄啶，双重阻断细菌叶酸合成）； 中药复方：如复方丹参滴丸（丹参酮激活 Nrf2 通路，丹酚酸中和 ROS，时空协同）。 Fig. 3（靶标组与多药理学关系示意图）解析 Fig. 3 核心功能是通过 “三角系统级药物研发框架”，清晰界定 “靶标组（Targetome）” 与 “多药理学（Polypharmacology）” 的概念边界、关联及在药物研发中的定位，为 “下一代联合药物需以靶标组为核心设计” 的论点提供可视化支撑，具体可从 “框架结构”“概念对比”“核心价值” 三方面拆解：1 框架结构：三角系统级药物研发的 “三维逻辑” 示意图以 “系统级药物研发（Systems-level Drug Discovery）” 为核心框架，构建 “药物 - 靶点（Drug-Target）”“靶标组（Targetome）”“多药理学（Polypharmacology）” 的三角关系，各维度对应文档中药物研发的关键环节： 底层基础：药物 - 靶点交互 框架最基础的维度是 “药物与靶点的直接作用”，即药物分子通过结合靶点（如蛋白质、核酸）发挥药理效应 —— 这是传统药物研发的核心逻辑，也是多药理学与靶标组研究的共同起点。无论是单靶点药物还是联合药物，其作用本质均依赖 “药物 - 靶点” 的特异性结合，这一维度为后续概念的拓展提供了 “分子基础”。 中层衔接：多药理学的 “多靶点作用” 多药理学位于三角框架的一侧，聚焦 “单一药物分子对多个靶点的同时调控”（如阿司匹林同时抑制 COX-1/COX-2）—— 文中将其定义为 “多靶点药物作用的经典范式”，强调其核心是 “药物分子层面的多靶点覆盖”，但未涉及靶点间的系统级关联（如信号通路互作、时空协同），属于 “分子级” 的多靶点策略。 顶层拓展：靶标组的 “系统级靶点集合” 靶标组位于三角框架的另一侧，是在多药理学基础上的 “系统级延伸”—— 文档明确其定义为 “与疾病发生发展相关、可协同调控的全部分子靶点集合”，不仅包含靶点本身，还涵盖靶点间的信号网络关系（如替代通路、补偿机制）、时空动态特征（如不同疾病阶段的靶点变化）及跨器官关联（如肠 - 脑轴中的靶点互作），属于 “系统级” 的多靶点策略。2 概念对比：靶标组与多药理学的 “异同与层级” Fig. 3 通过三角框架清晰呈现二者的 “包含与拓展” 关系，文档中对二者的核心差异与关联总结如下： 对比维度 多药理学（Polypharmacology） 靶标组（Targetome）核心定义 单一药物分子对多个靶点的激活 / 抑制作用（分子层面） 疾病相关、可协同调控的全部靶点集合（系统层面）研究范围 聚焦 “药物 - 靶点” 的直接互作，不涉及靶点间网络关系 涵盖靶点网络、时空动态、跨器官关联，需解析疾病信号通路典型案例 阿司匹林（抑制 COX-1/COX-2）、索拉非尼（多激酶抑制） 黑色素瘤治疗中的 “BRAF+MEK 靶点组合”（阻断 MAPK 通路冗余）与系统级研发的关系 系统级研发的 “分子级工具”（提供多靶点药物范例） 系统级研发的 “核心目标”（指导多节点药物设计）关键关联 二者均属于 “非单靶点策略”，多药理学是靶标组研究的基础 靶标组是多药理学的系统级拓展，需整合多药理学的分子机制 简言之，Fig. 3 传递的核心逻辑是：多药理学是 “分子层面的多靶点实践”，靶标组是 “系统层面的多靶点设计”—— 前者回答 “单一药物如何作用于多靶点”，后者解决 “疾病需要哪些靶点协同调控”，二者共同服务于 “系统级药物研发”，但靶标组的概念更广泛、更贴合慢性疾病的复杂性需求。3 核心价值：Fig. 3 对文档论点的支撑作用 该示意图并非单纯的概念对比，更服务于文档 “下一代联合药物需以靶标组为核心” 的核心主张，具体体现在两方面： 突破传统单靶点研发的局限 指出 “单基因 - 单靶点” 药物因无法应对疾病信号网络的冗余、补偿机制而疗效有限（如肿瘤耐药），Fig. 3 展示的 “靶标组 - 多药理学 - 系统级研发” 框架，明确了 “从分子多靶点到系统多靶点” 的进阶路径 —— 通过靶标组解析疾病关键信号节点网络，再结合多药理学的药物设计经验，可开发出 “精准阻断多条通路” 的联合药物，避免单靶点药物的缺陷。 明确下一代联合药物的研发方向 提出联合药物研发的 “三阶段”（已上市药物组合→原研药 + 上市药组合→靶标组驱动从头发现），Fig. 3 中靶标组的 “系统级定位”，为第三阶段（最高阶）提供了理论依据 —— 即下一代联合药物需超越 “经验性药物组合”，以靶标组解析的 “疾病信号网络” 为指导，设计可协同调控多靶点的药物（如双抗、复方制剂），这与 “靶标组是下一代联合药物研发核心” 的结论完全一致。 下一代联合药物研发框架与技术路径 Fig. 4（联合药物发现与开发三阶段示意图）解析 Fig. 4 核心功能是通过 “三阶段递进模型”，系统梳理联合药物研发的演进路径，明确 “靶标组（Targetome）驱动的从头发现” 是下一代联合药物的核心方向，该示意图与文中 “联合药物需从经验性组合向系统性设计进阶” 的核心论点高度契合，Fig. 4 划分的三个阶段，本质是联合药物研发从 “依赖临床经验” 到 “基于科学靶点设计” 的升级过程，每个阶段的策略、案例及局限性均在文档中得到明确支撑：1. 阶段 1：基于已上市药物 / 中药复方的组合探索（经验驱动阶段）核心策略 将已获临床批准的药物（或临床应用成熟的中药复方）进行组合，通过临床观察或初步实验验证疗效，不依赖对疾病靶点的系统解析 —— 文档指出，这是当前联合药物研发最基础、最普遍的阶段，核心优势是 “安全性数据充足、研发风险低”，因所用药物均有成熟的临床应用背景（如药代动力学、毒性数据）。典型案例 化学药组合：他汀类（如阿托伐他汀）+ 依折麦布 + 贝特类药物联合用于降血脂，通过协同抑制胆固醇合成与吸收，提升降脂 efficacy，该组合在文中被作为 “基于临床经验的经典案例” ； 中药复方：复方丹参滴丸（含丹参、三七等成分），通过丹参酮激活 Nrf2 抗氧化通路、丹酚酸中和活性氧（ROS），实现 “时空协同” 的心血管保护作用，强调这类复方是 “多成分多靶点联合的传统范例”，但其成分复杂性与批次差异也为研发带来挑战。局限性 存在 “靶点模糊、创新性不足” 的问题 —— 组合设计多依赖临床经验或偶然发现，未深入解析药物作用的协同靶点及机制，且适应症多局限于肿瘤、心血管病等少数领域，难以覆盖阿尔茨海默病、代谢综合征等复杂慢性疾病。2. 阶段 2：原研药与已上市药物的组合（创新与经验结合阶段）核心策略 将处于研发阶段的原研药（具有新作用机制或靶点）与已上市药物组合，既保留已上市药物的安全性基础，又通过原研药的创新性提升联合疗效 —— 文档将其定位为 “过渡阶段”，核心逻辑是 “平衡研发风险与创新价值”：原研药解决 “靶点新颖性” 问题，已上市药物解决 “临床转化安全性” 问题。典型案例 “阿扎胞苷（原研表观遗传药物）+ 西达本胺（已上市 HDAC 抑制剂）联合治疗外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）”，该组合通过协同抑制 DNA 甲基转移酶（DNMT）与组蛋白去乙酰化酶（HDAC），双重调控表观遗传通路，目前已进入前瞻性 II 期临床试验，是阶段 2 的代表性方案。局限性 该阶段仍未突破 “靶点范围局限”—— 原研药虽可能作用于新靶点，但组合设计仍以 “已上市药物的靶点库” 为基础，无法摆脱现有靶点的束缚，且协同机制多聚焦于 “单一通路叠加”，未考虑疾病信号网络的系统性冗余与补偿（如肿瘤中的 FAK 信号网络代偿）。3. 阶段 3：基于靶标组与表型筛选的联合药物从头发现（科学设计阶段）核心策略 以 “靶标组解析”（明确疾病关键协同靶点集合）与 “表型筛选”（通过高内涵成像、时空组学等技术捕捉药物对疾病表型的综合影响）为双核心，从头设计具有协同作用的联合药物 —— 将其定义为 “下一代联合药物的核心方向”，核心优势是 “突破现有靶点局限，实现系统性协同设计”。关键支撑技术 靶标组解析：通过化学蛋白质组学技术（如 Target Responsive Accessibility Profiling，TRAP）、AI 多组学分析，识别疾病关键信号节点（如肿瘤中的 EGFR+PI3K 协同靶点），确保组合药物作用于 “可产生协同效应的功能节点集合”； 表型筛选：利用细胞染色、高内涵成像等技术，评估药物组合对疾病表型（如肿瘤细胞增殖、肠道屏障完整性）的动态影响，避免 “仅关注靶点结合而忽略实际疗效” 的问题，以 “糖尿病合并心血管病的组合筛选” 为例，说明表型筛选可通过整合血糖控制、血管功能改善等复合指标，提升组合方案的临床相关性。 该阶段是联合药物研发的 “最高阶形态”，可解决前两阶段 “靶点模糊、创新性不足” 的痛点，例如文档提及的 “AI 预测 EGFR+MET 协同靶点的联合药物”，通过靶标组明确二者在非小细胞肺癌（NSCLC）中的补偿机制，再结合表型筛选验证疗效，显著提升了临床转化成功率。 三阶段的关键差异总结如下： 对比维度 阶段 1（已上市药物 / 中药复方组合） 阶段 2（原研药 + 已上市药物组合） 阶段 3（靶标组 + 表型筛选从头发现）驱动逻辑 临床经验驱动 经验 + 有限创新驱动 科学靶点（靶标组）驱动靶点依赖 靶点模糊，不依赖系统解析 依赖原研药单一新靶点 依赖疾病关键协同靶点集合（靶标组）研发风险 低（药物安全性数据成熟） 中（原研药存在临床转化风险） 高（技术复杂度高）但潜力大创新性 低（无新靶点 / 新机制） 中（原研药带来新机制） 高（突破现有靶点库，全新组合）案例 他汀 + 依折麦布 + 贝特类、复方丹参滴丸 阿扎胞苷 + 西达本胺治 PTCL AI 设计 EGFR+MET 抑制剂组合治 NSCLCFig. 4 对文档核心论点的支撑价值 该示意图并非单纯的阶段划分，而是文档论证 “靶标组是下一代联合药物核心” 的关键工具，具体体现在两方面：回应 “联合药物研发瓶颈” 当前联合药物多局限于 “经验性组合”，导致靶点枯竭、疗效不足，Fig. 4 通过三阶段对比，明确前两阶段的局限性（如阶段 1 靶点模糊、阶段 2 创新有限），进而凸显 “阶段 3（靶标组驱动）” 是突破瓶颈的唯一路径，与文档 “需基于靶标组实现联合药物系统性设计” 的结论形成闭环。明确研发资源分配方向 全球药物研发面临 “经典靶点过度集中（约 1000 个）、潜在靶点未开发（3000-10000 个）” 的矛盾，Fig. 4 中的阶段 3 通过 “靶标组解析” 可挖掘未被关注的协同靶点，通过 “表型筛选” 验证实际疗效，为研发资源向 “系统性靶点设计” 倾斜提供了理论依据。 关键问题 问题 1：“靶标组（Targetome）” 与传统 “多药理学” 的核心区别是什么？这一区别对下一代联合药物研发有何指导意义？ 核心区别：① 范围不同：多药理学聚焦 “单一化合物对多个靶点的调控”（如阿司匹林同时抑制 COX-1/2），而靶标组是 “疾病关键功能信号节点的系统级集合”，不仅包含靶点本身，还涵盖靶点间的信号网络关系（如替代 / 补偿通路）；② 视角不同：多药理学以 “药物” 为中心，关注药物的多靶点效应；靶标组以 “疾病” 为中心，强调基于疾病病理机制筛选可协同调控的靶点集群。 指导意义：靶标组理念推动联合药物研发从 “经验性药物组合” 转向 “系统性靶点设计”—— 例如在 MASH 治疗中，不仅需选择 FXR 作为靶点，还需考虑 FXR 降解机制（联合 SUMO 化抑制剂稳定 FXR），避免传统 FXR 激动剂的临床失败，体现 “从单一靶点抑制到网络级调控” 的转变。 问题 2：在联合药物的成药性验证中，需重点评估哪些维度？请结合具体疾病案例说明这些维度的重要性。 需重点评估的维度：组织 - 细胞特异性、补偿反馈机制、冗余通路、靶点的合成 - 修饰 - 降解生命周期、内源性配体 - 蛋白互作、信号复合物形成。 案例说明（黑色素瘤）：① 补偿反馈评估：单药使用 BRAF 抑制剂（靶 BRAF V600E）时，会诱导 MEK 通路补偿性激活，导致耐药；② 冗余通路评估：MAPK 通路存在 BRAF→MEK→ERK 的级联冗余，单一靶点抑制无法阻断全通路；③ 基于此，成药性验证需确认 “BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂” 的组合可同时阻断上下游节点，避免补偿与冗余效应 —— 该组合已获临床批准（达布拉非尼 + 曲美替尼），显著提升抗肿瘤疗效。 问题 3：AI 与大数据在靶标组驱动的联合药物研发中，具体应用于哪些环节？其相比传统实验方法的核心优势是什么？ 具体应用环节：① 靶点发现：整合多组学数据（基因组 / 转录组 / 蛋白质组），识别疾病协同靶点（如 Geneformer 模型预测心肌疾病关键调控因子）；② 药物组合预测：如 GraphSynergy 模型基于网络分析预测抗癌药物协同效应；③ 药物设计：生成靶点三维结构（如 DeepMind 模型）、从头设计分子（如 MIT AI 平台生成 2900 万种抗菌分子）；④ 药代动力学优化：预测药物浓度 - 时间曲线，指导联合用药剂量设计。 核心优势：① 效率提升：替代传统 “试错法”，减少实验量（如 AI 预测协同靶点可缩短筛选周期）；② 数据整合能力：处理海量异质性数据（如 3000 万单细胞数据、临床记录），挖掘传统方法无法发现的信号网络关系；③ 创新性突破：突破天然分子限制，生成全新化学结构（如新型抗菌分子可杀死耐药菌），解决现有靶点枯竭问题。 （内容仅供参考，用于课题组内部交流）

★ 点击上方“听全文”解放双手 当前，感染性疾病的复杂性和多样性不断加剧，给临床医生带来了更大的挑战。为了应对这一挑战，加强学术交流、提升临床诊疗水平变得尤为重要。 为此，“感染前沿”携手“南通市第三人民医院感染科”共同推出“感染通鉴录”病例分享专栏。旨在通过分享各类感染病例，帮助广大医务工作者及时了解和掌握最新的感染病诊疗技术和经验，促进学术交流与合作，共同提升对感染性疾病的诊疗能力，为患者提供更加精准、有效的治疗。 第11期 发热、胸腔积液、皮疹--拨开迷雾、解开谜团 作者：姜雪 毛莉萍 汪美华  南通市第三人民医院 病史摘要（第一次住院） 陆某，男，70岁，南通海门人。 因“间断发热三月余”于2023年6月30日入住感染科。 “2型糖尿病”病史20余年，德谷门冬胰岛素+甘精胰岛素治疗中。 2023年3月13日 患者因发热伴咳嗽、躯干部出疹在南通某医院住院。 检查 血常规：WBC 4×109/L，Hb 77g/L，N% 85.9%，血清铁蛋白1551ng/ml，甲流核酸（+），风湿指标：ANA（+）1:00。 CT：两下肺少许坠积性改变，两侧少许胸腔积液，纵膈轻度肿大淋巴结。胃镜：浅表萎缩性胃炎。 诊断 甲型流行性感冒、胸腔积液、浅表萎缩性胃炎 。 治疗 抗感染、抗病毒、纠正贫血等，体温正常、咳嗽缓解，病情好转出院。 2023年4月27日 患者因发热伴头晕至上海某医院住院。  检查 Hb 65g/L，骨髓流式：未见异常，骨髓活检：骨髓粒系及巨核系增生活跃，红系增生减低，未见原始/幼稚细胞，淋巴细胞增多和聚集，浆细胞增多。 PET-CT（2023年5月9日，上海某影像诊断中心）：全身骨髓腔FDG代谢弥漫性增高，脾脏稍肿大伴FDG代谢增高，综上考虑为血液系统疾病或发热所致改变可能大，请结合临床综合判断。两侧胸腔少量积液，全身皮下轻度水肿改变，腹腔肠系膜轻度水肿，以上均考虑低蛋白血症继发性改变，贫血改变。颈部、纵膈、腹膜后及双侧腹股沟多枚淋巴结，部分增大，FDG代谢轻度增高，考虑淋巴结反应性增生改变可能大。 诊断 肺部感染、胸腔积液、继发性贫血、低蛋白血症。 治疗 头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑、大蒜素抗感染，促红素、白蛋白等，体温平稳、贫血改善后出院。 2023年5月18日 5月16日，患者再度发热，Tmax 39℃，咳嗽，咳白痰，听力下降，未就诊。 5月18日，患者在家中突发意识不清，急至南通某医院住院。 检查 血常规：WBC 14.4×109/L，Hb 53g/L，ESR 160mm/h，N% 94.6%，CRP 235.5mg/L。尿素：10.8mmol/L，肌酐：117umol/L；白蛋白：27.2g/L；D-二聚体：3.35mg/L；电解质无异常。 头颅CT：两侧基底节、放射冠区缺血灶，轻度脑白质变性，脑萎缩。胸部CT：右上中肺及两下肺炎症伴实变，两侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全，两肺微小结节，纵膈轻度肿大淋巴结。全腹部+盆腔CT：胆囊炎，胰腺萎缩伴钙化，左肾小钙化灶，前列腺增生。 诊断 肺部感染、重度贫血、胸腔积液、胆囊炎、低蛋白血症。 治疗 比阿培南、氟康唑抗感染，人血白蛋白、红细胞悬液、促红素等。 听力较前略有好转，仍间断发热，贫血未有明显改善。  2023年5月25日 患者发热伴贫血再度至上海某医院住院。 检查 咽拭子培养：溶血葡萄球菌，痰培养：克柔念珠菌、肺炎克雷伯菌。 胸部CT：两肺轻度感染，两肺下叶局部膨隆不全。双侧胸腔少量积液。 呼吸道病原体靶向检测： 咽峡炎链球菌群，序列数：102；肺炎克雷伯菌，序列数：511；大肠埃希菌，序列数：155；库德里阿兹威毕赤酵母（克柔念珠菌），序列数：2661；白色念珠菌，序列数：55；EB病毒，序列数：2180；新型冠状病毒（Omicron_XBB.1.6），序列数：3465；鼻病毒A型，序列数：232。 诊断 肺部感染、新型冠状病毒感染、贫血、胸腔积液。 治疗 亚胺培南西司他丁钠+氟康唑、万古霉素+氟康唑、万古霉素+米卡芬净、奈玛特韦/利托那韦、地塞米松、促红素等，体温正常，贫血改善后出院，出院后口服醋酸泼尼松。  2023年6月14日 6月14日，患者再次出现发热，测体温最高38℃，至上海某医院就诊。 治疗方案：法罗培南0.1g口服bid，左氧氟沙星0.5g口服qd，桉柠蒎0.3g口服tid。 6月25日，患者再次出现发热，测体温最高38.7℃，伴乏力，咳嗽咳白粘痰，继续自服法罗培南，仍发热。 6月30日，至南通市第三人民医院急诊就诊，考虑“肺部感染”收住感染科。 入院时查体 查体：T：37.5℃，BP：92/63mmHg，R：22次/分，HR：102次/分，SPO2 93%。神志清，精神萎，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，双耳廓肿胀，咽不充血，扁桃体无肿大，颈软，无抵抗，两下肺呼吸音低，左肺可闻及少许湿性啰音，右肺未闻及明显啰音，心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、无反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢轻度浮肿，神经系统阴性。 检查结果 血常规：白细胞6.29×109/L , 中性粒细胞百分比85.40% , 淋巴细胞百分比9.20% , 红细胞1.38×1012/L , 血红蛋白44g/L , 血小板127×109/L  ,超敏C反应蛋白45.41mg/L ； 外周血细胞形态分析：白细胞数大致正常，血小板数大致正常，异常红细胞未见，原始及幼稚细胞未见，中毒颗粒未见，异型淋巴偶见，血小板形态大致正常；  降钙素原：0.26ng/ml ；血沉：150mm/h； 铁蛋白： >2000.00ng/ml； 血气分析：氧分压（T）80.10mmHg； 血生化：ALT 10U/L，AST 10U/L，GGT 109U/L，ALP 140U/L，ALB 27.8g/L，K+ 3.36mmol/L，Na+ 121.7mmol/L，Cl 91.5mmol/L，尿素4.61mmol/L，肌酐37.4umol/L； 凝血相：凝血酶原时间16.2S，D-二聚体测定1.37mg/L； ENA系列：ANA（+）1：100，ANCA：阴性； 类风湿系列：阴性。 EB-DNA：5.82×102copies/ml； CMV-DNA、G试验、GM试验、结核感染T细胞检测、新冠核酸、甲流核酸阴性； 胸部CT：两肺散在炎症。两肺少许纤维、硬结灶；两侧胸腔积液。主动脉及冠状动脉硬化。 右侧胸腔穿刺置管，胸水常规：单核细胞60%，多核细胞40%，李凡他实验弱阳性，有核细胞数350/ul，红细胞 +； 7月7日，纤维支气管镜检+肺泡灌洗+mNGS：DNA检测结果：铜绿假单胞菌，序列数：103；肺炎链球菌，序列数：2；金黄色葡萄球菌，序列数：5；鲍曼不动杆菌，序列数：7；粘质沙雷氏菌，序列数：13；人类疱疹病毒5型，序列数：5；RNA检测结果：病毒：细环病毒24型，序列数：53。 治疗 先莫西沙星、后法罗培南联合多西环素、地塞米松、红细胞悬液、促红素、白蛋白。 降糖方案：门冬胰岛素+利格列汀。 患者仍时有发热，热峰在38~38.8℃左右，时有咳嗽咳痰，胸腔置管引流量600ml。 7月10日，请上海某医院远程会诊，考虑血管炎可能，将地塞米松调整为甲泼尼龙，停用法罗培南改为复方磺胺甲噁唑预防PCP。 经治疗，患者无发热，咳嗽咳痰好转，胸水仍反复出现。 7月18日，转至上海某医院住院。 诊断 血管炎、复发性多软骨炎、胸腔积液、贫血。 复发性多软骨炎 复发性多软骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一种免疫介导的全身炎症性疾病，主要累及软骨及富含蛋白聚糖成分的组织，特征性表现为耳和鼻软骨炎症、畸形。 01 复发性多软骨炎致病机制 02 复发性多软骨炎临床表现 一般情况 患者可有发热、乏力、疲劳、消瘦等非特异性全身症状。 软骨炎 1. 耳软骨炎：约90%的RP患者可出现耳软骨炎，是RP最常见的表现，常表现为单侧或双侧耳廓红肿、疼痛，亦可累及咽鼓管、外耳道导致听力下降，晚期耳廓软骨可因结构破坏出现塌陷、畸形，表现为特征性“菜花耳”或“松软耳”畸形。 2. 鼻软骨炎：约60%的RP患者可出现鼻软骨炎，可表现为鼻部软组织肿胀、疼痛，常伴鼻塞、流涕、鼻衄等，亦可出现嗅觉减退。晚期表现为鼻软骨塌陷、特征性“鞍鼻”畸形。 3. 气道：约50%的RP患者可出现气道受累， 喉、气管和支气管均可受累。 4. 骨关节：约70%的RP患者可出现关节受累，胸锁关节、胸骨柄关节、肋软骨等肿痛和压痛， 晚期可导致胸廓畸形。 系统表现 眼部、皮肤、心血管系统、肾脏系统等受累。 复发性多软骨炎患者耳软骨炎 03 复发性多软骨炎诊断标准 1986年Michet提出的RP诊断标准： （1） 主要标准：       ① 明确的发作性耳软骨炎；       ② 明确的发作性鼻软骨炎；       ③ 明确的发作性喉、气管软骨炎； （2） 次要标准：       ① 眼炎；       ② 听力下降；       ③ 前庭功能障碍；       ④ 血清阴性关节炎； 符合2项主要标准或1项主要标准+2项次要标准可诊断RP。 04 复发性多软骨炎的治疗 1. RP的治疗目标主要是缓解症状，阻止RP进展,保护脏器功能，延长生存期，改善生活质量。 2. RP轻症患者可选择非甾体抗炎药（NSAIDs）如双氯芬酸钠、引哚美辛等或秋水仙碱。 3. 糖皮质激素是急性发作期基本治疗用药，常用剂量为0.5~1.0mg/kg/d。严重病变可予糖皮质激素冲击治疗。 4. 联合使用免疫抑制剂可更好地控制病情，协助糖皮质激素减量。可使用甲氨蝶吟、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特等免疫抑制剂。 5.难治性或复发性RP可考虑选择生物制剂。 病史摘要（第二次住院） 患者因“间断发热1年余，出现皮疹7天”于2024年5月4日再次入住南通市第三人民医院感染科。 查体 T：36.2℃，BP：124/72mmHg，R：20次/分，HR：68次/分。神志清，精神萎，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，全身皮肤出现红色皮疹，部分突出皮肤表面，伴耳廓、鼻根处、双手肿胀，咽不充血，扁桃体无肿大，颈软，无抵抗，两肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、无反跳痛，肝脾肋下未及，双侧侧肾区叩击痛（-），双下肢轻度浮肿，神经系统阴性。 检查结果 血常规：白细胞6.87×109/L，中性粒细胞百分比85.40%，红细胞2.01×1012/L，血红蛋白65g/L，血小板183×109/L。 超敏C反应蛋白136.27mg/L。降钙素原：0.16ng/ml。血沉：150mm/h。白介素6：10.90pg/ml。铁蛋白>2000.00ng/ml。 生化：谷丙转氨酶11U/L，谷草转氨酶14U/L，乳酸脱氢酶232U/L，谷氨酰转肽酶47U/L，碱性磷酸酶77U/L，白蛋白37.1g/L，总胆红素5.5umol/L，葡萄糖8.01mmol/L，钾3.90mmol/L，钠136.6mmol/L，氯101.1mmol/L，尿素6.81mmol/L，肌酐76.9umol/L。B型钠尿肽201.9pg/ml。 凝血相：PT 13.8S，D-二聚体测定1.66mg/L。 肺炎链球菌核酸阳性；上呼吸道病毒6联检、新冠核酸检测均阴性。 T-SPOT、G试验、GM试验、免疫全套、抗心磷脂抗体、ANCA系列、抗核抗体谱均未见异常。 2024年5月6日，胸部+全腹部CT：1.两侧胸腔积液伴两肺下叶膨胀不全。2.两肺少许纤维硬结灶；两肺小结节（含磨玻璃结节），请随诊。3.纵隔多发小至轻度肿大淋巴结。4.主动脉及冠状动脉硬化，心包少量积液。5.肝脏形态饱满，门脉增宽，请结合临床。6.左肾小囊肿；胰头部多发钙化灶；前列腺增生。7.L2椎体楔形变，请结合临床。 皮肤活检 镜检所见：表皮无明显改变，真皮层血管壁见嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润及淋巴细胞，可见核尘。病理诊断：（皮肤）上述改变可符合血管炎，请结合临床。 治疗方案 甲泼尼龙40mg静滴q12h，护胃、营养支持，患者全身皮疹消退，5月10日至上海某医院分院住院。 治疗：继续予激素、蛋白、护胃等治疗，皮疹未再复发，病情好转出院。 骨髓TCR基因重排检测报告：未检测到以上基因发生单克隆重排。骨髓Ig基因重排检测报告：未检测到以上基因发生单克隆重排。 诊断 结节性多动脉炎、胸腔积液、贫血。 血管炎 血管炎分类（Chapel  Hill分类） • 大血管炎（LVV）：大动脉炎（TAK）、巨细胞动脉炎（GCA）。 • 中血管炎（MVV）：结节性多动脉炎（PAN）、川崎病（KD）。 • 小血管炎（SVV）：ANCA相关血管炎（AAV）、免疫复合物性小血管炎（SVV）。 • 变异性血管炎（VVV）：贝赫切特病（白塞病）、科根综合征。 • 单器官血管炎（SOV）：皮肤动脉炎、孤立性主动脉炎、皮肤白细胞破碎性血管炎等。 • 与系统性疾病相关的血管炎：SLE相关、类风湿性关节炎相关、结节病相关等。 • 与可能病因相关的血管炎：丙肝病毒、乙肝病毒、梅毒、药物、肿瘤等。 结节性多动脉炎 结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）是中型（和小型）动脉的全身性坏死性血管炎。 PAN的发病率不详，在欧洲国家 PAN每年的发病率为0~1.6/1000万，美国发病率为9/100万 ，国内尚无大型流行病学资料。 约1/3的患者与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关。 全身各组织器官均可受累，以皮肤、关节、外周神经最常见。 01 结节性多动脉炎临床表现 全身症状 PAN常急性起病，约90%的患者伴有发热、疲劳、体重减轻、出汗、关节痛和肌痛等前驱症状。 系统受累 PAN除了全身症状外，可累及多个器官系统，包括神经系统、消化系统、肾脏、皮肤、心血管系统、骨骼、肌肉、生殖系统、耳廓、眼部等。 02 结节性多动脉炎皮肤表现 Kidney rupture in a patient with polyarteritis nodosa. Pol Arch Intern Med, 134(0), 0. doi:10.20452/pamw.16759 Rapidly Progressive, Symmetrical, Acute Cutaneous Necrosis of Bilateral Lower Limbs: A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus, 16(4), 0. doi:10.7759/cureus.58649 03 结节性多动脉炎辅助检查 实验室检查 1. 多数情况下存在炎性标志物，如ESR和CRP升高，常与病情活动相关。 2. 45%~75%的PAN患者出现白细胞计数升高，34%~79%的患者出现正细胞正色素性贫血,部分患者血小板计数升高。 3. 7%~36%的患者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV相关PAN可出现肝功能异常、冷球蛋白、补体C3、C4下降。 4. 部分患者可出现低滴度抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF），20%的患者可出现核周型中性粒细胞胞质抗体（P-ANCA）阳性。 影像学检查 彩色多普勒：中等血管受累可见微动脉瘤、管腔不规则、狭窄或闭塞 。小血管受累者探测困难。 内脏血管造影（包括腹部 、肾脏及心脏动脉）：典型的病变表现为多发性动脉瘤（直径1~ 5mm),亦可出现内脏动脉的节段性狭窄、扩张、闭塞或动脉瘤等临床症状。 04 结节性多动脉炎诊断标准 目前均采用1990年美国风湿病学会（ACR）制定的PAN分类标准： ① 体重下降>4kg（无节食或其他原因所致）； ② 网状青斑（四肢或躯干）； ③ 睾丸痛和/或压痛（并非感染、外伤或其他原因引起）； ④ 肌痛、乏力或下肢触压痛； ⑤ 多发性单神经炎或多神经炎；                      ⑥ 舒张压>90mmHg; ⑦ 血尿素氮>40mg/dl或肌酐>1.5mg/dl（非肾前因素）； ⑧ 血清HBV（乙肝病毒表面抗原）阳性； ⑨ 动脉造影见动脉瘤或血管闭塞（除外动脉硬化、纤维肌性发育不良或其他非炎症性病变）； ⑩ 中小动脉壁活检见中性粒细胞和单核细胞浸润。 上述10条中至少符合3条者可诊断为PAN。 05 结节性多动脉炎治疗策略 结节性多动脉炎治疗 1. 激素：具有改善症状及缓解病情的作用，是PAN的首选药物。 2. 免疫抑制剂：环磷酰胺是治疗PAN的首选免疫抑制剂，除环磷酰胺外，治疗轻度PAN患者可使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤治疗。对甲氨蝶呤或硫唑嘌呤不耐受或有禁忌证的患者，可使用吗替麦考酚酯。 其他治疗药物亦可用苯丁酸氮芥、环孢素、来氟米特等 3. HBV相关PAN：诱导期使用激素，并进行抗病毒治疗和血浆置换。 4. 血管扩张剂、抗凝剂 5. 丙种球蛋白 6. 血浆置换 7. 生物制剂 结节性多动脉炎预后 一般未经治疗的PAN预后极差，5年生存率<15%，常见死亡原因包括心、肾或其他重要器官衰竭 、胃肠道并发症或动脉瘤破裂等。而接受激素及免疫抑制治疗的患者生存率明显提高，约80%。 HBV相关PAN患者的生存率低于非HBV相关PAN患者。 病史摘要（第三次住院） 患者，因“间断发热1年余，咳嗽1周”于2024年6月29日再次入住感染科。 查体 T：36.2℃，BP：124/72mmHg，R：20次/分，HR：68次/分。神志清，精神萎，皮肤巩膜无黄染，全身未见皮疹，眼睑苍白，鼻梁根部稍肿胀，双耳廓无肿胀，咽不充血，颈软，两下肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、无反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区叩击痛（-），双手指端、双下肢轻度浮肿，神经系统阴性。 检查结果 2024年7月1日，胸部增强CT：两肺散在炎症，两侧胸腔积液伴两肺下叶膨胀不全，建议治疗后复查。两肺少许纤维硬结灶、微小结节 。 治疗方案 哌拉西林他唑巴坦抗感染、白蛋白支持、甲泼尼龙抗炎、促红素、红细胞悬液纠正贫血。 病史汇总 老年男性 反复出现发热、胸腔积液、皮疹 耳廓、鼻根、双手指端肿胀 贫血、CRP升高、ESR增快、Fer升高 皮肤病理：符合血管炎  骨髓涂片：骨髓粒系及巨核系增生活跃，红系增生减低 PET-CT：未见明确肿瘤病变、血液系统疾病改变  胸部CT均提示两肺炎症、胸腔积液 住院期间患者再度发热，氧合指数下降，胸部CT提示两肺炎症吸收不明显，痰培养提示白色念珠菌，予美罗培南+替加环素+卡泊芬净抗感染，泼尼松口服，体温逐渐下降，但两天后体温再度升高。 基因检测结果 01 VEXAS综合征 难治性炎性疾病并伴有进行性血液学异常的患者应考虑诊断VEXAS VEXAS综合征是一种成人难治性、迟发性炎症综合征。 包括vacuoles（空泡）--髓系和红系前体细胞、E1 enzyme（E1酶）--UBA1编码的泛素激活酶、Xlinked（X连锁）--UBA1是X连锁基因、autoinflammatory（自身免疫性炎症）、somatic（体细胞）--体细胞突变。 最初由Beck等在25例全身炎症表现和（或）血液系统疾病的男性患者中，采用 Sanger 测序发现了造血祖细胞中UBA1的体细胞突变。 VEXAS综合征主要见于男性，女性可能受到未突变等位基因的保护，VEXAS综合征的诊断年龄范围为47-83岁。 02 VEXAS综合征发病机制 大多数患者造血干细胞存在位于X染色体上的UBA1基因出现获得性突变。 突变主要发生于P.Met-41位点。 常见3种突变类型：p.Met41Thr（c.122T>C）、p.Met41Val（c.121A>G）、p.Met41Leu（c.121A>C）。 突变导致UBA1亚型催化受损，从而导致泛素化活性丧失和先天免疫途径激活。 突变主要发生于髓系细胞。 少数伴血液系统改变的患者骨髓谱系中检测到DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）基因突变，该突变与患者同时患有骨髓增生异常综合征（MDS）等血液系统恶性肿瘤相关。 VEXAS综合征皮肤紫癜及耳软骨炎图片 Case report: VEXAS syndrome: an atypical indolent presentation as sacroiliitis with molecular response to azacitidine. Front Immunol, 15(0), 0. doi:10.3389/fimmu.2024.1403808 03 VEXAS综合征临床表现 VEXAS综合征是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，包括全身炎症表现以及血液系统表现。 全身炎症主要表现：发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）； 皮肤表现：包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等； 血液系统疾病表现：大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）以及进展性骨髓衰竭等。 04 VEXAS综合征实验室检查 几乎所有VEXAS综合征患者在症状出现时均可发现大细胞性贫血，同时半数以上的患者也可见血小板减少，淋巴细胞和单核细胞计数减少等。 几乎所有患者的骨髓涂片可见特征性的髓系和红系前体细胞胞质出现空泡化改变，成熟淋巴细胞内通常没有。 对VEXAS患者的外周血进行分离研究可见高度激活的多种途径的炎症信号，包括TNF、IL-6和INF-γ。 所有患者的红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）均显著升高。 到目前为止，还没有针对 VEXAS综合征的持续有效的治疗方法。根据目前对 VEXAS 综合征的病理生理机制的理解，提出了两种治疗策略：靶向和根除UBA1突变细胞以及阻断炎症级联反应。 05 VEXAS综合征治疗 1. 阿扎胞苷：研究者认为具有UBA1突变的造血干细胞可能对阿扎胞苷敏感。 2. 造血干细胞移植（HSCT）：HSCT可通过预处理去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康人的造血干细胞，重建造血和免疫系统。 3. 糖皮质激素：高剂量的糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物。 4. Janus 激酶（JAK）抑制剂（芦可替尼或托法替尼）：通过抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，从而预防和治疗一系列炎症、免疫性疾病及癌症等。该药物对全身炎症性疾病的某些表现有效，尤其是皮肤受累。 5. 托珠单抗（tocilizumab，TCZ）：抗IL-6受体的单克隆抗体，可能在控制全身炎症方面有一定的效果。 6. 阿那白滞素：IL-1受体拮抗剂，与IL-1受体竞争性结合，阻断IL-1信号传递，降低炎症反应的发生和缓解疼痛。 06 VEXAS综合征预后 从现有的临床数据来看，VEXAS综合征患者临床异质性高，死亡率较高，可能因为患者未得到早期识别与诊断以及尚未找到切实有效的治疗方式，死于疾病或者死于与治疗相关的并发症，总体预后较差。 发病年龄、UBA1变异体的变异等位基因频率（VAF）等可作为 VEXAS 综合征患者的预后影响因素。 国外相似病例 国外病例特该患者最终治疗方案 该患者最终治疗方案 芦可替尼片bid、甲泼尼龙bid、肠溶阿司匹林100mg qm、泮托拉唑钠肠溶片qd、甲钴胺tid、阿法骨化醇软胶囊qd、碳酸钙qd、瑞舒伐他汀钙片qn、SMZ qd。 患者体温正常，无明显咳嗽咳痰，无皮疹，一般情况可，予出院。 电话回访患者药物治疗中，体温正常，无明显不适。 总结 VEXAS综合征是一种最近发现的难治性成人发病炎症综合征，多见于老年男性。 主要表现为全身炎症及血液学表现，除了高剂量糖皮质激素外，还没有找到持续有效的治疗方法。 根据对该疾病分子基础的理解，可从靶向和根除UBA1突变以及阻断炎症级联反应基因方面着手，骨髓移植和基因编辑疗法可能是一种治愈手段。 尽可能缩短VEXAS综合征症状出现和进行基因诊断之间的时间，以便在疾病早期考虑异体骨髓移植。 建议对患有全身炎症、血液系统疾病以及髓系和红系前体细胞空泡化的成年患者，检测UBA1基因突变以协助该综合征的早期诊断以及指导患者的临床治疗并改善预后。 图片来源：作者供图 *本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 点击名片  关注我们