PALETTE- Adaptive Platform Trial for Personnalisation of Sepsis Treatment in Children and Adults: a Multi-national, Treatable Traits-guided, Adaptive, Bayesian Basket Trial"

PALETTE is a perpetual adaptive platform to efficiently study sepsis interventions within 'treatable traits' in all-ages patients enabling prompt evaluation of pandemic treatments. Treatable traits, therapeutic targets identified by phenotypes or endotypes (defined by biological mechanism or by treatment response) through validated biomarkers (measurable characteristic reflecting normal or pathogenic processes, or treatment responses), may include multi-omics, cellular, immune, metabolic, endocrine features, or intelligent algorithms. PALETTE Bayesian adaptive design enables parallel investigations of multiple interventions for sepsis, and quick inclusion of pandemic pathogens. PALETTE's new conceptual model will respond to the challenges of standard approaches, i.e. series of sepsis trials, each investigating one or two interventions, expensive, time consuming, and inappropriate in pandemic context.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

NCT03787290 / Suspended临床2期

Examining Immune-Based Mechanisms of Action for Mild-Intensity Whole Body Hyperthermia (WBH) in the Treatment of Major Depressive Disorder

Overall, the objective of this pilot study is to utilize the IL-6 receptor antagonist tocilizumab to prospectively evaluate the role of IL-6 in the antidepressant and immunological effects of whole body hyperthermia (WBH). The study seeks to replicate findings thus far that WBH has an antidepressant effect by administering the intervention at a site not involved in studies to date. Moreover, the current proposal may help the investigators better understand the role of IL-6 in the pathogenesis and treatment of depression which might point to novel immune-based interventions for Major Depressive Disorder (MDD). Finally, the current proposal holds promise for better understanding of a novel treatment for MDD, which is among the leading causes of health-related disability in the world.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

NCT06251076 / Not yet recruiting临床4期IIT

Outpatient-based Teclistamab Step-up Dosing in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Process Development in Academic and Community Centres, and Evaluating Impact on Caregiver Burden

This is a pilot study to develop an outpatient-based process for the administration of teclistamab for for relapsed/refractory multiple myeloma patients and to evaluate the burden on caregivers of patients receiving outpatient administration of teclistamab.

开始日期2024-10-15

申办/合作机构

University Health Network

[+1]

100 项与托珠单抗相关的临床结果

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100 项与托珠单抗相关的转化医学

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100 项与托珠单抗相关的专利（医药）

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6,827

项与托珠单抗相关的文献（医药）

2024-06-01·Clinical research in cardiology : official journal of the German Cardiac Society

Incidence and progression of atrial fibrillation in patients with and without heart failure using mineralocorticoid receptor antagonists: a meta-analysis

Review

作者: Sampaio Rodrigues, Thalys ; Koshy, Anoop N ; Nogueira, Savio Carvalho ; Ekinci, Elif I ; Burrell, Louise M ; Mahajan, Rajiv ; Garcia Quarto, Levindo Jose ; Sanders, Prashanthan ; Farouque, Omar ; Lim, Han S

BACKGROUND:

Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) have emerged as potential therapy to target the underlying arrhythmogenic substrate in atrial fibrillation (AF). Nevertheless, there have been inconsistent results on the impact of MRAs on AF.

OBJECTIVE:

We sought to evaluate the effect of MRAs on AF incidence and progression in patients with and without heart failure.

METHODS:

Electronic databases were searched up to September, 2022 for randomized controlled trials (RCTs) that evaluated MRA use and reported AF outcomes. Primary outcome was a composite of new-onset or recurrent AF. Safety outcomes included hyperkalemia and gynecomastia risks. A random-effects meta-analysis estimated pooled odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI).

RESULTS:

12 RCTs, comprising 11,419 patients treated with various MRAs were included [5960 (52%) on MRA]. On follow-up (6-39 months), 714 (5.5%) patients developed AF. MRA therapy was associated with a 32% reduction in the risk of new-onset or recurrent AF [OR 0.68 (95% CI 0.51-0.92), I² = 40%]. On subgroup analysis, the greatest benefit magnitude was demonstrated in reducing AF recurrence [OR 0.50 (95% CI 0.30-0.83)] and among patients with left ventricular dysfunction [OR 0.59 (95% CI 0.40-0.85)]. Gynecomastia, but not hyperkalemia, was associated with MRA use. Meta-regression analysis demonstrated that therapy duration was a significant interaction factor driving the effect size (P_interaction = 0.013).

CONCLUSION:

MRA use is associated with a reduction in AF risk, especially AF progression. A prominent effect is seen in patients with heart failure, further augmented by therapy duration. Prospective trials are warranted to evaluate MRA use as upstream therapy for preventing this common arrhythmia.

2024-05-02·Rheumatology (Oxford, England)

Treatment efficacy and safety of adalimumab versus tocilizumab in patients with active and severe Takayasu arteritis: an open-label study

Article

作者: Lin, Jiang ; Jiang, Lindi ; Chen, Rongyi ; Ding, Zhenqi ; Kong, Xiufang ; Ma, Lili ; Chen, Caizhong ; Chen, Huiyong ; Wang, Jinghua ; Jin, Xuejuan

Abstract:

Objective:

This study aimed to compare the efficacy and safety of adalimumab (ADA) vs tocilizumab (TCZ) in patients with Takayasu arteritis (TAK).

Methods:

This was a randomized, controlled, open-label study. Forty patients with active and severe TAK were enrolled. They were treated with ADA (n = 21) combined with glucocorticoids (GCs) and MTX or TCZ (n = 19) combined with GCs and MTX. The planned follow-up duration was 12 months. The primary end point was the efficacy rate (ER) at 6 months. The secondary end points included ER at 9 and 12 months, relapse rate, GC tapering, adverse effects, and life quality changes during treatment.

Results:

In the intention-to-treat (ITT) population, the ER at 6 months was higher in the ADA group (85.71% vs 52.63%, P = 0.02). A similar direction of effect was noted in the per-protocol set (89.47% vs 62.50%, P = 0.06). The percentages of patients who achieved a GC dose of ≤10 mg/day at 6 months were similar between the ADA and TCZ groups (47.37% vs 43.75%, P = 0.83). The ERs at 9 and 12 months were similar between the two groups (P > 0.05). During the first 12 months of treatment, the relapse rate and adverse event incidence were comparable between the two groups (ADA vs TCZ: 9.52% vs 10.53%, P = 0.96; 38.10% vs 47.37%, P = 0.55, respectively).

Conclusion:

ADA combined with GCs and MTX may be more efficacious than TCZ combined with GCs and MTX among patients with active and severe TAK.

Trial registration:

Clinicaltrials.gov; NCT04300686.

2024-04-01·Journal of critical care

Serial electrical impedance tomography course in different treatment groups; The MaastrICCht cohort

Article

作者: Heines, Serge J H ; van Kuijk, Sander M J ; de Jongh, Sebastiaan ; van der Horst, Iwan C C ; Aydeniz, Eda ; van Bussel, Bas C T ; Schellens, Joep ; van Rosmalen, Frank ; Bergmans, Dennis C J J ; Tas, Jeanette

PURPOSE:

To describe the effect of dexamethasone and tocilizumab on regional lung mechanics over admission in all mechanically ventilated COVID-19 patients.

MATERIALS AND METHODS:

Dynamic compliance, alveolar overdistension and collapse were serially determined using electric impedance tomography (EIT). Patients were categorized into three groups; no anti-inflammatory therapy, dexamethasone therapy, dexamethasone + tocilizumab therapy. The EIT variables were (I) visualized using polynomial regression, (II) evaluated throughout admission using linear mixed-effects models, and (III) average respiratory variables were compared.

RESULTS:

Visual inspection of EIT variables showed a pattern of decreasing dynamic compliance. Overall, optimal set PEEP was lower in the dexamethasone group (-1.4 cmH₂O, -2.6; -0.2). Clinically applied PEEP was lower in the dexamethasone and dexamethasone + tocilizumab group (-1.5 cmH₂O, -2.6; -0.2; -2.2 cmH₂O, -5.1; 0.6). Dynamic compliance, alveolar overdistension, and alveolar collapse at optimal set PEEP did not significantly differ between the three groups.

CONCLUSION:

Optimal and clinically applied PEEP were lower in the dexamethasone and dexamethasone + tocilizumab groups. The results suggest that the potential beneficial effects of these therapies do not affect lung mechanics favorably. However, this study cannot fully rule out any beneficial effect of anti-inflammatory treatment on pulmonary function due to its observational nature.

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项与托珠单抗相关的新闻（医药）

2024-09-19

·CPHI制药在线

收藏 | 从重磅药物排名看小分子与单抗药物在肿瘤学和免疫学的未来

关注并星标CPHI制药在线 2024年Q2财报显示出了肿瘤学与免疫学产品的一个巨大差异，而且是趋势越来越明显的差异，即肿瘤学超级重磅炸弹基本上是小分子与单抗药物平分秋色的局面，而免疫学则基本上成为了单抗和蛋白的天下。 1. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态分化 2024年第二季度销售额前十名的肿瘤学产品见表1。Keytruda仍然无可撼动地雄霸着销售榜首的位置。肿瘤学产品前十名中出现了六款小分子药物的身影，剩下的四个名额被单抗药物瓜分（图1）。从销售额的层面来看，得益于Keytruda优秀的表现，前十名中的单抗类肿瘤学药物的销售额达到136.9亿美元，占据62%份额，六款小分子肿瘤学药物的销售总额为84.6亿美元，占比38%（图2）。表1. 2024年Q2销售额排名前十的肿瘤学产品图1. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态数量图。图2. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。与肿瘤学小分子和单抗药物几乎平分秋色形成鲜明对比的是，2024年Q2免疫学Top10的队列几乎完全是单抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。销售额排名前十的免疫学药物中有7款为单抗类药物，2款为融合蛋白，只有一款小分子药物跻身该榜单（图3），即艾伯维的新贵Rinvoq（Upadacitinib）。这款Janus 激酶小分子抑制剂药物2019年8月才获得FDA的批准，如今已经打进免疫类药物销售额的前十名。在2024年第二季度收获了14.3亿美元的销售收入，而且同比增长高达56%，表现非常强劲。然而Rinvoq在免疫类产品中只是一个孤例，即便我们把榜单扩大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫药物，因为11至15名均为单抗类药物（Tremfya（强生，9.1亿美元）、Taltz（礼来，8.2亿美元）、Actemra（罗氏，7.4亿美元）、Nucala（GSK，6.1亿美元）、Simponi（强生， 5.4亿美元））。从销售额的角度来看，作为孤例的小分子药物Rinvoq的销售额仅占前十名总额的7%，而蛋白与单抗则分别占据了11%和82%的份额，对小分子免疫药物形成了压倒性的优势。表2. 2024年Q2销售额排名前十的免疫学产品图3. 2024 Q2免疫学Top10药物模态数量图。图4. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。 2. 肿瘤学与免疫学药物重磅药物组成成分小分子和单抗的阵营都可能孕育出免疫学和肿瘤学重磅药物。肿瘤学重磅药物 ● 小分子药物：通常是激酶抑制剂，针对癌细胞生存和增殖所必需的特定突变或通路。例如诺华的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。 ● 单抗：这些药物针对癌细胞上的特定抗原。例如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo。 ● ADCs：小分子药物和单抗结合的产物，将单抗与细胞毒性药物结合，提供靶向化疗。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。 ● CAR-T细胞疗法：涉及修改患者的T细胞，使其能够更好地识别和攻击癌细胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。免疫学重磅药物 ● 单抗：常用于中和参与自身免疫反应的特定细胞因子或细胞表面蛋白，例如艾伯维的Humira (adalimumab)。 ● 融合蛋白：工程化的蛋白质，通过模仿天然抑制剂来抑制免疫反应，例如安进/辉瑞的etanercept (Enbrel)。 ● 小分子药物：这些药物包括干扰免疫反应信号通路的JAK抑制剂，例如辉瑞的tofacitinib (Xeljanz)。 3. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态组成何以出现分化肿瘤学和免疫学领域的重磅药物在治疗的模式上往往有所不同，这是由于它们所针对的疾病性质和所需的作用机制不同所致。他们的主要差异表现在以下几个方面： ✓ 靶点特异性：肿瘤学药物通常针对癌细胞特有的突变或蛋白质，而免疫学药物则针对免疫系统的成分以调节其活性。 ✓ 作用机制：肿瘤治疗可能涉及直接的细胞毒性作用或通过免疫系统调节来攻击癌细胞，而免疫学治疗主要集中在减少不适当的免疫反应。 ✓ 治疗目标：在肿瘤学中，目标通常是消除癌细胞或显著减少肿瘤负担。而在免疫学中，目标是控制或防止自身免疫和炎症反应。这些差异反映了癌症与自身免疫疾病的基本病理生理学差异，以及有效管理这些疾病所需的治疗策略。免疫学与肿瘤学中单克隆抗体和小分子药物的应用差异可以归因于与疾病性质、所需作用机制以及治疗目标相关的多种因素。免疫学重磅药物 ● 靶向特异性和调节 ✓ 精确性：单克隆抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，如细胞因子或细胞表面受体。在治疗自身免疫性疾病时，这种精确性尤为重要，因为目标是减弱过度活跃的免疫反应，而不广泛抑制免疫系统。 ✓ 长半衰期：单克隆抗体通常具有较长的半衰期，这对于需要持续调节免疫系统的慢性疾病治疗非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等药物通过靶向TNF-alpha来减少自身免疫疾病中的炎症反应。 ● 作用机制 ✓ 阻断特定通路：单抗可以阻断与疾病病理相关的特定免疫通路。例如，通过靶向IL-4受体α，单抗可以有效减少哮喘和特应性皮炎等疾病中的炎症反应。 ✓ 免疫调节：单抗可以调节免疫检查点或其他调节通路，以恢复免疫系统的平衡，如靶向IL-8或OX40受体的药物。肿瘤学重磅药物 ● 多样化的机制和靶点 ✓ 广泛的靶点范围：小分子药物可以靶向多种细胞内通路和蛋白质，包括参与细胞增殖、凋亡和DNA修复的那些。这种多样性在肿瘤学中至关重要，因为癌细胞通常具有多种突变和失调的通路。 ✓ 口服生物利用度：许多小分子药物可以口服给药，这相比于单克隆抗体需要的注射给药更加方便。这可以提高患者的依从性和生活质量。 ● 快速作用和代谢 ✓ 快速起效：小分子药物通常具有较快的起效时间，这在快速进展的癌症中至关重要。例如，酪氨酸激酶抑制剂如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。 ✓ 代谢灵活性：小分子药物代谢和排泄更快，便于剂量调整和副作用管理。 ● 组合疗法： ✓ 协同作用：小分子药物经常与其他疗法（包括单克隆抗体和化疗）联合使用，以实现协同效果。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合，可以增强抗肿瘤反应。总的来说，单抗的精确性、特异性和持续作用使其在调节自身免疫疾病的免疫系统中表现出色。小分子药物的多样性、快速作用以及能够靶向广泛细胞内通路的特性，使其在癌症治疗中至关重要。这种差异反映了自身免疫疾病与癌症之间不同的治疗需求和生物学复杂性，推动了免疫学中优先使用单克隆抗体，而肿瘤学中则偏好小分子药物。 4. 小分子药物在免疫疗法开发中是否成为明日黄花免疫学领域的趋势确实显示出单抗和其他生物制剂在逐渐取代小分子药物。这一变化可以归因于以下几个因素： ● 疗效和特异性前文提到，单抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，这种属性在治疗自身免疫性疾病时尤为重要。 ● 生物类似药的竞争生物类似药的推出表明单抗市场非常强劲。新上市的生物类似药不仅将夺取品牌生物制剂的市场份额，其相对低廉的价格也同样可能侵蚀小分子免疫药物的销售额。 ● 新批准和新适应症像赛诺菲的Dupixent这样的单抗持续获得FDA批准用于额外的适应症，进一步巩固了这些单抗药物的市场地位。 ● 开发商投资意愿制药公司正在大力投资于生物制剂的开发和商业化，因为这些药物具有高效性并能够获得高定价。公司将其研发管线重点放在生物制剂上，这些药物有望带来高回报并享有更长的价格决定期。 ● 小分子药物的挑战 ✓ 免疫调节的复杂性：免疫调节的复杂性通常需要生物制剂所具备的高特异性和定制化作用，而小分子药物可能无法如此有效地实现这些功能。 ✓ 法规和开发难题：开发能够安全有效地调节免疫系统且无脱靶效应或毒性的小分子药物极具挑战性，这导致生物制剂在这一治疗领域中更受青睐。尽管小分子药物将在免疫学领域继续发挥作用，尤其是在口服给药和快速起效具有优势的领域，但趋势表明单抗和其他生物制剂将在免疫学的重磅药物市场中占据主导地位。生物制剂的精确性、高效性以及有利的市场动态正推动这一转变，使得小分子药物在免疫学领域的重磅药物中变得越来越罕见。虽然生物制剂主导免疫学重磅药物已经成为了不争的事实，但小分子药物似乎并没有成为彻底的明日黄花。它们的内在优势仍然可以使小分子药物成为免疫学领域的重要组成，就像Rinvoq的表现那样。小分子药物持续优势可以表现在以下几个方面： ✓ 口服生物利用度：小分子药物通常可以口服给药，具有更高的患者便利性和依从性。这在慢性病和需要长期治疗的疾病中尤为重要。 ✓ 细胞内靶点：小分子药物能够进入细胞内部，靶向细胞内的蛋白质和信号通路。 ✓ 快速起效和灵活性：小分子药物通常具有快速的起效时间，并且由于其代谢和排泄速度较快，可以更灵活地调整剂量，这在治疗某些急性或快速进展的疾病时尤其有用。 ✓ 开发成本和时间：相比于生物制剂，小分子药物的开发成本和时间通常较低。生物制剂的开发往往涉及复杂的生物工程和生产过程，而小分子药物的合成更为直接，允许更快的药物开发周期。尽管生物制剂目前在免疫疗法中占据主导地位，但小分子药物仍然在不断创新，探索新的治疗途径。例如，小分子免疫调节剂正在研究中，试图通过调节特定的免疫信号通路来增强或抑制免疫反应。这类药物可能在未来的免疫疗法中发挥更大的作用。此外，小分子药物与生物制剂的组合疗法正在成为一种有前途的策略。这种组合可以充分利用两类药物的优势，例如，通过小分子药物快速靶向细胞内通路，同时使用生物制剂调节特定的免疫反应，从而实现更为全面的治疗效果。 5. 小分子药物在肿瘤学产品开发中的未来尽管单抗和细胞疗法等生物制剂在癌症治疗中日益突出，小分子药物在肿瘤学领域的前景依然广阔。这是由小分子肿瘤学药物内在的优势所决定的： ● 靶向细胞内通路小分子药物能够穿透细胞膜，靶向细胞内的蛋白质和通路，而这些是较大的生物制剂往往无法接触到的。这种能力对于抑制激酶、转录因子以及其他与癌细胞增殖和生存有关的细胞内靶点至关重要。 ● 口服给药许多小分子药物可以制成口服剂型，相较于可注射的生物制剂，提供了更大的便利性，并提高了患者的依从性。这对需要长期治疗的慢性癌症尤其有利。 ● 快速开发和审批与生物制剂相比，小分子药物的开发和监管审批过程通常更快，因为生物制剂通常需要更复杂的生产和验证过程。这可以加速新疗法的上市。 ● 精准医疗基因组学和分子生物学的进步正在推动小分子药物的发展，这些药物可以靶向癌细胞中的特定基因突变和分子异常。 ● 组合疗法小分子药物越来越多地与其他治疗方法结合使用，包括免疫疗法和传统化疗，以增强疗效并克服耐药性。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合使用，可以改善抗肿瘤反应。 ● 下一代抑制剂针对以前被认为是“不可药物化”蛋白质（如KRAS）的下一代小分子抑制剂的开发是一个重要的研究领域。小分子药物在共价抑制剂、分子胶和PROTACs等领域的开发为小分子肿瘤学产品开拓了崭新的天地。 ● 表观遗传调节剂小分子药物能够调节表观遗传调控因子，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂，正在探索其逆转癌细胞中异常基因表达模式的潜力。小分子药物在肿瘤学中的未来前景光明，这得益于其独特的优势、持续的创新以及癌症治疗领域不断演变的格局。尽管生物制剂和其他先进疗法将继续发挥重要作用，但小分子药物仍将是肿瘤治疗武器库中的关键组成部分，为各种癌症提供靶向性、便利性和有效的治疗选择。 6. 展望展望未来，小分子药物和单克隆抗体在肿瘤学与免疫学中的应用将继续朝着高度专业化和分化的方向发展。小分子药物在肿瘤学中的角色将更加集中于精准靶向特定基因突变和信号通路，尤其是在癌症中难以利用大分子药物直接靶向的细胞内过程。这类药物在克服耐药性和开发组合疗法方面也将发挥更大的作用，进一步推动个性化癌症治疗的发展。与此同时，单克隆抗体在免疫学领域的主导地位将进一步巩固和扩展。未来，单抗药物将更加多样化和复杂化，如双特异性抗体和抗体药物偶联物，将继续优化其在自身免疫病和炎症性疾病中的应用。由于单抗能够精确调节免疫系统的特定成分，它们在治疗复杂免疫紊乱方面的潜力将不断扩大。此外，基于单抗的创新疗法，如融合蛋白和新型免疫调节剂，也将在免疫学中占据更重要的地位。随着这两类药物在各自领域内的持续发展，肿瘤学和免疫学中的治疗方法将更加个性化和精准。未来的治疗策略可能会越来越依赖于这种模式的分化趋势，通过结合小分子药物和单克隆抗体的优势来开发更为有效和耐受性更好的联合治疗方案，从而为患者提供更全面的治疗选择。 Ref. Regeneron Reports Second Quarter 2024 Financial and Operating Results. Regeneron Press Release. 01. 08. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Takeda Earnings Call Analysis. Takeda Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Top 15 Immunology Medicines by Q2 2024 Sales. Maven Bio. 29. 08. 2024. Hopkins, C. Keytruda Sales Climb 16 Percent in Q2 as Merck Pursues New Oncology Candidates. Precision Medicine Online. 30. 07. 2024. Gil, B. Johnson & Johnson's cancer drug Darzalex could replace Stelara as its best-seller. Quartz. 17. 07. 2024. AstraZeneca H1 and Q2 Results. AZ Press Release. 25. 07. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Pfizer Reports Strong Second-Quarter 2024 Results And Raises 2024 Guidance. Pfizer Press Release. 30. 07. 2024. Johnson & Johnson reports Q2 2024 results. J&J Press Release. 17. 07. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. 25. 07. 2024. END END END END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法财报

2024-09-17

·EndPoints

Conducting trials via routine clinical practice: FDA explains how in new draft guidance

The FDA on Tuesday firmed up its position that in some limited circumstances, clinical trial data may be obtained from routine clinical practice. The use of such trials could potentially reduce the need for dedicated trial sites. The 13-page draft guidance outlines the roles of each of the primary partners working on such a trial, and points to one recent example of such data serving as one of the biggest clinical trial success stories of the pandemic: the UK-based RECOVERY trial that used existing infrastructure and local healthcare providers in hospitals across the island to test the efficacy of more than a dozen Covid interventions. The results of the trial supported the FDA’s additional indication for Roche’s tocilizumab, for the treatment of some hospitalized adults with Covid-19. But the agency notes that the draft doesn’t apply to observational studies. It does apply to studies involving FDA-approved drugs up for new indications, populations or doses, as well as safety studies for FDA-approved drugs or other postmarketing studies like comparative effectiveness. It’s unclear how many sponsors may use this approach. The draft also includes “trials of unapproved drugs in later development” when the safety profile is “sufficiently characterized” and the drug can be used in routine clinical practice. In terms of these well-understood safety profiles, the agency points to members of an existing drug class, or drugs where safety is already well-characterized from prior trials. Sponsors should consult with the review division to determine if a particular environment is suitable for trials with these unapproved drugs, FDA says. The draft also discusses using a “quality-by-design” approach, which includes remote or on-site monitoring by the sponsors to ensure reliable results and that participants remain safe. The FDA on Tuesday also finalized guidance from May 2023 on clinical trials with decentralized elements . “To help ensure the appropriate oversight trials with decentralized elements, the integrity of trial data, and the safety of trial participants, this guidance covers the responsibilities of sponsors and investigators,” FDA said, noting that changes from the draft to the final guidance include removing language regarding a requirement to maintain a task log of local healthcare providers and clarification about challenges related to data variability.

临床研究

2024-09-13

·信达生物

【学术前沿】甲状腺眼病发病机制及转化研究

转载自：医学界眼科频道编者按 2024年9月5日，眼科专家齐聚“九省通衢会，中南繁华京”的武汉，为我们带来学术盛宴，第一天上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来《甲状腺眼病发病机制及转化研究》大会发言，获得眼科同道们的高度关注。讲座中指出甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。并从以下三个方面进行讲解：一、发病机制；二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击；三、未来治疗展望。TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因素-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。因此靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效；针对亚洲人群TED患者开展并完成IGF-1R单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20家中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。未来要进一步探索TED的免疫学、遗传学发病机制；探索TED眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。范先群院士学术报告：《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》 2024年9月5日眼科年会上，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来的《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》。讲座中指出TED是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。TED的诊断主要依据眼部症状或体征，实验室检查和影像学三方面表现。依据活动期和静止期的临床分期，采用药物治疗，放射治疗和手术治疗。一、发病机制由于Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应，Th17细胞分泌IL-17A促进OF纤维化和脂肪化，IL-17A促进CD90+OF的纤维化，抑制CD90-OF的脂肪化。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击 ➤1. 靶向胰岛素样生长因素-1受体：TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR，协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。美国根据这一机制研制出Teprotumumab （IGF-1R单抗），其于2017、2020年发表RCT研究结果，并于2020年获FDA批准上市。替妥尤单抗的有效性主要体现在活动期中重度患者中显著改善眼球突出、复视和CAS评分，提高生活质量；对慢性非活动期、视神经病变等疾病亚型也报道有较好作用。然而它也有一定局限性：约81.7%出现不良事件，包括高血糖、听力损害等，其中轻度74%，重度8.4%。 IGF-1R单抗治疗TED的作用机制主要为：IGF-1R不仅在OF上高表达，在眼眶淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也广泛分布；靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有良好疗效；同时IGF-1R还表达于甲状腺、胰腺、耳蜗等多个器官，导致IGF-1R单抗副作用发生率较高，当然IGF-1R表达于眼眶各类免疫细胞，甚至表达于全身各器官。根据IGF-1R这一机制，针对亚洲人群TED患者开展并完成替妥尤单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20个中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。 ➤2. 靶向TSHR：靶向TSHR：由于刺激性促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与 OF 表面的TSHR结合是TED发生的根本原因。且TSHR激活诱导透明质酸（HA）在眼外肌和眼眶脂肪中沉积导致TED症状发生。一项临床研究证明，K1-70™（TSHR单抗）对Graves病（GD）和TED患者的安全、耐受性良好，并显示出良好的治疗效果。 ➤3. 靶向IL-17A：Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应；Th17细胞通过分泌I-17A促进OF纤维化和脂肪化的“双向调控”，参与TED发病。根据这一机制，IL-17A单抗治疗TED的临床研究：IL-17A单抗单臂床试验SHR-1314（NCT05394857）共纳入7例中重度活动期 TED 患者，仅1例患者眼球突出度降低≥2mm，5例患者CAS评分降低≥2分，眼球突出改善不佳。 ➤4. 靶向CD20：B细胞递呈自身抗原激活T细胞，使其分泌TNF-α等细胞因子促使TED发生发展；B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体，识别并攻击眶内脂肪组织，根据这一机制研制的利妥昔单抗（Rituximab, RTX）是靶向CD20（B细胞表面表达）的单克隆抗体，可清除患者体内B细胞，减少致病抗体的产生。然而两项针对中重度活动期TED患者的单中心、前瞻性、双盲、随机对照临床却显示截然不同的结果。 ➤5. 靶向IL-6R：巨噬细胞通过递呈自身抗原（TSHR、IGF-1R）激活T细胞、分泌IL-6、IL-1B等细胞因子与OF互作，促使TED发生发展；同时TED中致病性M1型巨噬细胞分泌IL-6，并通过IL-6/IL-6R-STAT3通路激活OF，加剧TED纤维化与炎症反应。一项临床研究纳入81例活动期 TED 患者，接受托珠单抗（IL-6R单抗）治疗，结果显示托珠单抗使TED患者CAS评分显著下降、TRAb水平明显下降，总体有效率81.5%；患者耐受性良好。 ➤6. 靶向 FcRn：新生儿Fc受体（FcRn）是组织相容性复合体（MHC）I类分子，主要结合、运输和循环IgG和白蛋白，以保护它们免受溶酶降解抑制FcRn可减少驱动TED病理改变的致病性TSHR自身抗体。目前关于FcRn 抗体用于TED治疗主要有：1）巴托利单抗：一项RCT研究显示，巴托利单抗（FcRn单抗）治疗TED有效（眼突，CAS评分改善），但安全性有待提高（白蛋白降低、LDL-c升高）；2）艾加莫德：新型FcRn抗体在Fc区进行了优化，增强了对FcRn的亲和力；治疗后，两组患者的血脂及LDL-c均无明显变化。三、未来治疗展望未来要进一步探索甲状腺眼病的免疫学、遗传学发病机制；探索甲状腺眼病眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。小结 1.TED主要由OF、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR是从根源治疗疾病的关键。 2.靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效，研究显示替妥尤单抗在治疗活动性甲状腺眼病时，眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001）。 3.未来治疗趋势是根据更具体的病因分类制定个性化治疗，发生机制来进行创新药研发。本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

基因疗法

100 项与托珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02596	托珠单抗	L04AC07	DB06273

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
系统性硬化相关的间质性肺病	美国	Genentech, Inc.	2021-03-04
成人斯蒂尔病	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-05-22
大动脉炎	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-08-25
新型冠状病毒感染	欧盟	Roche Registration GmbH	2009-01-16
新型冠状病毒感染	冰岛	Roche Registration GmbH	2009-01-16
新型冠状病毒感染	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2009-01-16
新型冠状病毒感染	挪威	Roche Registration GmbH	2009-01-16
细胞因子释放综合征	欧盟	Roche Registration GmbH	2009-01-16
细胞因子释放综合征	冰岛	Roche Registration GmbH	2009-01-16
细胞因子释放综合征	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2009-01-16
细胞因子释放综合征	挪威	Roche Registration GmbH	2009-01-16
巨细胞动脉炎	欧盟	Roche Registration GmbH	2009-01-16
巨细胞动脉炎	冰岛	Roche Registration GmbH	2009-01-16
巨细胞动脉炎	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2009-01-16
巨细胞动脉炎	挪威	Roche Registration GmbH	2009-01-16
幼年特发性关节炎	欧盟	Roche Registration GmbH	2009-01-16
幼年特发性关节炎	冰岛	Roche Registration GmbH	2009-01-16
幼年特发性关节炎	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2009-01-16
幼年特发性关节炎	挪威	Roche Registration GmbH	2009-01-16
少关节关节炎	欧盟	Roche Registration GmbH	2009-01-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
低氧性呼吸衰竭	临床3期	美国	Genentech, Inc.	2020-04-20
骨关节炎	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-11-20
疼痛	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2015-11-20
炎症	临床3期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2014-05-28
炎症	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2014-05-28
炎症	临床3期	挪威	Hoffmann-La Roche, Inc.	2014-05-28
炎症	临床3期	瑞典	Hoffmann-La Roche, Inc.	2014-05-28
系统性硬皮病	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-03-01
系统性硬皮病	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-03-01
系统性硬皮病	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-03-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2024	N/A	关节炎	-	Tocilizumab 8 mg/kg	選鬱網鹽齋艱選壓糧築(鑰憲齋膚築餘壓築壓鬱) = 蓋窪鏇淵構餘淵遞廠繭簾選夢製積鏇築壓築製 (蓋選糧鬱窪觸齋壓積襯 ) 更多	-	2024-09-14
EULAR2024 人工标引	N/A	类风湿关节炎	12,332	TNF inhibitors or tocilizumab or abatacept or tsDMARDs	構構範選鹽醖鹽鹽遞遞(壓壓觸餘夢顧願願齋網) = 積餘醖餘繭鑰築鬱壓廠遞淵餘膚鬱窪遞醖膚醖 (鹽願窪製築壓鹹選鹽壓 ) 更多	积极	2024-06-05
EULAR2024 人工标引	N/A	巨细胞动脉炎	196	Tocilizumab	構製糧獵積蓋製醖構齋(鹽網壓鑰範願襯遞襯顧) = 蓋簾蓋襯糧襯夢窪願糧願選選憲鹹鏇鹽顧壓艱 (衊觸願襯遞蓋範構鏇衊 ) 更多	积极	2024-06-05
EULAR2024	N/A	类风湿关节炎	-	Intravenous Tocilizumab	鏇鏇簾壓鬱繭鹹顧膚鑰(鏇簾積壓鏇鏇鑰鬱餘襯) = 選築衊網鬱廠壓願築窪簾艱襯衊築齋鏇構顧襯 (範積廠鏇鑰蓋窪鬱簾艱 )	-	2024-06-05
EULAR2024	N/A	类风湿关节炎	137	Rituximab	窪範窪夢積蓋鬱窪網夢(憲夢鬱選繭顧鹹餘糧顧) = 鬱艱願壓鏇範鑰構醖鏇餘鏇齋壓製鏇壓醖鏇夢 (衊糧築壓簾淵鏇衊齋膚 )	积极	2024-06-05
EULAR2024	N/A	类风湿关节炎	137	Certolizab	窪範窪夢積蓋鬱窪網夢(憲夢鬱選繭顧鹹餘糧顧) = 憲蓋獵襯鹽艱繭構膚選餘鏇齋壓製鏇壓醖鏇夢 (衊糧築壓簾淵鏇衊齋膚 )	积极	2024-06-05
EULAR2024	N/A	巨细胞动脉炎	-	Tocilizumab monotherapy	觸構鏇獵顧網齋製願餘(簾網蓋簾糧鬱鑰選獵觸) = 齋遞遞獵蓋淵齋鑰簾夢構廠觸憲襯鹽選鑰構膚 (鬱觸膚獵醖製糧夢膚鏇 )	-	2024-06-05
EULAR2024	N/A	巨细胞动脉炎	-	Methylprednisolone	觸構鏇獵顧網齋製願餘(簾網蓋簾糧鬱鑰選獵觸) = 範糧鬱壓鏇鬱鹹觸齋廠構廠觸憲襯鹽選鑰構膚 (鬱觸膚獵醖製糧夢膚鏇 )	-	2024-06-05
EULAR2024	N/A	-	-	Tocilizumab biosimilar	鹹膚夢壓獵餘願鹽遞襯(繭簾餘鑰鏇網願選積餘) = 鹽鹹衊遞鹽鑰廠構餘艱顧遞淵膚淵憲鑰鹹壓觸 (醖範襯糧製窪襯壓淵鬱 )	-	2024-06-05
EULAR2024	N/A	巨细胞动脉炎	196	Tocilizumab monotherapy	鏇糧廠糧糧夢鑰衊繭網(鹽網積壓築淵積築廠艱) = Nevertheless, there were no differences in clinical and EULAR remission 鏇餘鹽鹹鬱獵願鬱鏇網 (壓醖顧獵簾構膚醖淵蓋 ) 更多	不佳	2024-06-05
EULAR2024	N/A	巨细胞动脉炎	196	Tocilizumab combined with other DMARDs		不佳	2024-06-05
EULAR2024	N/A	纤维蛋白原缺乏血症	-	Tocilizumab	鏇顧衊鏇鹽簾廠膚夢壓(廠鏇簾鏇襯網膚艱鹹範) = Hypofibrinogenemia was found in 13 (43.3%) of whom 7 were known to have normal fibrinogen before TCZ. Symptoms including petechiae and ecchymoses were detected in 4, with no bleeding being reported. 夢遞餘選衊憲顧壓選蓋 (襯餘遞鹹醖遞窪衊獵膚 )	-	2024-06-05
EULAR2024	N/A	-	14	Tocilizumab	繭淵醖窪構構積構範襯(膚積築選蓋顧艱襯壓鏇) = 鏇壓襯顧壓淵願網憲鹽壓鹹繭構衊獵膚繭鹽衊 (壓鹹網醖積鏇獵膚製遞 ) 更多	积极	2024-06-05