Aminopterin

2025年6月4日，中国科学院上海药物研究所郑明月/张素林团队联合盐城市第一人民医院耿炜团队，在Science Translational Medicine杂志在线发表了题为“Methotrexate exerts antitumor immune activity and improves the clinical efficacy of immunotherapy in patients with solid tumors”的研究论文。该研究揭示经典免疫抑制药物甲氨蝶呤（MTX）可以通过选择性诱导肿瘤细胞中cGAMP生成，同时抑制ENPP1介导的cGAMP水解，发挥抗肿瘤免疫作用。低剂量MTX治疗不仅在小鼠模型中显著增强了免疫疗法与放射疗法的抗肿瘤效果，在初步临床试验中也观察到了类似的增效作用。本研究揭示了MTX此前未被报道的免疫激活功能，并为在临床实践中将其与肿瘤免疫治疗及放疗联合应用提供了理论基础。1.背景近年来，尽管肿瘤免疫治疗取得了重大进展，但原发性与获得性耐药问题仍然存在。cGAS-STING通路激活可以诱导肿瘤微环境中免疫细胞浸润和抗原呈递，增强免疫疗法的敏感性。然而，由于STING蛋白在全身组织中广泛表达，直接使用STING激动剂可能导致全身性免疫毒性。ENPP1通过水解cGAMP负向调控STING信号，且在多种肿瘤组织中高表达，因此选择性抑制ENPP1有望实现肿瘤微环境特异性STING信号激活，避免全身性免疫毒性。在前期工作中，蒋华良/郑明月团队开发了一种利用微扰转录组数据预测药物-靶标相互作用的孪生谱图卷积网络（SSGCN）模型，并且利用该模型预测甲氨蝶呤（MTX）具有ENPP1抑制作用（人工智能助力药物研发：基于基因表达谱和孪生谱图卷积网络的药物靶标预测算法）。MTX最初作为二氢叶酸还原酶抑制剂被发现，通过抑制核酸合成来发挥抑制肿瘤生长作用。目前，MTX还被用作免疫抑制剂，是治疗类风湿性关节炎的临床一线用药。本研究发现，MTX在肿瘤微环境中表现出此前未被报道的免疫激活特性：既能选择性诱导肿瘤细胞生成cGAMP，又可抑制ENPP1介导的cGAMP水解，从而在体内发挥抗肿瘤免疫作用。针对不可切除或转移性实体瘤患者的初步临床试验显示，低剂量MTX作为免疫治疗和放疗的辅助手段展现出良好的疗效与安全性。这些发现为MTX作为免疫调节剂应用于肿瘤临床治疗提供了新的研究方向。2.结果与讨论2.1 叶酸拮抗剂作为ENPP1抑制剂的发现与鉴定鉴于MTX属于叶酸拮抗剂，研究人员也评价了其他叶酸类似物是否也同样具有ENPP1抑制活性。结果显示，这些叶酸类似物对人源ENPP1（hENPP1）和鼠源ENPP1（mENPP1）表现出不同程度的抑制活性，其中MTX的抑制活性最强，IC50分别为0.16 μM和0.57 μM（图1B-F）。以商品化的ENPP1抑制剂ENPP1-IN-1（E1）作为阳性对照。蛋白热迁移实验显示，MTX、氨基蝶呤（AP）、雷替曲塞（RTD）和E1也能增强hENPP1和mENPP1的热稳定性（图1G）。相比之下，培美曲塞（PTD）或叶酸（FA）对ENPP1热稳定性影响较小（图1G）。此外，核磁共振显示，MTX和RTD与hENPP1存在剂量依赖性结合（图1H）。这些结果表明包括MTX、AP和RTD在内的叶酸拮抗剂可直接结合ENPP1并抑制其催化活性，而PTD既不抑制ENPP1活性也不与其相互作用，因此后续研究选择PTD作为阴性对照。图1.叶酸拮抗剂作为ENPP1抑制剂的发现与鉴定2.2 MTX与RTD通过占据底物结合口袋竞争性抑制ENPP1催化活性研究人员采用等温滴定量热实验进一步证明了MTX和RTD能特异性结合hENPP，解离常数（KD）分别为0.27μM和0.38μM（图2A-C），而PTD无结合活性（图2D）。酶动力学实验分析表明，MTX和RTD通过与底物竞争结合发挥作用，提示结合于ENPP1的底物结合口袋（图2E）。通过氢氘交换质谱（HDX-MS）技术，研究人员发现MTX和RTD结合显著降低了hENPP1底物结合口袋（肽段289-300和320-326）的氢氘交换速率（图2F）。分子对接模拟显示，MTX的嘧啶环与Phe257/Tyr340形成π-π堆积，并通过多个氢键网络与活性中心结合（图2G）。关键位点突变实验证实，Lys295、Asp326和Phe257/Tyr340对MTX结合至关重要（图2H-J）。值得注意的是，MTX和RTD对同源蛋白ENPP2/3无抑制活性（图2K），表明其对ENPP1具有高度选择性。这些结果从分子水平阐明了MTX通过特异性占据ENPP1底物结合口袋发挥竞争性抑制作用的机制。 图2.MTX与RTD通过占据底物结合口袋竞争性抑制ENPP1催化活性2.3 MTX通过抑制细胞外cGAMP水解增强STING通路信号在免疫细胞上，MTX能有效抑制ENPP1介导的细胞外cGAMP水解，显著提升细胞内cGAMP浓度（图3A-B），这一作用依赖于外源性cGAMP的存在（图3C-D）。深入研究发现，MTX通过特异性阻断ENPP1活性来维持细胞外cGAMP水平，从而显著增强cGAMP诱导的STING通路活化，表现为STING信号关键蛋白磷酸化水平升高、IFNB1和CXCL10等基因表达上调（图3E-G）。并且转录组学分析显示，MTX可增强干扰素相关信号通路的显著激活（图3H-I）。ENPP1敲低实验进一步证实，MTX对cGAMP代谢的调控依赖于ENPP1的抑制作用（图3J-K）。这些结果表明：MTX通过特异性抑制ENPP1催化活性，减缓细胞外cGAMP水解，促进更多cGAMP进入细胞，从而增强STING信号通路激活。 图3.MTX通过抑制细胞外cGAMP水解增强STING通路信号2.4 叶酸拮抗剂通过诱导肿瘤细胞cGAMP生成激活免疫细胞中STING信号通路研究人员发现MTX、RTD和PTD均能剂量依赖性地上调肿瘤细胞中Ifnb1、Cxcl10和Il6的mRNA表达（图4A-B）。值得注意的是，这种激活作用并非完全依赖ENPP1抑制，因为不抑制ENPP1的PTD同样表现出激活效应。机制研究表明，叶酸拮抗剂通过诱导DNA损伤（表现为γH2A.X水平升高和胞质dsDNA积累）来激活肿瘤细胞中cGAS-STING通路（图4C-E）。转录组分析进一步证实，这些药物能显著上调干扰素和炎症相关基因的表达（图4F）。而在cGAS、STING缺失或TBK1抑制的肿瘤细胞内，叶酸拮抗剂诱导的炎症因子上调表型完全消失（图4G-I），这证明了是通过cGAS-STING通路发挥作用。研究人员还发现MTX可以激活共培养系统中免疫细胞的STING信号通路。在4T1肿瘤细胞与BMDCs免疫细胞的共培养实验中，MTX显著增强BMDCs中Ifnb1、Cxcl10等细胞因子的表达（图4J-L），而RTD和PTD无此效应。深入研究表明，MTX一方面选择性诱导肿瘤细胞DNA损伤促进cGAMP生成，另一方面通过抑制ENPP1减少cGAMP水解，从而促进其在微环境中的积累（图4M）。当BMDCs与cGAS缺失的4T1肿瘤细胞共培养时，MTX的免疫激活作用完全消失（图4N-P），说明肿瘤细胞来源的cGAMP是激活免疫细胞STING信号的关键介质。由于ENPP1在肿瘤细胞中高表达，这些机制促使MTX能够选择性激活肿瘤微环境中的STING信号，同时避免对正常组织的非特异性激活。 图4.抗叶酸药物可选择性激活多种癌细胞中的cGAS-STING通路2.5 MTX通过抑制胞外腺苷生成抑制肿瘤转移目前，低剂量甲氨蝶呤（MTX）作为经典的免疫抑制剂，是类风湿性关节炎的一线治疗药物。其作用机制之一是通过抑制腺苷脱氨酶（ADA）活性，导致腺苷蓄积。而本研究发现MTX还具有另一个重要特性：作为ENPP1抑制剂，它可以阻断cGAMP和ATP水解生成AMP的过程，从而从源头上减少细胞外腺苷的生成。在肿瘤微环境中，当存在cGAMP和ATP时，MTX预处理能够显著降低由此引发的腺苷浓度升高（图5A-C）。通过构建ADA缺陷、ENPP1缺陷及双缺陷的4T1细胞模型，研究人员进一步证实了MTX主要通过抑制ENPP1而非ADA来调控肿瘤微环境中的腺苷代谢（图5D-F）。腺苷能够通过与肿瘤细胞表面的A2B受体结合促进肿瘤转移。而MTX处理可以有效阻断cGAMP和ATP诱导的肿瘤细胞迁移（图5G）。在B16.F10小鼠肺转移模型中，低剂量MTX治疗显著减少了肺部转移灶的形成，同时表现出良好的安全性，未观察到明显的毒性反应（图5H-I）。 图5.MTX通过抑制胞外腺苷生成抑制肿瘤转移2.6 MTX增强肿瘤对放射疗法的敏感性鉴于MTX能通过抑制cGAMP水解提高其胞外浓度并降低腺苷水平，研究人员在4T1原位乳腺肿瘤模型中评估了MTX联合放疗（IR）的抗肿瘤免疫效果。IR可诱导肿瘤细胞DNA损伤并激活cGAS-STING信号通路，促进cGAMP生成，而MTX可以进一步强化该效应（图6A-D）。而PTD因无法抑制ENPP1活性，不能增强IR诱导的cGAMP积累或细胞因子上调。在4T1原位肿瘤模型中，MTX与IR联用显著抑制肿瘤生长并大幅延长生存期，75%的小鼠肿瘤完全消退且存活至第80天，其他组小鼠则在58天内全部死亡（图6E-G）。流式细胞术分析显示，MTX与IR联用显著增加了肿瘤微环境中CD3+ T细胞、CD8+ T细胞、活性的CD8+ T细胞（CD25+CD8+）以及CD11c+CD45+的树突状细胞（DCs）的比例（图6H-K）。而IR与PTD联用未见上述免疫细胞群变化。这些数据表明，低剂量MTX通过抑制ENPP1增强IR诱导的cGAMP积累，进而激活抗肿瘤免疫应答，最终实现肿瘤消退。 图6.MTX增强肿瘤对放射疗法的敏感性2.7 MTX增强免疫疗法的抗肿瘤效果为探究低剂量MTX是否能改善免疫检查点阻断（ICB）治疗效果，研究人员首先采用对ICB治疗敏感的MC38皮下肿瘤模型进行研究。实验结果显示，单独使用低剂量MTX或抗PD-1抗体可使肿瘤体积缩小约40%，而联合治疗则显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期（图7A-B）。流式细胞术分析发现，联合治疗组中CD45+ T细胞和CD8+ T细胞数量显著增加（图7C-D），同时Gzm B+ CD8+ T细胞中比例升高而PD-1+ CD8+ T细胞比例降低（图7F-G），表明联合治疗促进了活性CD8+ T细胞的增殖。机制研究表明，MTX的抗肿瘤免疫效应主要依赖于CD8+ T细胞而非CD4+ T细胞（图7J-K）。在Rag1基因敲除的免疫缺陷小鼠中，MTX单药或联合治疗的抗肿瘤效果几乎完全消失（图7L）。此外，CD11c+细胞（DCs）的耗竭会逆转MTX与PD-1单抗联合治疗的抗肿瘤效果（图7M），证实DCs在这一过程中起关键作用。值得注意的是，MTX治疗还能降低Foxp3+ CD4+调节性T细胞（Tregs）的比例（图7I），这些细胞通过产生腺苷促进肿瘤免疫抑制。综上，低剂量MTX通过多重机制增强抗肿瘤免疫：激活CD8+ T细胞应答、增加DCs浸润以及减轻Tregs介导的免疫抑制。为进一步验证MTX能否克服ICB治疗耐药，研究人员选用对ICB治疗高度抵抗的4T1原位乳腺癌模型。结果显示，虽然单药治疗效果有限，但MTX与PD-1单抗联合治疗可实现80%的肿瘤生长抑制率，并显著延长荷瘤小鼠生存期（图7N）。在Cgas或Sting基因敲除的4T1肿瘤模型中，MTX联合PD-1单抗的治疗效果显著降低（图7O），表明MTX的抗肿瘤免疫活性依赖于肿瘤细胞内cGAS-STING通路的激活。图7.MTX增强免疫疗法的抗肿瘤效果2.8 MTX联合免疫治疗与放疗的临床转化研究基于MTX在动物模型中展现的抗肿瘤免疫活性，研究人员开展了一项单臂II期临床试验（NCT05522582），旨在评估MTX联合PD-1单抗及放疗治疗晚期实体瘤的疗效（图8A）。研究纳入了38例转移性食管鳞癌患者，35例完成疗效评估，其中27例患者达到部分缓解（PR），8例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达77.1%，显著优于历史对照组的41.2%（图8B-E）。机制研究表明，PR患者外周血中IFNα/β/γ等免疫刺激因子显著升高（图8F-G）。蛋白质组学分析发现，PR组肿瘤组织干扰素反应相关通路显著激活（图8H），且cGAS和ENPP1高表达患者疗效更佳（图8I-J），提示这两个分子可能作为疗效预测标志物。安全性方面，联合治疗未加重放疗/免疫治疗的已知毒性，且CD8+ T细胞在治疗后3周呈现上升趋势，证实了低剂量MTX治疗的安全性。 图8. MTX增强了临床试验中免疫治疗联合放疗的抗肿瘤疗效3.结论本研究揭示了甲氨蝶呤（MTX）在肿瘤微环境中此前未被认识到的免疫激活作用（图7P）：首先通过选择性诱导肿瘤细胞DNA损伤、cGAS-STING通路激活以及cGAMP生成，同时抑制ENPP1介导的胞外cGAMP水解和腺苷生成，从而显著增强树突状细胞浸润并促进CD8+ T细胞活化。这一发现不仅为MTX联合放疗或免疫治疗提供了理论依据，更开拓了靶向ENPP1/DNA损伤双重通路的新型抗肿瘤药物研发思路，具有重要的临床转化价值。国科大杭州高等研究院副研究员杨瑞瑞、上海药物研究所和南京中医药大学联合培养研究生王蓓博士为本文的共同第一作者。上海药物研究所郑明月研究员、张素林副研究员、以及盐城市第一人民医院放疗科耿炜主任为论文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、中科院青年创新促进会会员项目、上海市自然科学基金、上海药物研究所与上海中医药大学中医药创新团队联合研究项目、中国科协青年人才托举工程项目以及江苏省卫健委科技项目的资助。参考文献https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn6921本文转自【人工智能药物设计】公众号--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

▎药明康德内容团队编辑编者按：在人类与癌症长期斗争的历史进程中，无数医学先驱以不懈的努力推动着治疗手段的革新与突破。其中，西德尼·法伯博士（Sidney Farber）以其开创性的化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，因而被誉为“现代化疗之父”。52年前的今天，法伯博士因突发心脏病在自己的办公室辞世，但他留下的化疗理念和抗癌信念，至今依旧照亮医学前行之路。他所开创的化学疗法不仅改写了癌症治疗的历史进程，还为儿童癌症治疗揭开了崭新的篇章。今天，药明康德内容团队将与读者一同追忆这位抗癌先驱的传奇人生，缅怀他为医学事业做出的卓越贡献。“现代化疗之父”的成长岁月西德尼·法伯，这位日后被誉为“现代化疗之父”的传奇人物，于1903年9月30日出生在纽约州布法罗市。在那个相对封闭的社区里，法伯家族过着简朴却充满学术氛围的生活。他的父亲西蒙·法伯，曾是波兰的船员，移民美国后成为了一名保险经纪人。虽然家庭经济拮据，但父亲对教育的重视却让孩子们在知识的海洋中茁壮成长。楼上的房间里充满了家乡语言的交谈，而楼下则严肃地坚持德语和英语的交流规则。每当夜晚降临，西蒙便会把一本本书摆在桌上，鼓励孩子们从中挑选一本精读，并撰写详尽的读书笔记。这种严格的家庭教育氛围，塑造了法伯对知识的渴望与追求。在十四个兄弟姐妹中，西德尼排行第三。他从小便表现出非凡的聪慧与坚韧，凭借对生物学和哲学的浓厚兴趣，顺利进入布法罗大学学习。在校园里，他不仅是实验室中的勤奋学者，还凭借一把小提琴在音乐厅里演奏，挣得生活费用。掌握流利德语的他，前往德国海德堡和弗莱堡大学继续深造，并以优异成绩获得认可。这种跨越大西洋的求学经历，为他的人生之路注入了国际化视野。回到美国后，西德尼成为哈佛医学院的一名插班生。虽然初入校园时，他以穿着考究、言谈严谨而显得格格不入，但他的学术才能很快得到了认可。他坚定不移地选择了病理学作为研究方向，1929年正式加入哈佛医学院，并成为波士顿儿童医院首位全职病理学家。尽管在医学界已崭露头角，法伯却始终心怀困惑——他的研究在病理学领域固然深入，但在病理学上的训练却无法给予活生生病患直接的帮助。▲年轻的西德尼·法伯博士（图片来源：丹娜-法伯癌症研究所官网）白血病治疗史上的里程碑在那个年代，白血病如同一张无形的死亡判决书，无情地剥夺着孩子们的生命。上世纪40年代，白血病的预后仍与1845年疾病首次被描述时一样严峻：患者在确诊后往往只能存活数周。除了使用皮质类固醇（可的松）暂时缓解症状外，医生们几乎束手无策。白血病在医学界如同一个深不可测的黑洞，吞噬着希望与生命。然而，法伯并不愿意接受既定的命运，而是试图通过科学研究寻找突破口。作为一名病理学家，法伯深知白血病是一种源于骨髓组织异常的疾病，恶性白细胞无节制地增殖，使正常造血功能逐渐衰竭。而就在二战期间，科学家们发现，某些因骨髓异常增生引起的贫血症，例如恶性贫血和热带贫血，能够通过补充维生素B12和叶酸得到显著改善。这一发现激发了法伯的灵感：如果维生素B12和叶酸能够促进骨髓细胞的生成与成熟，是否可以通过化学手段抑制叶酸的作用，阻止异常白细胞的生成呢？幸运的是，当时一家名为Lederle的医药公司正致力于研究一种名为氨基蝶呤（aminopterin）的化学药物，这种药物能够阻断叶酸代谢。法伯意识到，这或许就是自己苦苦寻觅的突破点。他迅速联系医药公司，争取到了药物样品，并在实验室中进行初步验证。当他在实验中观察到氨基蝶呤对白血病细胞增殖产生抑制作用时，心中涌起一股难以言喻的激动。科学家的直觉告诉他，自己或许真的触及到了癌症治疗的未来之门。1947年12月16日，法伯带领团队在一名年仅8岁的急性白血病儿童患者身上进行首次临床试验。这个孩子已病入膏肓，血液中充斥着白血病细胞，医生们几乎放弃了任何治疗希望。然而，奇迹发生了。在连续用药4个月后，患儿的血液检测显示癌细胞完全消失，临床症状也得到了显著缓解——那个曾经濒临死亡的小男孩竟然奇迹般地恢复了健康。这一突破震撼了医学界，法伯的试验不仅带来了希望，也在科学上取得了具有划时代意义的成就。受到首例成功病例的鼓舞，法伯继续在1947至1948年间，将氨基蝶呤用于16名病情严重的白血病儿童身上，结果显示，其中10名患者病情显著缓解，两名患者甚至在确诊16个月和23个月时依旧健康存活。1948年6月3日，法伯和团队在《新英格兰医学杂志》上发表了这一突破性研究成果，立刻引发医学界的广泛关注。全国各地的临床医生纷纷通过电话、电报和信件，向法伯求助或咨询治疗方案。法伯的研究开创性地证明了药物治疗癌症的可行性，氨基蝶呤及其衍生物氨甲喋呤成为白血病治疗的基石性疗法之一。凭借这一划时代的成就，法伯不仅改变了癌症治疗的格局，还在1966年获得了拉斯克临床医学研究奖，成为现代化疗的奠基者。▲西德尼·法伯博士荣获1966年拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会官网）在儿童癌症治疗上持续突破然而，法伯并未止步于血液肿瘤的突破。在他心中，还有更多未解的难题等待攻克，尤其是那些罹患实体肿瘤的儿童患者。在上世纪50年代，肾母细胞瘤（Wilms’ tumor）是儿童中最为常见的肾癌之一，通常在5岁以下发病，发病时往往已经出现肺部转移。彼时的标准治疗方案是手术切除病变肾脏，辅以放疗。然而，单靠这种方法远远无法根除肿瘤，尤其是当癌细胞转移至肺部时，治疗几乎束手无策，患儿生存率极低。正如当年白血病治疗的困境一样，法伯并未放弃寻找希望。就在这一关键时刻，科学界传来了令人振奋的消息。土壤微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼在20世纪40年代的研究中，从一种叫作放线菌的微生物中提取出了一种抗生素——放线菌素D（actinomycin D）。这种物质能够与DNA结合并破坏其功能，展现出强大的抗肿瘤潜力。尽管放线菌素D具有极高毒性，对正常细胞也有显著损伤，但其在实验室中的效果仍然令法伯博士深感振奋。他敏锐地意识到，这或许是治疗肾母细胞瘤的突破口。1954年夏天，法伯费尽周折地从瓦克斯曼处获得了放线菌素D样本，并在实验室中对其进行初步测试。小鼠肿瘤模型的实验结果极为惊人：只需少量放线菌素D，就能显著抑制白血病、淋巴瘤和乳腺癌肿瘤的生长。尽管这一发现令人鼓舞，但法伯清楚，动物实验的成功并不意味着在人类患者身上也能如愿。因此，他没有急于宣告胜利，而是慎重地启动了针对儿童肿瘤的临床试验。图片来源：123RF1955年，法伯将放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤患儿，并尝试将其与术后放疗相结合。最初的尝试令人震撼——放线菌素D在肺转移灶中的抑制效果超乎预期，治疗后仅三周时间，原本充满肿瘤结节的肺部影像竟然变得干净如初。这种奇迹般的效果让法伯意识到，放线菌素D不仅能杀灭肿瘤细胞，还能通过与放疗联合，形成相互增效的“协同治疗”模式。1958年，法伯进一步验证了这一策略，并组织了一支多学科团队，系统性地研究这种联合治疗方法。很快，他们发现X射线与放线菌素D的联合使用具有显著的协同效应，不仅对原发病灶有效，更能有效控制远处转移。在接下来的临床实践中，这一治疗方案迅速成为治疗肾母细胞瘤的新标准。事实证明，法伯的执着与科学直觉再次改变了癌症治疗的历史。到20世纪末，随着治疗手段的不断优化与多样化，肾母细胞瘤儿童患者的生存率从不足30%提升至90%以上。这不仅是医学领域的胜利，更是法伯不懈追求创新与突破精神的见证。多年以后，法伯的患者之一特里·沙因蔡特（Teri Scheinzeit）在接受采访时感慨道：“我感到无比幸运，能够成为法伯博士的患者。”1960年，年仅6岁的特里被诊断为IV期肾母细胞瘤，病情已扩散至肺部。在纽约州的医生束手无策时，她的家人听从建议，奔赴波士顿，找到法伯博士。正是在这里，特里接受了手术、化疗和放疗，最终战胜了疾病，重获新生。如今，特里已经成为一名作家和音乐创作者，通过音乐讲述自己与癌症斗争的故事，并在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）建立了个人筹款网页，致力于推动癌症研究的发展。温暖与科学交织——推动癌症患者的“全面照护”然而法伯博士的贡献不仅仅在于创新疗法的开发上。在他眼中，癌症治疗不单只是药物和手术的组合，更是一场全面而持久的“抗癌运动”。他深知，癌症不仅摧残患者的身体，还无情地剥夺他们及其家庭的心理和精神支柱。面对这种双重打击，法伯意识到，单靠医学技术不足以应对癌症带来的复杂挑战。他深刻地认识到，科学突破固然重要，但人文关怀同样不可或缺。因此，法伯在20世纪50年代率先提出了一种全新的治疗理念——全面照护（total care）。全面照护的核心思想，是将临床治疗、营养支持、心理辅导、社会工作等多学科服务整合在一起，为癌症患者及其家属提供全方位、无缝衔接的关怀。在这一理念的指导下，法伯率先在波士顿儿童医学中心（CMCH）倡导建立专门楼层，用于癌症患者的住院治疗。在这里，医生、护士、社工、心理咨询师、营养师、药剂师等多方力量紧密协作，确保每一位患者都能得到医疗和心理的双重支持。法伯深信，只有在科学治疗与情感关怀并重的环境中，才能让患者与家属重燃希望。这一理念的提出，使美国大型学术儿科癌症中心逐步推广并普及全面照护模式，为无数家庭带来了新的曙光。图片来源：123RF与此同时，法伯博士深知，战胜癌症不仅需要医学突破，还离不开社会力量的鼎力支持。他深刻地认识到，单凭个人的努力无法撼动癌症治疗的整体格局。因此，法伯积极投身于筹款和公众宣传活动，呼吁社会各界共同参与抗癌事业。他坚信，只有汇聚全社会的力量，才能推动抗癌研究走向新的高度。1948年，法伯在电台节目“Truth or Consequences”上，动情讲述了一名患癌儿童的故事。这个故事瞬间打动了全国听众的心，引发了一场捐款热潮，来自各地的善款纷至沓来。这场活动快速推动了儿童癌症研究基金会（Children's Cancer Research Foundation）的发展。正是这一基金会，逐渐发展成为全球顶尖的癌症研究和治疗中心——丹娜-法伯癌症研究所，成为无数癌症患者生命中的灯塔。法伯博士不仅以化疗研究奠定了现代抗癌治疗的基石，还以他的人文精神和科学情怀，构筑起患者心灵的港湾。他的全面照护理念和对抗癌事业的不懈追求，持续影响着全球医学界。正是这种坚定信念，让无数癌症患者如特里般重燃生命的希望。法伯的精神，穿越时空，依旧照亮着人类对抗癌症的道路。他用科学与爱心谱写的传奇，激励着一代又一代医学工作者，为患者带来希望与温暖。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Amitabh Kumar Upadhyay et al., (2024). Dr. Sidney Farber (1903-1973): Founder of Pediatric Pathology and the Father of Modern Chemotherapy. Cureus, doi: 10.7759/cureus.68286. [2] Sidney Farber. Retrieved March 13, 2025, from https://www.dana-farber.org/about/history/sidney-farber[3] Dr. Sidney Farber, a Pioneer In Children's Cancer Research. Retrieved March 13, 2025, from https://www.nytimes.com/1973/03/31/archives/dr-sidney-farber-a-pioneer-in-childrens-cancer-research-won-lasker.html[4] Spain and Kadan-Lottick. (2012). Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. J R Soc Med., doi: 10.1258/jrsm.2012.12k013[5] More than 60 years later, a patient of Sidney Farber, MD, gives hope to others. Retrieved March 28, 2025 from https://blog.jimmyfund.org/2022/07/more-than-60-years-later-a-patient-of-sidney-farber-md-gives-hope-to-others/[6] 悉达多·穆克吉. (2021). 癌症传：众病之王 (马向涛, 译). 中信出版集团.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新