Unveiling Arformoterol as a potent LSD1 inhibitor for breast cancer treatment: A comprehensive study integrating 3D-QSAR pharmacophore modeling, molecular docking, molecular dynamics simulations and in vitro assays

Article

作者: Khodadadi, Iraj ; Tanzadehpanah, Hamid ; Zarezade, Vahid ; Tavilani, Heidar ; Karimi, Jamshid ; Rezaei, Hamzeh

Lysine Specific Demethylase 1 (LSD1) has been identified as a chromatin-modifying enzyme implicated in various cancer pathogeneses, highlighting the potential for novel epigenetic cancer treatments through the development of effective inhibitors. We employed 3D-QSAR pharmacophore modeling, molecular docking, and molecular dynamics simulations to identify a promising drug candidate for LSD1 inhibition. RMSD, RMSF, H-bond, and DSSP analysis demonstrated that ZINC02599970 (Arformoterol) and ZINC13453966 exhibited the highest LSD1 inhibitory potential. Experimental validation using MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines revealed that Arformoterol displayed potent antiproliferative activity with IC₅₀ values of 12.30 ± 1.48 μM and 19.69 ± 1.15 μM respectively. In contrast, the IC₅₀ values obtained for the control (tranylcypromine) in exposure to MCF-7 and MDA-MB-231 cells were 104.6 ± 1.69 μM and 77 ± 0.67 μM, respectively. Arformoterol demonstrated greater LSD1 inhibitory potency in MCF-7 cells compared to MDA-MB-231 cells. Also, the expression of genes involved in chromatin rearrangement (LSD1), angiogenesis (VEGF1), cell migration (RORα), signal transduction (S100A8), apoptosis, and cell cycle (p53) were investigated. Arformoterol enhanced apoptosis and induced cell cycle arrest at the G2/M phase, both in MCF-7 and MDA-MB-231 cancer cells. Based on our findings, we propose that Arformoterol represents a promising candidate for breast cancer treatment, owing to its potent LSD1 inhibitory activity.

2023-12-01·Se pu = Chinese journal of chromatography

Determination of 14 <italic>β</italic>-agonists in animal meat by ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

Article

作者: Kang, Junjie ; Dong, Jieqiong ; Zhou, Xin ; Wang, Xuesong ; Xiao, Jin ; Li, Ning

The addition of β-agonists to animal feed can significantly improve the lean-meat rate of pigs, cattle, sheep, and other animals. However, the food residues of β-agonists are harmful to human health. When meat with β-agonist residues is consumed, poisoning symptoms such as palpitation, dizziness, and muscle tremors may develop, and damage to the cardiovascular system, liver, and kidney may occur. In this study, a method based on ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS) was established for the rapid detection of 14 β-agonists (clenbuterol, salbutamol, ractopamine, clorprenaline, terbutaline, tulobuterol, bromobuterol, bambuterol, zilpaterol, mabuterol, fenoterol, arformoterol, cimaterol, and cimbuterol) in animal food sources. The sample pretreatment method and chromatographic conditions were optimized. The samples were hydrolyzed with β-glucuronidase hydrochloride/aryl sulfate esterase in ammonium acetate buffer (pH 5.2). Enzymatic hydrolysis was performed in a constant-temperature water bath ((36±2) ℃) oscillator for 16 h. The samples were cooled to room temperature and extracted with 0.5% formic acid acetonitrile. NaCl was added to separate the organic and aqueous phases, and 5 mL of the upper organic layer was purified using a one-step purification solid-phase extraction column. After drying with nitrogen at 50 ℃, the residue was dissolved in 0.4 mL of 0.2% formic acid aqueous solution. The samples were passed through a 0.22 μm filter and detected by UHPLC-MS/MS with gradient elution using acetonitrile and 0.1% formic acid aqueous solution as the mobile phases. The analytes were separated on a Phenomenex Kinetex F5 column and detected by positive-ion scanning in multiple-reaction monitoring (MRM) mode. Internal and external standard methods were used for quantitative analysis. The effects of the extract pH, solid-phase extraction column, purification method, and dissolved solution on the extraction efficiency were optimized during pretreatment. UHPLC-quadrupole time-of-flight MS was used to verify the purification effect of the one-step purification solid-phase extraction column, and the results indicated that this type of column could remove most of the phospholipids, sphingolipids, and glycerides in the sample extract. The factors influencing the different chromatographic columns and mobile phases were investigated. MS scanning was conducted in positive-ion mode with needle pump injection in mass-only mode, and the two daughter ions with the highest responses for each target were selected as the quantitative and qualitative ions. The declustering potential (DP) and collision energy (CE) of each ion were separately optimized in MRM mode. The switching mode of the mass spectrum and waste liquid was used, and the mobile phase was switched to waste liquid after all the target peaks were removed. These steps ensured that impurities in the sample flowed out of the column in a timely manner and that the effects of excessive impurities on the mass spectra were avoided. The 14 β-agonists showed good linear relationships in the range of 1.0-50 μg/L, with correlation coefficients of >0.99. The limits of detection (LODs) and quantification (LOQs) were in the range of 0.1-0.2 and 0.3-0.6 μg/kg, respectively. The average recoveries of the 14 β-agonists ranged from 70.25% to 117.48%, with relative standard deviations (RSDs) in the range of 0.63%-14.29% at low, medium, and high spiked levels. Pork, beef, and mutton samples were selected and analyzed using the developed method. The results were close to those of the national standard method, indicating that the method is accurate and reliable. Moreover, the proposed method has good stability and high accuracy; thus, it is suitable for the qualitative and quantitative determination of β-agonists in animal meat.

2023-07-01·The European respiratory journal

Airway smooth muscle area to predict steroid responsiveness in COPD patients receiving triple therapy (HISTORIC): a randomised, placebo-controlled, double-blind, investigator-initiated trial.

Article

作者: Pascarella, Maria ; Papakonstantinou, Eleni ; Salina, Anna ; Herrmann, Matthias J ; Savic Prince, Spasenija ; Siebeneichler, Aline ; Jahn, Kathleen ; Darie, Andrei M ; Stolz, Daiana ; Tamm, Michael ; Strobel, Werner ; Grize, Leticia

BACKGROUND:

Although inhaled corticosteroids (ICS) are highly effective in asthma, they provide significant, but modest, clinical benefit in COPD. Here, we tested the hypothesis that high bronchial airway smooth muscle cell (ASMC) area in COPD is associated with ICS responsiveness.

METHODS:

In this investigator-initiated and -driven, double-blind, randomised, placebo-controlled trial (HISTORIC), 190 COPD patients, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease stage B-D, underwent bronchoscopy with endobronchial biopsy. Patients were divided into groups A and B, with high ASMC area (HASMC: >20% of the bronchial tissue area) and low ASMC area (LASMC: ≤20% of the bronchial tissue area), respectively, and followed a run-in period of 6 weeks on open-label triple inhaled therapy with aclidinium (ACL)/formoterol (FOR)/budesonide (BUD) (400/12/400 μg twice daily). Subsequently, patients were randomised to receive either ACL/FOR/BUD or ACL/FOR/placebo and followed for 12 months. The primary end-point of the study was the difference in post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 s (FEV₁) over 12 months between patients with LASMC and HASMC receiving or not receiving ICS.

RESULTS:

In patients with LASMC, ACL/FOR/BUD did not significantly improve FEV₁ over 12 months, as compared to ACL/FOR/placebo (p=0.675). However, in patients with HASMC, ACL/FOR/BUD significantly improved FEV₁, as compared to ACL/FOR/placebo (p=0.020). Over 12 months, the difference of FEV₁ change between the ACL/FOR/BUD group and the ACL/FOR/placebo group was 50.6 mL·year^-1 within the group of patients with LASMC and 183.0 mL·year^-1 within the group of patients with HASMC.

CONCLUSION:

COPD patients with ΗASMC respond better to ICS than patients with LASMC, suggesting that this type of histological analysis may predict ICS responsiveness in COPD patients receiving triple therapy.

项与酒石酸阿福特罗相关的新闻（医药）

2024-03-06

·米内网

正大天晴火力全开！拿下18个重磅首仿，77款1类新药来势汹汹，17款新药上市可期

精彩内容步入2024年，正大天晴药业研发进展不断：拿下艾曲泊帕乙醇胺首仿，达雷妥尤单抗生物类似药报临床......过去的2023年是公司创新产品硕果累累的一年：1款1类新药、3款生物类似药获批，3款1类新药申报NDA，30余款1类新药申报IND等。目前正大天晴药业在国内有90款新药（77款1类新药）处于申报临床及以上阶段，17款处于NDA或III期临床阶段；仿制药方面，2018年至今拿下18个重磅首仿，目前过评品种数已达63个（23个首家），此外22个新分类申报品种在审。77款1类新药霸屏！猛攻1700亿市场近年来，正大天晴药业通过自主研发、并购投资、外部引进等方式，不断拓宽在研创新产品管线，推动公司从“肝病为主”向“两核多强”转变，形成了以肝病用药、抗肿瘤药为主体，消化系统、呼吸系统、骨骼肌肉系统等多领域协同发展的研发格局。目前正大天晴药业有4款1类新药获批上市，包括异甘草酸镁注射液（天晴甘美）、盐酸安罗替尼胶囊（福可维）、派安普利单抗注射液（安尼可）及艾贝格司亭α注射液（亿立舒），其中天晴甘美、福可维2022年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额分别超过20亿元、30亿元。米内网数据显示，含引进的产品在内，目前正大天晴药业在国内还有90款新药（不含已有批文产品）处于申请临床及以上阶段，其中有77款为1类新药，创新产品管线处于行业前列。正大天晴药业国内在研新药来源：米内网综合数据库90款新药中，8款已申报上市，包括TQ-B3101胶囊（ALK/MET/ROS1抑制剂）、TQ-B3139胶囊（c-Met/ALK/ROS抑制剂）、TQB2450注射液（PD-L1单抗）、TQ-B3525片（PI3Kα/δ抑制剂，国内暂无同靶点药物获批）、格舒瑞昔片（KRAS G12C抑制剂，国内暂无同靶点药物获批）5款1类新药，以及帕妥珠单抗注射液（国内暂无生物类似药获批）、利拉鲁肽注射液2款生物类似药。此外，9款新药已步入III期临床，包括TQB3616胶囊（CDK4/6抑制剂）、抗菌肽PL-5喷雾剂（抗菌肽，国内暂无同类产品获批）、AL2846胶囊（c-Met抑制剂）、TQB3823片（PARP1/2抑制剂）、lanifibranor片（PPAR激动剂）、TQB3454片（IDH1抑制剂）6款1类新药，以及德谷胰岛素注射液（国内暂无国产企业获批）、司美格鲁肽注射液（国内暂无国产企业获批）2款生物类似药。从治疗领域看，90款新药涵盖抗肿瘤和免疫调节剂（抗肿瘤、自身免疫等）、消化系统及代谢药（糖尿病及NASH）、全身用抗感染药物（丙肝、乙肝等）、呼吸系统等治疗领域，其中抗肿瘤和免疫调节剂占比超过60%，涉及小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC等药物形式。米内网数据显示，2022年中国公立医疗机构终端抗肿瘤和免疫调节剂销售额超过1700亿元。拿下18个重磅首仿！22个新品在路上作为传统药企向创新研发转型的代表企业之一，正大天晴药业素有“首仿之王”的称谓。2018年至今，正大天晴药业新获批仿制药数量超过40个，其中有18个为首仿（含剂型首仿），涵盖抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药、杂类、血液和造血系统药物等治疗领域。2018年至今正大天晴药业获批上市的首仿（含同日获批）来源：米内网中国申报进度（MED）数据库18款首仿涉及了多款全球超10亿美元的重磅品种，如利伐沙班、泊马度胺、艾曲泊帕、西格列汀、托法替布、仑伐替尼、达比加群酯、伏硫西汀等，原研产品2022年全球销售额分别超过70亿美元、30亿美元、20亿美元、20亿美元、10亿美元、10亿美元、10亿美元、10亿美元等。此外，目前正大天晴还有22个仿制药（以药品名称计）以新注册分类申报且在审，获批生产后将视同通过一致性评价。若以通用名药品计，则上述药品2022年在中国公立医疗机构终端的销售规模合计超过100亿元。正大天晴药业新注册分类申报且在审的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库9个品种在国内暂无首仿（含剂型首仿）获批上市，包括奥贝胆酸片、注射用醋酸地加瑞克、血管紧张素Ⅱ注射液、奈拉滨注射液、酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液、右兰索拉唑肠溶胶囊、乌美溴铵维兰特罗粉吸入剂、糠酸氟替卡松维兰特罗粉雾剂(Ⅱ)、糠酸氟替卡松维兰特罗粉雾剂(Ⅰ)。63个过评品种亮眼！9大品种备战集采截至目前，正大天晴药业已有63个品种通过/视同通过一致性评价。其中，23个品种为国内首家过评，艾曲泊帕乙醇胺片、依维莫司片、吸入用氯醋甲胆碱、注射用多黏菌素E甲磺酸钠、氢溴酸伏硫西汀片、甲磺酸仑伐替尼胶囊、泊马度胺胶囊、氟维司群注射液等为国内首仿+首家过评。正大天晴药业已过评品种注：带*为首家/独家过评，加粗代表国采中选来源：米内网一致性评价进度数据库从治疗领域上看，63个过评品种涵盖10个治疗大类，主要集中在抗肿瘤和免疫调节剂（20个）、消化系统及代谢药（13个）、全身用抗感染药物（13个）。米内网数据显示，上述3个治疗大类2022年中国公立医疗机构终端的销售额均超过1500亿元。在已落地执行的八批九轮化药集采中，正大天晴药业分别有3个、1个、3个、5个、7个、6个、1个、3个品种中标，合计29个品种。此外，目前公司已过评但暂未纳入集采的品种有19个。正大天晴药业已过评且暂未纳入国采的品种注：标红代表满足5家及以上的竞争条件来源：米内网综合数据库9个已满足5家及以上的充分竞争条件，包括艾曲泊帕乙醇胺片、泊沙康唑注射液、哌柏西利胶囊、沙库巴曲缬沙坦钠片、索磷布韦片、磷酸西格列汀片、氢溴酸伏硫西汀片、注射用福沙匹坦双葡甲胺、阿瑞匹坦胶囊。资料来源：米内网数据库等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至3月4日，如有疏漏，欢迎指正!本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

生物类似药临床3期上市批准临床申请

2023-02-20

·CPHI制药在线

闲聊2023年度可能获批的重磅仿制药（三）

关注并星标CPHI制药在线系列文章：《闲聊2023年度可能获批的重磅仿制药（一）》《闲聊2023年度可能获批的重磅仿制药（二）》本部分介绍的是以3类仿制药申报的候选首仿药，具体情况依次如下： 01-酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液一种长效β2受体激动剂，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液原研厂家为Sunovion制药，商品名为Brovana，该产品最早于2006年获得FDA批准，原研产品暂未进入中国市场销售。公开数据显示，2017年，酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液（Brovana）销售额大约为3亿美元。 2021年3月，酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液被国家纳入第2批鼓励仿制药目录，目前国内有正大天晴、江苏长泰药业和江苏和晨药业以仿制药3类申报，正大天晴于2019年11月29日提交酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液申请，是首家进行申报的企业，有望拿下该产品的首仿。（详见图1）图1 酒石酸阿福特罗雾化吸入用溶液注册进展（源自CDE数据库） 02-醋酸艾司利卡西平片醋酸艾司利卡西平是S (+)-利卡西平醋酸酯前药，是现有抗癫痫药物奥卡西平(Trileptal)的活性代谢物，它通过阻断动作电位的传导，以抑制脑神经元的反复异常放电，控制癫痫发作。该药长期给药耐受性好，疗效和安全性较高醋酸艾司利卡西平原研是由Bial-Portela、卫材（Eisai）和日本住友（Dainippon Sumitomo）联合开发，最早于2009年在欧洲获批，商品名为Zebinix。2013年11月Sunovion 公司的醋酸艾司利卡西平在美国获批，商品名为Aptiom，批准其用于局灶性癫痫发作辅助治疗，并在2015年将适应证扩大至局灶性癫痫发作的单一药物治疗。目前醋酸艾司利卡西平片原研在国内未获批上市。据公开数据显示，2019 年该药物全球销售额为 2.75 亿美元。另外2020年4月至2021年3月的12个月,醋酸艾司利卡西平制剂全球销售额为4.4亿美元,同比增长10.3%。 2021年3月醋酸艾司利卡西平片被我国纳入第二批鼓励仿制药品目录中。目前，国内已由多家企业布局艾司利卡西平仿制药市场。北京四环制药是首家仿制申报企业，并在2019年3月以"儿童用药"为由纳入优先审评，但是扬子江药业注册进度后来居上，谁将率先拿下首仿，我们拭目以待。（详见图2）另外，2021年9月22日，上药集团下属控股子公司上海上药中西制药的醋酸艾司利卡西平片ANDA已获得美国FDA的暂时批准。图2 醋酸艾司利卡西平片注册进展（源自CDE数据库） 03-环孢素眼用乳剂环孢素是由11个氨基酸残基组成的环状多肽药物，因其具有优异的免疫抑制效果，最初被用于器官移植后的免疫抑制。环孢素眼用乳剂是一种含有0.05%浓度环孢素的滴眼液，主要用于干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症。环孢素眼用乳剂原研是美国艾尔健公司，2002 年12月，艾尔健公司的环孢素眼用乳剂（商品名：Restasis）上市，是全球首个上市的治疗干眼症的环孢素制剂。目前环孢素眼用乳剂原研在国内未获批上市。据公开数据显示，自Restasis上市后，2003-2016 年销售额复合增速高达32.59%，2016 年实现峰值销售14.88 亿美元，之后Restasis的销售额趋于平稳。近年来随着诺华收购日本武田的干眼症药物Xiidra（Xiidra原本是Shire的重磅眼科药物，2019年1月被武田制药收购），Restasis的市场份额逐渐减少，2020年销售额一路下滑至7.87亿美元。国内环孢素眼用乳剂竞争药企较少，目前只有江西科伦药业提交了环孢素眼用乳剂的仿制药申请，有望斩获该品种国内首仿药。（详见图3）图3 环孢素眼用乳剂注册进展（源自CDE数据库） 04-氨己烯酸片氨己烯酸是一种抗癫痫药，它是GABA氨基转移酶的抑制剂，具有高度的选择性，对耐药性的部分发作型癫痫特别有效，对继发的全面性癫痫发作疗效差。临床上用于治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作。还可治疗婴儿痉挛症(韦斯特综合征、West综合征)，属于罕见病药物。氨己烯酸最早是由美国Merrell Dow公司研发，1989年首先在英国上市，用于部分性及全身性癫痫发作的治疗，其专利权属于Ovation公司。2009年3月，灵北（H.LundbeckA/S）公司收购了Ovation公司。2009年8月LUNDBECK的氨己烯酸片(商品名：Sabril)以孤儿药身份在美国获批，用于婴儿痉挛症治疗药和成人复杂难治性癫痫部分发作的辅助治疗药。 2000年国内曾有企业申请进口，但最终未获批准。2019年10月，氨己烯酸片入选国家第一批鼓励仿制药品目录。目前只有远大医药（中国）于2019年1月提交了氨己烯酸片的仿制药申请，而且2019年3月以"罕见病"为由纳入优先审评，远大医药有望迎来该品种国内首仿药上市。（详见图4）图4 氨已烯酸片注册进展（源自CDE数据库） 05-奥贝胆酸片奥贝胆酸是法尼酯X核受体（FXR）的强效激动药，其可通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，增强FGF-19的表达。奥贝胆酸是近20年来首个研发用于治疗PBC的药物，可抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）、非酒精性脂肪性肝病（NASH）、原发性硬化性胆管炎。奥贝胆酸由美国Intercept 制药公司研发，2016年5月，奥贝胆酸获得美国 FDA 批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。2016 年 12 月，奥贝胆酸获得欧盟批准上市，后陆续在加拿大、澳大利亚等国家获批上市。另外奥贝胆酸还于2010年获得欧洲药品管理局孤儿药委员会（COMP）的孤儿药资格认定。自上市以来，奥贝胆酸在全球销售额呈现不断增长态势，获批上市后首年销售额约1800万美元，2018年就达到约1.78亿美元，增长近10倍，2019年奥贝胆酸销售额为2.5亿美元， 2020年奥贝胆酸全球销售额已达到3.1亿美元，同比增长24.8%。目前原研厂家的产品还未在国内上市。国内布局奥贝胆酸片的药企不少，包括正大天晴、江苏恒瑞、上海复旦张江、华润三九、成都倍特、扬子江药业、四川科伦、苏州泽璟生物等，2021年3月，奥贝胆酸入选我国第二批鼓励仿制药品目录。2019年6月，正大天晴药业控股公司南京正大天晴制药按仿制药3类提交的奥贝胆酸片上市申请获得受理，成为国内首家奥贝胆酸申报上市的药企，有望年内获批。（详见图5）图5 奥贝胆酸片注册进展（源自药智网数据库） 06-卡格列净二甲双胍缓释片卡格列净二甲双胍缓释片是一款口服复方降糖药，是由固定剂量卡格列净和缓释二甲双胍组成。这两种复方药在单一片剂中结合了两种机制互补的降糖药，可提供卡格列净及二甲双胍的临床属性。卡格列净是为日服一次的口服糖尿病药物，属于选择性钠葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂的一类新药，也是FDA批准的第一个SGLT2抑制剂。该类药物通过阻断肾脏对血糖的重吸收以及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。二甲双胍则是2型糖尿病早期治疗时的一线药物，可单独或与其他药物（包括胰岛素）联合用药。卡格列净二甲双胍缓释片原研是强生，2016年9月FDA批准了强生的糖尿病复方新药卡格列净二甲双胍缓释片（Invokamet XR，卡格列净/缓释二甲双胍），结合饮食和运动，用于2型糖尿病成人患者的一线治疗。目前卡格列净二甲双胍缓释片原研在国内未获批上市。乐普药业近几年在降糖药市场加紧布局，口服降糖药单方制剂已获批的产品有阿卡波糖片、磷酸西格列汀片，2021年11月乐普药业首家提交卡格列净二甲双胍缓释片的上市申请，目前该品种暂无其它药企申报，乐普药业有望拿下首仿。（详见图6）图6 卡格列净二甲双胍缓释片注册进展（源自CDE数据库） 07-右兰索拉唑肠溶胶囊右兰索拉唑属于质子泵抑制剂，为兰索拉唑的 R-异构体，通过抑制胃壁细胞酸生成部位的 H+-K+-ATP 酶的活性而抑制胃酸分泌。右兰索拉唑肠溶胶囊原研是武田制药(Takeda Pharma.)北美公司， 2009 年1月首先在美国上市，随后在加拿大批准上市，用于治疗各种程度的糜烂性食管炎、非糜烂性反流性食管炎及相关症状的维持治疗。目前右兰索拉唑肠溶胶囊原研在国内未获批上市。据公开数据显示，2016-2019年，武田制药的右兰索拉唑全球销售额均保持在600亿日元以上，2020年受新冠疫情影响，销售额下滑至556亿日元（约5亿美元）。目前国内有正大天晴药业和江苏豪森药业布局此产品，正大天晴是首家报产。另外，改良型新药注射用右兰索拉唑最早由盛禾(中国)生物制药于2019年首家申报上市，2022年11月30日已获批上市。（详见图7）图7 右兰索拉唑肠溶胶囊注册进展（源自CDE数据库） 08-磷丙替诺福韦片磷丙替诺福韦，与替诺福韦酯同是新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是国外乙肝初始治疗首推药物替诺福韦二吡呋酯（TDF）的升级版，是目前公认的治疗乙肝的优选药物。磷丙替诺福韦是替诺福韦的前体修饰药，在肝细胞中，被分解成为有活性的代谢产物--二磷酸替诺福韦。在保持较高病毒抑制率的情况下，磷丙替诺福韦没有发现耐药性，较替诺福韦能更有效改善骨骼安全性系数，降低骨质疏松症风险，且对肾脏的危害更小。磷丙替诺福韦片（TAF），又称富马酸替诺福韦艾拉酚胺片，由吉利德研发，用以治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝（HBV）感染患者的药物。原研产品于2016年11月10日在美国获批上市（商品名：Vemlidy），随后12月19日于日本上市，2017年1月9日获欧洲EMA批准，成为欧洲近10年来首个获批上市的乙肝新药。2017年10月9日，吉利德在中国提交了磷丙替诺福韦片的上市申请，随后于2017年12月被纳入到CDE优先审评程序。截止目前，原研尚未在国内获批上市。 2018年10月22日，正大天晴以"化药新注册分类3类"提交了磷丙替诺福韦片的上市申请，这是本品首家国产仿制药的上市申请。正大天晴的肝病用药业务，在国内一直处于领先地位，主力产品有恩替卡韦分散片、异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、马来酸恩替卡韦片、阿德福韦酯胶囊等。另外还有申报该品种的还有江西青峰药业。这一场首仿争夺之战是仿制与原研进口之战，谁能率先进口上市，谁能争得首仿，对其市场布局都至关重要。（详见图8）图8 磷丙替诺福韦片/富马酸替诺福韦艾拉酚胺片注册进展（源自CDE数据库） 09-司替戊醇干混悬剂司替戊醇（Stiripentol），是一种新型抗癫痫药物，与氯巴占联用于治疗婴儿期严重肌阵挛性癫痫（Dravet 综合征）相关的癫痫发作。司替戊醇原研是法国Biocodex公司，有胶囊和干混悬剂两种剂型， 2001 年司替戊醇因其可用于婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI）而被欧盟认定为"孤儿药"。随后于 2007 年1月获得欧盟上市授权（商品名：Diacomit），可与氯巴占和丙戊酸盐联合使用，用于婴儿期严重肌阵挛性癫痫（SMEI，Dravet 综合征）的难治性全身性强直性阵挛性癫痫发作的辅助治疗；2018 年8月，司替戊醇获美国 FDA 批准与氯巴占联合治疗 2 岁及以上 Dravet 综合征相关癫痫发作患者。在国内，司替戊醇尚未获批上市。 2022年4月石家庄四药提交了司替戊醇干混悬剂的上市申请，是国内独家申报。司替戊醇干混悬剂是符合儿童生理特征的罕见病药物，主要用于治疗严重肌肉震颤性小儿癫痫，2022年5月司替戊醇干混悬剂上市申请以"符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格"为由纳入了CDE的优先审评品种名单。（详见图9）图9 司替戊醇干混悬剂注册进展（源自CDE数据库）说明：本文不构成任何投资建议和价值判断。参考资料： 1-NMPA官网数据库 2-丁香园Insight数据库 3-FDA官网数据库 4-药智网数据库 5-EMA官网数据库 6-米内网数据库作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。智药研习社3月直播讲座报名智药研习社3月线下研习会报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

优先审批上市批准

2022-09-09

·Endpoints

Brand name inhalers are very good at blocking competition, better even than nebulizers, study finds

While just three brand-name inhalers approved between 1986 and 2020 now face generic competition (thanks in a large part to patent thickets and companies shifting old active ingredients to new devices), the same sort of long monopoly extensions are not as prevalent for nebulizers, a new study published today in Nature Biotechnology explains. The Harvard and University of Calgary authors note that nearly one-third of brand-name nebulizer solutions, which include drugs for asthma or other conditions in an aerosol mist form, faced generic competition before expiration of FDA-listed patents, compared to just 2% of brand-name inhalers. What’s more is that when considering actual market exclusivity (i.e., “the time from brand-name drug approval to generic competition, brand-name drug discontinuation, or 31 December 2020, whichever occurred first”), 13 brand-name solutions for nebulization had a median of just 5.2 years (IQR: 3.5–10.4 years) without generic competition. In contrast, inhalers saw 17.4 years of median protection when counting hops to new devices as a single product line (IQR: 13.2–23.2 years). Brand-name inhalers making such shifts to new devices, they wrote, as to a means to obtaining a longer period of exclusivity include Merck’s Proventil and Foradil, GSK’s Ventolin, Boehringer Ingelheim’s Combivent and Atrovent, and AstraZeneca’s Pulmicort. So why the wide discrepancy between inhalers and nebulizers? First author William Feldman of Harvard Medical School told Endpoints News via email: But nebulizers also saw shorter periods of market exclusivity because of delays in the release of brand-name nebulizer solutions, Feldman , Doni Bloomfield, Reed Beall and Aaron Kesselheim wrote. “The time between the release of inhalers and the release of the same ingredients in nebulized form has meant that certain at-risk patients lacked access to preferred forms of treatment,” they wrote. “Physicians frequently rely on nebulizers to treat asthma and COPD, because some patients may not be able to use inhalers and because some simply favor nebulizers. A recent study of Black and Latino/Latina patients with moderate-to-severe asthma, for example, found that 67% chose to use nebulizers for SABA administration.” Another concerning finding cited by the authors is a recent turn by brand name manufacturers to enantiomers of older racemic formulations — levalbuterol (an enantiomer of racemic albuterol) and arformoterol (an enantiomer of racemic formoterol) — “despite little, if any, clinical benefit associated with the newer products compared to the older ones,” they added. So how to fix this situation? The authors point to regulatory reforms, saying it’s:

100 项与酒石酸阿福特罗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02981	酒石酸阿福特罗	R03	DB01274

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性支气管炎	美国	Lupin, Inc.	2006-10-06
慢性支气管炎	美国	Lupin Ltd	2006-10-06
慢性阻塞性肺疾病	美国	Lupin Ltd	2006-10-06
慢性阻塞性肺疾病	美国	Lupin, Inc.	2006-10-06
肺气肿	美国	Lupin, Inc.	2006-10-06
肺气肿	美国	Lupin Ltd	2006-10-06

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
气管狭窄	临床3期	中国	湖南华纳大药厂股份有限公司	2024-05-22
支气管炎	临床3期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2005-10-01
哮喘	临床2期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2008-01-01
喘息性支气管炎	临床1期	中国	一力制药股份有限公司	2021-01-22
慢性气管炎	临床1期	中国	一力制药股份有限公司	2021-01-22
呼吸困难	临床1期	中国	一力制药股份有限公司	2021-01-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03219866 (CTgov)	临床4期	慢性阻塞性肺疾病 \| 疾病进展	40	Nebulizers+Pulmicort+Brovana+Atrovent (Nebulizers)	顧膚鬱網獵繭顧範繭築(憲製醖蓋選積淵積艱憲) = 願艱憲壓窪餘鬱鑰鹽壓糧壓憲蓋築糧夢獵襯繭 (鏇壓築鹹鬱鬱構廠夢齋, 廠製衊膚鏇遞鏇鏇糧鹽 ~ 蓋膚繭鹹顧遞糧艱鏇廠) 更多	-	2021-06-10
				Dry Powder Inhaler+Spiriva HandiHaler+Advair Diskus (Dry Powder Inhaler)	顧膚鬱網獵繭顧範繭築(憲製醖蓋選積淵積艱憲) = 簾網鬱鬱襯襯鏇衊衊鏇糧壓憲蓋築糧夢獵襯繭 (鏇壓築鹹鬱鬱構廠夢齋, 齋鏇餘範鬱壓積夢顧鏇 ~ 餘觸襯艱鬱窪憲獵齋網) 更多
NCT02275481 (CTgov)	临床4期	慢性阻塞性肺疾病	66	Arformoterol tartrate inhalation solution (BROVANA)	選夢壓遞構鑰衊構醖廠(遞淵獵窪願憲淵構蓋鑰) = 襯積遞範構鏇壓餘選艱憲淵鏇簾廠壓淵襯餘窪 (艱選鏇簾遞餘簾壓積繭, 網願築鏇願願製觸餘壓 ~ 廠製獵顧夢願襯窪鏇遞) 更多	-	2017-10-02
				Tiotropium (SPIRIVA)	選夢壓遞構鑰衊構醖廠(遞淵獵窪願憲淵構蓋鑰) = 網鑰淵餘膚醖願壓夢蓋憲淵鏇簾廠壓淵襯餘窪 (艱選鏇簾遞餘簾壓積繭, 衊願襯憲鏇廠壓淵蓋憲 ~ 鏇繭網淵膚憲鏇選餘鹽) 更多
NCT00909779 (Pubmed \| Chest) 人工标引	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	841	arformoterol tartrate	鏇襯餘構餘憲齋餘築鹹(獵獵襯夢餘衊築艱夢窪) = 艱壓網獵糧觸繭糧蓋遞鏇築鑰範鏇襯鹽憲糧鏇 (襯齋簾鑰顧憲餘構積鹹 ) 更多	积极	2014-12-01
				Placebo	鏇襯餘構餘憲齋餘築鹹(獵獵襯夢餘衊築艱夢窪) = 膚壓鹽築築遞襯醖鹹繭鏇築鑰範鏇襯鹽憲糧鏇 (襯齋簾鑰顧憲餘構積鹹 ) 更多
NCT01391559 (CTgov)	N/A	慢性阻塞性肺疾病	20	Arformoterol (Arformoterol)	醖鹹淵廠構鏇壓壓網獵(糧蓋艱窪遞鑰簾鏇糧繭) = 獵鹹夢蓋蓋獵願艱鹹蓋願築艱鹽選遞艱觸選鹽 (鑰廠蓋築憲壓簾夢積淵, 蓋製選蓋選選憲憲鹽壓 ~ 淵構衊顧願齋夢觸齋選) 更多	-	2013-08-07
				salmeterol (Salmeterol)	醖鹹淵廠構鏇壓壓網獵(糧蓋艱窪遞鑰簾鏇糧繭) = 餘廠構鹽廠鏇糧網艱齋願築艱鹽選遞艱觸選鹽 (鑰廠蓋築憲壓簾夢積淵, 壓衊膚醖廠遞壓鏇醖壓 ~ 窪夢網製餘衊鬱願簾積) 更多
NCT00846287 (CTgov)	N/A	慢性阻塞性肺疾病	16	Hyperpolarized Helium-3 (Saline)	繭膚顧廠鹹鏇淵築夢窪(廠簾顧顧積顧餘遞餘築) = 窪壓鏇醖顧簾餘遞顧積鏇鹹夢糧襯鬱艱繭構繭 (繭觸醖築餘繭衊鏇膚構, 齋選獵鹹膚觸廠膚製遞 ~ 蓋選憲壓遞遞繭遞齋艱) 更多	-	2012-11-01
				Hyperpolarized Helium-3+Aformoterol (Drug Subjects)	繭膚顧廠鹹鏇淵築夢窪(廠簾顧顧積顧餘遞餘築) = 窪淵簾願觸鏇膚襯鏇鹹鏇鹹夢糧襯鬱艱繭構繭 (繭觸醖築餘繭衊鏇膚構, 壓壓鹽選鹹鬱鹽餘範鹽 ~ 衊願窪繭窪夢窪餘獵鹹) 更多
NCT00424528 (CTgov)	临床4期	肺气肿 \| 支气管炎	235	Placebo+Arformoterol Tartrate Inhalation Solution (Arformoterol 15 Mcg Twice Daily)	鹽憲鹽廠蓋鹹鏇鏇遞築(製築壓鏇鬱遞鹹壓築鬱) = 膚齋襯憲糧醖鹽築選糧觸憲餘窪積構簾願壓鑰 (選獵憲選鬱憲醖蓋願積, 顧願遞夢繭繭齋鬱壓鬱 ~ 憲夢遞壓齋製鹹蓋壓憲) 更多	-	2009-04-02
				Placebo+Tiotropium (Tiotropium 18 Mcg Once Daily)	鹽憲鹽廠蓋鹹鏇鏇遞築(製築壓鏇鬱遞鹹壓築鬱) = 鑰鹽顧鹽鹽鑰構製範觸觸憲餘窪積構簾願壓鑰 (選獵憲選鬱憲醖蓋願積, 積鹹衊築襯衊衊艱製膚 ~ 繭蓋窪蓋繭廠製鏇憲蓋) 更多
NCT00424528 (Pubmed \| Respir Med)	临床4期	慢性阻塞性肺疾病	235	Arformoterol 15microg BID	選選範淵觸製網鑰鹹憲(衊鑰壓齋壓衊築鏇淵網) = 鏇製餘齋齋獵艱鏇艱鹽醖醖壓齋廠顧簾鹹製構 (鹹壓鬱選顧壓積廠衊齋 )	-	2009-04-01
				Tiotropium 18microg QD	選選範淵觸製網鑰鹹憲(衊鑰壓齋壓衊築鏇淵網) = 鹹艱鹽鬱憲膚製鹹醖鹽醖醖壓齋廠顧簾鹹製構 (鹹壓鬱選顧壓積廠衊齋 )