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据 Insight 数据库统计，本周（8 月 18 日—8 月 24 日）全球共有 82 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，1 款申报上市，6 款进入 III 期临床，12 款获批临床，9 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 30 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款启动 III 期临床，14 款首次启动临床，3 款获批临床。除此之外，在新适应症拓展、医药交易、临床结果也有更多看点。    获批上市 1、强生：双抗+EGFR-TKI 疗法获批一线 NSCLC！头对头「狙击」奥希替尼 8 月 20 日，强生宣布，FDA 已批准其 EGFR/c-Met 双抗埃万妥单抗（Amivantamab，RYBREVANT®）与 EGFR 抑制剂 Lazertinib（LAZCLUZE™）的联合治疗方案，用于一线治疗 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 这一联用组合此前因头对头「狙击」阿斯利康的重磅炸弹奥希替尼而引起广泛关注，如今也成功进军 EGFRm NSCLC 这一千亿市场。 截图来自：强生制药官网 强生联合疗法的获批是基于关键 III 期临床试验 MARIPOSA 研究的结果。该研究旨在评估 Amivantamab 联合 Lazertinib 对比三代 EGFR TKI 单药奥希替尼、Lazertinib 一线治疗 EGFR 阳性晚期 NSCLC 的疗效及安全性。该临床结果最初于 2023 ESMO 上公布，并发布于 NEJM；后又在 2024 ASCO、2024 WCLC 上更新了数据。 结果显示，相较于奥希替尼，联用方案降低了 30% 的疾病进展或死亡风险，中位 PFS 为 23.7 个月，而奥希替尼为 16.6 个月；DOR 也实现了 9 个月的延长，为 25.8 个月 vs 16.7 个月。 2、卫材：Lecanemab 再下一城，在英国获批上市 8 月 23 日，卫材和渤健宣布，Aβ 单抗「仑卡奈单抗」已获得英国 MHRA 批准，用于治疗 AD 源性轻度认知障碍和轻度 AD 患者，适用于载脂蛋白 E ε4（ApoE ε4）杂合子或非携带者的成年患者。 新闻稿指出，仑卡奈单抗是欧洲国家批准的首个针对早期阿尔茨海默病（阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆）潜在病因的治疗方法。 此次批准主要基于卫材的 3 期临床研究数据 CLARITY AD。这是一项全球、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，在该试验中，仑卡奈单抗达到了主要终点（在 18 个月时临床痴呆评定量表子项总分或总和 [CDR-SB] 相对于基线的变化）和所有关键次要终点，且结果具有显著统计学意义。在英国的适用人群中，最常见的不良反应是输液相关反应、淀粉样蛋白相关成像异常伴出血（微出血点）（ARIA-H）、跌倒、头痛和淀粉样蛋白相关成像异常伴脑水肿（ARIA-E）。 仑卡奈单抗的全球开发和注册申请由卫材主导，而产品则由卫材和渤健共同商业化和推广。其中，卫材拥有最终决策权。在英国，卫材和渤健将共同负责该产品的商业推广，卫材将作为上市许可持有人分销该产品。    申报上市 1、百时美施贵宝：O+Y 联合疗法在美国申报一线 HCC 适应症 8 月 21 日，百时美施贵宝宣布，美国 FDA 已受理其重磅 PD-1 纳武利尤单抗（O 药）联用 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y 药）一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的新适应症上市申请（sBLA），PDUFA 日期为 2025 年 4 月 21 日。 截图来自：BMS 官网 该项申请主要基于 III 期临床试验 CheckMate-9DW 的结果。该项研究评估了在初治晚期 HCC 患者中 O+Y 联合疗法相较于研究者选择的索拉菲尼或仑伐替尼的疗效和安全性，共纳入了 668 例患者，主要终点为 OS。 结果显示，中位随访约 35.2 个月，联合疗法带来了具有临床意义和统计学意义的显著 OS 延长，其中位 OS 为 23.7 个月（95% CI：18.8–29.4），而对照组为 20.6 个月（95% CI：17.5–22.5），HR 为 0.79（0.65-0.96，p=0.018）。 据 Insight 数据库显示，在 FDA 申报之前，BMS 已在日本、欧洲和中国申报了一线肝细胞癌适应症。 截图来自：Insight 数据库网页版 2、第一三共/阿斯利康：Enhertu 在欧盟申报新适应症，拓展 HER2 超低表达乳腺癌 8 月 19 日，第一三共宣布，欧盟 EMA 已受理该公司与阿斯利康联合开发的 ADC 重磅炸弹 Enhertu（德曲妥珠单抗）的新适应症上市申请，作为单药疗法，用于接受过至少一种内分泌疗法的不可切除或转移性 HER2 低表达（IHC 1+或2+/ISH-）或 HER2 超低表达（IHC >0 <1+）乳腺癌成人患者。 这意味着 Enhertu 在攻破 HER2 低表达乳腺癌之后，又再次将乳腺癌领域的覆盖向 HER2 超低表达渗透。同日，美国 FDA 也基于这项适应症授予了突破性疗法认定。 截图来自：第一三共官网 本次申请是基于 III 期临床试验 DESTINY-Breast06（下称 DB06）的积极结果，该项数据在 2024 ASCO 中作为 LBA 口头报告精彩亮相。 结果显示，在 ITT 人群中，德曲妥珠单抗组（n=436）的 mPFS 为 13.2 个月（95%CI，12.0-15.2），而化疗对照组（n=430）为 8.1 个月（95%CI，7.0-9.0）；12 个月 OS 率分别为 87.0% vs 81.1%（HR=0.81 [95%CI，0.65-1.00]）。具体到不同 HER2 表达状态的亚组，数据趋势基本一致。    临床结果 1、礼来：长期健康获益！替尔泊肽降低 94% 发展为 2 型糖尿病的风险 8 月 20 日，礼来宣布了为期 3 年的 SURMOUNT-1 研究（176 周治疗期）积极结果，该研究评估了一周一次的替尔泊肽对处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者进行长期体重管理和延缓糖尿病进展的有效性和安全性。 与安慰剂相比，每周注射替尔泊肽（5 mg，10 mg，15 mg）可使糖尿病前期的肥胖或超重成人患者发展为 2 型糖尿病的风险显著降低 94%。此外，使用替尔泊肽注射液可在治疗期间持续减轻患者体重，在治疗期结束时，使用替尔泊肽 15 mg 的成人体重平均下降 22.9%，而使用安慰剂的处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者体重平均下降 2.1%。 SURMOUNT-1 (NCT04184622) 研究是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，研究纳入了肥胖或至少伴有一种合并症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的超重的非 2 型糖尿病成人患者，旨在比较在饮食控制和增加运动的基础上联合替尔泊肽（5 mg，10 mg，15 mg）与安慰剂相比的减重有效性和安全性。 在研究开始时处于糖尿病前期的 1032 名参与者将在最初的 72 周试验完成后，继续参加 SURMOUNT-1 额外 104 周的治疗，以评估使用替尔泊肽治疗 3 年后，与安慰剂相比对体重的影响以及进展为 2 型糖尿病的潜在差异。  此次研究结果证明，使用替尔泊肽可降低处于糖尿病前期的肥胖或超重成人患者进展为 2 型糖尿病的风险，并可长期维持减重效果。详细结果，礼来将提交至同行评审期刊，并在 11 月 3 日至 6 日举行的 2024 肥胖周（ObesityWeek 2024）上发布。    医药交易 本周，据 Insight 数据库显示，全球共发生 20 起医药交易事件，其中 2 项国产 ADC 的出海授权值得国内读者关注。 1、科伦博泰、默沙东：终止 SKB315 合作，新授权 SKB571 8 月 20 日，科伦药业宣布，与默沙东的合作发生了最新进展：默沙东退还了CLDN18.2 ADC 项目 SKB315 的合作权益，同时行使了选择权，获得了双抗 ADC 项目 SKB571 的海外权益（即除中国内地和港澳地区的权益）。 具体在交易条款上，在 SKB315 项目中科伦无需退还此前已接收的首付款，而 SKB571 项目则新获得 3750 万美元，并在后续达到特定开发及销售里程碑后将进一步获得里程碑付款及基于净销售额计算的分级特许权使用费。 科伦表示，对 SKB315 项目信心十足，将基于中国庞大的胃癌市场进行深度开发，并采取适当方式开拓海外市场。 本次双方交易的变化，单就交易项目层面看，一方面折射出 CLDN18.2 靶点本身急剧激烈的竞争现状，另一方面也体现双抗 ADC 在 ADC 赛道逐渐脱颖而出、成为企业争相探索的新药物类型。 从企业层面看，则凸显了默沙东对 ADC 领域的极度重视，在药物开发历程中，结合药物本身数据和不断变化的市场竞争现状等要素，灵活进行 ADC 资产的排兵布阵。而科伦则通过其丰富深度的 ADC 平台和技术积累以应对变化的外部环境，持续成为 ADC 领域的领跑者和 MNC 的优质合作者。 2、普众发现、Adcendo：达成 TF ADC 合作 8 月 20 日，普众发现和 Adcendo 公司共同宣布，双方就一种新型、高度差异化的靶向组织因子（Anti-TF）的抗体偶联药物（ADC）ADCE-T02（普众发现研发代号 AMT-754）达成许可协议，Adcendo 将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）的开发和商业化权利。 根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，将收取总计超过 10 亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。 组织因子在膀胱癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌和胃肠道癌等过度表达，但在正常组织中表达受限，因此是备受看好的 ADC 靶点之一。ADCE-T02 是一种新型、差异化的靶向 TF 的 ADC，采用了 T1000-exatecan 连接子-有效载荷平台。其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时该平台经研究证明能够放大「旁观者效应」、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。    资格认定 1、翰森制药、GSK：B7-H3 ADC 合作项目获 FDA 突破性疗法认定 8 月 20 日，翰森制药宣布，合作方葛兰素史克（GSK）就 HS-20093 (GSK5764227) 获美国 FDA 突破性疗法认定，此 B7-H3 靶向抗体药物偶联物（ADC）正在评估用于含铂化疗期间或之后进展的（复发或难治性）广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者治疗。  本次 FDA 突破性疗法的认定得到了翰森制药正在推进的 ARTEMIS-001 Ⅰ 期开放标签、多中心试验的数据支持。该试验共有 200 多名患者参与，评估了 HS-20093 用于局部晚期或转移性实体瘤 (包括复发或难治性 ES-SCLC) 的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。试验结果即将于 2024 年 9 月 7 日至 10 日在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行的 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上公布。 2023 年 12 月 20 日，翰森制药与 GSK 订立独家许可协议，授予 GSK 全球独占许可（不含中国内地、香港、澳门及台湾），以开发、生产及商业化 HS-20093。 国内创新药进展 本周国内共有 48 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，1 款申报上市，3 款启动 III 期临床，14 款新药获批临床，7 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 6 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、信达/劲方：国内首款！KRAS G12C 抑制剂获批上市 8 月 21 日，NMPA 官网宣布，信达生物申报的「氟泽雷塞」获批上市（商品名：达伯特），用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌。 这不仅是国内首款获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，也是全球首款国产同靶点新药，具有里程碑意义。 截图来源：NMPA官网 氟泽雷塞（IBI351）是一种 KRAS G12C 抑制剂，最初由劲方医药开发。2021 年 9 月，信达生物与劲方医药达成授权合作，获得了该药在中国地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。此项交易总额高达 3.12 亿美元。 2023 年 11 月 24 日，CDE 受理了氟泽雷塞的新药上市申请，并将其纳入优先审评，本次获批历时仅 9 个月，速度飞快。 氟泽雷塞基于在中国开展的临床 II 期单臂注册研究而获得附条件批准，试验登记号为 NCT05005234。临床结果显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（ORR）达 49.1%，达到了预设的主要终点；疾病控制率（DCR）达 90.5% ；中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 9.7 个月，中位生存期（OS）尚未达到。 据 Insight 数据库显示，目前国内另有 2 款同靶点国产新药已申报上市：正大天晴/益方生物的「格舒瑞昔」、加科思的「戈来雷塞」，Insight 预计两项申请有望于 2024Q4、2025Q2 获批上市。 2、安斯泰来/辉瑞：「维恩妥尤单抗」获批上市，国内首款 Nectin-4 ADC 8 月 19 日，NMPA 官网公示，安斯泰来 Nectin-4 ADC「维恩妥尤单抗」获批上市（JXSS2300022/3），用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 由此，维恩妥尤单抗也成为了首个在国内获批的 Nectin-4 靶向 ADC。 截图来源：NMPA官网 维恩妥尤单抗由安斯泰来和辉瑞旗下 Seagen 公司联合开发，该药在中国的上市申请是基于一项在中国开展的单臂、开放标签、多中心的 II 期桥接临床试验 EV-203 试验（NCT04995419）数据。EV-203 研究旨在评估维恩妥尤单抗治疗既往接受 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的中国患者的疗效和安全性，共招募了 40 名中国患者，主要终点是独立审查委员会（IR）确认的客观缓解率 (ORR）。 在 2023 年 ASCO 大会上，研究人员曾公布了 EV-203 的试验结果。数据显示：IRC 确认的 ORR 为 37.5%，1 例患者（2.5%）达到 PR，14 例患者（35.0%）达到 PR。IRC 评估的 DCR 为 72.5%，中位 DOR 未达到；中位 PFS 为 4.67 个月，中位 OS 未达到。 值得一提的是，安斯泰来已于 2024 年 3 月在中国递交了维恩妥尤单抗的第 2 项适应症上市申请：联合 PD-1 抗体帕博利珠单抗用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。Insight 数据库预测该申请有望于 2025 年第三季度获批。    申报上市 1、科伦博泰：TROP2 ADC 申报第 2 个适应症 8 月 20 日，CDE 官网显示，科伦博泰 TROP2 ADC「芦康沙妥珠单抗」、即 SKB264 新适应症上市申请获受理（受理号：CXSS2400087），用于 EGFR-TKI 和含铂化疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者，这是该药的第 2 项适应症。此前于 8 月 14 日，该申请已被 CDE 纳入优先审评。 截图来源：CDE官网 本次上市申请受理是基于一项多中心、随机、关键的临床研究 OptiTROP-Lung03，该研究评估了芦康沙妥珠单抗每周（Q2W）5 mg/kg 静脉注射对比多西他赛治疗接受 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的结果。在预设的分析中，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗 (sac-TMT) 在客观缓释率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS) 方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。 芦康沙妥珠单抗的首个上市申请于 2023 年 12 月 8 日获 CDE 受理，用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少 1 种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。Insight 数据库预测该申请有望今年第四季度获批。 2、翰森制药：三代 EGFR-TKI 申报第 4 项适应症 8 月 20 日，CDE 官网显示，翰森制药「阿美替尼」新适应症上市申请获受理（受理号：CXHS2400077），用于治疗含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的 NSCLC。同时，这项申请也被 CDE 拟纳入优先审评。 这是阿美替尼的第 4 项适应症上市申请，Insight 数据库预测，该申请有望于 2025 年第二季度获批。 截图来源：CDE官网 阿美替尼是翰森制药开发的三代 EGFR-TKI，此前已在国内获批两项适应症，分别为：1）用于二线治疗既往经 EGFR-TKI 治疗进展，且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者；2）一线治疗具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 今年 7 月 19 日，CDE 还受理了阿美替尼的第 3 项适应症上市申请，用于具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变阳性的 NSCLC 成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。Insight 数据库预测，这项申请也有望于 2025 年第二季度获批。 本次拟被 CDE 纳入优先审评的是阿美替尼的第 4 项适应症上市申请。该申请是基于 HS-10296-304 研究的临床试验数据。这是一项随机、对照、双盲的 Ⅲ 期临床研究（CTR20210297），目前翰森制药尚未披露该研究的具体临床试验数据。 3、诺诚健华：BTK 抑制剂申报新适应症 8 月 21 日，CDE 官网显示，诺诚健华「奥布替尼」新适应症上市申请受理（受理号：CXHS2400078），这将成为奥布替尼的第 4 项适应症。Insight 数据库推测，该药本次申报的新适应症可能为：一线慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。 截图来源：CDE官网 奥布替尼布局不仅限于肿瘤领域，还在免疫领域同步推进。 2024 年 4 月，奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的 II 期研究成果已发表于《美国血液学杂志》，III 期注册临床患者入组目前已过半； 治疗系统性红斑狼疮（SLE）的 IIa 期临床试验也已取得积极效果 ，研究显示 SLE 反应指数-4（SRI-4）呈剂量依赖性的改善趋势，同时观察到尿蛋白呈下降趋势。奥布替尼是全球首个 SLE II 期临床试验中显示出疗效的 BTK 抑制剂。IIb 期试验目前持续推进中，截至报告期患者入组接近完成。 4、邦顺制药：JAK2 抑制剂申报上市 8 月 22 日，CDE 官网显示，邦顺制药开发的 1 类新药、JAK2 抑制剂邦瑞替尼 (OB756) 上市申请获得 CDE 受理，用于治疗中高危骨髓纤维化患者，这也是邦顺制药首个提交 NDA 的核心管线。Insight 数据库显示，邦瑞替尼也是首个在国内申报上市的选择性 JAK2 单靶点抑制剂。 截图来源：CDE官网 本次上市申请是基于一项在中国骨髓纤维化患者中开展的 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究 BEWELL-301 (CTR20211396) 的积极结果。该研究于 2023 年 12 月顺利达成主要研究终点。研究显示：在缩脾有效率、受试者体质性症状和受试者生活质量等方面，邦瑞替尼组患者的改善均显著优于对照组；研究治疗期间，邦瑞替尼的整体安全性和耐受性良好。 此外，邦顺制药正在开展邦瑞替尼用于真性红细胞增多症的 III 期临床研究和原发性血小板增多症的 II 期临床研究。    项目终止 1、加科思：SHP2 抑制剂项目终止开发 8 月 21 日，加科思发布公告提及，董事会已决议终止 SHP2 抑制剂项目 JAB-3068 的开发。 来自：加科思公告 加科思此前于 2020 年 6 月曾与艾伯维达成合作，授权开发该款 SHP2 抑制剂，不过在 2023 年 7 月，双方已经终止合作，全球权益重回加科思手中。本次终止项目之时，JAB-3068 正处于临床 I/II 期阶段。    多说一点 本周是国内药企年中财报密集发布的时期，恒瑞、石药、亚盛、诺诚健华等企业业绩看点不少，Insight 在此做简单汇总分享： 1、恒瑞医药 8 月 21 日晚间，恒瑞医药发布了 2024 上半年报告。报告显示，恒瑞营业收入 136.01 亿元，同比增长 21.78%。其中，创新药销售收入 66.12 亿元，同比增长 33.25%。研发投入 38.60 亿元，同比增长 26.23%。 研发进展方面，报告期内，恒瑞有 2 个创新药 NDA 获受理，10 个在研项目进入 Ⅲ  期临床，20 个在研项目进入 Ⅱ 期临床，19 个在研项目进入 Ⅰ 期临床。 2、石药集团 8 月 21 日，石药集团发布了 2024 年上半年财报。上半年石药集团收入为 162.84 亿元（+1.3%）；其中，成药业务收入为 135.49 亿元（+4.8%）。 研发投入方面，石药集团上半年研发费用为 25.42 亿元，同比增加 10.3%。目前，该公司有约 60 个重点在研药物进入临床或申报阶段，其中 7 个已递交上市申请，19 个处于注册临床阶段。 3、亚盛医药 8 月 22 日 ，亚盛医药公布 2024 年中期业绩。报告期内，亚盛医药收入创新高，实现收入人民币 8.24 亿元，较去年同比增长 477%，主要来源于产品销售收入和对外合作授权收入等。首个上市品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克）实现销售收入人民币 1.13 亿元。值得一提的是，这是亚盛医药首次实现扭亏为盈，净利润达人民币 1.63 亿元。 4、诺诚健华 8 月 20 日 ，诺诚健华公布 2024 年中期业绩。2024 年上半年，诺诚健华实现总收入 4.2 亿元，主要源于奥布替尼销售。进入 2024 年，新的国家医保目录落地执行，奥布替尼三项适应症均得到医保覆盖。该产品 2024 年 Q2 销售额为 2.53 亿元，去年同期为 1.70 亿元，同比增长 49%；2024 年上半年销售额为 4.18 亿元，去年同期为 3.21 亿元，同比增长 30%。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

关键提要： 作为第一款国内上市的KRAS G12C抑制剂，具有先发优势。先前海外上市的两款产品销售额不达预期，信达商业化能力成熟，或许有不一样的结果。 有较多待获批的产品，是否会形成价格内卷？非小细胞肺癌的一线KRAS G12C联合用法，或会影响单药产品价格，或会减少2线及以上患者对KRAS G12C的使用。 昔日不可成药靶点KRAS G12C的防线，正在逐渐被瓦解。 8月21日，NMPA附条件批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。 关于氟泽雷塞单药治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，最新数据来自于一项单臂II期研究。该项研究中共入组了116名患者，其中有84.5%患者既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗，41.4%患者既往接受了≥2线的抗癌治疗。 中位随访15.1个月。有效性方面，IRRC确认ORR为49.1%；DCR为90.5%；中位DOR未达到，但有53.7%患者缓解持续时间达到12个月。 此外，该项研究还公布了生存分析，接受氟泽雷塞治疗的患者的中位PFS为9.7个月，OS数据未成熟，12个月OS率为54.4%。 安全性方面，92.2%患者发生了TRAE，其中41.1%患者为≥3级TRAE。常见的TRAE为贫血、ALT升高、AST升高、乏力和蛋白尿。除了贫血发生率为44.8%以外，上述其他事件的发生率在25%-30%范围内。TRAE造成9名患者停药。 此次获批，使得氟泽雷塞一举成为全球范围内的第3款，中国国内首款上市的KRAS G12C抑制剂。 目前，海外只有两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Sotorasib和Mirati（已被BMS 48亿美元收购）的Adagrasib，先后于2021年和2022年获得FDA加速批准，适应症均为2线及以上治疗具有KRAS G12C突变NSCLC。 但在获得疗效验证方面，这两款药物却获得了截然不同的结果： 2023年12月，安进更新监管动态，FDA 在审查CodeBreaK 200试验后，向安进追加了额外的上市后研究以支撑完全批准。据悉，这项研究最迟将于2028年2月完成。 对于Adagrasib，今年上半年其确证性研究达到了主要和关键次要终点——Adagrasib的中位PFS和ORR分别为5.5个月和32%，而多西他赛组的数字为3.8个月和9%。 回到国内，近一年正是KRAS G12C抑制剂的爆发期，在氟泽雷塞之后，排队亟待上市的还有益方生物/正大天晴的D-1553、加科思的格来雷赛，分别于今年的1月和5月获得CDE受理上市申请。 而对于海外已获批的两款KRAS G12C抑制剂，国内也有合作方推进上市进度。百济神州于2019年与安进达成合作，其中包括了Sotorasib的全球临床开发（2023年终止）；再鼎生物则是以一项价值3.38亿美元的交易获得Adagrasib在大中华区的独家开发和商业化权益。现在，这两款产品在国内均处于临床III期。 之前CSCO指南中，对于具有KRAS G12C突变的药物并无针对性药物推荐，这类患者的一线治疗和后线治疗都是参考IV期无驱动基因NSCLC治疗方式。在NSCLC患者中，KRAS G12C突变频率约为12%-14%，而以约90万的中国每年新发NSCLC患者数来看，仍有很多患者尚未得到有效的靶向治疗。 当然，KRAS G12C抑制剂也在除了NSCLC之外，胰腺癌和结直肠癌方面有临床探索。这里就先讨论已实现商业化的NSCLC领域。 所以尽管只是NSCLC后线，但氟泽雷塞还是获得了先发优势。 信达生物自2018年首款产品信迪利单抗获批上市以来，已经有10余款产品实现商业化，随之组建了高效的营销体系，覆盖3000多城市、5000多家医院的广泛覆盖。 NSCLC的竞争向来激烈。以EGFR-TKI来说，当前国内获批上市的产品就超10款，包括创新药和仿制药。第3代EGFR-TKI为主流，从销售额上我们能看到它们的市场分割。 2023年，第1款上市的阿斯利康的奥希替尼国内销售额约70亿元；第2款上市的是豪森药业的阿美替尼，销售额约为35亿元；第3款是2021年上市的艾利斯的伏美替尼，为19.8亿元；贝达生物的贝福替尼是第4款，于2023年上市，当年销售额约为0.6亿元。 如果非有特别突出的疗效优势，去替代先有之产品，并不是简单的事情，成本也会随之增加。而对于销售成熟的信达来说，或许能创造KRAS G12C抑制剂的新的结果。 为什么说新的结果？是因为既往两款KRAS G12C抑制剂的销售成果并不如预期般的好，2023年，Sotorasib的年销售总额为2.8亿美元，Adagrasib前3季度也不过为0.36亿美元。遥记得2022年时候，看到分析师对这两款药物的预测是这几年会达到10亿美元。 所以很多时候大家会说，上市是新的起点，是仍然面临失败风险的第一步。 价格会是一个麻烦。 2021年9月，信达生物和劲方医药达成战略合作，从后者获得氟泽雷塞在中国的开发和商业化权益，以及全球权益的选择权。首付款为2200万美元，以及不超过2.4亿美元的各种里程碑付款，还有后面年度销售净额的梯度特许权使用费。这些都是信达需要支付的成本。 这也是再鼎需要面对的问题。当这一两年间陆续几款KRAS G12抑制剂获批上市后，会不会开始“卷”价格。信达和再鼎背负着基础成本，但是诸如加科思完全自研，后者的行动会更加灵巧。 加科思在一线NSCLC中得到了有利结果。今年ASCO会议上，加科思报告了KRAS G12C抑制剂格来雷赛+SHP2抑制剂JAB-3312的II期研究结果。 194例入组患者中有102例为一线非小细胞肺癌患者，在他们中：ORR为64.7%，DCR为93.1%，中位PFS为12.2个月。其中最佳剂量组中，ORR数据达到了77.4%。 于是在今年2月份，CDE已经批准加科思联用组合的III期临床试验，对照组为标准治疗，即化疗+IO。 截至目前，海内外还没有一款SHP2抑制剂上市。如果这对组合能够顺利获批，在保证整体总价同时，单个药物可摆动的空间会更大，比如说SHP2抑制剂高价，KRAS G12C抑制剂低价。这两款都是加科思的自研产品。且虽然是在一线人群中应用，但单药的价格也会影响到后线的竞争。 此外，如果获批，那么接受过KRAS G12抑制剂+SHP2抑制剂组合的患者，很大可能不会在后线中接受其中任何的单药治疗。某种程度上，分流走了针对2线及以上NSCLC的KRAS G12抑制剂的患者群。 不过这只是一种猜想。退一步来说，KRAS G12C抑制剂+SHP2抑制剂到底走得通还不一定，近年以来能看到很多MNC停止了这对组合的开发。 但是这提示我们不仅仅只是关注当前获批的，或者说待获批的KRAS G12抑制剂们单药的临床数据。像先前7月，罗氏开展的III期研究中，首次将自有KRAS G12C抑制剂与当前其他海外获批的两款产品进行头对头比较，非常硬实地去证明优效性的行为自然可圈可点。 但我们需要将视角稍微再放大一点，一线才是具有威胁性的战场。 劲方医药在今年ASCO上公布了氟泽雷塞+抗EGFR单抗Cetuximab的一线NSCLC的II期数据——在20名至少进行过1此治疗后肿瘤评估的患者中，ORR为80%；整体DCR达到了100%。 这对信达来说是个好消息。但益方生物的D-1553在与应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib的联用中，体现出了更高的一线ORR数据。 根据这项Ib/II期研究，接受这对组合治疗的33名NSCLC一线患者中，ORR为87.5%，DCR为93.8%；其余DOR、PFS、OS的中位时间均未达到，该项研究的中位随访时间仅为2.2个月。 此外，还有常见的与免疫、化疗联合使用。例如Sotorasib联合铂类双药化疗、Adagrasib联合纳武利尤单抗的III期对照研究已经分别启动，代表了KRAS G12C抑制剂能否分别取代当下NSCLC一线标准组合中的PD-(L)1部分或化疗部分的尝试。 参考资料： 氟泽雷塞的II期研究 https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00762-7/abstract KRYSTAL-12试验： https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509 KROCUS研究： https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511 益方生物联用： https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8605 《新机制突围：KRAS G12C抑制剂一线联合的解题思路》 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇