A Phase Ib/II Clinical Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of GH21 Capsule Combined With D-1553 Tablets in Patients With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors Harboring KRAS G12C Mutation

This s a multi-center, open-label phase Ib/II study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of GH21 combined with D-1553 in patients with advanced or metastatic solid tumors harboring KRAS G12C mutation.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

勤浩医药（苏州）有限公司

[+1]

NCT06300177

/ Recruiting临床3期

A Randomized, Controlled, Double-blind, Double-simulated, Multicenter Phase III Clinical Study Evaluating D-1553 Tablet Versus Docetaxel Injection for KRAS G12C Mutation-positive Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer After Prior Standard Therapy Failure.

The purpose of this project is to evaluate progression-free survival (PFS) of D-1553 Tablet versus Docetaxel Injection in subjects with prior standard therapy failure kirsten rat sarcoma viral oncogene (KRAS) G12C mutation positive locally advanced or metastatic non small cell lung cancer (NSCLC), progression-free survival (PFS) as assessed by the Independent Review Committee (IRC) based on RECIST 1.1 was used as the primary endpoint.

开始日期2024-03-28

申办/合作机构

正大天晴药业集团股份有限公司

JPRN-jRCT2031230636

/ CompletedN/AIIT

An open-label, multicenter, basket study of D-1553 for patients with locally advanced or metastatic solid tumors harboring KRAS G12C mutation

开始日期2024-03-01

申办/合作机构-

100 项与格索雷塞相关的临床结果

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项与格索雷塞相关的文献（医药）

2025-04-01·Clinical Drug Investigation

Effect of Food on the Pharmacokinetic Characteristics of a Single Oral Dose of D-1553, a Selective Inhibitor of KRASG12C, in Healthy Chinese Subjects

Article

作者: Liu, Yue ; Wang, Yaolin ; He, Xuemei ; Shi, Aixin ; Gao, Xin ; Li, Yang ; Shi, Zhe ; Zhang, Ling

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

D-1553 (garsorasib) is a novel and selective oral KRAS^G12C inhibitor. This study aims to evaluate the effect of food on the single-dose pharmacokinetics (PK) of D-1553 tablet in healthy Chinese subjects. Also the safety and tolerability of single-dose D-1553 in subjects are also evaluated.

METHODS:

A randomized, open-label, single-dose, two-intervention (fed vs fasting), two-period, two-sequence crossover study was performed on 14 healthy Chinese subjects. Plasma concentrations of D-1553 were determined by the liquid chromatography-tandem mass spectrometry method. Safety evaluations were carried out during the study period. The main PK parameters of the two formulations of D-1553 were calculated by non-compartmental analysis using Phoenix WinNonlin (Version 8.3) software.

RESULTS:

The geometric mean ratios (90% confidence interval [CI]) of AUC_0-t and AUC_0-∞ in the high-fat meal condition versus the fasting condition were 86.19% (78.30%, 94.87%) and 83.30% (75.77%, 91.58%), respectively. The geometric mean ratio (90% CI) of C_max values in high-fat meal condition to that observed in fasting condition were 109.74% (100.22%,120.15%). The p value of T_max was 0.1484 (fed vs fasting). Two subjects (14.3%) reported 4 treatment-emergent adverse events (TEAEs) in the fasting condition, and no subjects reported TEAEs in the fed condition. All adverse reactions were mild and had recovered by the end of the study.

CONCLUSION:

The study indicated that a high-calorie and high-fat meal has no clinically relevant impact on the PK and bioavailability of D-1553 in healthy Chinese subjects. D-1553 was generally safe and well-tolerated under both fasting and fed conditions. The findings suggest that D-1553 could be administered orally with or without food.

CLINICAL TRIALS:

ClinicalTrials.gov Identifer CTR20212761; registered on 4 Nov 2021.

2025-01-01·Clinical Medicine Insights-Oncology

Potency and Safety of KRAS G12C Inhibitors in Solid Tumors: A Systematic Review

Review

作者: Boustany, Youssra ; Ameziane El Hassani, Rabii ; Laraqui, Abdelilah ; Abi, Rachid ; El Kochri, Safae ; Tagajdid, Mohamed Rida ; Bouaiti, El Arbi ; Amine, Idriss Lahlou ; Ennibi, Khalid ; El Annaz, Hicham ; El Zaitouni, Sara ; Benmokhtar, Soukaina

Background::

The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene, specifically the cysteine residue mutation KRAS (G12C), has garnered significant attention as a therapeutic target for solid cancer patients with KRAS mutations. Despite this interest, the efficacy and safety profiles of KRAS G12C inhibitors remain incompletely understood. In this study, we comprehensively evaluate the effectiveness and toxicity of relevant KRAS G12C inhibitors (Sotorasib, Adagrasib, Garsorasib, and Divarasib) in patients with colorectal cancer (CRC), non-small-cell lung cancer (NSCLC), and pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC).

Methods::

Our systematic review is guided by Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. We review the available clinical trials data on KRAS G12C inhibitors in KRAS G12C-mutated solid tumors. We searched PubMed, EMBASE, Cochrane Library, and major international conferences for clinical trials from January 2020 until August 2023.

Results::

A total of 17 eligible studies were included. KRAS G12C inhibitions with Sotorasib (41.2%) and Adagrasib (41.2%) each of them were reported in 7 studies. Divarasib was reported in 2 studies (11.8%) and Garsorasib was reported in 1 study (6.7%). Sotorasib showed a significant clinical benefit in terms of objective response rate (ORR) (7.1%-47%), progression-free survival (PFS) (4-6.8 months), and overall survival (OS) (4-24 months); it is more efficient in NSCLC patients with an OS of 2 years, PFS of 6.3 months, and an ORR of 41%. Adagrasib also showed significant clinical activity with an ORR (19%-53%), PFS (3.3-11.1 months), and OS (10.5-23.4 months), with more effectiveness in NSCLC patients with an OS of 23.4 months, PFS of 11.1 months, and an ORR of 53.3%. Adagrasib is more efficient with an ORR of 35.1%, PFS of 7.4 months, and an OS of 14 months in patients with PDAC, than Sotorasib which showed an ORR of 21%, PFS of 4 months, and an OS of 6.9 months. However, Adagrasib and Sotorasib are moderately efficient in CRC clinical trials.

Conclusion::

This study confirms that patients treated with these KRAS G12C inhibitors, exclusively or combined with conventional therapies, achieve better treatment responses and modulate the progressions of these solid tumors.

2024-10-01·CELL

Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket

Article

作者: Guiley, Keelan Z. ; Huang, Benjamin J ; Lin, Zhi ; Jenkins, Meredith L. ; Shokat, Kevan M. ; Peacock, D Matthew ; Zhu, Lawrence ; Stephen, Andrew G ; Burke, John E ; Peacock, D. Matthew ; Evans, John T. ; Bowcut, Victoria ; Morstein, Johannes ; Lightstone, Felice C. ; Yang, Yue ; Taran, Katrine A. ; Evans, John T ; Fernando, Micah ; Taran, Katrine A ; Krahnke, Sophie ; Stephen, Andrew G. ; Jenkins, Meredith L ; Shokat, Kevan M ; Huang, Benjamin J. ; Burke, John E. ; Lightstone, Felice C ; Guiley, Keelan Z

The family of Ras-like GTPases consists of over 150 different members, regulated by an even larger number of guanine exchange factors (GEFs) and GTPase-activating proteins (GAPs) that comprise cellular switch networks that govern cell motility, growth, polarity, protein trafficking, and gene expression. Efforts to develop selective small molecule probes and drugs for these proteins have been hampered by the high affinity of guanosine triphosphate (GTP) and lack of allosteric regulatory sites. This paradigm was recently challenged by the discovery of a cryptic allosteric pocket in the switch II region of K-Ras. Here, we ask whether similar pockets are present in GTPases beyond K-Ras. We systematically surveyed members of the Ras, Rho, and Rab family of GTPases and found that many GTPases exhibit targetable switch II pockets. Notable differences in the composition and conservation of key residues offer potential for the development of optimized inhibitors for many members of this previously undruggable family.

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项与格索雷塞相关的新闻（医药）

2025-05-15

·乐威医药

KRAS G12C抑制剂的成功与挑战

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动

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2025-05-14

·同写意

KRAS靶点，凭什么这么火？

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？1一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。2成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。3后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。• KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理• 泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。— 结语 — 从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22

AACR会议临床结果

2025-05-07

·健识局

独家：信达生物重磅药品降价25%，确认参加医保谈判

5月6日，江苏省公共资源交易中心显示：信达生物的氟泽雷塞片已从24900元一瓶降至18600元，降幅达25.3%。氟泽雷塞片的降价并不意外。眼下正是国谈前夕，历年国谈前都会有一波药企主动下调药品价格，为医保谈判做准备。5月7日，信达生物向健识局确认：氟泽雷塞片会参与今年的国家医保目录调整。事实上，今年氟泽雷塞片必须一战。氟泽雷塞片去年8月获批，由信达生物和劲方医药共同研发商业化。它是国内首个KRAS G12C抑制剂，但并非唯一。氟泽雷塞片正背负着强大的竞争压力：一个是去年11月获批的格索雷塞片，来自益方生物/正大天晴；另一个是即将获批的戈来雷塞片，来自艾力斯/加科思，三方将共同在二线KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌领域竞争。针对格索雷塞片，正大天晴回复健识局称：目前公司没有更多信息对外披露。不过，艾力斯已经明确表态：会全力推进戈来雷塞片尽快获批上市，努力争取参加今年的医保谈判工作。贴身竞速战长期以来，由于KRAS基因结合点不明显、蛋白结构的缘故，KRAS一度被视作“不可成药靶点”。2021年，安进的索托拉西布在美国获批用于非小细胞肺癌二线治疗，其成药性才初步得到了验证，顺带引爆了国内KRAS G12C的研发热度。这一年，益方生物、加科思、劲方医药先后将各自的KRAS G12C抑制剂的推至临床1期，信达生物从劲方医药引进了氟泽雷塞片，全力推动其开发。2023年，正大天晴也与益方生物达成合作，共同推进戈来雷塞片的开发和商业化。一场多方的竞速就此打响。2024年下半年，国内的KRAS抑制剂迎来了爆发。先是信达和劲方开发的氟泽雷塞片率先获批，很快艾力斯就从加科思手里引进了KRAS G12C抑制剂，目前已临近上市。紧接着去年11月，益方生物/正大天晴的格索雷塞片也获批。反倒是全球第一个上市的安进的索托拉西布，现在非小细胞肺癌适应症在中国仍处于临床三期阶段。几家国内企业现在处于难得的窗口期，竞争也只暂时在这几家国内企业间展开。从已披露的临床信息看，信达生物的氟泽雷塞片、益方生物的格索雷塞片用于非小细胞肺癌二线治疗，分别取得了49.1%和52%的客观缓解率。不过，这两家的KRAS G12C抑制剂获批时间太过接近，适应症也相同。产品的放量，关键在于各家商业能力的比拼。信达生物这些年不断将自家产品推出上市，积累了不俗的销售实力；不过要和正大天晴相比，恐怕还是逊色一些。艾力斯的戈来雷塞片还没获批，前头就顶着两大企业，压力自然不小。在机构调研中，艾力斯披露去年年底为戈来雷塞片组建了约100人的营销团队，今年4月完成了对团队完成了专业化培训。艾力斯在肺癌领域已经“颇有建树”，将伏美替尼培育成了年销售额35亿元的大品种，对相关产品推广倒是有经验的。NSCLC市场争夺战理论上，KRAS G12C用于肺癌的治疗市场空间是很可观的。KRAS突变在胰腺癌、结肠癌、肺癌等多种肿瘤中广泛存在，亚洲肺癌患者KRAS的发生率仅次于EGFR突变，约占10%-15%。G12C又是非小细胞肺癌KRAS突变亚型中比例最高的。研究表明，大约3%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变。肺癌是中国第一大癌症，每年新发病例就达到106万人，一个很小比例的突变也对应了很多患者。KRAS G12C抑制剂应该是有很大施展空间的。但由于KRAS G12C单药的治疗效果有限，目前KRAS突变的一线治疗仍是化疗单药或联用免疫疗法。至今获批的KRAS G12C抑制剂都并没有在一线治疗获批。现在国内获批的KRAS G12C抑制剂，仅用于KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌的二线治疗。层层筛选下来，即使是针对肺癌，KRAS G12C抑制剂可发挥的余地已经大幅缩减。竞争对手多了难免显得拥挤。各家目前都还在做探索，加科思选择将KRAS G12C与SHP2抑制剂联用，劲方医药则联合EGFR单抗西妥昔单抗。艾力斯则表示，戈来雷塞是国内最早启动肺癌一线注册临床的，目前处在入组阶段，并且还在进行胰腺癌、胃癌、胆管癌等多癌种的临床研究，全方位开掘戈来雷塞片的潜力。不过那都是未来的事了，当前关键是先赢下一城。今年的谈判，没有一家会想被落下。撰稿丨杨曦霞编辑丨江芸贾亭运营｜李木子插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载药企发“国难财”？重罚3.26亿元！董事长被留置，药企开盘一字跌停新规 | 港交所新政：创新药企可用“保密形式”IPO

上市批准临床3期医药出海申请上市

100 项与格索雷塞相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	中国	上海正大天晴医药科技开发有限公司	2024-11-05

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS突变胰腺癌	临床2期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2025-04-24
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2021-12-22
KRAS G12C突变的实体瘤	临床2期	中国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2021-12-22
结直肠癌	临床2期	美国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
结直肠癌	临床2期	澳大利亚	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
结直肠癌	临床2期	中国台湾	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	澳大利亚	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
局部晚期恶性实体瘤	临床2期	中国台湾	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	益方生物科技（上海）股份有限公司	2020-10-02

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06166836 \| NCT05379946 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变的实体瘤二线 \| 一线 KRAS G12C	48	Ifebemtinib (100mg qd) + D-1553 (600mg bid)	遞顧鏇選餘築膚繭願積(廠襯衊鹹願鹹範範鬱襯) = 7 pts (14.6%) had ifebemtinib-related SAEs, and 6 (12.5%) were also considered D-1553 related. 觸夢窪顧齋鏇憲鏇餘膚 (鹽觸簾製網糧鑰選遞鏇 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT06166836 \| NCT05379946 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变的实体瘤二线 \| 一线 KRAS G12C	48	Ifebemtinib (100mg qd) + D-1553D-1553 (600mg bid) (KRAS G12C mutant metastatic CRC)		积极	2024-09-14
NCT05383898 (WCLC2024) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	123	Garsorasib 600 mg	齋餘膚築憲鹽艱鹽襯遞(餘夢蓋網製願鏇夢窪網) = 襯築構遞簾鏇淵壓築網製積壓顧鹹範積網製壓 (鏇齋艱範遞選齋蓋蓋簾, 42.8 ~ 61.1) 更多	积极	2024-09-09
NCT05383898 (Pubmed) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	123	Garsorasib 600 mg	簾繭網願廠鏇鑰築鏇憲(憲遞構窪簾夢繭範蓋壓) = 鬱壓夢鏇蓋構鏇廠窪觸艱鏇膚製顧鹽窪醖鏇壓 (鹹願齋製餘網選顧衊獵, 41 ~ 59) 更多	积极	2024-06-10
AACR2024 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	123	Garsorasib 600 mg	憲選艱鏇鑰膚獵願蓋壓(窪鹹遞艱廠製艱憲觸夢) = 積衊構壓鏇網淵鏇遞艱醖膚醖範顧齋製醖壓鬱 (壓艱鏇鹹鹹網憲淵衊簾, 40.5 ~ 58.8) 更多	积极	2024-04-05
NCT04585035 \| NCT05383898 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	KRAS p.G12C突变胰腺癌 KRAS G12C Mutation	10	D-1553	醖網獵鏇壓鹽繭憲廠遞(構壓網製鹹膚鹹鏇顧衊) = 遞廠選憲窪鏇襯糧糧選糧鹽夢鬱遞淵襯觸壓窪 (網醖窪鬱鹽顧艱選醖鏇, 1.25 ~ NA) 更多	积极	2023-10-23
NCT04585035 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	29	D-1553+cetuximab	範鬱鏇鑰構積鬱衊繭廠(鏇簾淵壓鬱獵鬱淵憲積) = 構淵築餘淵艱繭築廠廠積鹽選醖築餘襯淵鹹製 (簾糧糧構繭壓餘鑰壓鹹 ) 更多	积极	2023-10-21
NCT05383898 (D-1553, Pubmed \| J Thorac Oncol)	临床1期	非小细胞肺癌 KRAS G12C-mutated	79	D-1553 600 mg once daily	衊蓋遞膚鹽構廠蓋觸簾(選積鬱獵願顧襯築遞繭) = 膚顧壓膚壓顧廠願願壓製糧憲簾窪鬱壓積蓋憲 (遞淵顧鏇繭窪遞淵顧選 ) 更多	积极	2023-07-01
NCT05383898 (D-1553, Pubmed \| J Thorac Oncol)	临床1期	非小细胞肺癌 KRAS G12C-mutated	79	D-1553 800 mg once daily	衊蓋遞膚鹽構廠蓋觸簾(選積鬱獵願顧襯築遞繭) = 積鹹壓膚製壓範襯窪鏇製糧憲簾窪鬱壓積蓋憲 (遞淵顧鏇繭窪遞淵顧選 ) 更多	积极	2023-07-01
NCT04585035 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C Mutation	24	D-1553	齋襯範淵網製壓憲顧選(顧構選簾艱遞鹽築夢鹽) = 壓鑰夢齋積遞艱繭醖齋鏇艱蓋獵鹽衊衊艱鑰夢 (鑰獵憲簾獵鬱壓鹹遞繭, 2.89 ~ 9.53) 更多	积极	2023-05-31
NCT05383898 (WCLC2022)	临床1期	转移性实体瘤 \| 非小细胞肺癌	79	D-1553 600 mg QD	鏇網築選構壓醖糧繭衊(鏇壓壓製觸壓衊壓範鬱) = 獵構憲鑰襯蓋餘衊範鹹糧糧簾積壓獵廠憲繭蓋 (夢艱淵顧餘艱夢餘製繭 ) 更多	-	2022-08-06
NCT04585035 (AACR2022) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤 KRAS G12C Mutation	22	D-1553	繭遞鹹蓋襯糧願範願鬱(網積簾淵繭衊蓋壓網餘) = 積獵繭窪憲觸鹹鹽觸製範觸範願願蓋簾膚衊糧 (願壓遞構遞衊願鏇膚積 ) 更多	积极	2022-06-15