抗磷脂综合征（APS）专辑，第（86）篇，总目录在文末。
这是发表在 Int J Mol Sci. 2024 May 1;25(9):4956.的一篇Review文章。
摘要
血小板在止血过程中发挥着重要作用，血小板计数低通常会增加出血风险。尽管血小板计数低但仍有血栓形成的情况被称为血小板减少性血栓形成综合征，包括肝素诱导的血小板减少症、疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、抗磷脂综合征、血栓性微血管病（TMA）以及弥散性血管内凝血。TMA 包括血栓性血小板减少性紫癜、产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）以及非典型 HUS。患有这些疾病的患者会出现血栓形成和消耗性血小板减少症，同时伴有血小板和凝血系统的激活。不同疾病的治疗方法各不相同，许多疾病若不及时进行治疗干预，会对死亡率和器官预后产生直接影响。在对患者进行全面检查时，基础疾病以及体格检查和常规实验室检查的结果应能迅速促使采取治疗干预措施，而无需等待明确诊断。对于某些疾病，诊断和初步治疗必须同时进行。不仅利用实验室检测，而且运用各种评分系统对于基于临床信息验证治疗干预措施十分重要。
关键词：抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）；弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）；溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）；肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）；血小板减少性血栓形成综合征（thrombosis with thrombocytopenia syndrome，TTS）；血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）；血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura）；疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT）。
1. 引言
通常，血小板计数显著降低与出血频率增加有关。例如，在特发性血小板减少性紫癜或免疫性血小板减少症（ITP）中，血小板计数≤30,000/μL 的组别死亡风险比血小板计数＞30,000/μL 的组别高 4.2 倍（95%置信区间，1.7 - 10.0）[1]，且致命性出血的风险据报道显著增加[1,2]。另一方面，血小板计数显著升高会增加血栓形成频率。例如，在原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）中，血小板计数超过 1,250,000/μL 时血栓形成风险增加已有报道[3]。
然而，相反的病理情况也存在。即血小板计数升高时出血，血小板计数降低时血栓形成。在 ET 中，据报道血小板计数超过正常上限的患者出血风险比血小板计数正常的患者高（风险比 3.7；95%置信区间，1.7 - 8.2，p = 0.001）[3]。其中一个原因是由于过多血小板吸附导致的血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）减少[4]。此外，过度增多的血小板会分泌蛋白水解酶含整合素样结构域和金属蛋白酶结构域蛋白（ADAM）10[5]和 ADAM17[6]，导致高分子量血管性血友病因子（HMW-VWF）多聚体降解[7]。另一种可能的机制是，当过多的血小板增加血管内切应力时，高分子量血管性血友病因子多聚体被含整合素样结构域和金属蛋白酶结构域以及血小板反应蛋白 1 基序 13（ADAMTS13）过度裂解[8]，这会使 HMW-VWF 多聚体结构伸展，从而有利于 ADAMTS13 的切割。
尽管血小板计数较低，但多种情况仍可导致血栓形成，包括肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）、疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少性紫癜（VITT）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、抗磷脂抗体综合征（APS）、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）和弥散性血管内凝血（dissminated intravascular coagulation，DIC）[9]。TMA 包括血栓性血小板减少性紫癜（thrrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒综合征（Shiga toxin-coxin-coli， STEC-HUS）和非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）[10]。血小板计数和临床特征总结见图 1。
图1. 血小板计数异常及临床特征。通常情况下，血小板计数升高会增加血栓形成的风险，而血小板计数降低则会增加出血的风险。然而，原发性血小板增多症是一种血小板计数升高但伴有出血症状的疾病。血小板计数降低但伴有血栓形成的疾病称为血小板减少性血栓形成综合征（TTS），包括肝素诱导的血小板减少症（HIT）、疫苗诱导的免疫性血小板减少性血栓形成（VITT）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、抗磷脂抗体综合征（APS）、血栓性微血管病（TMA）和弥散性血管内凝血（DIC）。血栓性微血管病分为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、继发性血栓性微血管病和其他血栓性微血管病。缩写：ET，原发性血小板增多症；ITP，特发性血小板减少性紫癜/免疫性血小板减少症；TTS，血小板减少性血栓形成综合征；HIT，肝素诱导的血小板减少症；VITT，疫苗诱导的免疫性血小板减少性血栓形成；PNH，阵发性睡眠性血红蛋白尿症；APS，抗磷脂抗体综合征；TMA，血栓性微血管病；TTP，血栓性血小板减少性紫癜；STEC-HUS，产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征；DIC，弥散性血管内凝血。
这篇综述探讨了尽管血小板计数低但仍出现血栓的疾病类别，涉及疾病病因、诊断方法、实验室特征及治疗。还研究了在日常临床实践中区分这些疾病的方法。
2. 血栓合并血小板减少综合征的特点
上述每种血栓合并血小板减少综合征（TTS）均从病因、诊断方法、实验室数据特征及治疗方面进行了综述。
2.1. 肝素诱导性血小板减少症（HIT）
肝素诱导性血小板减少症（HIT）的发生与针对血小板因子 4（PF4）/肝素复合物的抗体（HIT 抗体）有关[11]。肝素和 PF4 在中等浓度下共存时会导致 PF4 结构发生变化，使其表面的抗原决定簇暴露出来，从而促使 B 淋巴细胞产生 HIT 抗体[12]。HIT 抗体与 PF4/肝素复合物形成免疫复合物，通过与血小板膜上的 FcγRIIA 受体结合[13]并释放微粒来激活血小板，从而引发凝血激活[14]。HIT 抗体还会与血管内皮细胞和单核细胞结合，提高血管内皮细胞和单核细胞表面组织因子的表达水平，进而促进血栓形成并导致血栓栓塞[15,16,17]。与此同时，血小板过度活化会导致消耗性血小板减少症。还有一种病理状况称为自身免疫性 HIT 或自发性 HIT，在这种情况下，即使没有肝素暴露，也会因手术、创伤或感染而产生类似于 HIT 抗体的抗体[18]。
在肝素诱导性血小板减少症（HIT）的临床实践中，在通过检测得出明确诊断之前做出临床诊断并开始治疗非常重要。4Ts 评分用于计算 HIT 存在的预测试分值：血小板减少（血小板计数下降）；血小板计数下降的时间；血栓形成；以及血小板计数下降的其他原因。如果评分较高且临床高度怀疑 HIT，则必须在等待明确诊断之前就开始下文所述的治疗[19,20]。随后通过乳胶凝集试验或化学发光免疫测定法确认 HIT 抗体的存在。免疫学检测具有近 99% 的敏感性，对于排除 HIT 诊断非常有用，但特异性不高，即使检测结果为阳性，也难以确诊 HIT[21]。要做出明确诊断，需使用功能检测来评估 HIT 抗体是否能激活血小板[22]。然而，能够实施功能检测方法的机构很少，且需要严格的准确性控制，这使得此类检测在日常临床实践中难以实施。
血小板计数显示在肝素诱导的血小板减少症（HIT）中呈消耗性减少。HIT 本身不会影响凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）或纤维蛋白原水平，但这些检测值可能会因使用肝素或作为弥散性血管内凝血（DIC）的并发症而发生变化。作为过度凝血激活和血栓形成的反映，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体以及凝血激活标志物凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）的水平显著升高[23]。仅依靠凝血和纤维蛋白溶解检测来诊断或排除 HIT 是困难的，需要将 4Ts 评分与免疫测定法以及可能的功能测定法适当结合。
血小板活化抑制和凝血酶活性抑制是治疗肝素诱导性血小板减少症（HIT）的两个关键点。治疗方法包括停用肝素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换[24,25,26]。静脉注射免疫球蛋白旨在通过预先占据结合位点来抑制HIT抗体与血小板的结合[27]。血浆置换有望清除HIT抗体，但证据尚不充分。阿加曲班（Argatroban）是实现凝血酶活性抑制的首选治疗方法[28,29]，但达肝素和磺达肝癸钠也可使用[30,31]。直接口服抗凝剂（direct oral anticoagant，DOACs）被推荐用于慢性期的抗凝治疗，因为这些药物的出血风险低于华法林，但新血栓形成的风险相似[32]。约半数HIT患者在大约50至85天后HIT抗体转阴[33]，因此直接口服抗凝剂的使用通常在约3个月后结束。再次使用肝素可能会导致HIT复发[34,35,36,37]，但据报道，在HIT抗体检测结果为阴性后重新使用肝素是安全的[38,39,40]。因此，在这种有限的情况下，重新使用肝素可能是允许的。
2.2. VITT （疫苗诱导的免疫性血小板减少性血栓形成）
2021 年 3 月，就在针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的腺病毒载体疫苗 ChAdOx1 nCoV-19 在挪威、德国、奥地利和英国投入使用后不久，便有严重副作用的报告。接种 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗后，陆续出现了诸如门静脉、肠系膜静脉、胸椎静脉和基底椎静脉等不寻常部位的血栓形成以及血小板计数下降的情况，这种症状现被称为 VITT [41,42,43,44] 或疫苗诱导的血栓性免疫性血小板减少症或疫苗诱导的血栓性血小板减少综合征 [45]。接种腺病毒载体型疫苗（如 ChAdOx1 nCoV-19 或 Ad26.COV2.S 疫苗）后出现的血栓性血小板减少综合征被称为 VITT。然而，mRNA 型疫苗（如 mRNA-1273 [46,47,48,49] 和 BNT 162b2 [50,51]）甚至人乳头瘤病毒疫苗 [52] 也被报道会导致 VITT。无论疫苗类型如何，接种疫苗后出现 VITT 的迹象都应引起重视 [52]。
腺病毒载体疫苗引起的疫苗诱导血栓性血小板减少症（VITT）是由疫苗中存在的游离 DNA 与血小板因子 4（platelet factor 4，PF4）形成的复合物（PF4/DNA 复合物抗体：VITT 抗体）引发自身抗体形成所致。VITT 抗体的 Fc 部分被认为会与血小板膜上的 FcγRIIA 受体结合，导致血小板活化和聚集[41]。此外，活化的血小板会释放含组织因子的微粒，促进血栓形成和血栓症的发展[53]。VITT 抗体与单核细胞和血管内皮上的硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素结合，并增强组织因子的表达，导致凝血酶过度生成和凝血过度激活[41]。
目前已提出五项作为疫苗诱导血栓性血小板减少症（VITT）的诊断标准[54]。根据符合标准的数量，VITT 分为“确诊 VITT”、“很可能 VITT”、“可能 VITT”或“不太可能 VITT”。这五项标准为：
• 约在接种新冠病毒疫苗后 5 至 30 天发病；
• 出现血栓；
• 血小板计数降低（<150,000/μL）；
• D-二聚体升高至≥4 μg/mL；
• 酶联免疫吸附测定（ELISA）检测抗 PF4 抗体呈阳性。
一份报告总结了 220 例疫苗诱导的血栓性血小板减少症（VITT）患者凝血和纤溶试验的结果[54]。血小板计数中位数为 47,000/μL（四分位间距（IQR）：28,000 - 76,000/μL），凝血酶原时间（PT）中位数为 13 秒（IQR：10 - 14 秒），活化部分凝血活酶时间（APTT）中位数为 29 秒（IQR：22 - 30 秒），纤维蛋白原水平中位数为 220 毫克/分升（IQR：120 - 310 毫克/分升），D-二聚体水平中位数为 12 微克/毫升（IQR：4 - 18.5 微克/毫升）。据该报告所述，血小板计数较低、纤维蛋白原水平较低以及 D-二聚体水平较高均与较差的预后相关。另一份报告也指出，纤维蛋白原水平较低和血小板计数较低是 VITT 的不良预后因素[55]。FAPIC 评分（以各项指标的首字母命名）已被提出作为预测 VITT 预后的评分系统，该系统包含五个项目：纤维蛋白原<150 毫克/分升；年龄<60 岁；血小板计数<25,000/μL；脑内出血；以及脑静脉血栓形成[55]。
VITT 凝血和纤溶试验的一个显著特征是，尽管凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）几乎正常，但纤维蛋白原水平较低，D-二聚体水平较高[56]。一种表现出类似凝血和纤溶检测结果的疾病是增强型纤溶型弥散性血管内凝血（DIC）[57,58,59]。在增强型纤溶型 DIC 中，纤溶激活标志物纤溶酶-α2 纤溶酶抑制剂复合物（2-plasmin inhibitor complex，PIC）和凝血激活标志物凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）均显著升高，由于止血血栓的过度纤溶，会出现严重的出血症状[57,58,59]。伴有 DIC 的疫苗诱导血栓性血小板减少症（VITT）预后不良[56]，VITT 中大多数死亡病例是由于出血所致[55]。至少 45%的 VITT 病例伴有 DIC，部分病例中 PIC 升高[60]。换句话说，增强型纤溶型 DIC 也可能导致被认为是 VITT 主要致死原因的出血。
VITT 的安全治疗包括使用大剂量免疫球蛋白疗法来抑制 Fc 受体介导的血小板活化[61,62,63]。PF4/DNA 复合物抗体也被认为会与 PF4/肝素复合物结合并诱导血小板活化，因此在初始治疗中应避免使用肝素进行抗凝治疗[41,42,64,65]。VITT 抗体与 PF4 结合的表位已被证明与 HIT 抗体结合的表位不同[66]。肝素的使用实际上可能抑制 PF4 与 VITT 抗体的结合；因此，肝素的使用可能会改善治疗效果[66]。事实上，使用肝素已被报道是安全有效的[54,67]。其他被认为对 VITT 有用的抗凝治疗包括阿加曲班（argatroban）、直接口服抗凝剂（DOACs）、磺达肝癸钠和达肝素[68]。华法林会诱导蛋白 C 缺乏，并可能加重血栓形成。此外，在弥散性血管内凝血（DIC）中使用华法林可能会加重 DIC 并促进出血[69,70]。因此，在伴有 DIC 的 VITT 中应避免使用华法林。此外，类固醇[54]、血浆置换[54,71,72,73]、补体抑制剂[44,74]以及布鲁顿激酶通路抑制剂[75]的有效性仍存在争议，需要进一步研究。在全球范围内，阿加曲班（argatroban）是治疗疫苗诱导血栓性血小板减少性紫癜（VITT）最常用的抗凝药物。然而，有人担心一些 VITT 患者在使用阿加曲班时可能并未意识到其并发症——增强型纤维蛋白溶解型弥散性血管内凝血（DIC），从而导致致命性出血。事实上，日本 30 多年前开展的一项阿加曲班治疗 DIC 的临床试验因严重出血事件而暂停。从目前来看，该研究中使用的阿加曲班似乎很可能被用于增强型纤维蛋白溶解型 DIC 患者。对于 VITT 并发增强型纤维蛋白溶解型 DIC 的情况，一种选择可能是将阿加曲班减量使用，并联合使用具有弱抗凝和强抗纤维蛋白溶解作用的那法米司特（nafamostat）[56,76]。
2.3. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）由 PIG-A 基因突变引起，该基因是造血干细胞合成糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定所必需的。该病是由于红细胞膜上 GPI 锚定的补体调节因子 CD55 和 CD59 缺乏，导致红细胞上补体活性增强和血管内溶血。当感染、睡眠时血容量减少[77,78]、妊娠、手术或维生素 C 摄入过多[79]等原因导致补体激活暂时增加时，溶血加重，引发血红蛋白尿性溶血发作。这种溶血还会导致大量游离血红蛋白释放，降低血液中的一氧化氮，引起平滑肌痉挛、吞咽困难、腹痛、勃起功能障碍[80]，以及由于含铁血黄素沉积导致的急性和慢性肾衰竭[80,81,82]。此外，一氧化氮减少[80]和补体激活导致血小板聚集和活化，从而形成血栓，并因消耗性减少血小板计数。补体激活可能会导致异常红细胞和血小板释放的微粒增多[83]，以及由于游离血红蛋白的捕获导致的一氧化氮减少[80]，从而造成内皮损伤和血栓形成。约 17% 至 40% 的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者会出现有症状的动静脉血栓形成[84,85]，这种血栓形成占 PNH 相关死亡的 40% 至 67%[85,86,87]。
目前似乎没有报告讨论过 PNH 患者凝血试验结果的特征。早期诊断和治疗干预是可取的，因为初始血栓事件会使死亡风险增加 5 至 10 倍[85]，血栓事件在诊断后的中位时间为 2.3 年[88]，并且血栓形成的风险会随着 PNH 克隆大小的增加而增加[89]。在溶血发作期间，还应给予血红素结合蛋白以预防血栓并发症[90]。此外，在补体抑制剂出现之前的数据表明，华法林在预防血栓形成方面比其他抗凝剂更有效[91]，但自从补体抑制剂依库珠单抗问世以来，补体抑制本身在减少血栓事件方面比华法林效果显著[92]。对于出现血栓的患者，通常会开始抗凝治疗，但目前尚无证据表明哪种抗凝剂更好。
2.4. APS
抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodys， aPLs）是一种能识别磷脂和磷脂/磷脂结合蛋白复合物的自身抗体。在体外，aPL 会与磷脂结合，而磷脂是测定活化部分凝血活酶时间（APTT）方法中的试剂成分，从而抑制凝血反应，延长 APTT[93]。另一方面，在体内，aPL 的存在会促进凝血并导致血栓形成。作为导致血栓形成的机制，抗磷脂抗体抑制蛋白 C 的激活，抑制抑制磷脂依赖性凝血反应的β2-糖蛋白-I（β2-GPI）[94,95]，抑制或损害血管内皮细胞上的血栓调节蛋白[96]和硫酸乙酰肝素[97]，抑制血管内皮细胞产生抑制血小板聚集的前列环素[98]，并增加血管性血友病因子（VWF）[99,100]和纤溶酶原激活物抑制剂的生成和释放[101]。临床表现常见于深静脉血栓形成、血小板减少症、反复流产/死产（不孕）、脑梗死、偏头痛和网状青斑[102]。抗磷脂综合征的特征是动脉和静脉血栓形成。
抗磷脂综合征（APS）的诊断依据实验室检查结果和临床表现。实验室检查结果包括至少间隔 12 周检测两次的狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂（anti-cardiolipin，CL）抗体 IgG 或 IgM 类、或抗β2GPI 抗体 IgG 或 IgM 类阳性。检测结果表明患者抗磷脂抗体呈阳性[103]。此外，临床表现阳性是指患者存在一次或多次可经影像学或病理学检查证实的动静脉血栓形成，或有血栓形成的症状，如妊娠并发症，包括胎儿死亡、早产或三次或更多次自然流产。实验室检查结果和临床表现的结合可明确诊断 APS[103]。
部分 APS 患者由于血小板活化会出现血小板计数消耗性减少。此外，作为凝血和纤维蛋白溶解检测的特征，LA 阳性病例的活化部分凝血活酶时间（APTT）延长[93]。在存在活动性血栓形成的情况下，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D-二聚体和凝血活化标志物凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）会不同程度升高[104]。换句话说，如果血小板计数降低，而凝血酶原时间（TAT）、纤维蛋白降解产物（FDP）或 D-二聚体升高，那么存在血栓的可能性就很高，需要进行仔细的影像学检查。如果抗心磷脂抗体（LA）阳性患者出现出血症状或凝血酶原时间延长，应考虑血浆凝血酶原活性降低。当抗心磷脂抗体阳性与血浆凝血酶原活性降低同时存在时，诊断为抗磷脂抗体综合征合并低凝血酶原血症综合征[105]。
免疫抑制疗法用于治疗灾难性抗磷脂综合征[106]。在抗磷脂综合征急性期，按照常规血栓治疗方案使用溶栓治疗和抗凝治疗[107]。在慢性期，使用华法林预防血栓形成[106]。尽管直接口服抗凝剂（DOACs）如华法林是口服抗凝剂，但它们不适用于抗磷脂综合征患者，因为这些药物会增加动脉血栓事件的风险[108]。此外，抗心磷脂抗体阳性但无临床症状的患者通常接受密切随访[109]，但对于孕妇和术后患者，可考虑使用低剂量阿司匹林或皮下注射肝素[109]。在抗磷脂抗体三联阳性（抗心磷脂抗体aCL、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体aβ2GPI和狼疮抗凝物均LA呈阳性）的情况下，由于血栓形成的风险较高，可考虑使用低剂量阿司匹林或肝素[109]。
2.5. 血栓性微血管病（TMA）
血栓性微血管病（TMA）是一种以血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及血小板血栓所致器官损伤为特征的综合征，表现为全身微血管内血小板形成的血栓[110]。根据病因，TMA 可分为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、产志贺毒素大肠杆菌相关溶血尿毒综合征（STEC-HUS）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）、继发性 TMA 以及其他 TMAs 类型[10]。
2.5.1. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种具有五个特征的疾病：血小板计数减少；溶血性贫血；肾功能受损；发热；以及神经精神症状[111]。然而，不到10%的病例会同时出现所有这些症状[112]。一种名为解整合素样金属蛋白酶13（ADAMTS13）的血管性血友病因子（VWF）切割酶活性降低，使得异常大的VWF多聚体在血管中形成异常大的血小板血栓，从而导致缺血性器官损伤。TTP分为两种类型。第一种是先天性TTP（Upshaw-Schulman综合征），由ADAMTS13基因的先天性异常引起。第二种是获得性TTP（免疫介导性imimne-mediated，TTP），由针对ADAMTS13的自身抗体引起[113]。
诊断通常是在观察到不明原因的血小板计数减少或溶血性贫血时通过测量ADAMTS13活性来进行的，当活性显著降低至正常值的10%以下时，即可诊断为TTP[114]。在这些检测中，如果抗 ADAMTS13 自身抗体检测结果呈阳性，则诊断为获得性 TTP（免疫介导性 TTP），如果结果为阴性，则诊断为先天性 TTP [10]。然而，在日常临床实践中，仅依据自身抗体检测结果为阴性来确诊先天性 TTP 是有难度的。应随时间测量 ADAMTS13 活性，以确定其是否持续处于低水平。当父母的 ADAMTS13 活性降低至正常值的约 30% - 50%（提示杂合性异常）[115,116] 时，怀疑先天性 TTP，通过基因诊断来确认诊断 [10]。
TTP 的凝血和纤溶试验特征已有报道 [117,118]。这些报告中所报道的凝血和纤溶试验的中位数值如下：血小板计数显著降低至 9000/μL 和 12000/μL，PT-INR 在正常范围内，分别为 1.06 和 1.09（参考值，0.90 - 1.15），APTT 也在正常范围内，分别为 30 秒和 31 秒（参考值，24.0 - 37.7 秒）。纤维蛋白原水平分别为 300 毫克/分升和 310 毫克/分升（参考值为 200 至 400 毫克/分升），仍在正常范围内。另一方面，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）分别为 8.5 微克/毫升和 16.7 微克/毫升（参考值小于 5.0 微克/毫升），D-二聚体分别为 4.1 微克/毫升和 7.1 微克/毫升（参考值小于 1.0 微克/毫升），数值偏高。凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）水平作为凝血激活的标志物分别为 9.6 纳克/毫升和 10.8 纳克/毫升（参考值小于 3.9 纳克/毫升），纤溶酶-α2 抗纤溶酶复合物（PIC）作为纤溶激活的标志物分别为 1.7 微克/毫升和 2.0 微克/毫升（参考值小于 0.8 微克/毫升），仅略高于上限[117,118]。由于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和弥散性血管内凝血（DIC）在凝血和纤溶检测结果方面常常表现相似，仅依据凝血和纤溶检测结果来区分 TTP 和 DIC 是具有挑战性的。在日常临床实践中可实施的鉴别策略将在后面讨论。
对于免疫介导性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的治疗，迅速且充分的血浆置换[119,120,121]和皮质类固醇疗法已被采用[122]。血浆置换能够清除异常大的血管性血友病因子（VWF）多聚体，清除抗ADAMTS13抗体，并补充新鲜的ADAMTS13[123]。然而，有人担心补充新鲜ADAMTS13可能会诱导抑制剂的进一步产生，从而导致抑制剂增强[124]，并且约有20%的患者在急性期因血栓事件（如心肌梗死或脑梗死）而死亡[119,125,126,127,128]。因此，单独使用皮质类固醇或血浆置换是不够的。最近，抑制产生自身抗体的B淋巴细胞的抗CD20抗体（利妥昔单抗）的使用越来越多[129,130,131]。此外，抗VWF抗体卡普拉珠单抗在急性期抑制血栓形成方面有效。尽管使用卡普拉珠单抗可改善血小板计数的恢复，并缩短血浆置换停止的时间[132,133,134]，但由于血浆置换次数减少，ADAMTS13抗体可能无法充分清除，从而导致ADAMTS13活性恢复延迟[135]。抗血小板药物对血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的效用尚不明确[136]。除非出血被认为可能致命，否则一般不进行血小板输注，因为存在加重血栓形成的危险[136,137,138]。其他报告包括环磷酰胺[139]、长春新碱[140]、环孢素[141]、脾切除术[142]和大剂量免疫球蛋白治疗[143]，但这些治疗方法的效用仍不明确，且并非标准治疗手段。
在先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）中，补充新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）是最常见的治疗方法[144]。有些病例需要定期输注 FFP，而另一些病例仅在 TTP 加重时才需要输注 FFP。有效 FFP 输注的频率以及 ADAMTS13 活性的最佳水平尚不清楚[145]。此外，感染、妊娠和酒精会增加 VWF 的表达[146]，但不会增加 ADAMTS13 的生成。因此，ADAMTS13 相对于 VWF 而言表现出相对减少，而 VWF 是诱发 TTP 的因素，所以需要谨慎。近年来，重组 ADAMTS13 制剂对先天性 TTP 的疗效受到了关注[147,148,149]。使用重组 ADAMTS13 可维持更高的 ADAMTS13 活性水平，而非定期预防性补充 FFP。这有望不仅减少血小板数量和 TTP 的发生率，还能改善由微血栓引起的长期器官损伤。
2.5.2. 志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）
STEC-HUS 是由肠出血性大肠杆菌（EHEC）感染引起的溶血性尿毒综合征（HUS）。EHEC 也被称为产志贺毒素大肠杆菌（STEC），因此相关的 HUS 通常被称为 STEC-HUS。志贺毒素会与大脑、肾脏、心脏和胰腺等靶器官的三己糖酰基鞘氨醇 3 受体（Gb3 受体）结合。志贺毒素被细胞摄取后，通过切割核糖体的特定部分并抑制蛋白质合成而发挥细胞毒性作用[150]。Gb3 受体被认为在肾小球和肾小管的血管内皮细胞中大量表达[150]，这大大增加了肾脏受损的可能性。STEC 不仅会损害血管内皮细胞，还会降低其功能，导致炎症细胞因子和趋化因子过度产生，并引发过度的凝血激活[150]。
STEC-HUS 依据以下三个主要症状进行诊断：溶血性贫血（伴有乳酸脱氢酶（LDH）和间接胆红素升高以及血红素结合蛋白降低）、血小板计数减少以及急性肾损伤。此外，对肠出血性大肠杆菌（EHEC）感染的确诊是通过分离培养 EHEC 以及检测志贺毒素、粪便 O157 抗原和血清 O157LPS 抗体来进行的。
关于产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征（STEC-HUS）凝血和纤溶标志物的特征，鲜有报道[151,152,153]。凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）正常或轻度延长，纤维蛋白原处于正常范围，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）和 D-二聚体升高，凝血激活标志物凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）升高。需要更多病例的积累来更好地描述这种病理特征。
对于STEC-HUS的治疗策略包括液体治疗、输血、降压治疗、透析、血浆置换和抗凝剂。建议进行液体输注以预防急性肾损伤和透析的发生。由于在溶血性尿毒综合征发病后的少尿期和无尿期可能会出现液体过载，因此每日输液量应根据尿量、不显性失液量和粪便量来确定[154,155]。此外，对于血红蛋白（hemoglobin，Hb）≤ 6.0 g/dL 的贫血患者，建议输注红细胞[156]。由于血小板输注可能会促进微血栓形成，因此一般不建议进行血小板输注[157]。高血压是常见的并发症，可导致急性心力衰竭和可逆性后部脑病综合征[158]，因此需要及时进行降压治疗。钙通道阻滞剂是首选药物，但如果效果不佳，也可使用肾素 - 血管紧张素系统抑制剂[158]。当出现少尿、尿毒症症状或高钾血症等症状且药物治疗无效时，应考虑进行透析治疗。对于无弥散性血管内凝血（DIC）的溶血性尿毒综合征（HUS），不建议进行抗凝治疗。若存在 DIC，可使用那法米司特或重组血栓调节蛋白等药物[158]。此外，保守治疗是肠出血性大肠杆菌（EHEC）感染的主要治疗方法，对于是否使用抗生素尚未达成共识[159]。不建议使用止泻药[160,161,162]。
2.5.3. aHUS （非典型溶血性尿毒症综合征）
最初，aHUS 是一个宽泛的概念，指的是除 TTP 和 STEC-HUS 之外的 TMA [163]。然而，逐渐明确的是，补体相关基因的异常会导致 aHUS 的发病，因此 aHUS 已经与继发性 TMA 和其他 TMA 区分开来，这些将在后面讨论 [164]。目前，aHUS 指的是除 TTP、STEC-HUS 以及有明显病因的继发性 TMA 之外的 TMA。aHUS 可以理解为由补体异常引起的 TMA。补体相关基因的突变会导致替代补体途径的异常激活 [165]。异常激活的替代补体途径产生的 C5a 作用于白细胞，使其表达组织因子并诱导凝血反应 [166]，而 C5b-9 则作用于活化的血小板和活化的内皮细胞。内皮细胞的细胞膜外侧暴露磷脂酰丝氨酸，在其上形成凝血酶原酶复合物，促进凝血反应并产生大量凝血酶 [167]。由于这些机制，aHUS 是一种导致血栓形成和相关器官损伤的疾病，尤其表现为急性肾损伤。
aHUS 的诊断分为临床诊断和明确诊断。对于临床诊断，当出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤这三种症状，并且排除了 TTP、STEC-HUS 和继发性 TMA 后，应怀疑 aHUS 并考虑进行干预。对于明确诊断，一些报告建议检测血 C3、C4、因子 H、因子 I 和因子 B 的水平，并分析白细胞上 CD46 的表达水平[168]；然而，这本身并不一定能得出明确诊断。准确且明确的诊断需要查找已知的基因突变（CFH、CFB、CFI、C3、CD46、THBD、DGKE、PLF）并确定是否存在抗因子 H 抗体。然而，获得检测结果需要数周时间，治疗应基于临床诊断。治疗的延迟启动可能导致不可逆的肾衰竭[110,164]。此外，aHUS 可能由上述基因以外的基因引起，即使进行了基因搜索，也不一定能得出明确诊断[169]。
凝血和纤溶试验的特点被认为包括血小板计数降低、纤维蛋白降解产物（FDP）和 D-二聚体水平升高，这反映了血栓形成的存在，以及凝血酶 - 抗凝血酶复合物（TAT）水平升高，这表明凝血过度激活，但目前尚无报告对此进行详细分析。
直到最近，血浆置换和血浆输注一直被用于治疗 aHUS [170]。这些治疗方法旨在通过补充正常的补体相关蛋白、清除异常的补体相关蛋白以及抗因子 H 抗体来降低补体激活。近年来，抗 C5 抗体药物依库珠单抗和拉珠单抗已被使用 [171,172,173,174,175,176]。尽管使用这些药物有可能不仅提高血小板计数，还能改善总体生存率和肾脏预后，但需要根据具体情况确定致命脑膜炎球菌感染的风险 [177,178]。
2.5.4. 继发性血栓性微血管病（TMA）及其他血栓性微血管病（TMAs）
在血栓性微血管病（TMA）中，由以下某些基础疾病引起的病例被归类为继发性 TMA；病因不明的 TMA 则被归类为其他 TMAs。
继发性血栓性微血管病（TMA）的病因包括自身免疫性疾病或胶原病（如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、抗磷脂综合征）以及感染性疾病（如链球菌中毒性休克综合征、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、百日咳、水痘、立克次体[179]、侵袭性肺炎球菌病）[180]。然而，鉴别非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和继发性 TMA 是困难的，因为 aHUS 可能在有感染倾向的患者中表现出来[181]。此外，还应注意到由肺炎球菌引起的 TMA 会因输注新鲜冰冻血浆（FFP）而加重。当为肺炎球菌引起的 TMA 输注 FFP 时，肺炎球菌产生的神经氨酸酶会使红细胞、血小板和肾小球内皮细胞表面的托马斯-弗里德里希抗原暴露出来。血浆中丰富的抗托马斯-弗里德里希 IgM 抗体与该抗原发生反应，导致 TMA 加重。因此，对于由肺炎球菌感染引起的 TMA，输注血浆是禁忌的[182]。药物诱导性 TMA 的病因包括抗血小板药物（噻氯匹定、氯吡格雷）、抗寄生虫药物（奎宁）、抗病毒药物、干扰素、抗癌药物（吉西他滨）、免疫抑制剂（环孢素、他克莫司、西罗莫司）、病毒载体（阿贝帕韦）、蛋白酶体抑制剂（卡非佐米）、麻醉剂和口服避孕药[183]。抗血小板药物如噻氯匹定和氯吡格雷、干扰素、免疫检查点抑制剂以及新冠疫苗在使用后可显著降低 ADAMTS13 活性，从而导致 ADAMTS13 抑制剂引发 TTP[184]。药物诱导性 TTP 的病程与免疫介导性 TTP 不同，通常在停用可疑药物后可自行缓解[183]。继发性 TMA 的其他病因包括妊娠、高血压急症、恶性肿瘤、造血干细胞或肾移植以及钴胺素 C 代谢异常[185]。特别是在恶性肿瘤终末期，不仅会出现 TMA，还常伴有弥散性血管内凝血（DIC），这使得两者难以区分。
当患者出现血栓性微血管病（TMA）但没有明显的潜在疾病时，可诊断为其他类型的 TMA。具体而言，当怀疑不是由产志贺毒素大肠杆菌溶血性尿毒综合征（STEC-HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）引起，且不存在可能导致 TMA 的潜在疾病，补体相关因子异常检测结果也为阴性时，可归为其他 TMA 类别。可能存在未知的遗传病理变异和导致 TMA 的潜在背景病理，但尚未被发现，因此需要进一步研究。
2.6. 弥散性血管内凝血（DIC）
弥散性血管内凝血是一种由于全身持续且显著的凝血激活，在存在潜在疾病的情况下，小血管中出现多个微血栓的病症[59]。脓毒症、实体瘤以及急性白血病等血液系统恶性肿瘤是三种最常见的潜在疾病。创伤、烧伤、中暑、主动脉瘤和血管畸形造成的组织损伤[186]，以及产科并发症（胎盘早剥、羊水栓塞）[187]也会引发弥散性血管内凝血。尽管显著的凝血激活是弥散性血管内凝血的常见病理特征，但纤维蛋白溶解激活的程度因潜在疾病的不同而差异很大[57,58,59,188]。脓毒症中，纤溶激活受到纤溶酶原激活物抑制剂 1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的抑制，导致抑制纤溶型弥散性血管内凝血，因微血栓形成造成器官缺血性损伤。急性早幼粒细胞白血病、主动脉瘤和血管畸形中，纤溶激活过度增强，与出血症状相关的增强纤溶型弥散性血管内凝血相关。平衡型纤维蛋白溶解型弥散性血管内凝血常见于实体瘤患者，其特点是凝血激活与纤维蛋白溶解激活处于平衡状态，除病情晚期外，通常无明显症状[57,58,59,188]。不同类型弥散性血管内凝血的实验室检查结果差异总结于表 1。
表 1. 弥散性血管内凝血（DIC）类型及实验室检查特点。
分类
抑制-纤溶型
平衡纤溶型
增强型纤溶型
基础疾病
败血症
实体瘤
APL、主动脉瘤、严重的 COVID-19
血小板计数
减少
减少
减少
PT
长期
长期
正常至长期
APTT
长期
长期
轻度缩短至延长
纤维蛋白原
正常到增加
减少
明显下降
FDP
轻度增加
增加
显着增加
D-二聚体
轻度增加
增加
增加
FDP/D-二聚体比率
约1
大约 1-2
大约 2-5
抗凝血酶
减少
减少到正常
正常
TAT（凝血激活标志物）
显着增加
显着增加
显着增加
PIC（纤溶激活标志物）
轻度增加
增加
显着增加
α2 PI
正常
轻度减少
明显下降
纤溶酶原
减少
轻度减少
减少
派
显着增加
轻度增加
正常至轻度增加
缩写词：APL，急性早幼粒细胞白血病；COVID-19，2019 冠状病毒病；PT，凝血酶原时间；APTT，活化部分凝血活酶时间；FDP，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；TAT，凝血酶-抗凝血酶复合物；PIC，纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物；α2PI，α2纤溶酶抑制剂；PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂 1。
诊断弥散性血管内凝血（DIC）必须存在潜在疾病，且会采用包含多项凝血试验的评分系统来做出诊断[186,189,190,191]。DIC 诊断的评分系统见表 2。在某些情况下，DIC 首先会基于实验室异常值（如血小板计数降低或 D-二聚体水平升高）而被诊断出来，而主动脉瘤或恶性肿瘤则会在对 DIC 潜在疾病的详细检查中作为继发现象被发现。另一方面，有些情况会出现与 DIC 相似的凝血试验结果异常[186]，因此必须注意对实验室检测结果的解读。
表 2. 弥散性血管内凝血（DIC）诊断标准比较。
标准
JMHLW
ISTH
JAAM
JSTH
基本
造血障碍
传染性
血小板计数（×104/μL）
≤12 + 1 分≤8 + 2 分≤5 + 3 分
≤10 + 1 分≤5 + 2 分
≤12 + 1 分≤8 + 3 分>30% 减少/24 小时 + 1 分>50% 减少/24 小时 + 3 分
>8、≤12 + 1 pt>5、≤8 + 2 pt≤5 + 3 pt≥30% 减少/24 小时 + 1 pt
-
>8、≤12 + 1 pt>5、≤8 + 2 pt≤5 + 3 pt≥30% 减少/24 小时 + 1 pt
PT
≥1.25 + 1 分≥1.67 + 2 分
-
≥1.2 + 1 分
≥1.25、<1.67 + 1 分≥1.67 + 2 分
PT （秒）
-
延长 PT≥3 秒 + 1 分≥6 秒 + 2 分
-
-
纤维蛋白原 （mg/dL）
≤150 + 1 分≤100 + 2 分
≤100 + 1 分
-
>100、≤150 + 1 点≤100 + 2 点
-
FDP （微克/毫升）
≥10 + 1 分≥20 + 2 分≥40 + 3 分
≥10 + 2 分≥25 + 3 分
≥10 + 1 分≥25 + 3 分
≥10、<20 + 1 分≥20、<40 + 2 分≥40 + 3 分
抗凝血酶 （%）
-
-
-
≤70% + 1 分
TAT、SF、F1 + 2
-
-
-
≥2 倍正常上限 + 1 分
SIRS
-
-
≥3 + 1 分
-
基础疾病
+1 分
-
-
-
出血
+1 分
-
器官衰竭
+1 分
肝功能衰竭
-
-
-
是 -3 分
DIC的诊断
≥7 分
≥5 分
≥4 分
≥6 分
≥4 分
≥5 分
缩写词：DIC，弥散性血管内凝血；PT，凝血酶原时间；FDP，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；TAT，凝血酶-抗凝血酶复合物；SF，可溶性纤维蛋白；F1 + 2，凝血酶原片段 1 + 2；SIRS，全身炎症反应综合征；JMHLW，日本厚生劳动省；ISTH，国际血栓与止血学会；JAAM，日本急性医学协会；JSTH，日本血栓与止血学会。
弥散性血管内凝血（DIC）各亚型凝血/纤溶试验的特点见表1。值得注意的是，在高纤溶型DIC中，许多病例的凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）均在正常范围内[57,58]。因此，仅靠PT和APTT不能诊断或排除DIC。反映凝血激活（这是DIC的关键成分）的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、凝血酶原片段1+2（F1+2）和可溶性纤维蛋白（SF）应始终进行检测[186]。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、纤溶酶原和α2抗胰蛋白酶（α2PI）也是重要的检测项目，不仅用于评估纤溶激活的程度，还用于调整抗纤溶治疗与抗凝治疗联合应用时的药物剂量[57,58,186]。具体而言，抗凝药物的剂量根据凝血激活标志物TAT进行调整，而抗纤溶药物的剂量则根据纤溶激活标志物PAI-1进行调整[57,58]。DIC凝血研究的另一个特点是凝血因子XIII活性显著降低[192]。凝血因子XIII通过将纤维连接蛋白（有助于组织修复）和α2PI（纤溶抑制剂）整合到纤维蛋白凝块中，参与伤口愈合和止血凝块的稳定[193]。弥散性血管内凝血（DIC）中凝血因子 XIII 活性降低可能是由于凝血过度激活导致的消耗所致[194]。凝血因子 XIII 制剂已被强调为出血型高纤溶型 DIC 的止血治疗选择[195,196]。
DIC 治疗的关键在于治疗原发病。然而，在许多情况下，治疗原发病较为困难。例如，主动脉瘤[57]、血管畸形[197]和终末期恶性肿瘤[198]有时难以治疗。DIC 的存在也可能妨碍安全治疗。例如，在高纤溶型 DIC 存在的情况下进行主动脉瘤手术，可能会有致命出血的风险。
此外，如果弥散性血管内凝血（DIC）有望随着原发病的治疗而改善，或者患者没有 DIC 的症状且不太可能出现 DIC 加重的情况，那么不进行 DIC 治疗而进行随访也是一种合适的选项[57,58]。普通肝素、低分子量肝素、萘莫司他（nafamostat）和血栓调节蛋白[57,58]常用于 DIC 的抗凝治疗。对于长期门诊控制 DIC，直接口服抗凝剂（DOACs）也能对 DIC 产生显著效果[69,197,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209]。华法林也是一种抗凝剂，但在 DIC 中使用是禁忌的，因为该药物会加重 DIC[69]。所有对 DIC 有效的抗凝剂都会抑制活性凝血因子，但华法林会减少凝血因子作为底物，所以体内已有的活性凝血因子无法被抑制。通过抑制凝血因子作为底物，华法林不仅无法抑制体内已存在的凝血激活，还会抑制机体必需的凝血因子的生成。
替代疗法包括用新鲜冰冻血浆和浓缩血小板补充凝血因子，以及使用凝血因子 XIII 制剂治疗弥散性血管内凝血（DIC）出血[57,58]。
在高纤溶型 DIC 中，抗凝和抗纤溶疗法可联合使用[57,58]。单独使用抗纤溶药物是禁忌的，因为存在诱发致命血栓的风险[210,211]。抗凝和抗纤溶疗法联合使用时剂量调整较为困难，建议咨询专科医生。
3. 如何区分血栓形成伴血小板减少综合征
许多被归类为 TTS 的疾病都很重要，鉴别诊断可能很困难；此外，长期以来一直使用多种评分系统。在本节中，我们将讨论基于评分系统区分上述 TTS 的有用方法。
3.1. French评分（French Score）French评分旨在识别血栓性微血管病（TMA）患者中血小板计数低于 150,000/μL、外周血涂片中有裂细胞且库姆斯试验阴性、伴有溶血性贫血且血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性降低的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者[212]。
• 血小板计数<30,000/微升；
• 血清肌酐<200 微摩尔/升（<2.26 毫克/分升）；
• 抗核抗体检测结果呈阳性。
当满足这三个标准中的一个或多个时，检测 ADAMTS13 活性降低的敏感性为 98.8%，特异性为 48.1%，阳性预测值为 85.0%，阴性预测值为 93.3%。当三个标准全部满足时，敏感性为 46.9%，特异性为 98.1%，阳性预测值为 98.7%，阴性预测值为 38.6%。
由于 ADAMTS13 活性降低所致的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）与非 TTP 血管性血友病相比，血小板减少更为严重，但肾脏受累通常较轻[126,212]。法国评分包含的项目在日常临床实践中可快速测量，使用起来非常方便，但难点在于高敏感性和高特异性无法同时实现。
3.2. PLASMIC 评分
PLASMIC 评分旨在识别血小板计数低于 150,000/μL 且外周血涂片中有裂细胞的血栓性微血管病（TMA）患者中 ADAMTS13 活性低于 10% 的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）[213]。
• 血小板计数<30,000/μL；
• 血清肌酐<2.0 毫克/分升；
• 溶血表现（间接胆红素>2 毫克/分升或网织红细胞>2.5%或结合珠蛋白检测敏感性<2.5%）；
• 无活动性癌症；
• 无实体器官或干细胞移植史；
• 平均红细胞体积（MCV）<90 飞升；
• 凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）< 1.5。
当上述 7 项标准中有 6 项或 7 项符合时，ADAMTS13 活性<10%的可能性为 62%至 82%，而符合 5 项标准的可能性为 5%至 24%，符合 0 至 4 项标准的可能性为 0%至 4%，这使得该评分系统成为识别血栓性微血管病（TMAs）中 ADAMTS13 活性降低群体的非常准确的方法。然而，老年血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者的血清肌酐水平往往较高，这往往会低估 PLASMIC 评分并导致假阴性结果[214]。巨幼细胞性贫血往往表现为大细胞性贫血和高 MCV，但由于无效造血导致血小板计数低和溶血表现，可能会被误诊为 TTP[215]。因此，需要仔细解读。
3.3. 区分血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和感染性弥散性血管内凝血（DIC）的评分系统
临床上区分 TTP 和感染性 DIC 非常困难。血小板减少、肾功能障碍、发热和意识障碍在 TTP 和 DIC 中均会出现。使用现有的评分系统来区分这两种疾病也非常困难。例如，约 30% 的 TTP 患者符合国际血栓与止血学会设定的 DIC 诊断标准，而 70% 的 DIC 患者符合法国评分中的一个或多个项目[118]。显然，使用 PLASMIC 评分来明确区分这两种疾病也很困难。
ADAMTS13 活性的测定对于区分血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和弥散性血管内凝血（DIC）十分重要，但能够快速进行此类检测的机构数量有限。有一份报告通过凝血试验对 TTP 和 DIC 进行了区分[117]。该报告表明，与 DIC 组相比，TTP 组的血小板计数显著降低，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，抗凝血酶（AT）活性降低，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）和 D-二聚体减少。这可以解释为 TTP 主要涉及血小板血栓形成，凝血激活为继发事件，而在 DIC 中，凝血激活导致的纤维蛋白血栓形成是主要的病理生理过程[216]。
当 PLASMIC 评分是 4 或 5 时，诊断或排除 TTP 是困难的[217]。这种情况约占 DIC 病例的 60%和 TTP 病例的 25%[217]。在这种情况下，如果乳酸脱氢酶（LDH）/血红蛋白（Hb）比值≥53.7，可临床诊断为 TTP，其敏感性为 0.94，特异性为 0.91。强烈的溶血会导致 LDH 水平升高和 Hb 水平降低。LDH/Hb 比值被认为是反映 TTP 溶血程度高于 DIC 的指标。
我们基于血栓形成的部位以及凝血激活的程度对血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和脓毒症所致弥散性血管内凝血（DIC）进行了区分研究[118]。在本报告中，我们将因子 XIII 活性（%）减去血红素结合蛋白（mg/dL），当差值≥60 时认为是 TTP，差值<60 时认为是 DIC（图 2）。在 DIC 中，由于过度的凝血激活，因子 XIII 活性降低。而在 TTP 中，血栓形成于血流较快的微动脉，血红素结合蛋白显著降低，反映了溶血的严重程度。另一方面，在 DIC 中，作为炎症蛋白的血红素结合蛋白的生成增加[218,219]，且血栓形成部位位于血流缓慢的小静脉。该指标的敏感性和特异性分别为 94.3%和 86.7%，单独的因子 XIII 活性和血红素结合蛋白也具有较高的敏感性和特异性。我们将此评估指标称为 TTP/DIC 指数[118]。在其他类型的 DIC 中也观察到因子 XIII 活性降低[192]，并且由于血小板血栓导致的强烈溶血，在任何类型的血栓性微血管病（TMA）中，包括 TTP，血红素结合蛋白都被认为会降低。对 FXIII 活性和血红素结合蛋白的研究范围有望进一步扩大，并有望提升血栓性微血管病/弥散性血管内凝血指数。
图2. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）/弥散性血管内凝血（DIC）指数（TTP/DIC 指数）。对于难以区分 TTP 或 DIC 的患者，可测定因子 XIII 活性和血红素结合蛋白，通过因子 XIII 活性（%）减去血红素结合蛋白（mg/dL）获得指数。若指数≥60，则临床怀疑为 TTP；若指数<60，则临床怀疑为 DIC。单独的因子 XIII 活性或血红素结合蛋白也有助于区分 TTP 和 DIC。血红素结合蛋白的临界值为 2.868 mg/dL，高于此值怀疑为 DIC，低于此值怀疑为 TTP（曲线下面积 0.832（95%置信区间，0.727 - 0.938））。因子 XIII 活性的临界值为 76.0%，高于此值怀疑为 TTP，低于此值怀疑为 DIC（曲线下面积 0.931（95%置信区间，0.873 - 0.989））[118]。缩写：TTP，血栓性血小板减少性紫癜；DIC，弥散性血管内凝血；AUC，曲线下面积。
3.4. 在日常临床实践中利用评分系统对血栓性血小板减少性紫癜（TTS）进行鉴别诊断
我们已经描述了归类为 TTS 的每种疾病的发病机制、检测特征以及已使用的鉴别指标。每种疾病之间的关系见图 3。导致怀疑归类为 TTS 的每种疾病的关键词以及做出明确诊断的重要检测总结在表 3 中。
图3. TTS 中各疾病的关系及区分。在 TTS 包含的疾病中，由血小板活化引起的血小板血栓是 TMA 的主要成因，而由凝血活化引起的纤维蛋白血栓是 DIC 的主要成因。HIT、VITT、PNH 和 APS 可能同时具有 TMA 和 DIC 的特征。TTP/DIC 指数用于区分 TTP 和 DIC。进一步的研究有望扩展 TMA/DIC 指数以区分 TMA 和 DIC。缩写：TTS，血小板减少性血栓综合征；TMA，血栓性微血管病；DIC，弥散性血管内凝血；HIT，肝素诱导的血小板减少症；VITT，疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症；PNH，阵发性睡眠性血红蛋白尿症；APS，抗磷脂抗体综合征；TTP，血栓性血小板减少性紫癜；STEC-HUS，产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒症综合征；aHUS，非典型溶血性尿毒症综合征。
表 3. TTS 的鉴别要点及明确诊断。
疾病
重要的临床和实验室检查结果
HIT
肝素暴露史、4Ts 评分、抗 HIT 抗体
VITT
疫苗接种史、异常部位的血栓形成、抗 HIT 抗体（ELISA 测定）
PNH
溶血、血红蛋白尿、PNH 细胞（CD55/59 阴性）
APS
反复动静脉血栓形成，APTT 延长，LA/抗 CL 抗体/抗 β2GPI 抗体中的至少一种呈阳性
TMA
TTP
分裂细胞，触珠蛋白显著减少
ADAMTS13活动显著减少
STEC-HUS
血便有粘液、肠出血性大肠杆菌感染、志贺毒素
aHUS
补体相关基因的异常
二级 TMA、其他 TMA
基础疾病，排除其他TMA
DIC
PT、APTT、纤维蛋白原、FDP、D-二聚体、抗凝血酶、TAT、PIC、纤溶酶原、α2PI弥散性血管内凝血（DIC）的诊断标准和分类见表 1 和表 2。缩写：TTS，血小板减少性血栓形成综合征；HIT，肝素诱导的血小板减少症；VITT，疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症；PNH，阵发性睡眠性血红蛋白尿症；APS，抗磷脂抗体综合征；TMA，血栓性微血管病；TTP，血栓性血小板减少性紫癜；STEC-HUS，产志贺毒素大肠杆菌相关溶血性尿毒综合征；aHUS，非典型溶血性尿毒综合征；DIC，弥散性血管内凝血；ELISA，酶联免疫吸附测定；PT，凝血酶原时间；APTT，活化部分凝血活酶时间；FDP，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；TAT，凝血酶-抗凝血酶复合物；PIC，纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物；α2PI，α2纤溶酶抑制剂；CD，分化簇；LA，狼疮抗凝物；GPI，糖蛋白 I；ADAMTS13，A 域金属蛋白酶与血小板反应蛋白 1 型基序 13；EHEC，肠出血性大肠杆菌。
4. 总结
对于许多被归类为 TTS 的疾病，很难理解其个体病理生理学，难以整合和解读用于区分的必要检查，并做出明确诊断。诊断延迟会影响患者的预后。评分系统能够克服这两个问题。基于体格检查和一般实验室检查结果，我们希望列举出需要鉴别的疾病，并通过实施适当的检查和评分系统，争取及时做出明确诊断并采取治疗措施。
参考文献（略）。
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抗磷脂综合征（APS）专辑，文章目录
（1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制
（2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体
（3）抗磷脂抗体和抗磷脂综合征
（4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？
（5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察
（5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（链接）
（6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（链接）
（7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体（链接）
（8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（链接）
（9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（链接）
（10）抗磷脂综合征诊断和管理的困境（链接）
（11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗（链接）
（12、1）抗磷脂综合征患者血栓形成、妊娠并发症或死亡风险（链接）
（12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关（链接）
（13）风湿病学家视角下的产科抗磷脂综合征（链接）
（14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（链接）
（15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接）
（15、2）抗磷脂抗体阳性：观察还是治疗？（链接）
（16）VWF、血小板和抗磷脂综合征（链接）
（17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（链接）
（18）抗磷脂综合征中的血栓炎症靶向治疗（链接）
（19）血栓性抗磷脂综合征：诊断和管理的实用指南
（20）血栓性抗磷脂综合征的抗凝监测
（21）治疗抗磷脂综合征的生物制剂最新进展
（22）抗磷脂综合征的免疫抑制治疗：值得吗？
（23）抗磷脂综合征的新兴疗法
（24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战
（25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？
（26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接）
（26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接）
（26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接）
（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响
（28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响
（28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响
（29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法
（30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体
（30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗
（31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较
（32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关
（33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活
（34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述
（35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异
（35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？
（36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新
（37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成
（38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征
（39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点
（40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析
（41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究
（42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？
（43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现
（44）抗磷脂综合征的演变
（45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述
（46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述
（47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征
（48、1）先兆子痫
（48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向
（48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？
（48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用
（48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接）
（49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果
（50）抗磷脂综合征 （APS） 炎症的最新进展
（51）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关
（52）抗磷脂酰乙醇胺抗体与有流产史女性早产的相关性：一项回顾性研究
（53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接）
（54）B 细胞耐受与产科抗磷脂综合征（链接）
（55）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关
（56）“解开血栓与流产之间的关联：血栓相关复发性妊娠丢失的机制、管理及未来方向”
（57）抗磷脂综合征的神经精神表现——综述性文章
（58）抗磷脂综合征的神经血管并发症：综述性文章
（59）抗磷脂综合征与灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征及管理策略的全面综述
（60）抗磷脂抗体在产科中的相关性
（61）原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者维生素 D 状况：一项系统综述和荟萃分析
（62）激素在自身免疫性皮肤病中的影响
（63）系统性红斑狼疮管理的全面文献综述：探讨女性心血管疾病风险及其自身免疫性疾病关联
（64）抗磷脂抗体相关血栓形成倾向对早产风险的影响：一项系统综述
（65）复发性流产的调查与管理：指南综述
（66）铁死亡与复发性流产：病理生理学及新兴治疗靶点的批判性综述
（67）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗手段
（68）静脉血栓栓塞症风险因素的全面综述：从流行病学到病理生理学
（69）表观遗传学介导的病理变化及其在抗磷脂综合征诊断和治疗中的潜在作用
（70）产科抗磷脂综合征的发病机制、诊断与管理：综述
（71）抗磷脂综合征中的自然杀伤细胞功能障碍
（72）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体可识别一种独特的特发性血小板减少性紫癜类型
（73）法国 80 例系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征继发免疫性血小板减少症患者应用血小板生成素受体激动剂的疗效及血栓风险：经验总结
（74）抗血小板药物用于深静脉血栓的治疗
（75）抗磷脂综合征患者中狼疮抗凝物阳性作为溶血性贫血风险标志物
（76）急性溶血性贫血和免疫性血小板减少症：一例罕见的 B19 型细小病毒所致Evans综合征病例
（77）抗磷脂综合征患者复发性血栓形成的危险因素——一项单中心队列研究
（78）复发Evans综合征和系统性红斑狼疮伴抗磷脂综合征的血栓性风暴：1例报告
（79）抗磷脂综合征肾损害的视角：对诊断、发病机制及治疗的启示
（80）抗磷脂综合征表现为孤立性肾静脉血栓形成：1 例报告及文献复习
（81）抗磷脂综合征所致严重血小板减少症伴反复广泛深静脉血栓形成的病例，治疗难题
（82）血栓形成，及追踪美杜莎的印记：揭开血栓前状态的谜团
（83）灾难性抗磷脂综合征：一种危及生命的病症，灾难性抗磷脂综合征患者的动脉和静脉同时出现血栓形成病例
（84）抗磷脂抗体阳性但无其他系统性自身免疫性风湿病患者的细胞结合补体激活产物
（85）抗磷脂综合征中的免疫性血小板减少症：是原发性还是继发性？
本文：（86）我们如何解读血小板减少性血栓综合征？
(87)血栓性抗磷脂综合征中的出血事件：发生率、严重程度及相关的损伤累积情况
（88）灾难性抗磷脂综合征，并发动脉和静脉血栓形成
（89）敌友难辨：白塞病合并心内膜炎一例
（90）华法林抗凝、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及大剂量糖皮质激素成功治疗 Evans 综合征并发脑卒中
（91）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体阳性可识别出抗磷脂综合征患者中病情更严重的亚组
（92）血栓性抗磷脂综合征：从指南到临床管理
（93）抗磷脂综合征血栓形成患者在抗血栓治疗期间出血的危险因素，发生率、严重程度及相关的损伤累积情况
（94）系统性红斑狼疮患者抗凝治疗的挑战
（95）危重症血栓性抗磷脂综合征患者的血液学特征及鉴别诊断
（96）抗磷脂综合征：临床管理的最新进展
（97）汇聚的途径：系统性红斑狼疮伴抗磷脂抗体所致获得性血管性血友病，表现为持续性月经过多
（98）应用聚类分析识别血栓性原发性抗磷脂综合征的表型：迈向个性化医疗的一步
（99）血小板减少症患者血管血栓形成的管理
~等。
