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点击上方 蓝字 关注我们  了解更多资讯 赵珂嘉，梅建东，刘伦旭 四川大学华西医院 胸外科（成都 610041） 通信作者：刘伦旭，Email：lunxu_liu@aliyun.com 赵珂嘉与梅建东为共同第一作者 关键词：非小细胞肺癌；美国国家综合癌症网络（NCCN）；临床实践指南；生物标志物；靶向治疗；免疫治疗；转化治疗；中国人群 引用本文：赵珂嘉，梅建东，刘伦旭. 《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年V1～3版更新解读及中国实践. 中国胸心血管外科临床杂志, 2026, 33（4）. doi: 10.7507/1007-4848.202601015 Zhao KJ, Mei JD, Liu LX, Interpretation of the 2026 version 1-3 update to the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer and Chinese clinical practice. Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg, 2026, 33（4）. doi: 10.7507/1007-4848.202601015  摘  要  非小细胞肺癌的诊疗模式正快速向精准化与个体化方向演进。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）近期连续发布了《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年第1、2、3版，对多个核心领域作出了重要修订，包括应用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第九版肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis， TNM）分期系统、优化肺癌筛查与纵隔分期推荐、更新围手术期免疫治疗与靶向治疗策略，以及新增对神经调节蛋白1（neuregulin 1，NRG1）基因融合、间充质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）蛋白过表达等生物标志物的检测建议。本文系统解读上述关键更新，并着重探讨国际指南与中国临床实践的整合问题：基于我国表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变率高这一流行病学特征，分析奥希替尼及拉泽替尼联合方案的一线治疗地位，以及国产第三代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的临床价值；针对NCCN对初始不可切除病灶“转化治疗”所持的审慎立场，阐述基于程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂的中国转化治疗探索及其循证依据；并阐明MET通路中“突变”与“蛋白过表达”的鉴别策略；旨在结合中国国情，为临床医师提供一份融合国际前沿与本土实践的诊疗参考。 正  文 肺癌是全球范围内恶性肿瘤相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总病例数的85%，是肺癌诊疗的核心关注领域[1]。2024年，美国估计新发肺癌病例234 580例（男116 310例、女118 270例），死亡病例达125 070例，持续位居癌症相关死亡首位[1-2]。我国肺癌也是高发恶性肿瘤，2022年新发肺癌病例1 060 600例，发病率约75.13/10万，死亡病例733 300例，死亡率约51.94/10万，发病率与死亡率均居各类癌症之首，给我国医疗卫生体系带来巨大挑战[3]。 近年来，随着精准医学理念的深入与诊疗技术的快速迭代，NSCLC治疗领域不断迎来突破，基于生物标志物的靶向治疗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）以及抗体偶联（antibody-drug conjugate，ADC）药物的研发进展，正推动临床模式从“经验性治疗”向“全流程精准管理”转型[4] 。作为全球肿瘤学界的权威参考，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）近期密集更新了《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》2026年版本（V1～V3）[5-7]。新版指南在第九版TNM分期应用、筛查标准优化、围手术期治疗规范及驱动基因阳性患者的治疗策略等方面均有重要修订。考虑到我国NSCLC人群在流行病学特征、药物可及性及诊疗资源分布上与西方国家存在差异，本文将系统梳理2026年V1～V3版指南的核心更新，并结合中国临床实践现状进行解读，旨在为我国临床医师提供兼具前沿性与实用性的诊疗参考。  1  诊断与分期优化 1.1   分期标准全面接轨AJCC第九版分期 新版指南在肺癌分期体系上做出了重大调整，同步启用了美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第9版TNM分期标准[8-9]。该标准由国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）牵头修订，随后被AJCC确立为肺癌领域官方分期标准[8-9]。NCCN 2026版指南的这一更新，标志着其与国际最新分期体系的全面接轨。 1.2   筛查与诊断评估 1.2.1   肺结节筛查 针对直径﹤6 mm的孤立性部分实性肺结节，旧版指南不推荐常规随访。新版指南在注释中进行了重要补充：对于存在肺癌高危因素（如吸烟史、环境/职业暴露史、肺癌家族史或肺部基础病史）的人群，建议在初筛发现此类结节后的12个月进行影像学复查。这一修订旨在“避免过度医疗”与“降低漏诊风险”之间寻求平衡—虽然常规随访可能增加医疗负担，但考虑到高危人群的恶性转化概率相对较高，12个月的复查节点是重估结节变化的必要窗口。在我国临床实践中，部分实性结节的恶性风险不容忽视。结合中国专家共识及临床经验[10]，即便对于非高危人群，若持续存在部分实性结节，仍建议保持警惕，可考虑在6～12个月时进行CT随访，以防止早期肺腺癌的漏诊。 1.2.2   术前纵隔淋巴结分期 特定患者可免于有创分期。在术前纵隔淋巴结分期方面，旧版指南对大多数临床Ⅰ、Ⅱ期患者笼统建议行有创分期，如纵隔镜或超声内镜引导下的经支气管针吸活检（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）。新版指南对此进行了精准优化，明确了无需进行有创纵隔淋巴结分期的具体情形：对于胸部CT或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，FDG-PET/CT）检查结果为阴性（未提示可疑淋巴结转移）的周围型Ⅰ期肺癌患者，术前可省略有创纵隔淋巴结分期步骤。此更新简化了诊疗流程，并有坚实的循证医学证据支持。Adachi等[11]发现，经影像学（CT或PET/CT）证实淋巴结阴性的周围型临床ⅠA期NSCLC患者，术后病理证实的纵隔淋巴结转移率极低（仅0.9%～3.4%）。因此，对该类患者常规开展有创分期，其获益难以覆盖手术创伤、感染风险及医疗资源的消耗。这一更新与我国胸外科的临床常态高度契合。在我国，得益于薄层CT的普及，表现为磨玻璃结节的早期肺癌检出率极高。国内多项研究[12-13]数据进一步细化此风险分层：对于持续存在的纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），无论病灶大小，其病理证实淋巴结转移的概率几乎为0%；即便是对于混合磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），当CT值显示实性成分直径<5 mm或实性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）<0.25时，发生纵隔淋巴结转移的几率极低，约3%[14]。在我国实际临床工作中，对于影像学阴性的Ⅰ期周围型肺癌，绝大多数中心并不进行常规术前有创纵隔分期，而是直接行手术治疗。NCCN指南的这一更新，为我国这一通行已久的临床策略提供了国际指南支持，使得此简化流程既符合国情，又被国际社会认可。  2  初治前评估与治疗策略 2.1   治疗前评估：头部磁共振成像的弹性调整 在神经系统评估方面，旧版指南对初步评估为ⅠB期的周围型肺癌、Ⅰ期中央型肺癌及所有Ⅱ期及以上患者，明确要求进行头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），新版指南对此进行了细微调整，推荐采用头部MRI（平扫或增强），不再强制要求采用增强扫描。此调整并非降低了分期诊断的标准，而是基于现代影像技术进步与医疗安全性考量的双重优化。现代MRI常规配备的弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列，利用肿瘤细胞密度高、细胞外间隙小导致水分子扩散受限的原理，对以实性转移为特征的脑转移瘤具有较高的检出敏感性。此外，不再强制“增强”也体现了对患者安全性的重视，有效规避了钆基对比剂在肾功能不全患者中诱发肾源性系统性纤维化的风险，以及钆剂在脑内沉积的潜在长期影响[15]。因此，采用头部平扫MRI作为初筛手段，是在不漏诊具有临床意义病灶的前提下，对卫生经济学效益与患者安全性的合理平衡。 2.2   可手术患者的治疗选择：医患共同决策与SBRT地位 对于淋巴结阴性的可手术肺癌患者，手术切除仍是首选治疗方案，新版指南新增了“医患共同决策”的相关建议，明确指出在治疗前应充分告知患者替代方案，特别是对于高龄、心肺功能较差或拒绝手术的患者，立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）可作为具有根治潜力的备选方案。SBRT技术对设备精度及放疗物理师团队要求较高。在我国，三甲医院已广泛开展SBRT，但基层医院普及率尚不足。对于符合SBRT指征但当地医院无法开展的患者，临床医师应建立规范的转诊机制，确保患者不错失根治机会。 2.3   R1/R2切除患者的后续治疗 对于病理证实为ⅠB期及以上且存在R1（镜下残留）或 R2（肉眼残留）切除的患者，单纯放疗往往难以控制病情。新版指南强调，在完成补救性手术或同步放化疗/单纯放疗后，应根据患者具体情况进一步开展全身系统治疗（如靶向治疗或免疫治疗），以最大程度改善预后。  ３  晚期或转移性病变的治疗 3.1   EGFR 19del或L858R突变患者的治疗 3.1.1   一线治疗方案更新 对于一线全身治疗前已明确存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 19del或L858R突变的患者，旧版指南推荐的“优选”方案主要为奥希替尼单药。新版指南在此基础上进行了重大扩充，将以下两种方案提升为1类优选推荐：奥希替尼联合化疗：奥希替尼+（卡铂或顺铂）+培美曲塞（仅限非鳞癌）；“双靶”无化疗联合方案：拉泽替尼+埃万妥单抗。该推荐基于MARIPOSA研究[16]数据，显示该组合在无进展生存期（progression-free survival，PFS）上优于奥希替尼单药。虽然NCCN指南优先推荐奥希替尼及拉泽替尼+埃万妥单抗组合，但在我国临床实践中，国产第三代EGFR-TKI已成为一线治疗的中流砥柱。阿美替尼和伏美替尼凭借AENEAS及FURLONG研究的优异数据，均已被纳入中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南一线推荐及国家医保目录[17-19]。相比NCCN推荐的进口药物，国产三代TKI在保证疗效的同时，大幅降低了患者的经济负担，提高了药物可及性，是国内基层医疗机构更具性价比的选择。 3.1.2   埃万妥单抗相关不良反应的预防管理 鉴于拉泽替尼+埃万妥单抗方案被纳入优选，新版指南特别强调了针对埃万妥单抗输注相关反应及皮肤毒性的预防策略：（1）全身药物预防：首次给药前2 d开始口服地塞米松8 mg，同时口服多西环素或米诺环素；（2）局部护理措施：头皮应用克林霉素洗剂、指甲涂抹氯己定，并常规使用含神经酰胺的保湿剂。 3.1.3   特定情况下的备选治疗方案 在“特定情况下的备选治疗方案”中，新版指南在原有“阿法替尼、达可替尼、厄洛替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗、厄洛替尼+雷莫芦单抗、吉非替尼”的基础上，新增“拉泽替尼”作为备选方案。 3.1.4   治疗进展后的后续策略 对于接受奥希替尼或拉泽替尼+埃万妥单抗治疗后进展的患者，若出现全身多发转移：优选方案：维持推荐“卡铂+培美曲塞+埃万妥单抗”（基于MARIPOSA-2研究）[20]，适用于既往未接受过埃万妥单抗的非鳞癌患者。新增方案：若一线使用的是奥希替尼单药，二线可考虑“拉泽替尼+埃万妥单抗”联合方案（特定情况下推荐）。 3.2   人表皮生长因子受体2突变患者的治疗 2026版指南针对人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因突变NSCLC的治疗版图进行了快速迭代。基于2025年8月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，推荐宗格替尼作为经治患者的优选后续治疗。2025年11月FDA加速批准塞瓦替尼，新版指南迅速将其纳入“优选后续治疗”行列。 目前，针对既往接受过含铂化疗的HER2突变晚期患者，NCCN推荐的三大优选药物为：德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）（HER2-ADC）、宗格替尼（HER2-TKI）、塞瓦替尼（HER2-TKI）。HER2突变领域目前是新药研发的热土。除上述国际药物外，我国自主研发的HER2-TKI如吡咯替尼在二线治疗中也显示出良好疗效，并获得CSCO指南推荐[19,21]。临床医师在选择方案时，可根据患者对ADC药物或TKI药物的耐受性及经济条件灵活决策。  ４  手术治疗原则 新版指南对N2期的手术适应证进行了严格界定。指南新增明确建议：在启动新辅助治疗（包括免疫+化疗或单纯化疗）之前，须由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）评估确认肿瘤在技术上具备R0完整切除的可行性。对于初始评估为不可切除的肿瘤，试图通过全身系统治疗使其“降期”从而获得手术机会的策略（即“转化治疗”），目前尚未被纳入NCCN临床推荐。新版指南认为，尽管部分患者可能从中获益，但该策略的长期生存获益及安全性仍有待高级别循证医学证据证实，这一更新体现了NCCN指南一贯的严谨与保守。然而，这一“冷思考”与我国当前的“热实践”存在客观差异。在我国，转化治疗是胸外科热点，且已具备坚实的病理学基础。基于RATIONALE-315研究（替雷利珠单抗）及Neotorch研究（特瑞普利单抗）的Ⅲ期临床数据显示[22-23]，国产PD-1抑制剂联合化疗在可切除 NSCLC 中表现出强效的抗肿瘤活性：其主要病理缓解率（major pathologic response rate，MPR）高达 48.5%～56.0% ，而病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）也达 24.8%～41%。这一惊人的控瘤效应提示，对于部分初始不可切除（如淋巴结融合、侵犯大血管）的患者，强效的免疫联合方案确有潜力将其转化为“技术可切除”。尽管如此，NCCN的最新警示仍具重要指导意义：影像学缓解并不等同于病理学缓解，也不绝对等同于R0切除率的提高。盲目的转化手术可能带来组织粘连、广泛渗血等高风险并发症[24]。因此，中国临床实践与NCCN指南并非对立，而是应互为补充。建议临床医师在参考NCCN关于“R0可行性评估”的基础上，严格遵循CSCO指南，依托高水平MDT，筛选出真正的“潜在可切除”获益人群（如单站N2、无远处微转移者），尽量在临床试验框架下探索符合中国国情的转化治疗之路，避免为了“切除”而强行手术。  ５  放射治疗原则 对于Ⅳ期NSCLC患者，放疗传统上主要用于姑息减症（如缓解骨痛、咯血或气道梗阻等），然而，针对寡转移（通常指转移灶≤3～5个）患者，是否进行根治性局部治疗（如SBRT或手术）一直是争议焦点。 根据转移时相，寡转移可分为同期寡转移（初诊时即发现）与异时性寡转移（经系统治疗后出现的转移）两类。新版指南对寡转移灶的放疗策略进行了更精细的分层推荐，不再笼统适用，而是取决于驱动基因状态及系统治疗模式。 免疫治疗背景需审慎：对于一线接受免疫治疗为主的同期寡转移患者，局部巩固治疗的获益目前存疑。NRG-LU002 Ⅱ/Ⅲ期临床试验的初步结果显示，在标准免疫化疗维持阶段加入局部放疗，并未显著改善患者的PFS或总生存期（overall survival，OS）[25]。因此，新版指南对此类患者常规联用SBRT持审慎态度。 EGFR-TKI治疗背景强推荐：与免疫治疗人群不同，针对同期寡转移的EGFR突变NSCLC患者，证据链则更为充分。3项随机对照试验[26-28]结果均证实，在EGFR-TKI治疗基础上联合局部放疗，可显著延长PFS及OS。 异时性寡转移的积极干预：SABR-COMET Ⅱ期研究[29]结果证实，对于系统治疗后出现的异时性寡转移，相较于单纯标准治疗，加用SABR可显著改善OS。  ６  围手术期全身治疗原则 6.1   总体原则与给药优化 新版指南在围手术期治疗部分新增了“总则”章节，强调了MDT综合评估的核心地位。精准评估：对于ⅠB～ⅢA期及部分ⅢB期（T2～T3/N2b，T4/N2）患者，须依据程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达、EGFR突变及ALK融合等生物标志物检测结果，结合患者体能状态，决定是否启动新辅助或辅助治疗。 治疗连贯性：围手术期ICI治疗应遵循“单一方案贯穿”原则。若新辅助治疗选择了某种ICI，术后辅助治疗应继续使用同一种药物，不建议中途更换药物种类。 给药方式变革：新版指南新增了关于皮下注射制剂的推荐。对于阿替利珠单抗、纳武利尤单抗等药物，其含透明质酸酶的复方皮下注射剂已被证实与静脉制剂具有相当的药代动力学特征和疗效。作为静脉输注的替代选择，皮下注射可显著缩短给药时间，但需严格注意剂量换算及给药规范。 6.2   适合化疗联合ICI新辅助治疗的人群 新版指南为肿瘤直径≥4 cm或淋巴结阳性（N1/N2）的可切除NSCLC患者推荐3种围手术期治疗模式：（1）纳武利尤单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用纳武利尤单抗单药（辅助）（基于CheckMate 816/77T研究）[30-31]；（2）帕博利珠单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用 帕博利珠单抗单药（辅助）（基于KEYNOTE-671研究）[32]；（3）度伐利尤单抗+铂类双药化疗（新辅助），术后使用 度伐利尤单抗单药（辅助）（基于AEGEAN研究）[33]。 我国原研药物已通过多项高质量Ⅲ期临床研究证实了其优异疗效，为中国患者提供了更具可及性的选择。（1） 替雷利珠单抗：基于RATIONALE-315研究，已获批用于Ⅱ～ⅢA期NSCLC的围手术期治疗。该研究[23]显示，替雷利珠单抗联合化疗将MPR提升至56.2%，pCR达41.0%，数据令人瞩目。（2） 特瑞普利单抗：基于Neotorch研究，在可切除Ⅲ期NSCLC围手术期治疗中展现了显著的无事件生存期（event-free survival，EFS）获益（HR=0.40），且获益人群覆盖广泛，无论鳞癌或非鳞癌均表现优异[22]。（3） 舒格利单抗：相关研究（GEMSTONE-301）[34]也证实了其在局部晚期/围手术期阶段的重要应用价值。建议我国临床医师在制定方案时，可依据CSCO指南推荐及国家医保政策，灵活选择国产创新药物，以实现疗效与卫生经济学的双重获益。 6.3   不适合化疗联合ICI人群的治疗方案 对于存在免疫治疗禁忌或驱动基因阳性的患者，新版指南推荐以下策略。 （1）EGFR突变人群：对于携带EGFR 19del或L858R突变的Ⅱ～ⅢB期可切除患者，新辅助奥希替尼（单药或联合化疗）被纳入考量。基于Ⅲ期 NeoADAURA研究的初步结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的MPR分别为26%与25%，显著高于单纯化疗组的2%[35]。术后可继续行奥希替尼辅助治疗，该策略基于 ADAURA研究的长期随访数据，证实了辅助靶向治疗可显著延长患者的OS[36]。 传统化疗人群：既不适合ICI也不适合靶向治疗的患者，若分期为ⅠB期（伴高危因素）及以上，传统的含铂新辅助化疗仍是标准备选方案。 6.4   辅助化疗的规范管理 新版指南明确界定辅助化疗的实施细节：（1）辅助化疗的决策不受生物标志物（如PD-L1、EGFR）状态限制，只要患者体能允许且存在复发风险，均可考虑应用。（2）若患者在新辅助治疗阶段已完成了足疗程的含铂化疗，术后不应再重复给予辅助化疗，以避免毒性累积而无额外获益。  ７  生物标志物分析原则 7.1   新增靶点：NRG1基因融合 新版指南在分子靶点分析部分正式纳入 NRG1基因融合。NRG1作为EGF家族成员，其融合变异可通过保留EGF样结构域并激活ERBB2/ERBB3异二聚体驱动肿瘤生长[37-39]。临床研究（eNRGy试验）[40]证实，携带NRG1基因融合的NSCLC患者对 HER2/HER3双特异性抗体（如泽妥珠单抗）具有一定的治疗应答，这使得NRG1从单纯的“罕见突变”转变为“可治疗靶点”。 针对NRG1基因融合的检测方法，新版指南推荐采用基于RNA的二代测序（next-generation sequencing，NGS）。其检测难点在于：NRG1基因的融合断点通常位于巨大的内含子区域（如内含子5或6，长度可达数百kb），且融合伴侣繁多（如常见的CD74、SLC3A2、SDC4等）[41]。常规DNA-NGS探针难以完全覆盖这些巨大的内含子区域，极易导致漏检；而RNA测序检测的是剪接后的mRNA，直接跨越了内含子干扰，能显著提高检出率[42]。 因此，IHC不能作为NRG1融合的检测手段。若使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测，所得结果需经NGS验证，以确保准确性。 7.2   新增靶点以鉴别基因组突变与蛋白过表达 新版指南新增肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）即间充质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）蛋白过表达为独立的分子靶点，这表明MET通路的异常激活已从单一的“突变驱动”模式扩展为“突变与表达并重”的双轨模式。临床医师需从分子机制、检测原理及治疗策略3个维度，严格区分“MET蛋白过表达”与“MET 14号外显子跳跃突变”，二者在临床处置上存在本质差异；见表1。 7.2.1   MET 14号外显子跳跃突变 其属于基因组水平的变异。其核心机制是MET基因内含子区域的剪接位点突变，导致转录过程中包含E3泛素连接酶CBL结合位点的第14号外显子被“跳过”。这导致MET蛋白无法被泛素化降解，从而在细胞内持续累积并过度激活下游信号通路[43]。因此必须检测核酸（DNA/RNA）水平。指南推荐首选RNA-NGS或逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR），以直接捕捉异常的剪接转录本。常规DNA-NGS可能因探针未能覆盖巨大的内含子区域而导致漏检，且IHC不能用于确诊此类突变[44]。其治疗策略是阻断持续激活的激酶活性，对应药物为小分子酪氨酸激酶抑制剂（small-molecule met tyrosine kinase inhibitor，MET-TKI）。NCCN推荐：卡马替尼（基于GEOMETRY mono-1研究[45]）、特泊替尼（基于VISION研究[46]）。除了进口药物外，我国自主研发的赛沃替尼和谷美替尼均已获批上市并纳入医保，其凭借优异的疗效和可及性，成为国内患者的一线优选[46-48]。 7.2.2   MET蛋白过表达 属于蛋白水平的表型。在NSCLC中，MET基因扩增、转录调控异常或蛋白降解受阻等多种因素均可导致细胞膜表面MET受体密度的显著增加，进而驱动肿瘤进展[43]。因此必须检测蛋白水平。指南指定采用IHC，并明确SP44抗体克隆为标准试剂。阳性判定标准通常定义为≥50%的肿瘤细胞呈现中强阳性染色（3+）。需强调的是，NGS、RT-PCR或FISH不能用于评估蛋白表达水平。治疗方面，传统的MET-TKI对单纯蛋白过表达（无突变）的患者疗效有限，不推荐使用。针对此类患者，治疗策略是利用细胞表面的高密度受体作为“导航”，引导携带细胞毒药物的ADC进入细胞进行精准杀伤。Ⅱ期 LUMINOSITY研究[49]数据显示，在MET蛋白高表达（IHC 3+≥50%）的经治非鳞癌NSCLC患者中，Teliso-V显示出明显的临床获益，客观缓解率达 34.6%，中位缓解持续时间为 9.0 个月。因此，NCCN将其列为优选推荐。 目前国内尚无专门针对单纯MET蛋白过表达（IHC阳性）获批上市的MET-ADC药物。 然而，中国药企在这一领域布局积极，多款国产MET-ADC（如恒瑞医药的SHR‑1826、荣昌生物的RC108等）正在开展临床试验，初步数据展示了良好的潜力。随着ADC研发的突破，对于无驱动基因突变但MET蛋白高表达的中国患者，未来有望迎来更多国产药物的治疗选择。 7.3   靶向治疗进展后的检测策略优化 针对靶向治疗耐药后的管理，新版指南提出更精细的要求：（1）影像引导的精准活检：建议利用PET/CT评估全身代谢活性，筛选代谢最活跃的进展病灶进行活检，以捕捉最具代表性的耐药克隆。（2）“组织+血液”联合检测：推荐同步开展组织活检与液体活检，如循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。这种“双管齐下”的策略不仅能克服单一活检的肿瘤异质性偏差，还能提高耐药机制（如奥希替尼耐药后的MET扩增、C797S突变等）的检出率，从而指导后续联合治疗。  ８  小结 2026年V1～V3版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》的快速迭代显示，NSCLC诊疗体系正向“精细化”与“全流程管理”迈进。在NSCLC筛查与诊断方面，新版指南全面接轨AJCC第九版肺癌分期，重新定义了肺癌筛查与纵隔分期的获益边界；在治疗方面，拉泽替尼+埃万妥单抗一线地位的确立、NRG1及MET蛋白过表达等新靶点的纳入，以及围手术期综合治疗策略的优化，均标志精准诊疗维度的进一步延伸。 在参考NCCN指南的前沿推荐时，我国临床医师更应立足本土实践：鉴于我国EGFR突变高发的种族特征，针对驱动基因阳性患者的慢病化管理（如联合放疗、双靶治疗）应作为临床重心。在药物选择上，应充分考量阿美替尼、伏美替尼、赛沃替尼等国产创新药物的高循证级别证据及医保优势，制定兼具疗效与卫生经济学效益的“中国方案”。对于NGS检测、SBRT等高精尖技术，基层医疗机构应通过建立规范的转诊网络或医联体协作，确保指南推荐的规范化诊疗惠及更广泛的患者群体。综上所述，2026版NCCN指南为我们提供了国际视野下的标准范本，而将其与CSCO指南及临床实际有机融合，践行规范化基础上的个体化，才能最大程度改善我国肺癌患者的生存获益。 利益冲突：无。 作者贡献：赵珂嘉和梅建东负责文献检索、文章撰写；刘伦旭负责本文构思与设计、文章修改及审核定稿。 参考文献略。 作者介绍 通信作者　刘伦旭 四川大学华西医院常务副书记、胸部肿瘤研究所所长，主任医师/博士生导师。长期从事肺癌外科综合治疗及肺癌基础/转化研究。在国际上首创“单向式”胸腔镜肺叶切除、肺段切除完整技术体系，引领了国际国内微创肺癌外科的发展。在国际上首次开发了突破性新技术“经皮穿刺肺结节球形切除术”，将开放外科、微创腔镜外科进一步推向超微创穿刺外科。先后主持国家级项目7项（包括国家科技重大专项、国家自然科学基金重点专项）、省部级项目14项。获授权国家发明专利14项，实用新型专利27项，主编中英文专著7部，牵头/参与制定国内及国际指南/共识51部，发表论文200余篇，成果转化合同经费超亿元。以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、四川省科技进步奖一等奖各1项。 本文编辑：刘雪梅 审校：董敏，雷芳 排版：张洪雪 推荐阅读  2024年第5版《NCCN肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》更新解读  2023 年第二版《NCCN 肿瘤临床实践指南：非小细胞肺癌》更新解读  全球机器人手术现状与展望：从胸外科到多学科融合的演进与未来  基于人工智能的肺癌外科高质量数据集构建与临床应用  2025年世界肺癌大会（WCLC）非小细胞肺癌治疗进展解读 长按或扫描二维码关注我们！

EGFR突变与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效的关联性发现，重塑了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，具备中枢神经系统穿透力的三代EGFR-TKI已成为晚期EGFR突变NSCLC的标准一线疗法。然而，其单药治疗的无进展生存期（PFS）在关键临床试验中均未突破2年。探索联合治疗策略、克服获得性耐药以及将靶向治疗向早期推进，成为当前研究的核心方向。 随着二代测序技术的普及，EGFR突变图谱的认知不断深化。2021年提出的基于结构与功能的分类系统，将EGFR突变划分为四类。经典型突变对TKI高度敏感。T790M样突变主要介导对一二代TKI的耐药。PACC突变改变了药物结合口袋的结构。外显子20插入突变（exon20ins）则对传统TKI表现出原发性耐药。 针对罕见突变与exon20ins的靶向药物研发取得进展。阿法替尼和奥希替尼在PACC突变中展现出一定疗效。针对exon20ins，舒沃替尼等新型TKI已获批上市。EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗联合化疗在PAPILLON研究中改善了exon20ins患者的客观缓解率与PFS。 晚期一线治疗： 三代TKI联合策略的探索 为延缓耐药并扩大生存获益，三代EGFR-TKI的联合治疗策略成为一线治疗的研究重点。FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗的疗效。联合组的中位PFS达到25.5个月，长于单药组的16.7个月。联合治疗在基线伴有中枢神经系统转移的患者中展现出更强的颅内病灶控制能力。 双靶点阻断策略在MARIPOSA研究中得到验证。该研究对比了埃万妥单抗联合拉泽替尼与奥希替尼单药的疗效。双药联合组的中位PFS为23.7个月，降低了疾病进展风险。初步耐药机制分析提示，联合治疗组发生MET扩增和EGFR继发突变的比例低于单药组。这提示同时阻断EGFR和MET通路可延缓耐药克隆的演进。 抗血管生成药物与EGFR-TKI的联合方案同样受到关注。多项研究证实，一二代TKI联合贝伐珠单抗可延长PFS。但在奥希替尼的基础上联合抗血管生成药物，并未在总体人群中观察到PFS获益。亚组分析提示，伴有L858R突变、脑转移或TP53共突变的高危患者可能从该联合方案中获益。 早期与局部晚期： 靶向治疗的适应症前移 EGFR-TKI在早期可切除NSCLC辅助治疗中的应用，为降低复发风险提供了新路径。ADAURA研究确立了奥希替尼在IB-IIIA期患者中的辅助治疗地位。术后接受3年奥希替尼治疗，改善了患者的无病生存期。总体人群的5年总生存率达到88%，优于安慰剂组的78%。 新辅助治疗领域的探索正在稳步推进。EMERGING研究评估了厄洛替尼对比化疗在IIIA-N2期患者中的新辅助疗效。尽管靶向组的客观缓解率较高，但两组均未观察到病理完全缓解。目前，NeoADAURA研究正在评估奥希替尼联合或不联合化疗的新辅助治疗价值。 局部晚期不可切除NSCLC的巩固治疗迎来了突破。LAURA研究证实，在同步放化疗后未发生疾病进展的III期EGFR突变患者中，奥希替尼巩固治疗展现出生存优势。治疗组的中位PFS达到39.1个月，而安慰剂组为5.6个月。中枢神经系统PFS同样获得改善。  三代TKI耐药机制： 靶向与旁路激活网络 三代EGFR-TKI的获得性耐药机制较为复杂，主要分为靶内突变与旁路激活两大类。C797S突变是最常见的靶内耐药机制，发生率约为6%至18%。C797S与T790M的顺式或反式构型决定了后续治疗策略。针对C797S突变的第四代EGFR-TKI在早期临床中疗效有限且伴随肝毒性。 MET扩增是奥希替尼最主要的旁路激活耐药机制，发生率达16%至18%。INSIGHT 2研究评估了特泊替尼联合奥希替尼在MET扩增耐药患者中的疗效。联合方案的客观缓解率达到43.9%，中位PFS为5.4个月。SAVANNAH研究中，赛沃替尼联合奥希替尼同样展现出抗肿瘤活性。 HER2扩增及其他少见基因融合同样参与了耐药过程。HER2扩增的发生率约为2%至5%。DESTINY-Lung01研究证实了靶向HER2的抗体偶联药物在HER2变异NSCLC中的疗效。此外，RET、ALK、BRAF等基因融合也可介导耐药。针对这些少见靶点的双重通路阻断策略在早期研究中显示出一定疗效。  细胞表型转化与异质性： 耐药的深层机制 谱系可塑性驱动的表型转化是EGFR-TKI耐药的重要非基因突变机制。上皮-间充质转化使癌细胞获得更强的侵袭性与耐药性。奥希替尼耐药克隆常表现出E-钙黏蛋白表达下降及波形蛋白表达上升。临床前研究提示，Notch、Hedgehog及IGF1R等通路的激活参与了该转化过程。 神经内分泌转化在奥希替尼耐药患者中的发生率最高可达15%。这一过程常伴随TP53和RB1的缺失，以及PIK3CA突变或MYC扩增。目前，针对转化型小细胞肺癌的治疗多沿用原发性小细胞肺癌的依托泊苷联合铂类方案。鳞状细胞转化发生率约为5%至7%，其确切分子机制仍有待阐明。 肿瘤异质性与耐药细胞亚群的存在，为根除肿瘤带来了临床挑战。药物耐受持续细胞、休眠癌细胞及肿瘤干细胞构成了耐药克隆的蓄水池。APOBEC3介导的突变被证实可加速肿瘤演进并促进耐受细胞的产生。靶向CD70的CAR-T细胞在临床前模型中展现出清除耐药细胞亚群的潜力。 耐药后的应对策略： 双抗、ADC与免疫联合 针对三代EGFR-TKI耐药后的治疗困境，新型药物组合不断涌现。MARIPOSA-2研究确立了埃万妥单抗联合化疗在奥希替尼耐药后的治疗地位。联合组的中位PFS达到6.3个月，长于单纯化疗的4.2个月。该方案已获FDA批准，成为耐药后的新标准治疗。 免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC中的单药疗效有限。多项研究尝试通过联合抗血管生成药物及化疗来逆转免疫抑制微环境。HARMONi-A研究评估了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗的疗效。联合组的中位PFS为7.1个月，降低了疾病进展风险。 抗体偶联药物凭借精准递送细胞毒性药物的特性，在耐药后治疗中展现出临床潜力。HERTHENA-Lung01研究显示，靶向HER3的ADC药物HER3-DXd在奥希替尼耐药患者中取得了29.8%的客观缓解率及5.5个月的中位PFS。靶向TROP2的Dato-DXd同样在早期研究中显示出抗肿瘤活性。 参考文献 Zhou, F., Guo, H., Xia, Y. et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 22, 95–116 (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00971-2