Tepotinib Hydrochloride Hydrate

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 上周，参加今年国家医保谈判的药企们积极整理报送材料，赶在9月28日递交给医保局。经过形式审查和专家评审两关，等待他们的是国家医保局的价格测算评估和最终的谈判。预计谈判在11月完成并公布结果。 国家医保谈判经历了2020年、2021年的灵魂砍价，2022-2023年已经趋于温和。过去四年的谈判成功率逐年递增，73.46%，80.34%、82.3%、84.6%。 今年却在专家审评阶段，另一种猜测就开始流传。9月14日，国家医保局发出通告，发布2024年国家医保药品目录调整专家评审结果。9月19日，国家医保局开了一场沟通会后，业内开始流传"专家过评率不足50%"的言论。 在正式谈判之前有形式审查、专家评审两个环节。通过形式审查比较简单，今年通过形式审查的药比去年多，但通过专家过评率降低了，无论主动还是被动，参与谈判竞价的企业比例会变少。 专家过评率不是今年突然降低的，2022-2023年国家医保谈判通过形式审查的目录外品种数量分别为198个、224个，而参与谈判竞价品种数量分别为147个、143个，专家过评率分别为74.3%、63.8%。 与其说形势更严峻，不如说分化更加清晰——标准提高、比例降低。 上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林认为，今年国家医保谈判可能进行结构性调整，创新程度、临床价值高的药更容易进目录，甚至会适度放宽限制。同质化的me too类药物进医保难度增加。即使通过专家评审，接下来药物经济学测算和医保基金影响分析测算，也会把关得更加严格。 在今年CBA-China大会上，国家医保局医药管理司司长黄心宇公开讲到，对于药物价值的判断会充分考虑竞争情况，“比如虽然一个产品不错，但价格很高，而医保明确知道一年之后会有一大堆同类的产品要上市，对我们来说就在谈判中占据主动位置。” 每一家药企的每一个品种的个体感受会大不相同。同样是刚上市的品种，有的还处于独占市场的窗口期，不急于参加谈判；有的虽然在院外市场也有比较大的动力，迫于经营压力，也想抓住进入医保目录的机会。在拥挤的赛道，无论国产、进口都要一起卷价格。 定价高、对医保基金影响大的品种，很有可能放弃谈判。今年4款CAR-T在初审名单刷参与感，阿基仑赛（复星凯特）、瑞基奥仑赛（药明巨诺）、泽沃基奥仑赛（科济药业）、纳基奥仑赛（合源生物），依然大概率陪跑。司美格鲁肽口服制剂、替尔泊肽两款GLP-1的减重适应症被纳入医保目录的概率也不大，“患者群体太广，对医保基金的压力是非常大的。” -01- 谁的关键一年？ 国谈中最受关注的药企有两种，一种是恒瑞、中国生物制药、科伦药业等有较多谈判/竞价药品的大药企。 另一种是带着临床价值突出的创新药首次参与谈判的药企，他们未来1-3年内有望进入放量阶段，业绩有望实现较快增长。 迪哲医药属于后者，首个商业化产品舒沃替尼在去年8月上市，用于治疗二线EGFR 20号外显子插入突变性非小细胞肺癌。舒沃替尼独占EGFR 20这一细分领域的市场，上市一年以来销售额超过2.8亿，在自费渠道做到天花板。迪哲正在进行舒沃替尼在美国、欧盟等海外NDA的申报。 另一款JAK1抑制剂戈利昔替尼于6月24日上市，也赶上了今年医保谈判。迪哲医药对戈利昔替尼的商业化预期也很高，“戈利昔替尼有望复制舒沃替尼的快速放量增长。” 未来形势大好，但现金流危机步步紧逼。迪哲曾在去年递交再融资申请，但由于长期处于破发状态，不满足再融资要求。2024上半年，迪哲营收2.04亿，但仅研发费用就高达3.83亿，现金及现金等价物只剩1.03亿。 真正做到BIC，也在海外有竞争力的药企，不能倒在盈利前夕。 迪哲进医保的动力很足，只是不知道谈判价格降幅会有多少。目前舒沃替尼终端售价为9040元/盒，月治疗费用约3.87万元。舒沃替尼还有一个潜在的竞争者—伏美替尼，其在去年开展针对20号外显子的一线治疗的三期临床。 康方生物过去几年发展院外市场的销售额也不错，今年上半年的创新产品收入9.4亿元，同比增长24%。但康方已经转变策略，两款双抗产品将首次参与医保谈判，并且通过了专家审评。其中卡度尼利单抗提前降价53.4%，从13220元/125mg/瓶降至6166元/125mg/瓶。依沃西单抗不久前挑战K药成功，在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于K药，在谈判中或许能多一些主动权。 值得关注的还有泽璟制药的重组人凝血酶。重组人凝血酶用于外科止血，预计销售峰值可达20亿元。虽然还没披露具体销售额，但上市后2024年上半年实现营收增长及现金流回正。京新药业治疗失眠的新药地达西尼也在列，这是公司首个1类创新药，也是国内近16年来安眠药领域的新突破。目前入院节奏符合预期，今年销售目标为超4000万元，明年有望销量翻番。 这些品种的共同点是竞争格局良好，在自费市场能得到回报，也有望在医保谈判中取得较高的定价。当想要渗透率进一步下沉，医保市场的"诱惑"无疑是巨大的。 据第三方数据测算，将医保谈判成功的创新药分年度统计累加采购总金额和总用量发现，其金额和用量均实现增长，采购总金额从2019年的494亿元升至2023年的约1389亿元，用量从10.3亿片/支增加至约76.4亿片/支，进入医保目录后的创新药实现了“费量双增”。 -02- 当降价压力来临 2017年开始，创新药批准数量逐年升高，给临床用药带来更多选择。创新药企半是欢喜，半是忧，虽然新药上市节奏加快，但竞争节奏也越来越快，新药独占市场的窗口期被缩短。 即使是新技术赛道，一旦显露出确定性，就很快会迎来扎堆的局面。竞争压力最终转变为降价压力。 去年以前上市的强效降脂药PCSK9抑制剂类药物都已经进入了医保目录，年治疗费用基本降低到7000多元，给新药很大压力。诺华的英克司兰钠在2023年8月在国内获批，是首款siRNA疗法的PCSK9抑制剂，在海外市场定价一针3250美元，一年两针就是6500美元（45000元），在中国市场将年费用降到2万元人民币左右。 即便以这个定价英克司兰钠不太可能在医保谈判中再大幅降价，依然挤压了信达的价格谈判空间。信达的PCSK9单抗每针1388元，年治疗费用在44000元左右，想要和诺华拼一拼大概率要降价50%以上。 在大热的非小细胞肺癌领域，竞争也可以用惨烈来形容。大品种三代EGFR抑制剂一片红海，今年上市的圣和药业的瑞厄替尼片、倍而达的瑞齐替尼，均通过了国谈初审。已经被纳入医保目录的四款三代EGFR-TKI阿美替尼（翰森）、伏美替尼（艾力斯）、奥希替尼（阿斯利康）、贝福替尼（贝达），研发企业都已经在非小细胞肺癌深耕多年。 即将加入战场的三代EGFR-TKI药物还有十余家，竞争不断升级。价格上，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治疗费用都在5000元左右，贝福替尼略高，超过8000元，为倍而达、圣和药业划定了大概范围。 非小细胞肺癌领域的罕见突变靶点现在也不缺药了。一年之内，用于MET突变的新药增加了三款，特泊替尼（默克）、卡马替尼（诺华）、伯瑞替尼（鞍石生物），均在初审名单中。赛沃替尼和谷美替尼已经分别被纳入2022年版和2023年版国家医保目录，前者今年将参与续约，一同打擂台。 ROS1抑制剂方面，今年获批的瑞普替尼（再鼎医药）、安奈克替尼（正大天晴）在初审名单中，即将冲击两款进口药克唑替尼（辉瑞）、恩曲替尼（罗氏）的市场地位。 今年有多款降糖新药入围初步形式审查，包括诺和诺德公司的依柯胰岛素周制剂，海思科的DPP-4抑制剂考格列汀片，信立泰的DPP-4抑制剂福格列汀等等。SGLT-2抑制剂方面，恒瑞就拿出了复方制剂恒格列净二甲双胍缓释片让竞争局面再升级。 去年通过预审的4款进口ADC药物都没进入医保，今年罗氏的维泊妥珠单抗和第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗表现出一些价格松动的诚意。德曲妥珠单抗（DS-8201）由之前的8860元/支降为6912元/支，并同步取消慈善赠药，维泊妥珠单抗的价格从每瓶10400元降至每瓶9580元，今年进入医保目录的成功率有望提高。 -03- 分化加剧 在上半年已经有预言说今年国谈会比较收紧。 医保基金压力一直都在，使用效率需要进一步提高。不仅是国谈和集采，今年在加强医保基金监管方面有很多动作。 在9月27日国家医保局举办的新闻发布会上，国家医疗保障局副局长颜清辉介绍,医保局组织的基金飞检工作已经覆盖到全国所有省份，检查定点医药机构数量达到500家，查处涉嫌违规金额22.1亿元。今年1~8月，全国各级医保部门一共追回医保资金136.6亿元。 医保局还建立医保支付资格管理制度，将医保监管对象将从机构向相关人员延伸，对违规责任人实行“驾照式记分”。 自从医保个账改革、建立门诊统筹制度后，医保统筹在零售药店占比将呈现上升趋势，定点零售药店门诊统筹费用也纳入医保基金常态化监管的重点内容。多地医保部门已明确发布文件要求，定点药店禁止宣传“门诊统筹额度年终清零”。 钱要花在刀刃上，医保的入场券自然是越来越难拿。这种默契和分化会加剧。 金春林表示，今年的谈判/竞价规则和去年一样，药企从往年的经验可以大致推断今年的情况。接受不了60%平均降幅的药企可以直接不谈，参加谈判的药企应该已经有了眉目。国谈定价测算会基于创新药与参照药品的比较，专家评审阶段基本敲定了拟谈判/竞价药品的参照药品。 （来源:   深蓝观  作者：吴妮） 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看

//   • 不同MET抑制剂中，卡马替尼展现OS获益趋势和安全性优势； • 两年OS成就METex14跳突NSCLC一线优选方案； • 中国研究与真实世界研究进一步验证一线疗效； • 颅内疗效显著，颅内病灶完全缓解率高； • 唯一有证据支持适用于重度肝损患者的MET抑制剂。 近期，世界肺癌大会（WCLC）上展示的一项不同MET抑制剂治疗METex14跳突NSCLC患者的研究引起行业关注。METex14跳突是明确的致癌驱动变异，在NSCLC患者中的突变率约为1%～3%。据研发客不完全统计，全球已有5款针对METex14跳突NSCLC的MET抑制剂获批上市，分别是卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。 匹配调整间接比较（MAIC）评估发现，在一线治疗中，卡马替尼对比赛沃替尼、特泊替尼均展现出数值更优的总生存期（OS），死亡风险分别降低约47%和13%，谷美替尼由于OS尚不成熟未做比较。在安全性方面，无论在总体人群还是亚洲人群中，卡马替尼的治疗相关不良反应（TRAE）发生率均较低，尤其在亚洲患者中可将TRAE发生风险显著降低约10%。 不同MET抑制剂OS和TRAE对比  来源｜WCLC 这不仅为医生和患者在临床实践中的用药选择提供了参考，也展现了卡马替尼具有OS获益趋势和安全性优势。 卡马替尼是全球首个获得美国FDA批准的MET抑制剂，近年来又相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等地上市，2023年全球营收已达1.54亿美元。随着今年9月中旬该药在国内多省市开出首批处方，中国市场有望成为该药新的增长点。 OS超2年，成就一线优选方案 从PoC到商业化蜕变，卡马替尼用了大约10年。这背后，一项代号为GeoMETry mono-1的核心注册临床研究功不可没。这项全球多中心II期研究共计纳入373例METex14跳突及MET扩增的NSCLC患者，他们根据MET状态、治疗线数不同被分配至7个队列。 拓展阅读 MET抑制剂研发之路：从INC280的序幕到卡马替尼的舞台 据悉，GeoMETry mono-1最初研究设计以MET扩增作为生物标志物，纳入不同基因拷贝数（GCN）的原发MET扩增患者。但随着后续研究明确METex14跳突是更为有效的治疗靶点，单药治疗疗效更为显著，METex14跳突NSCLC最终成为卡马替尼获批的适应症人群。 该研究的另一个特点在于不同队列独立入组，相互验证。其中，队列4和5b作为试验队列分别纳入了METex14跳突的经治和初治的患者。正是基于这两个队列的优异疗效，卡马替尼曾先后获FDA突破性疗法认定、优先审评资格，并于2020年5月在美国获加速批准。同年9月，mono-1研究结果全文正式发表于《新英格兰医学杂志》。 队列6和7是后来增加的验证性队列，纳入的也分别是METex14跳突经治和初治患者，由于结果与队列4和5b高度一致，卡马替尼也因此获得了FDA的完全获批。 来源｜诺华提供 在最新的队列5b+7汇总分析中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC的客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%。中位无进展生存期（PFS）达12.5个月，中位OS达到25.5个月。 此外，患者报告结局（PRO）也显示，卡马替尼与受试者临床上有意义的咳嗽改善、生活质量提高，以及肺部症状恶化的延迟有关。全转录组分析表明，基线MET高表达与患者的最佳总体反应相关，而PD-L1表达则与反应无关。提示METex14跳突患者无论是否伴随PD-L1表达，接受卡马替尼治疗都有同等的获益。 GeoMETry mono-1研究还探索了液体活检（LDx）检测METex14与组织活检相比的一致性，并用以指导卡马替尼的疗效。研究显示，排除LDx无效结果时，这些患者的阳性百分比一致性（PPA）和阴性百分比一致性（NPA）分别为68.7%和100%，提示液体活检可作为组织活检的有效补充检测方式。且在通过液体活检确定为METex14跳突患者中，初治队列的ORR可达81.3%，mPFS为12.4个月，与组织活检指导的卡马替尼的疗效相似。 《中国肺癌杂志》曾在2023年6月发表的《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》中，用“优越”一词形容卡马替尼等多款高选择性单靶点MET抑制剂。原因是METex14跳突NSCLC一线接受化疗的整体疗效不佳，既往研究的中位OS仅为6.7个月。免疫治疗的疗效同样不理想，一线应用的ORR为17%～35.7%，中位PFS仅有1.9～4.9个月。 作为生存期超过2年的MET抑制剂，卡马替尼目前已被国际权威指南（如NCCN、ASCO）列为METex14跳突NSCLC的一线优先推荐。它的到来，不仅开启了MET领域靶向治疗的时代，也为患者带来快速缓解、延长生存的全新治疗选择。 复制“成功”，再添力证 卡马替尼在GeoMETry mono-1研究中取得的成功，能否复制到更广泛的人群？诺华用临床实践给出了肯定的答案。 一项专门针对中国人群的注册临床研究GeoMETry-C结果显示，在队列1可评估人群中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC患者疗效显著，盲态独立审查委员会评估（BIRC）的ORR为61.5%，研究者评估（INV）的ORR为69.2，DCR为100%。87.5%的BIRC评估患者在基线后的首次评估中即达到最优缓解，提示该药起效迅速且病灶缓解程度深。在安全性方面，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3～4级AE发生率均低于全球人群。 这表明卡马替尼治疗中国患者疗效与全球人群相似，且安全性更优。凭借全球和中国临床数据，卡马替尼已于今年6月在中国获批用于METex14跳突NSCLC一线治疗。9月14日起，该药已在北京、上海、广东、浙江、福建等多省市药店实现供货。 来源｜诺华提供 无独有偶，今年4月Future Oncology发表的一项真实世界研究US-RWE结果也验证了卡马替尼的疗效。该研究回顾性收集了来自全美国医疗网络自2017年1月开始一线治疗的287例METex14跳突晚期NSCLC患者，对比一线接受卡马替尼、免疫单药、免疫联合化疗、单纯化疗的临床结局。 结果显示，相比较以化疗和免疫治疗为基础的方案，卡马替尼作为METex14跳突NSCLC一线治疗肿瘤缓解更优，疾病进展的风险更低，生存期更长。具体而言，卡马替尼一线治疗的ORR可达73.4%，DCR为95%，中位PFS和中位OS暂未达到，18个月PFS率和OS率分别达68%和92.6%。 上述两项研究结果进一步证明了卡马替尼一线治疗数据稳定，并且能够在不同队列、不同人群、不同研究场景中相互验证。当然，这也离不开这款产品在早期分子设计和结构优化阶段打下的坚实基础，包括更精准地与MET激酶结构域结合，更高的c-MET受体激酶选择性，更优的METex14跳突肿瘤细胞抑制效力等。 颅内病灶控制率100%，进军脑转移 一项回顾性分析发现，METex14跳突NSCLC中约36%存在脑转移，其中17%在初诊时即存在，19%在疾病发展过程中发生，无论哪种都给患者生存质量和预后造成极大影响。 在动物模型中的研究显示，卡马替尼的脑脊液(CSF)-血浆比值高达0.34～0.89，提示其具有较强的血脑屏障穿透力。同时，该药还是转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可有效抑制药物外排，使药物可以更好的发挥颅内疗效。这一点在多项临床研究中均得以验证。 在全球注册研究GEOMETRY mono-1中，基线有可测量颅内病灶的患者有13例，其中7例患者有颅内病灶应答，基于BIRC评估的颅内病灶缓解率（iORR）达54%；4例患者所有脑部病灶完全消退，颅内完全缓解率（iCR）达到31%；12例患者颅内病灶均未进展，颅内病灶控制率（iDCR）达92.3%。同时，该药颅内应答迅速，7例应答患者在首次评价时即有颅内缓解。 在中国注册研究GeoMETry-C和真实世界研究US-RWE中，同样观察到了卡马替尼一线治疗的突出颅内疗效。前者4例脑转移患者中2例颅内病灶完全缓解，iCR达到50%，iDCR实现100%；后者55例脑转移患者中48例颅内病灶获得缓解，iORR达87.3%，iDCR达到了96.4%。真实世界研究还发现，颅内病灶的控制可有效转化成长期的生存获益，且无论患者先前是否接受过脑部放疗、脑转移有无症状，卡马替尼都能保持优异疗效。 拿下肝损“高地”，为亚洲人群量身定制 疗效之外，安全性同样是评估药物的关键指标。 根据《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》，MET抑制剂最常见的不良反应为外周水肿，总体发生率大约为50%～60%。据文献报道，MET抑制剂导致水肿的潜在机制可能与其干扰HGF/MET信号通路有关，这种干扰会破坏血管内皮细胞的通透性平衡，从而造成组织水肿。 由于卡马替尼的半衰期短，只有3.5～6.3h，同时蓄积指数低，这提示卡马替尼具有更快的药物代谢且不易蓄积，可能与降低TRAE发生率有关。在中国注册临床研究中，该药所有级别外周水肿发生率为26.7%，且未报道3级以上外周水肿事件，明显低于全球人群。接受卡马替尼治疗的低蛋白血症（可引起外周水肿的发生）发生率也较低（20.0%），且无≥3级事件发生。 肝毒性是MET抑制剂另一个备受关注的安全性问题。一方面是因为METex14跳突患者多为老年人，基线合并肝功能不全的患者比例增高。另一方面是肺癌患者接受多种抗肿瘤治疗均有肝损伤的风险，比如免疫治疗后任何级别免疫相关性肝损伤IMH的发生率约为0.3%～18%，几乎所有化疗药物都能够引起药物性肝损伤。 不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响 来源｜诺华提供 临床研究发现，卡马替尼无论在全球人群还是亚洲人群，其谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高的发生率均较低，且大多为1～2级，无因肝毒导致死亡的病例。同时，不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，提示轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。 这种低肝毒性对于患者而言意义重大。尤其在中国，肺癌患者合并乙肝感染率高于普通人。据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为6.1%，而在NSCLC患者中HBsAg阳性率则高达15.3%。因此，中国患者用药需特别注意肝毒性和HBV再激活。 卡马替尼的安全性优势还体现在心脏毒性、血液毒性等方面。既往研究发现，大多数MET抑制剂会引起血液毒性和心脏QT间期延长，但卡马替尼在临床研究中并未见治疗相关贫血、中性粒细胞降低和白细胞降低的报道，并且在推荐剂量下未观察到会造成QT间期有临床意义的延长。 从2010年首次在中国开展研究，到2024年6月正式获批，诺华团队步履不停，笃行不怠，只为交出卡马替尼中国研发之路的完美答卷。下一站，卡马替尼如何在全新市场开启商业之旅，我们拭目以待。 （备注：本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。） 审批码TAB0031632-74452，有效期为2024-09-24至2025-09-23，资料过期，视同作废。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2207期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com