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对于晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者,双重抑制EGFR/MET可能是奥希替尼治疗进展后的MET基因扩增(METamp)患者的最佳方法,其中基于Amivantamab(埃万妥单抗)的治疗策略显示出特别好的前景。古斯塔夫·鲁西研究所Dr.Benjamin Besse、Dr.Lodovica Zullo和Dr.Jordi Remon在本文中分析了METamp驱动的奥希替尼治疗进展后的用药策略。
Benjamin Besse
古斯塔夫·鲁西研究所
Lodovica Zullo
古斯塔夫·鲁西研究所
Jordi Remon
古斯塔夫·鲁西研究所
到目前为止,第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是EGFR突变晚期NSCLC最受认可的一线治疗。在FLAURA试验中,与第一代EGFR-TKI相比,奥希替尼获得了更长的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和颅内控制率[1,2]。MARIPOSA研究显示,第三代EGFR-TKI+化疗+Amivantamab(一种EGFR/MET双特异性抗体)的联合策略相比奥希替尼单药治疗,使PFS延长,然而OS数据尚不成熟,这类组合方案尚未全球性获批为标准治疗[3,4]。因此,奥希替尼单药治疗在许多国家仍然是标准治疗方法,然而耐药不可避免,大多发生在TKI治疗开始后的19个月内[5,6]。
铂类双药化疗过去通常用于第三代TKI治疗进展后[7]。然而,现在可以根据耐药机制选择后续个体化治疗方式,并对治疗结果产生有利影响,也有助于临床试验的入组[8]。因此,在可行的情况下,建议在第三代EGFR-TKI治疗进展时进行再次活检[9]。
MET失调(包括METamp)是奥希替尼耐药的最常见机制,约占病例的25%[10]。临床数据表明,获得性METamp是耐药的早期事件[11]。当METamp发生在第三代TKI治疗进展时,与单独使用MET抑制剂相比,双重抑制EGFR/MET似乎是更好的方法[12]。I/II期临床试验显示MET-TKI+奥希替尼联合方案的总体缓解率(ORR)高达50%,中位PFS为5.0个月(表格)[12-14]。SAFFRON(NCT05261399)等验证性III期试验正在对奥希替尼+MET-TKI和铂类/培美曲塞化疗进行比较,评估类似方案的另一项III期试验GEOMETRY-E(NCT04816214)招募工作被暂停。
表1. 奥希替尼进展时双重抑制EGFR/MET:来自II期试验的可用数据
Amivantamab为基础治疗方案的研究发现
在奥希替尼治疗进展后,III期MARIPOSA-2试验显示,与单纯化疗相比,Amivantamab±Lazertinib(拉泽替尼)+铂类化疗显著延长了PFS:Amivantamab/化疗组6.3个月 vs 单纯化疗组4.2个月(HR=0.48,95%CI: 0.36~0.64;P<0.001);Amivantamab/Lazertinib/化疗组8.3个月vs单纯化疗组4.2个月(HR=0.44,95%CI: 0.35-0.56;P<0.001)。Amivantamab组的缓解率和颅内PFS也显著改善[15]。
Amivantamab现已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,与Lazertinib联合用于一线治疗常见EGFR突变型晚期NSCLC患者[16]。Amivantamab还被批准与卡铂/培美曲塞联合用于治疗奥希替尼进展后的NSCLC患者[17]。与一线奥希替尼相比,这种一线治疗策略减少了MET驱动的耐药机制,正如MARIPOSA试验的ctDNA分析所显示的那样[18]。
在一项纳入45名患者的I期CHRYSALISE队列E(奥希替尼复发、未接受化疗的人群)的探索性生物标志物分析中,经下一代测序(NGS)评估,Amivantamab/Lazertinib用于已确定MET和/或EGFR基因导致的奥希替尼耐药患者中(n=17),相比用于耐药机制与EGFR/MET无关或不明确的患者(n=28)实现更高的ORR(ORR:47%和29%),其中METamp患者(n=5)的ORR为61%[19]。在CHRYSALIS-2试验的队列D中,所有患者在接受Amivantamab和Lazertinib治疗之前均接受了组织活检,目的是探索预测性生物标志物。[20]在77例可评估MET-IHC的患者中,MET-IHC阳性(≥25%肿瘤细胞MET3+)率为36%(28/77)。MET-IHC似乎可以预测Amivantamab的益处:与没有MET-IHC阳性的肿瘤相比(ORR 14%;95%CI: 6.0-27.0;PFS 4.2个月;95%CI: 2.8-6.4),MET-IHC阳性与更高ORR(61%;95%CI: 41.0-78.0)和更长的PFS(12.2个月;95%CI: 8.0-不可评估)相关[20]。
液体活检的作用
液体活检可以被视为组织活检的替代,可捕捉疾病进展时的肿瘤异质性,为治疗决策提供有效信息[11,21]。就METamp而言,在奥希替尼耐药时使用液体活检NGS的初步研究报告称,METamp发生在高达15%的病例中[5]。然而,随后报告的结果相互矛盾。在CHRYSALIS-2研究中,血浆NGS在87名具有可评估血浆样本的患者中仅鉴定出1名患者存在METamp[20]。然而,在CHRYSALIS试验中,45名通过血浆/组织NGS检测的患者中有5名出现了METamp[19]。组织样本和血浆样本之间的一致性低,可能归因于治疗进展时肿瘤的无脱落状态[5]。血浆NGS检测METamp的缺陷是灵敏度较低,但一旦检测到,对治疗决策具有预测价值[21]。
鉴于双TKI方案(EGFR-TKI+MET-TKI)在METamp驱动奥希替尼治疗进展的患者中获得了有希望的研究结果,有理由认为靶向EGFR和MET通路的治疗策略是有效的[12-14]。此外,Amivantamab具有免疫激活性以及潜在的颅内活性,早期数据支持Amivantamab在奥希替尼进展时用于METamp肿瘤[19]。
总之,当液体活检发现METamp,应考虑在奥希替尼治疗进展时采用基于Amivantamab的治疗策略。然而,液体活检对检测METamp的敏感性较低。值得注意的是,最近Amivantamab+Lazertinib联合用于一线治疗获批,这将导致未来METamp作为获得性耐药机制的发生率降低。
参考文献
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(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
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