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更新于：2026-09-28
Tepotinib Hydrochloride Hydrate
盐酸特泊替尼
更新于：2026-09-28
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 Tepotinib、Tepotinib Hydrochloride(USAN)、EMD-1214063 + [6] |
靶点 |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 c-Met抑制剂(肝细胞生长因子受体抑制剂) |
在研适应症 |
原研机构 |
非在研机构 |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 日本 (2020-03-25), |
最高研发阶段(中国)临床2期 |
特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (澳大利亚)、快速通道 (日本)、优先审评 (美国)、特殊审批 (中国)、突破性疗法 (美国) |
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结构/序列
分子式C29H31ClN6O3 |
InChIKeyKZVOMLRKFJUTLK-UHFFFAOYSA-N |
CAS号1946826-82-9 |
关联
40
项与 盐酸特泊替尼 相关的临床试验JPRN-jRCT1031260225
JCOG2506: A randomized phase III trial comparing MET inhibitors versus immune checkpoint inhibitor with or without chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring MET exon.14 skipping mutation. (DECIDE-MET)
开始日期2026-06-15 |
申办/合作机构- |
NCT07619339
A Pilot Study of Tepotinib + Ivonescimab in Patients With Advanced METex14 Skipping Positive NSCLC
The researchers are doing this study to find out whether the combination of tepotinib and ivonescimab is a safe and effective treatment for people with non-small cell lung cancer (NSCLC) that is positive for METex14 skipping. The researchers will test up to two different doses of tepotinib in combination with ivonescimab to find the best dose of tepotinib that causes few or mild side effects in participants.
开始日期2026-05-27 |
申办/合作机构 |
CTR20255027
评估受试制剂盐酸特泊替尼片与参比制剂盐酸特泊替尼片（拓得康®）在餐后状态下作用于健康成年受试者的单中心、开放、随机、单剂量、交叉生物等效性研究
主要研究目的
研究餐后状态下单次口服受试制剂盐酸特泊替尼片与参比制剂盐酸特泊替尼片（拓得康®）在健康成年受试者体内的药代动力学，评价餐后状态下口服两种制剂的生物等效性。
次要研究目的
研究受试制剂盐酸特泊替尼片和参比制剂“拓得康®”在健康受试者中的安全性。
开始日期2026-01-15 |
申办/合作机构 |
100 项与 盐酸特泊替尼 相关的临床结果
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100 项与 盐酸特泊替尼 相关的转化医学
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100 项与 盐酸特泊替尼 相关的专利（医药）
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项与 盐酸特泊替尼 相关的文献（医药）2026-12-31·Lung Cancer Management
Cost-effectiveness analysis of tepotinib vs capmatinib as subsequent therapy in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer
Review
作者: Zhong, Lu ; Liu, Tong ; Liu, Mengmeng
BACKGROUND:
This study evaluated the cost-effectiveness of Tepotinib versus Capmatinib in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping Mutations in China.
METHODS:
An economic evaluation using a 3-state partitioned survival model assessed the cost-effectiveness of Tepotinib versus Capmatinib. The Kaplan-Meier (KM) curves for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) from two clinical trials were digitally extracted. The Exponential model with matching-adjusted indirect comparison (MAIC) was employed at the end of the trials to extrapolate the long-term survivals.
RESULTS:
The estimated cost and utility of Tepotinib treatment were higher than those of Capmatinib treatment, respectively (95,392.54 USD vs. 51,003.63 USD; 2.11 QALYs vs 1.38 QALYs). The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of Capmatinib treatment vs. Tepotinib treatment was calculated at 60,977.28 USD/QALY.
CONCLUSIONS:
Tepotinib was not cost-effective compared to Capmatinib as the second-line treatment for advanced or metastatic NSCLC patients with MET exon 14 skipping mutations in China.
2026-12-31·RENAL FAILURE
A tri-scale in silico framework integrating pharmacovigilance and mechanistic modeling suggests tepotinib-associated acute kidney injury risk
Article
作者: Bai, Zhixun ; Wang, Qin ; Zheng, Rubin ; Lyu, Jiayi ; Han, Jinfen ; Lu, Jing ; Deng, Miao ; Chen, Jiaxi
Proactive safety evaluation of molecularly targeted therapies requires generalizable frameworks that integrate real-world evidence with mechanistic insights. As a case in point, tepotinib, a mesenchymal-epithelial transition (MET) inhibitor for non-small cell lung cancer, has a known pulmonary toxicity profile, but its link to acute kidney injury (AKI) and underlying mechanism remain unclear. We devised a tri-scale in silico strategy encompassing population-scale pharmacovigilance signal extraction from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) (2020-2025) via disproportionality analysis (Reporting Odds Ratio, ROR, and Proportional Reporting Ratio, PRR), network toxicology-based multi-target exploration for shared target and hub gene identification, and mechanistic docking-based molecular plausibility assessment using the Cavity-detection guided Blind Docking (CB-Dock2) platform. Pharmacovigilance analysis identified a significant renal impairment signal (ROR = 20.60). Network toxicology suggested potential nephrotoxicity and revealed 173 shared targets and prioritizing six hub genes (HSP90AA1, AKT1, EGFR, CASP3, TNF, SRC). These genes were shown to be critically involved in PI3K-Akt and MAPK pathways. Molecular docking revealed high-affinity binding between tepotiniband all six hub targets (Vina scores: -8.0 to -10.6 kcal/mol), providing a structural basis for the postulated mechanistic link to AKI. These findings not only highlight the necessity for enhanced renal monitoring in tepotinib-treated patients but, more broadly, establish the FAERS-NetDock Pipeline as a reusable, generalizable and hypothesis-generating framework for evaluating tyrosine kinase inhibitors (TKIs)-induced nephrotoxicity; this framework is immediately applicable to profiling the safety of other TKIs (e.g. crizotinib, capmatinib, savolitinib, afatinib and osimertinib) and is readily adaptable for de-risking a wider spectrum of targeted therapies.
2026-09-02·Expert Opinion On Drug Safety
Adverse event signal analysis of type Ib MET tyrosine kinase inhibitors based on food and drug administration adverse event reporting system
Article
作者: Qu, Binbin ; Ma, Rong ; Wang, Junyu ; Li, Xiangpeng
BACKGROUND:
Type Ib MET Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), such as capmatinib, tepotinib, and savolitinib, are used to treat MET-amplified and MET exon 14 deletion mutant non-small cell lung cancer. This pharmacovigilance study analyzed data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) between September 2014 and March 2024 to assess adverse events (AEs) for these FDA-approved drugs.
RESEARCH DESIGN AND METHODS:
We conducted a systematic search of AEs using MedDRA SMQs by SOC and PT, and performed disproportionality analysis to identify safety signals, calculating ROR, PRR, EBGM, and IC.
RESULTS:
The analysis identified significant safety signals: capmatinib showed signals for ear and labyrinth disorders, neoplasms, general disorders, and hepatobiliary disorders; tepotinib for renal and urinary disorders, ear and labyrinth disorders, metabolism and nutrition disorders, and general disorders; savolitinib for hepatobiliary disorders. Key PT signals included protein deficiency, scrotal edema, and chylothorax for capmatinib; edema and decreased blood albumin for tepotinib; and abnormal hepatic function for savolitinib.
CONCLUSION:
The study highlights differences in the safety profiles of Type Ib MET TKIs, underscoring the need for further regulatory review and possible updates to product labels to better inform clinicians and patients.
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项与 盐酸特泊替尼 相关的新闻（医药）2026-09-26
一文速通焚诀，读懂57种获批药的等排进化
一两个原子的变化，可能延缓代谢、重排氢键、改变溶解度，也可能引入新的风险。本文按原文顺序完整解析，并将每张图放回对应案例，便于把结构变化与作者给出的数据和机制解释对照阅读。
发表日期：2026年7月10日
DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c03492
先看全篇：这不是一张“基团替换成功率排行榜”
这篇 Perspective 汇集了57种 FDA 批准药物和18种临床候选物，重点不是证明哪一种生物电子等排体普遍更优，而是回看药物发现团队如何针对具体瓶颈提出结构假设，再用活性、结构、代谢、药代和临床结果检验。文章按替换类型分为六大部分，覆盖从 H→D、H→F 等小改动，到环系、杂环和骨架重排。
读案例时要把证据分层：二维结构图回答“改了哪里”；共晶图支持“可能怎样结合”；体外、体内和药代数据说明性质是否改变；临床开发结果才告诉我们候选药物是否真正走得更远。一个替换可能同时改变多个性质，成功药物往往来自多轮组合优化。下文按原文案例顺序展开，并结合正文解读结构改造、关键相互作用及活性、药代与临床证据；117张结构图、共晶图和设计路线图均予保留。背景
自1951年提出以来，生物电子等排已成为药物设计与开发的核心策略，使化学家能够通过理性调整分子结构，优化生物学和理化性质。本文回顾了57种FDA批准药物和18种后期临床候选药物，展示研究者如何利用生物电子等排替换解决先导化合物优化中的可开发性难题。这些结构改造改善了效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，也帮助控制亲脂性、血浆蛋白结合及反应性代谢物形成。案例共同呈现了生物电子等排作为分子精细调节工具的持久价值，以及它应对现代药物化学多重挑战的能力。1. 引言
“等排体”（isostere）的概念由 Langmuir 于1919年提出：具有相同电子数的分子，例如 N 与 CO，可能呈现相近的物理性质。Friedman 于1951年将这一思想扩展为“生物电子等排体”（bioisostere），指结构相似并能产生相近生物活性的一组原子或分子。它们可分为经典类型（如一价、二价或三价原子/基团的替换）和非经典类型（如环状与非环状官能团的互换）。在药物发现中，生物电子等排替换是指更换先导化合物中的官能团、片段或骨架，同时尽量保留其生物活性并引入有利性质。
这类设计能够改善活性和药物样性质，包括溶解度、渗透性、代谢稳定性及药物相互作用；也可用于移除苯胺、酚或硝基等潜在毒性结构，降低不良反应风险。结构替换还可能带来新的化学型，拓展药物发现可探索的化学空间。
有些已上市药物来自相对直接的替换，例如 emtricitabine 和 regorafenib 中的 H→F、brigatinib 中的砜→二甲基膦氧，以及 lamivudine 中的 CH₂→S。但真实优化往往不止一步。以甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂 resmetirom 为例，早期化合物中的富电子酚被缺电子哒嗪酮替代后，选择性提高，却损失约10倍效力；研究者随后又以氰基氮尿嘧啶替代羧酸侧链，恢复活性。tepotinib 则由高通量筛选命中物出发，同时更换了代谢不稳定的噻二嗪酮核心和氨基甲酸酯片段。它们说明，等排替换常与其他结构调整配合使用，目的是解决实际开发障碍，而不是机械地套用“基团替换表”。
全文导航框架
引言：生物电子等排体的概念、用途与药物发现中的设计逻辑（方案1）。
H、卤素、羟基与硝基替换：从氘代、氟化到含氮/含硫基团替换，观察代谢、结合和安全性如何随结构变化（图1–21；方案2–5）。
酰胺、酯与羧酸替换：通过关键原子、官能团或环系调整，改善效力、稳定性、溶解度和药代性质（图22–36；方案6–15）。
砜与磺酰胺替换：讨论亚砜亚胺、膦氧、杂环等替换如何影响溶解度、选择性与靶点相互作用（图37–43；方案16–20）。
苯环替换：以杂芳环、吡啶酮及饱和环为例，分析极性、构象和代谢风险的变化（图44–51；方案21–29）。
芳香杂环替换：涵盖关键原子替换、环氮位置异构，以及用分子内作用构建的伪杂环（图52–61；方案30–41）。
饱和环替换：比较不同环系和大环改造对构象、结合、通透性及代谢稳定性的影响（图62–68；方案42–48）。
结论与展望：总结等排设计的经验边界，以及结构生物学、计算方法和 AI/机器学习的辅助作用（图69）。2. H、卤素、羟基与硝基的生物电子等排替换2.1 H→D：Deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）
近年来，进入临床评估的氘代药物不断增加。与氢代母体相比，氘代通常不会显著改变分子的物理性质和药理活性，却可能通过动力学氘同位素效应（DIE）改变代谢。该效应常以 kH/kD 表示，即 C—H 与 C—D 键断裂的反应速率常数之比，通常约为1–7。因此，H→D 可用于探索改善肝微粒体稳定性、改变 CYP 抑制特征（包括时间依赖性抑制，TDI）或调整代谢位点。DIE 的实际影响并不总能预测，必须制备氘代类似物并在临床前实验中测量。
Deutetrabenazine（2）于2017年获批，用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症，是首个获 FDA 批准的氘代药物。它与前代药物 tetrabenazine（1）的区别，是将两个甲氧基中的氢换成氘，形成三氘甲氧基。此改造减慢了 CYP450 对这两个甲氧基的代谢，使半衰期从 tetrabenazine 的4.8小时延长至8.6小时，并让系统暴露更稳定。多数患者因此可每日一次给药，而 tetrabenazine 通常每日两次；日剂量也由37.5 mg降至18 mg，耐受性有所改善。（图1）
2.2 H→D：Deuruxolitinib
Ruxolitinib（3）是口服 JAK1/2 抑制剂，用于骨髓纤维化。它在2022年的年销售额峰值达到41亿美元，但人体半衰期约3小时，部分原因是环戊基被代谢为多种羟基化产物。烷烃羟基化通常经由氢原子提取启动，CYP450 等酶可催化这一过程。研究者在环戊基上引入8个氘原子得到 deuruxolitinib（4），半衰期略增至约4小时。该药于2024年获批，作为成人中重度斑秃的一线口服治疗。（图2）
2.3 H→D：Deucravacitinib
TYK2 的假激酶结构域 JH2 是区别于其他 JAK 家族成员的调控区域。靶向 JH2 可避开高度相似的活性激酶结构域 JH1，因此有望提高选择性并改善安全性。Deucravacitinib（5）是一种口服、高选择性 TYK2 假激酶抑制剂，于2022年获批用于成人中重度斑块状银屑病。研究者在 C3 位羧酰胺上引入 N-(三氘甲基)，以减慢该位点代谢并提高整体代谢稳定性。此改造减少了主要酰胺代谢物5a的形成；5a虽保留活性，却对激酶的选择性较差，可能带来脱靶副作用。多种临床前动物的血浆中，5a浓度接近检测下限（<2 nM）。在人类中，Deucravacitinib 主要经 CYP1A2 对三唑环进行 N-去甲基化，生成仍具有相近药理活性的5b；不利的伯酰胺代谢物5a几乎不形成。（图3）
2.4 H→D：Deutivacaftor
Ivacaftor（6）是 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）增效剂，可单药用于携带特定 CFTR 突变的患者，也可与 CFTR 校正剂 lumacaftor 联用。Ivacaftor 在人体中的半衰期为11小时；由于 CYP3A4 会氧化其叔丁基上的甲基，它通常每日两次给药，并产生主要代谢物6a和6b。为抑制这一氧化途径，研究者对相应甲基进行氘代，开发出半衰期约16小时的 deutivacaftor（7），目标是每日一次给药。deutivacaftor、vanzacaftor 与 tezacaftor 组成的三联疗法 Alyftrek 于2024年获批用于囊性纤维化。（图4）
2.5 H→F：Tezacaftor 与 Lumacaftor
许多药物会发生 CYP450 介导的 C—H 键氧化，生成容易被清除的代谢物。由于 C—H 键相对较弱，以更强的 C—F 键替换可望减慢或阻断这一路径。虽然 H 与 F 的电负性差异很大，但两者尺寸相近，因此在合适位置以 F 替换 H，有时能保留药理活性，同时改变代谢、溶解度或靶点相互作用。氟化效果并非总可预测，仍需逐个类似物实测。
CFTR 校正剂 tezacaftor（8）和 lumacaftor（9）均于2019年获批用于囊性纤维化患者。未取代的苯并二氧杂环戊烯（10a）虽有良好化学稳定性，却存在代谢活化风险：CYP450 氧化可生成卡宾，卡宾与 CYP 血红素铁结合，形成稳定的代谢中间体复合物（10b），可能干扰其他 CYP 底物药物的清除；该复合物解离后释放的儿茶酚（10c）还可进一步氧化为反应性邻醌（10d），与蛋白质或 DNA 等生物分子反应。研究者在 tezacaftor 和 lumacaftor 中引入两个 F，形成 2,2-二氟苯并二氧杂环戊烯，在保留活性的同时抑制卡宾形成。（图5；代谢路径见方案2）
2.6 H→F：PF-06650833
IRAK4 抑制剂 PF-06650833（11）曾作为炎症性疾病候选药物开发。先导物11a在外周血单核细胞（PBMC）实验中的效力不足，意味着预测人体剂量偏高。研究者在内酰胺羰基的 α 位引入 F，获得11；其酶学和 PBMC 效力均提高（图6）。共晶结构显示该 F 处于近似假轴向的位置，强吸电子效应提高内酰胺 NH 的酸性，使其成为更强的氢键供体，可与 IRAK4 的 Ala315、Asn316 主链羰基相互作用（图7）。内酰胺氮的 ¹⁵N NMR 信号向低场移动3.2 ppm，也与氮原子电子密度降低相符。氟化可能削弱羰基作为氢键受体与 Ser328、Lys213（水介导）的相互作用；该系列中氢键供体能力增强带来的收益占了上风。PF-06650833 已完成类风湿关节炎和化脓性汗腺炎的 II 期研究，但在后者未显示优于安慰剂的结果，后续开发前景不确定。
2.7 H→F：Regorafenib
Sorafenib（12）是早期获批的抗血管生成药物；regorafenib（13）在2012年获批，两者主要差别是在中央苯环、脲基 NH 邻位多了一个 F。该 F 使 regorafenib 对 VEGFR2 的生化效力提高约20倍（图8）。Sorafenib 与 VEGFR2 的共晶显示，脲基两个 NH 与 Glu885 的羧酸侧链形成氢键（图9）。虽然尚无 regorafenib 与 VEGFR2 的共晶，作者推测吸电子 F 可提高邻近脲基 NH 的酸性、加强氢键；它也可能与另一个 NH 形成分子内氢键，从而遮蔽一个氢键供体、改善膜通透性和细胞效力。regorafenib 在 sorafenib 治疗后进展的肝细胞癌患者中改善了总生存期。其口服剂量为每日一次160 mg，而 sorafenib 为每日两次、每次400 mg；但剂量较低并不等于耐受性必然更好，两药的不良反应谱也不同。
2.8 H→F：Alpelisib
Alpelisib（14）是选择性 PI3Kα 抑制剂，于2019年获批与雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联用，治疗内分泌治疗后进展的 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变晚期或转移性乳腺癌。结合模型提示，14a 上一个小疏水口袋可容纳略大于叔丁基的取代基。C—F 键约1.35 Å，长于 C—H 键约1.09 Å，CF₃ 因而比甲基占据更大空间；研究者将一个甲基替换为 CF₃，获得 alpelisib（14），兼顾效力与选择性。共晶结构印证了结合假设，并显示 CF₃ 中一个 F 可与 Lys802 侧链胺形成额外氢键（图10、11）。此外，噻唑与相邻仲酰胺的顺式构象受 O—S（n→π*）硫属键稳定，使噻唑 N 与酰胺 NH 能与铰链区 Val851 形成双齿氢键。CF₃ 还阻断了叔丁基氧化，降低大鼠体内清除率并改善药代性质。
2.9 H→F：Bictegravir
水溶性差常导致临床前和临床阶段口服生物利用度偏低或个体差异较大。常见策略包括以 N 替换芳环上的 C，或引入碱性胺、酸性基团等增溶片段；F 替换则可能以较小结构改动改善溶解度。第二代 HIV-1 整合酶链转移抑制剂 bictegravir（15）于2018年获批。先导物15a的6位氟化得到15b，使溶解度从 pH 1/7 条件下的34/53 μg/mL提高至87/85 μg/mL，同时改善其对 G140S/Q148R 整合酶突变体的效力（倍数变化更小）。随后将缩醛碳上的手性中心翻转，得到 bictegravir（15）；其体外耐药谱和药代性质更好，溶解度也略有改善。（图12）
2.10 F→Cl：Asciminib
Asciminib（16）是一种首创的 ABL1 肉豆蔻酰口袋 III 型抑制剂，于2021年获批用于既往接受 I 型或 II 型酪氨酸激酶抑制剂后进展的费城染色体阳性慢性髓性白血病。它由前体16a中的 OCF₃ 改为罕见的 OCF₂Cl 基团而来。分子建模显示，该结合口袋可以容纳略大的基团；此替换使效力提高约2倍，同时保留药代性质和溶解度。共晶结构显示，Asciminib 深入 ABL1 的变构肉豆蔻酸结合口袋，其氯原子与 Leu448 主链羰基氧形成近线性的卤键（C—Cl···O 角约178.3°，Cl···O 距离约3.3 Å；图13、14）。尽管计算 logP 预计 OCF₃→OCF₂Cl 会提高亲脂性，实验 logP 却相同。氯甲基醚通常可能具有反应性，但该二氟氯甲基醚未形成相应反应性中间体；两个吸电子 F 不利于阳离子物种生成。
2.11 氯→乙炔基：Erlotinib
Gefitinib（17）和 erlotinib（18）是 FDA 最早批准的两种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。两者的主要结构差异是：17 中的 3-氯-4-氟苯基，在 18 中被乙炔基苯基取代（图15）。17 上邻位氟原子的吸电子效应增大了相邻氯原子 σ-空穴的正电势，使氯与 EGFR L858R 活性位点内 Leu788 主链酰胺羰基形成卤键。对于 18，弱酸性的炔氢则向非活性 EGFR 中 Leu764 的主链羰基氧提供氢键；该残基对应于 EGFR L858R 中的 Leu788，因此乙炔基在此处发挥卤素生物电子等排体的作用。两种相互作用均可从各自的 EGFR 共晶结构中观察到（图16）。尽管 erlotinib 在 NSCLC 细胞中的体外活性谱与 gefitinib 大体相似，其每日口服剂量为150 mg，低于 gefitinib 的250 mg。60
2.12 羟基→氨基：JAB-21822
Sotorasib（19）是首个获批的 RAS GTP 酶共价抑制剂，于2021年获批用于治疗携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。后续抑制剂 JAB-21822（20）已在中国完成针对该适应证的 II 期临床试验。20 的设计可视为从19出发，经历六种生物电子等排转化：C3 位 N/C、C6 位 F/Cl、OH/NH₂，以及三处 H/F 替换（方案3）。为降低19的高亲脂性，研究者以带有3-氰基的萘啶酮替换吡啶并嘧啶酮核心，意在置换子口袋中的高能水分子。由此得到类似物20a：哌嗪环上的甲基被去除，clogP 降低1.2，而抑制效力仅下降约2倍。随后，团队尝试移除或替换酚羟基，以减少不稳定的葡萄糖醛酸化并改善渗透性；但该羟基与 KRAS G12C 的 Asp69 侧链羧酸形成氢键，对结合亲和力至关重要（图17，左）。以苯胺替换酚羟基得到20b，生化效力得以保留，但细胞效力略降。萘啶酮核心 C6 位的 F/Cl 调整（20c）又使细胞效力提高约10倍。最后，对苯胺环进行四氟取代，得到高效且口服生物利用度良好的20。
19和20与 GDP 结合态 KRAS G12C 的共晶结构显示，酚环与四氟苯胺占据同一亲脂性子口袋（图17）。19的羟基与 Asp69 形成直接氢键；20的氨基则没有与水分子或 Asp69 形成特定氢键，说明这一相互作用对20结合 KRAS G12C 并非必需。引入四个氟原子，是为了模拟酚羟基的氢键性质、封闭潜在代谢软点并提高溶解度。尽管苯胺仍可能存在反应性代谢物风险，JAB-21822 展示了四氟苯胺作为酚羟基生物电子等排体的可行性。20正在研究与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌。
2.13 硝基→氯：Amlodipine
硝基兼具强吸电子性、高极性和较大的偶极矩。它可通过“π-空穴相互作用”与蛋白质作用：硝基带正电的氮原子与蛋白质原子上的孤对电子发生较弱的静电作用，例如蛋白主链羰基氧，或半胱氨酸、甲硫氨酸侧链的硫原子。硝基也能参与较复杂的 π 相互作用，并显著改变所连接芳环的电子密度。不过，硝基在体内可能被还原为亚硝基和羟胺中间体，继而与生物分子反应，产生毒性或诱变风险。因此，药物设计中常希望以合适的生物电子等排体替换硝基。
Nifedipine（21）是第一代二氢吡啶类 L 型钙通道阻滞剂，用于治疗心绞痛和高血压。它会经 CYP3A4 介导芳构化，形成无活性的吡啶代谢物21a，因而作用时间较短。以氯替换硝基，并引入 2-氨基乙氧基侧链，得到 amlodipine（22）（图18）。22 的口服生物利用度为64%–90%，半衰期约34小时，而 nifedipine 约为2小时。该案例说明，引入碱性或极性基团可以降低代谢和内在清除率，并增加分布容积。amlodipine 每日给药一次（nifedipine 为每日四次），兼具良好安全性和疗效，已成为最常用的降压药之一。其全球年销售额于2006年达到峰值49亿美元；2023年仿制药销售额为18.7亿美元。
30多年后，nifedipine 与 amlodipine 和哺乳动物电压门控钙通道 CaV1.1 的共晶结构揭示了这类药物调节通道的分子基础。除乙醇胺侧链外，22与21以近乎相同的姿势结合周围残基（图19）。22的乙醇胺基团伸入通道中央腔，末端伯胺向 Ser1011 主链酰胺氧提供氢键。
2.14 硝基→氰基：Bicalutamide、Enzalutamide 与 Apalutamide
Flutamide（23）和 nilutamide（24）是用于治疗前列腺癌的第一代非甾体抗雄激素药物。与其他含硝基芳香环的药物相似，两者可能导致特异质性肝毒性，23尤为突出。研究者制备氰基类似物23a，在转染 TGFR 的小鼠肝细胞中检验硝基是否参与毒性。23的细胞毒性略强于23a（LD₅₀分别为75和150 μM），而23a的抗雄激素活性与23相当。这支持以吸电子性较弱、代谢稳定性更高的氰基替代硝基。此后开发出的第二代药物包括 bicalutamide（25）、enzalutamide（26）和 apalutamide（27）（图20）。
Apalutamide（27）可概念性地视为由26经两项结构变化得到：苯环换成吡啶环，并将偕二甲基延展为环丁基。尽管两者结构差异不大，27在临床试验中的皮疹发生率更高，可能与药物诱导的免疫介导超敏反应有关。研究显示，27中的氰基同时受到吡啶环和强吸电子 CF₃ 的活化，可与谷胱甘肽等硫醇亲核试剂反应，经中间体27b、27c形成噻唑啉产物27d（方案4）。此类非特异性蛋白共价结合可能触发不良免疫反应。因此，27中的2-氰基吡啶可能充当亲电反应基团，与蛋白质半胱氨酸反应，导致患者皮疹发生率上升。
2.15 硝基→三氟甲基磺酰基，再换回硝基：Venetoclax
Venetoclax（28）是高效且高度选择性的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）抑制剂。它于2019年首次获批，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。其发现过程展示了硝基与三氟甲基磺酰基之间往返替换的设计经验，后文继续介绍。ABT-737（28a）是 BCL-2 家族抗凋亡蛋白的强效抑制剂，但水溶性低、口服生物利用度差，妨碍了进一步开发。优化过程中，研究者部分氢化其远端联苯片段，提高 sp³ 碳比例（Fsp³）；并以吗啉替换二甲氨基，降低碱性氮的碱性。随后用生物电子等排的 CF₃SO₂ 基团替换硝基，得到 ABT-263（28b），其口服吸收和药代性质改善，同时维持相近的靶点抑制谱。28b在 I/II 期临床试验中显示出一定获益，但最终因剂量限制性血小板减少症而终止开发；这一不良反应归因于其强效抑制血小板生存必需蛋白 BCL-XL。
为尽量减少对 BCL-XL 的抑制，研究者继续开展结构指导优化，最终得到保留原始硝基的 venetoclax（28）。它属于超越五规则（bRo5）化合物，分子量为867；2024年销售额达26亿美元。这个案例说明，成功药物有时需要偏离传统药物设计经验。在28b和28与 BCL-2 的共晶结构中，硝基和三氟甲基磺酰基均与邻近苯胺 N–H 形成分子内氢键，并结合于同一 P4 口袋（图21）；28的硝基苯环还与 Tyr202 形成面对面的 π–π 堆积。
3. 酰胺、酯与羧酸的生物电子等排替换3.1 关键原子替换
酰胺广泛存在于上市药物中，原因包括可与靶蛋白形成氢键且易于合成。羰基氧通常是氢键受体，N–H 是氢键供体；替换酰胺可改变构象、电子分布和极性，进而影响溶解度、药代、效力与选择性。
Dabrafenib（29）是选择性 BRAF^V600E 抑制剂，2013年获批用于由该突变驱动的不可切除或转移性黑色素瘤，可单用或与 MEK 抑制剂联用。早期先导物29a含苯甲酰胺，酶抑制活性良好，但细胞 pERK 实验中的效力一般。苯磺酰胺类似物29b的酶活性降低超过10倍，细胞抑制效力却显著改善；以噻唑替换咪唑并吡啶得到29c后，酶和细胞活性均进一步提高。29c的酰胺类似物也缺乏细胞效力，支持磺酰胺替换对该系列的价值。由于29c亲脂性高（clogP=6.7）、分子量较大（587），研究者将 N-甲基四氢异喹啉片段缩减为氨基嘧啶，并继续优化三个芳环上的取代基，最终得到 dabrafenib（方案6）。
Dabrafenib以“DFG-in”构象结合激酶腺嘌呤口袋。磺酰胺与 DFG 基序中的 Asp594、Phe595形成两个氢键：磺酰胺 NH（pKa约7）在生理条件下电离后与 Asp594 主链 NH 相互作用；一个磺酰胺氧则与 Phe595 主链 NH 成键（图22）。这一磺酰胺是 BRAF^V600E 抑制剂设计中的关键结构单元。
Imatinib（30）于2001年获批，是首个靶向癌症治疗药物，作用靶点为导致慢性髓性白血病（CML）细胞失控增殖的 BCR–ABL 酪氨酸激酶。尽管 imatinib 能有效控制 CML，耐药仍会随时间出现。第二代抑制剂 nilotinib（31）旨在克服 imatinib 耐药并减少脱靶效应，2021年销售额达到21亿美元。
Nilotinib依据30与 ABL 结合的共晶结构进行设计。结构显示，酰胺与螺旋 C 中 Glu286 的侧链羧酸和 Asp381 主链 NH 形成两个关键氢键。反向酰胺31a保留了这些相互作用，同时改变 D 环取代基相对于溶剂暴露 N-甲基哌嗪环的朝向，使其有机会形成额外结合。随后优化 D 环取代基得到31；与30相比，31对野生型及耐药 BCR–ABL 癌细胞系效力更强（方案7）。共晶结构确认，30和31中的酰胺/反向酰胺均与 Glu286、Asp381形成相同氢键，但 D 环取代基指向不同（图23）。
Ritonavir（32）和 lopinavir（33）是早期 FDA 批准的 HIV-1 蛋白酶抑制剂。Ritonavir不再常用，因其治疗剂量较高，且需与其他药物联用；lopinavir则通常与 ritonavir 合用。两者均含有具有三个手性中心的二肽等排体，合成复杂、成本较高。研究者将其中一个酰胺改为酰肼，得到更易制备的羟乙基肼等排体 atazanavir（34）。该改造保留了关键的酰胺 N–H 与 GlyB49 羰基间氢键，并降低了手性中心数目。Atazanavir于2003年获批；HIV-1蛋白酶与33、34的共晶结构显示，两种基团构象近似，均与 GlyB49 羰基形成关键氢键（图25）。
Donepezil（35）于1996年获批，用于治疗中重度阿尔茨海默病相关痴呆。它可逆抑制脑内乙酰胆碱酯酶（AChE），阻止乙酰胆碱这一记忆和学习相关神经递质被分解。设计从无环酰胺35a的构象限制开始，以环状酮替换酰胺（方案8）。酮35b保留中等 AChE 抑制活性；将其环化为茚满酮35d后活性略增，而异吲哚啉酮35c抑制效力更好。35d在体内的作用时间又长于35c。继续引入两种取代基后，得到作用半衰期约70小时、可每日给药一次的 donepezil。
Donepezil具有少见的酮官能团，理论上可先还原再氧化；但尚无证据证明体内会生成还原产物35e。药物为外消旋体，R-对映体对人 AChE 的亲和力高约2.2倍。R-35与重组人 AChE 的共晶结构显示，茚满酮环与 Trp286发生 π–π 堆积；该残基还通过两个结合水分子，在两个甲氧基与外周阴离子位点之间形成氢键网络（图26）。
Ixabepilone（36）是天然产物 epothilone B（36a）的半合成类似物。Epothilone B可稳定微管网络、阻止癌细胞分裂，但自身临床开发受阻：其半衰期约20分钟，并形成无活性的开环代谢物。人血浆酯酶活性虽低于小鼠，含多种 CYP450 酶的人肝微粒体仍可代谢内酯。将内酯换成内酰胺，得到代谢稳定性改善且保持微管蛋白聚合活性的36。Ixabepilone于2007年获批，用于治疗对化疗不再响应的侵袭性转移性或局部晚期乳腺癌。36a与36以近乎相同姿势结合 β-微管蛋白，酯或酰胺羰基均与 Thr274 主链 NH 形成氢键（图27、28）。
先导物37a是强效血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂。以 N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺替换羧酸，并以乙氧基甲基替换中间苯环，得到 sparsentan（37），可同时阻断 AT₁R 和内皮素 A（ET_A）受体。杂芳基磺酰胺在此充当有效羧酸生物电子等排体。Sparsentan于2023年获批治疗局灶节段性肾小球硬化症（图29）。
3.2 经典杂环的生物电子等排替换
Dasatinib（38）是用于治疗慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的激酶抑制剂。研究从早期 LCK 抑制剂38a开始：分子对接提示，2-氨基 NH 与 ATP 结合位点铰链区的噻唑 N 形成一对氢键，而环丙基酰胺羰基没有直接氢键。为提高效力，团队以多种受限 N–H 杂环替换羰基并保留铰链结合，得到有效 LCK 抑制剂嘧啶类似物38b。引入4-羟乙基哌嗪侧链改善其溶解度，随后继续优化得到 dasatinib（方案9、10）。
38与 ABL 的共晶结构中，氨基噻唑与 Met318形成两个氢键，嘧啶环占据疏水口袋，C5 嘧啶次甲基与 Met318 羰基氧形成杂芳基 C–H···O=C 相互作用（图30）。这些作用要求嘧啶 N 与噻唑 S 呈顺式排列，由 N–S 非共价硫属键稳定；另一个 O–S 硫属键则使酰胺氧朝向噻唑硫。邻位取代基的位阻使酰胺与二取代苯环近乎垂直，避免两个取代基共轭。
Trospium（40）是外周毒蕈碱受体拮抗剂，因血脑屏障渗透性差而主要作用于外周。Xanomeline（39）开发为中枢作用的毒蕈碱受体激动剂，但临床开发受胃肠道等外周毒蕈碱受体激活的不良反应影响。将 xanomeline 与 trospium 固定剂量联用，可在发挥中枢作用的同时减轻外周不良反应。该组合疗法 Cobenfy 于2024年获批治疗精神分裂症，是数十年来首个用于该病的新药物。
3.3 羰基片段→环状生物电子等排体
Tepotinib（41）是选择性间充质–上皮转化因子（c-MET）酪氨酸激酶抑制剂，2020年获批用于治疗由 MET 外显子14跳跃改变驱动的转移性 NSCLC。该药由高通量筛选命中物41a经多轮生物电子等排替换优化而来，相关设计过程见后续方案。Tepotinib系列由高通量筛选命中物41a逐步优化而来。将水解后可能生成苯胺的片段换成嘧啶环，得到41c，生化效力提高超过20倍；这一替换还消除了氢键供体，有利于膜通透性和药代性质。嘧啶 N 作为氢键受体与 c-MET 铰链区 Met1160 主链 NH 作用，类似于先导物氨基甲酸酯羰基氧的结合方式。共晶结构也显示，嘧啶 N 邻位的 C–H 与 Tyr1159 芳香侧链存在相互作用（图31）。继续优化效力和药代性质后得到 tepotinib（方案11）。
降钙素基因相关肽（CGRP）是一种神经肽。偏头痛发作时，三叉神经可释放 CGRP，其后续信号在偏头痛病理过程中发挥重要作用。CGRP 拮抗剂阻断中枢和外周神经系统相关区域的受体结合，被认为能够抑制引发偏头痛的疼痛信号。
Telcagepant（42a）是第一代 CGRP 受体拮抗剂，曾进入偏头痛预防和急性治疗的临床试验。尽管 II 期疗效显著，但部分患者出现血清转氨酶明显升高，项目终止；该化合物还存在水溶性和药代性质不足的问题。为提高效力、溶解度并扩大安全窗，研究者以稠合杂环替换己内酰胺核心。稠合三唑类似物42b在结合和细胞功能实验中效力相当，水溶性提高5倍，但因膜通透性不足，口服吸收及药代性质没有改善。继续将三唑换成稠合咪唑得到42c，保持效力的同时显著提高大鼠膜通透性和口服生物利用度。另一条路线将脲改为氨基甲酸酯，再引入吡啶作为酰胺替代物，得到亚纳摩尔级拮抗剂42d。最后在环庚烷核心引入伯胺以提高水溶性，得到 rimegepant（42）；该口服药于2020年获批用于成人偏头痛急性治疗（方案12）。
Lenacapavir（43）是首个 HIV-1 衣壳蛋白（CA）抑制剂，2022年获批用于多重耐药 HIV-1 感染。其长效注射剂每年仅需注射两次；每年一次、约5 g的预防性注射剂仍在开发。用于暴露前预防（PrEP）时，该小分子在女性中显示出近乎完全的 HIV-1 感染保护作用。口服片剂主要用于治疗启动期或补充漏用的长效注射剂。Lenacapavir 分子量达968，含10个氟原子，均为获批小分子药物中的纪录值之一。
其前体 PF-3450074（43a）是通过表型筛选发现的二肽先导物，用于研究 HIV-1 衣壳抑制在病毒复制中的作用。平行合成和逐轮优化得到43b（EC₅₀=48 nM）。43a与43b的共晶结构显示，二者的仲酰胺 NH 和叔酰胺羰基氧与 Asn57 侧链伯酰胺形成两条关键氢键（图32，左侧为43a）。将叔酰胺环化为吡啶后，吡啶 N 作为氢键受体与 Asn57 NH 相互作用，保留了原有羰基氧的结合方式。该设计得到活性中等的吡啶类似物43c；经过后续多轮优化后，形成强效衣壳抑制剂 lenacapavir。共晶结构证实，吡啶杂环 N 与 Asn57 形成氢键（图32，右）。
Lenacapavir的结构启发了另一类 HIV-1 CA 抑制剂。候选物44a以7-溴喹唑啉-4-酮替换43a中的叔酰胺，形成刚性双环非经典酰胺替代物。溴取代基还提供后期多样化的合成把手，可用于调整结合相互作用和药代性质。该路线得到长效开发候选物 GSK878（44b），但其分子量较高（918）。44b与 HIV-1 CA 的共晶结构显示，喹唑啉-4-酮分别与 Asn57 侧链酰胺 NH 和 Thr107 侧链羟基形成氢键，支持其高效力（图34）。不过，犬毒理研究出现肝损伤相关发现，44b临床开发因此停止。
以三氟甲基吡啶替换44b的2,6-二甲基吗啉，得到 VH-280（44c），并于2023年完成 I 期评价。另一方案将喹唑啉酮换为吡啶并嘧啶酮核心，并以三氟丙氧基替换2,6-二甲基吗啉，得到 VH-499（44）；该候选物用于长效 HIV 治疗，处于 I 期和 IIa 期研究（图33）。
3.4 酰胺→三唑：Alprazolam
1957年，Leo Sternbach偶然发现首个苯二氮䓬类镇静药 chlordiazepoxide（45），由此推动了更强中枢神经系统药物的开发。随后出现 diazepam（46），用于短期治疗焦虑和癫痫；1969至1982年间，它曾是美国处方量最高的药物，1978年销量超过23亿片。Diazepam主要通过正变构调节脑内 GABA_A 氯离子通道发挥作用。在人体内，CYP450将其代谢为三个半衰期均超过24小时的活性代谢物，其中去甲基代谢物46a为主要循环活性代谢物，半衰期50–120小时。Diazepam自身半衰期约48小时，持续作用可能增加长期滥用或成瘾风险。
以稠合1,3,4-三唑替换 N-甲基酰胺，得到 alprazolam（47），效力高而作用时间较短（半衰期约12小时；方案14）。CYP3A4可将其代谢为4-羟基和α-羟基代谢物47a、47b，二者半衰期与母体相近；但其血浆浓度较低、效力较弱，对 alprazolam 药理作用的贡献可能有限。
3.5 酰胺→咪唑：Midazolam
为缩短 diazepam 的作用时间，研究者以咪唑替换 N-甲基酰胺，得到短效催眠镇静药 midazolam（48）。咪唑的碱性使其能够形成水溶性盐，适用于注射给药；咪唑上的甲基则成为易被氧化的代谢软点，快速转化为无活性代谢物48a。Midazolam起效快、作用时间短，与其他苯二氮䓬类药物有所区别（方案15）。
3.6 羧酸→四唑：Losartan
Losartan（49）是首个非肽类选择性血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂，1994年上市治疗高血压。早期先导物49b为联苯羧酸，静脉注射可降低肾性高血压大鼠血压，但口服后效力大幅下降。为提高效力和口服生物利用度，研究者考察多种羧酸生物电子等排体，发现四唑49的结合亲和力提高约10倍，口服药效也更好（图35）。
将羧酸替换为四唑，还提高了膜通透性，使人体口服生物利用度达到33%。约14%的给药剂量在肝脏代谢为活性代谢物49a，其终末半衰期为6–9小时；母体49作为竞争性 AT₁R 阻断剂，终末半衰期仅1.5–2.5小时，药效较短。综合来看，losartan主要以前药方式发挥作用。
Losartan发现时尚无 AT₁R 结构数据。四唑带来的效力提升被认为与互变异构有关：四唑的酸性 NH 或去质子化负电荷可比羧酸更远离芳环。N-(苯磺酰基)苯甲酰胺49c与羧酸49b的结合亲和力相当，符合二者相近的拓扑几何。反向酰基磺酰胺49d效力更高，可能因为较长的 C–S 键将酸性基团推离联苯骨架，且负电荷可离域至末端苯甲酰胺氧原子，从而进一步远离核心（图35）。
尽管多种降压药通过拮抗 AT₁R发挥作用，受体配体结合的结构基础直到2015年才逐渐明晰。当时研究者以串行飞秒晶体学获得人 AT₁R 与选择性拮抗剂 ZD7155、olmesartan（50）的复合物结构。50的胍基 Arg167 与受体胞外环2 N端形成广泛盐桥和氢键网络，连接其带负电的四唑。将49对接至 AT₁R结构的模拟也显示，Arg167可能与其四唑形成类似盐桥。与羧酸49b相比，四唑49结合亲和力更高，部分原因可能是2H-四唑距 Arg167 胍基约近1.5 Å，利于更强静电和氢键作用（图36）。
4. 砜与磺酰胺的生物电子等排替换
砜具有强吸电子性、较大偶极矩，并能参与双重氢键作用，有助于靶点结合和药理活性。但较高极性也可能限制膜通透性和口服生物利用度。药物化学家因此探索能保留砜的有利性质、同时减轻其局限的生物电子等排体，以优化溶解度、选择性和效力。4.1 砜→亚砜亚胺：AZD6738
AZ20（51a）是有潜力治疗多种癌症的 ATR 激酶抑制剂，但水溶性差，并存在 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，TDI可能源于吲哚环氧化后形成反应性代谢物，因此寻找吲哚等排体并制备7-氮杂吲哚51b；后续优化见下文。AZ20（51a）是 ATR 激酶抑制剂，具有抗癌潜力，但水溶性差，并可引发 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，吲哚环可能经氧化形成反应性代谢物，因此尝试以7-氮杂吲哚替换。51b降低了 CYP3A4 TDI，却没有改善溶解度，亲脂性也与51a相近。
亚砜亚胺被进一步作为砜的生物电子等排体考察。它不同于亚胺，在化学和构型上较稳定；S=NH既可供氢也可受氢，氮原子弱碱性（pKa约2.7）可与强酸成盐。额外氮原子带来的极性和氢键能力常有助于提高水溶性，但四面体硫原子上的手性中心也增加了合成复杂度。最终将51b的砜替换为亚砜亚胺，得到 AZD6738（51）：ATR抑制效力保留，溶解度提高82倍。结构显示，亚砜亚胺朝向 ATR ATP 结合位点的溶剂区。logD降低还伴随人和小鼠血浆游离分数显著提高。51目前处于实体瘤单药 II 期及 NSCLC 联合治疗 III 期研究（方案16）。
4.2 砜→亚砜亚胺：VIP152
CDK9 抑制剂 VIP152（52）的发现进一步展示了亚砜亚胺作为砜替代物的用途。早期先导 BAY-958（52a）对 CDK9效力强（IC₅₀=11 nM），且激酶选择性高，但水溶性有限、渗透性差、外排率高，口服生物利用度不佳。等效力的砜类似物52b仍不易溶。将砜改为亚砜亚胺得到 BAY 1143572（52c），CDK9效力提高2倍、对 CDK2 的选择性提高100倍。效力提升可能来自亚砜亚胺 NH 与酶 Glu107 主链羰基形成的额外氢键；水溶性和外排也明显改善，口服生物利用度随之提高。尽管 I 期药代性质良好，52c因剂量限制性中性粒细胞减少而停止开发。研究者认为，每日口服造成对 CDK9 调控的 MCL-1 长期抑制，可能损害循环中性粒细胞，因此改为间歇静脉给药。
带亚砜亚胺的 BAY-332（52d）并以氟嘧啶替换三嗪后，效力和选择性进一步提高，但预测人体剂量下水溶性仍不足以支持静脉制剂。继续以吡啶替换氟苯基、以氟吡啶替换氟嘧啶，得到 VIP152（52）（方案17）。其效力提高约10倍、选择性高且水溶性足以制成静脉制剂。每周一次静脉给药已在晚期血液肿瘤和实体瘤患者中显示安全性与临床获益；目前正开展弥漫大 B 细胞淋巴瘤 II 期研究。
4.3 砜→磺酰亚胺酰胺：DFV890
NLRP3 炎症小体是炎症反应的重要介质，抑制 NLRP3 被视为治疗多种炎症性疾病的潜在策略。早期临床候选物 CRID3（53a）具有较强细胞效力、良好选择性，并在小鼠皮肤和肺部炎症模型中有效，但需每日1.2 g高剂量，且出现肝毒性迹象。潜在结构风险包括中心磺酰脲和呋喃：前者可能在体内分解形成反应性异氰酸酯，后者可氧化并开环生成含羰基反应性中间体。
研究者以磺酰亚胺酰胺替代磺酰脲。相较于53a，(R)-构型53b效力明显高于(S)-构型53c；呋喃也可换为噻唑等五元杂芳环。将该替换用于 DFV890（53），效力较磺酰脲类似物53d提高超过100倍，且(R)-异构体优于(S)-异构体。53具良好跨物种口服生物利用度，预测人体剂量显著降低至45 mg、每日一次。该候选物目前处于 II 期研究，涉及家族性寒冷自身炎症综合征、髓系疾病、膝骨关节炎和冠心病（方案18）。
4.4 砜→膦氧化物：Brigatinib
Brigatinib（54）是第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，2017年获批作为转移性 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗，也是首个上市的含膦氧化物药物。相较先导 TAE684（54a），54以二甲基膦氧（DMPO）替换异丙基砜。54a可经富电子1,4-二氨基苯环氧化，形成反应性代谢物54b、54c；54未显示这一风险（方案19），不过远端 DMPO 如何抑制该过程尚不清楚。DMPO还降低亲脂性、总极性表面积和血浆蛋白结合，并显著提高水溶性。
ALK共晶结构显示，54a的砜与54的膦氧均可与相邻苯胺 NH 形成六元分子内氢键，但 P=O 使54形成更刚性、较平坦的 U 形活性构象。与54a相比，54的 DMPO 苯胺远离 P 环，造成与 ALK 不同的结合相互作用（图37）。效力总体相近，而选择性和理化性质差别明显：54的 logD（pH 7.0）从4.2降至3.0，总极性表面积从101降至84 Ų，水溶解度从15升至337 μg/mL，反应性代谢物由“显著”降为“不显著”。
4.5 砜→膦氧化物：SY-5609
为进一步利用 DMPO 的性质，研究者以其替换先导物55a中的二甲基砜，以改善 CDK7 选择性及药代性质，得到 SY-5609（55）（图38）。该药是高效、选择性强且口服生物利用度良好的 CDK7 抑制剂，已进入胰腺癌 I/II 期临床试验。
由于当时没有 CDK7 晶体结构，团队先获得55b（55a去氰基类似物）与 CDK2 的共晶，以分析结合方式（图39，左）。砜与邻近吲哚 NH形成六元分子内氢键；一个砜氧直接结合催化 Lys33，另一砜氧经水分子桥接 Gln131 和 P 环中的 Glu12 主链羰基。随后，SY-5609与构象由非活性转向活性的 CDK7 W132R 突变体共晶显示，DMPO与吲哚 NH形成分子内氢键，并通过两个甲基的疏水作用稳定 P 环；催化 Asp155分别与吲哚 NH、DMPO 氧形成氢键。图40汇总了砜和 DMPO 与各靶点的关键相互作用。
4.6 砜→双四氢呋喃：Darunavir
Sulfolane先导物56a是 HIV-1 蛋白酶抑制剂，其 P2 配体占据蛋白酶活性位点的 S2 亚位点。研究者认为，靠近烷氧基的砜氧可作为氢键受体，与 Asp30′酰胺 NH 相互作用。为保留此作用并新增一个氢键受体以结合 Asp29′，团队以双四氢呋喃（bis-THF）环替换 sulfolane。双环缩醛氧的空间取向恰好能分别与 Asp29′、Asp30′主链酰胺形成氢键；继续优化 P2′磺酰胺芳基，得到高效 HIV-1 蛋白酶抑制剂 darunavir（56），药代和安全性良好（图41、42）。双 THF 与 S2 残基形成紧密范德华接触，并带来皮摩尔级抑制效力及对多重耐药 HIV-1 毒株的广谱活性。与之相比，56a的 sulfolane 几何结构不能同时形成两条氢键，且与疏水口袋接触不理想。
缩醛常被认为化学稳定性不足，但双 THF 环表现出良好稳定性；暂时开环后可因高有效摩尔浓度、熵因素及低应变环系而迅速重新闭环。Darunavir于2006年获批治疗 HIV-1 感染和 AIDS，主要经 CYP3A4 羟基化代谢异丁基和苯胺片段；双 THF 环本身未见明显代谢。与 ritonavir 联用可显著抑制 CYP3A4，降低 darunavir 代谢清除并提高系统暴露。
4.7 磺酰胺→酰胺：Daridorexant
Daridorexant（57）是双重食欲素受体拮抗剂，FDA于2022年批准其治疗失眠。其先导 ACT-462206（57a）在临床试验中呈现剂量依赖的镇静作用和良好耐受性，但可能因理化性质不佳而终止开发。研究者先以苯并咪唑替换苯胺，得到57b，溶解度提高但效力略降；再将磺酰胺换为酰胺，使其对 OX₁、OX₂ 的效力显著提升。经过后续优化，得到苯并咪唑基吡咯烷酰胺型 daridorexant（方案20），其效力和溶解度均优于57a。
57a与 OX₁ 的共晶显示，一个磺酰氧与 Asn318 侧链成氢键；57中的酰胺氧模拟了这一作用（图43）。
5. 苯环的生物电子等排替换
苯环常见于上市药物和生物活性分子，但也可能显著拉高研究分子的 clogP、降低饱和碳比例（Fsp³）和多参数优化（MPO）评分。富电子苯环还容易发生氧化代谢。化学家因此尝试以杂芳环调节极性，或以饱和环提高 Fsp³，从而提升效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，降低亲脂性和血浆蛋白结合。尽管高 Fsp³ 替换受到广泛关注，近期分析显示这类苯环替换尚未体现在获批药物中。
5.1 关键原子替换
Clozapine（58）是用于治疗常规抗精神病药控制不佳的精神分裂症患者的非典型抗精神病药，主要作用于多巴胺和血清素受体。其重要风险是粒细胞缺乏症，即白细胞计数暂时下降、感染风险增加，因此需要定期血液监测；其他不良反应还包括流涎、镇静和癫痫，常用治疗剂量也较高（300–900 mg/日）。为改善效力并降低安全性负担，研究者制备多种稠合杂芳环苯二氮䓬类似物，最终得到 olanzapine（59）。
Olanzapine对多种多巴胺和血清素受体亚型具有较高亲和力，偏好5-HT₂A/5-HT₂C受体而非 D₂ 受体（图44）。其精神分裂症临床剂量为5–25 mg/日，无需常规血液监测，相比 clozapine 更便于使用。它也可能导致体重增加，尤其治疗初期；自1996年上市后，年销售额于2010年达到约50亿美元。结构优化中，噻吩环充当苯环等排体，带来优于 clozapine 的性质。噻吩可能代谢活化形成反应性代谢物，但 olanzapine似乎不易发生此类代谢，可能因为三取代噻吩封闭了反应位点。
Enzalutamide（26）于2012年获批，是首个用于转移性去势抵抗性前列腺癌、可在化疗前后使用的第二代抗雄激素药物；apalutamide（27）于六年后获批，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。两者通过阻断睾酮等雄激素抑制前列腺癌细胞生长。两种药共享核心结构，但27以吡啶替换苯环、以环丁基替换偕二甲基。Enzalutamide可穿过血脑屏障并抑制 GABA_A 受体，增加癫痫风险；小鼠研究中 apalutamide 的脑摄取约低4倍，可能与吡啶降低 clogP、增加总极性表面积有关。临床上26稳态脑浓度较高，伴随中枢神经系统事件；27的癫痫相关副作用较少，但两者均存在潜在风险，有癫痫病史或其他易感因素者不建议使用。Apalutamide的皮疹发生率也高于 enzalutamide，可能与其氰基同时受到吡啶环和邻位 CF₃活化有关。两药由 UCLA 的 Michael Jung 团队发现，分别由 Pfizer 和 Johnson & Johnson 开发；2022年销售额分别约58亿和18亿美元（图45）。
抗雄激素药 JNJ-63576253（60）正在临床研究，用于治疗对第二代雄激素受体（AR）靶向疗法无应答或治疗期间进展的前列腺癌。先导物60a对野生型 AR、F877突变体及其他临床相关突变体均有活性，但因犬特异性肝毒性无法推进。后续代谢研究发现，60a可形成酚代谢物60b，再氧化成反应性邻醌；60b在犬肝微粒体中会形成谷胱甘肽（GSH）加合物。为阻止反应性代谢物生成，研究者将苯氧环上的一个 CH 换成 N，得到60c。其去甲基哌啶代谢物 JNJ-63576253（60）具有良好性质，且未见犬肝毒性或其他主要安全问题；其吡啶代谢物60d也不形成 GSH 加合物。这支持以吡啶替换苯环可阻断导致肝毒性的生物活化途径（方案21）。
Palbociclib（61）是首创的 CDK4/6选择性抑制剂，可阻断细胞周期由 G₁期进入 S期，使肿瘤细胞停留在 G₁期。早期高通量筛选命中物61a仅中等程度抑制 CDK4，却强烈抑制 CDK2，无法用于检验 CDK4抑制是否足以抑制肿瘤生长。经2-氨基苯环的构效关系优化，2-氨基吡啶类似物61b对 CDK4的选择性达到 CDK2的35倍。进一步优化得到 palbociclib（61），2015年获批用于绝经后晚期乳腺癌（方案22）。后续一代类似物 abemaciclib（62）与 CDK6的共晶结构显示，吡啶氮通过结合水与铰链区 His100相互作用。所分析的442种激酶中仅8种含 His100；CDK家族中只有 CDK4和 CDK6具有这一残基，解释了氨基吡啶抑制剂的选择性（图46）。
吡啶酮是含氮和羰基的六元平面杂环。未取代氮的羟基吡啶与吡啶酮可互变异构，生理条件下通常以酮式占优；N-取代吡啶酮可作氢键受体，未取代者可兼作供体和受体。其平面性和内酰胺氢键能力使之可替代酰胺、苯环、苯酚或吡啶；内酰胺也让吡啶酮比这些基团更极性，有时有助于增溶（图47）。
Doravirine（63）是第三代非核苷类 HIV逆转录酶抑制剂，2018年获批治疗 HIV-1。早期先导物63a对多种临床相关耐药突变体有抗病毒活性；其吡唑并吡啶片段与 Lys103主链 NH和羰基形成两条关键氢键，优化中保留了这组作用（图48）。加入亚甲基连接体后得到63b，末端双环核心仍可对齐，但其与中心苯环趋于垂直（扭转角约81°）；63a的醚连接体使二者更趋平面（约150°）。63b虽有酶抑制活性，却缺乏稳定细胞抗病毒效果，大鼠药代性质也较差。以更极性的吡啶酮替换中心苯环后，63c的大鼠口服生物利用度达57%，但溶解度低、结晶性高。继续将双环 azaindazole 换成单环三唑酮，并以 CF₃替换吡啶酮 C4位 Cl，最终得到 doravirine（63）。吡啶酮保持了中心环近乎正交的构象和 Lys103双氢键，药物具有良好溶解度和人体口服生物利用度，可每日一次给药（方案23、图48）。
Olutasidenib（64）是突变型 IDH1抑制剂，2022年获批治疗携带易感 IDH1突变的急性髓系白血病。它从先导物64a优化而来（方案24）。共晶结构启发团队以吡啶酮替换右侧苯环：64a的苯胺 NH与 Ile128形成一条氢键，吡啶酮则可与 Ile128形成供体/受体双重作用；氰基与 Leu120主链的氢键保留（图49）。64b效力提高约3倍、亲脂性降低、CNS MPO评分提高，可能更有利于进入脑肿瘤。引入(S)-α-甲基得到64后，效力再提高约2倍，溶解度提高100倍，可能源于平面性及分子间堆积被削弱。共晶结构验证吡啶酮羰基与 Ile128主链 NH的新增氢键，同时保留先导物原有相互作用。
三碘甲状腺原氨酸（T₃，65a）调节肝脏代谢，促进脂肪酸氧化并将脂质输出至血液。作为药物使用时，甲状腺受体（THR）亚型选择性不足会引发明显副作用，尤其心功能异常。因此研究者寻找 THR-β选择性类似物治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。早期类似物保留苯酚环，因安全窗低和临床肝酶升高而受限。T₃的富电子苯酚与 THR-β His435形成关键供氢键，但也是潜在代谢和安全性风险（图50，左）。
以电子缺陷哒嗪酮替换苯酚得到65c，选择性提高10倍但效力下降100倍。随后以受筛选命中物65e启发的弱酸性 azauracil替换侧链 CH₂CO₂H，再以氰基取代 azauracil上的取代基，提高酸性及选择性，得到 resmetirom（65）。它于2024年获批治疗成人中重度肝纤维化 MASH，是首创疗法。微核遗传毒性实验中65为阴性，而65a、65b及数种早期哒嗪酮类似物均为阳性。继续以多种极性基团替换氰基，得到强效、选择性 THR-β激动剂 ALG-055009（66），正在开展 MASH II期研究。
65a与66的共晶结构显示，疏水头基相对中心苯环呈近乎正交取向，大体积卤素有助于维持这种构象并将头基定位至 His435。65a的苯酚以氢键供体作用，65的哒嗪酮主要以酮式受体作用，可能分别识别 His435咪唑环的不同互变异构形式。65a的亲水尾伸入精氨酸围成的极性口袋：其氨基酸片段经水与 Gly332作用，羧酸与 Arg282形成两条氢键；66的 amino-azauracil与受体形成六条氢键。Azauracil作为羧酸等排体与 Arg作用，连接的伯胺还与 Ala279形成氢键，可能进一步解释66效力提升（方案25、图50）。
另一条甲状腺模拟物路线以膦酸替换化合物67a的羧酸，得到 MB07344（67b）；其磷酸酯前药 MB07811（VK2809，67）可完整吸收，再由 CYP3A4在肝脏代谢释放活性膦酸。代谢过程中也形成芳基乙烯酮并与谷胱甘肽结合。VK2809在近期针对活检确诊纤维化 MASH 的 IIb期试验中达到主要和次要终点（方案26）。
5.2 苯环→饱和环
喹唑啉先导物68a是强效、亚型选择性的 PI3Kδ抑制剂，可在体内剂量依赖地抑制 PI3Kδ；但它在水中逐渐形成低溶解度的结晶三水合物，限制吸收。将喹唑啉核心改为部分饱和的四氢吡啶并嘧啶双环，得到68b，降低亲脂性，溶解度为0.21 μM；对照68c低于1 μM。相关项目曾将苯甲酰哌嗪连接体缩减为醚连接吡咯烷，以提高膜通透性。受此启发，将68c精简为68d后效力约降2倍，但膜通透性更好。随后将吡啶环上的 CF₃引入类似物68e以提高效力，并经 O/NH 替换得到 leniolisib（68）（方案27）。Leniolisib于2023年获批，是首个用于活化 PI3Kδ综合征（APDS）的治疗药物；APDS是一种由 PI3Kδ功能获得突变或 PIK3R1功能缺失突变导致的罕见原发性免疫缺陷。
Hedgehog通路抑制剂 glasdegib（69）于2018年获批，与低剂量 cytarabine 联用，治疗新诊断的老年 AML 患者或不能耐受强化化疗者。先导物69a效力强，但代谢稳定性差、水溶解度低（0.1 μg/mL），且亲脂性高（clogD=4.48，pH 6.5），导致不同物种血浆蛋白结合高、游离比例低于1%。研究者以 N-甲基哌啶替换中心苯环，得到69b，取代基方向得以保留；效力降低约9倍，但 clogD降低3.4个单位、Fsp³上升，犬口服生物利用度达33%，药代性质可接受。继续合成酰胺和脲类似物以优化效力及药代，得到 glasdegib。其跨物种口服生物利用度为33%、68%和55%（大鼠、犬、人），血浆游离分数为10%–14%。该案例表明，通过降低亲脂性、提高 Fsp³，多个芳环构成的高亲脂分子也能转化为更具药物样性质的化合物（方案28）。
苯基丙烯酰胺70a是 KRAS G12C共价抑制剂，但化学反应性缺乏选择性，在谷胱甘肽（GSH）孵育实验中的半衰期仅84分钟。为降低丙烯酰胺反应性并调整连接体方向，研究者测试多个富含 sp³碳的苯胺替代物，发现螺氮杂环丁烷片段70b最合适：GSH结合半衰期延长至241分钟，同时保留中等抑制活性。固定该螺环连接的反应基团并开展构效关系优化后，得到 JDQ443（70），其 G12C抑制活性和 GSH稳定性更均衡（方案29）。70a和70与 KRAS G12C的共晶结构显示，两种连接体均能有效定位丙烯酰胺：苯胺端 C至N距离约4.2 Å，螺氮杂环丁烷长度约3.9 Å（图51）。JDQ443曾进入局部晚期或转移性 G12C突变 NSCLC II期研究，2024年5月因可选疗法增加而停止开发。
JDQ443（70）的 II 期研究于2024年5月因治疗选择增加而停止。其共晶结构显示，先导物70a中的苯胺及候选物70中的螺氮杂环丁烷，均能有效定位丙烯酰胺反应基团（图51）。6. 芳香杂环的生物电子等排替换6.1 关键原子替换
5位未取代噻唑71a可在 C4–C5双键环氧化，继而水解为二醇71c，再开环形成硫代酰胺71d；后者可能共价修饰细胞大分子并引发毒性（方案30）。以1,2,4-噻二唑替代噻唑可规避这一生物活化风险。神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂 fezolinetant（73）于2023年获批治疗绝经相关中重度潮热。将73a的2-甲基-1,3-噻唑换为3-甲基-1,2,4-噻二唑，得到73b，拮抗活性显著提高，但未通过 hERG安全阈值。由于 hERG风险常与亲脂性高及芳环多有关，团队将末端噻吩缩减为一个 F，得到73；效力比73b低约10倍，但 NK3选择性、拮抗效力和口服疗效较均衡。其他噻二唑或噁二唑异构体效力明显较低（方案31）。
Irbesartan（74）源自对 losartan（49）的结构优化。研究者推测，49的氯原子占据受体疏水口袋；缩短羟甲基为羟基后得到74a，其羟基咪唑/二氢咪唑酮互变异构形式均可能与受体成氢键。然而，5位单取代的二氢咪唑酮不稳定，相关化合物可在室温分解为复杂混合物，包括酰胺75a和二聚体75b、75c（方案33）。引入5,5-二取代提高稳定性，最终得到 irbesartan（74），其 AT₁R结合亲和力较49提高10倍、解离更慢；环戊基可能带来更强疏水作用。Irbesartan凭借疗效和安全性成为常用降压药（方案32）。
第二代 ALK抑制剂 alectinib（76）于2015年获批治疗 ALK阳性转移性 NSCLC。先导物76a的3-乙氧基换成氯后效力提高2倍；考虑富电子苯并呋喃可能形成反应性代谢物，团队以吲哚替换。苯并[b]咔唑76c效力提高17倍，吲哚 NH还能与乙二醇形成氢键。3-氰基类似物76d比3-氯类似物再强5倍，氰基可能经水分子与 Glu1167侧链作用（图52）。后续优化得到 alectinib，具有良好疗效和安全性；2023年全球销售额达16.5亿美元（方案34）。
Risdiplam（77）调节 SMN2基因剪接，增加运动神经元存活所需的功能性 SMN蛋白，于2020年获批治疗2个月及以上脊髓性肌萎缩症。先导异香豆素77a在水溶液和人血浆中不稳定，Ames试验阳性且有光毒性风险；以吡啶并嘧啶酮替换后，类似物77b在 pH 1–12及人血浆中稳定，光毒性降低、Ames试验阴性。进一步优化的 RG7800（77c）虽为首个进入临床的小分子 SMN2剪接调节剂，却因食蟹猴长期毒性研究发现不可逆视网膜改变而暂停。后续以咪唑并哒嗪替换吡唑并吡嗪，并以低碱性的螺环丙基哌嗪替换 N-甲基哌啶，得到 risdiplam。治疗剂量下未见眼科毒性，无需眼科监测（方案35）。
6.2 环氮位置异构
移动平面杂环上的氮原子通常不会显著改变分子大小和形状，却可能改变极性、pKa、偶极矩、极化率、氢键能力和亲脂性，进而影响活性与成药性。
PDE5抑制剂 sildenafil（78）于1998年获批治疗勃起功能障碍；其近缘药物 vardenafil（79）于五年后上市。以咪唑并三嗪酮替换78的吡唑并嘧啶酮得到79a，再优化 N-乙基哌嗪得到79。79效力约为78的10倍，因此治疗剂量较低（10 mg vs 50 mg）；半衰期略长，但临床疗效和不良反应无显著差异。两者与 PDE5的共晶结合姿势相似，杂环氮都经水分子与 Tyr612羟基形成氢键（图53、54）。
先导80a是口服生物利用度良好的 TYK2 JH2抑制剂，以咪唑并哒嗪-8-胺通过两条氢键结合 Val690。共晶结构显示4位 N不参与结合，因而允许移动环氮。尽管筛选命中物80c效力中等，该构效信息启发团队以吡唑并嘧啶替换80a核心，得到强效、选择性的 TAK-279（80），目前处于银屑病及银屑病关节炎 II期研究。两种环系在共晶中叠合良好，均与 Val690形成双齿氢键（方案36、图55）。
先导81a是强效 ATP竞争性 TYK2抑制剂，但对 JAK1选择性差（JAK1/TYK2 IC₅₀比值0.3）。对接显示它与 Val981形成两条铰链氢键，而吡啶 N不直接参与结合，因此调整 N位置可能保留效力。将3H-咪唑并[4,5-b]吡啶换成1H-咪唑并[4,5-c]吡啶后，81b的 TYK2效力提高约7倍，JAK1选择性也改善（比值6.4）。量子力学计算提示，环氮重排会微调氰基、乙基和氟取代苯环的伸展方向，使其更靠近富甘氨酸环，可能影响 JAK亚型选择性。继续进行苯环→吡啶、N→O和羰基→哒嗪等替换，得到 GLPG3667（81），正在开展皮肌炎及系统性红斑狼疮 II期研究（方案37）。
Trametinib（82）选择性抑制 MEK1/2，于2013年获批单药、2014年获批与 dabrafenib 联用治疗 BRAF V600E突变转移性黑色素瘤。它阻断 RAS–RAF–MEK–ERK通路；该联用方案2021年全球销售额峰值为17.7亿美元。优化中将吡啶并[2,3-d]嘧啶核心重排为吡啶并[4,3-d]嘧啶（方案38）。先导82a在弱碱条件下不稳定，会开环并重闭环形成位置异构体82b；后者稳定但无活性。重新引入8-甲基后恢复活性，说明稳定异构骨架可作为有效等排体。共晶结构显示，82的吡啶酮靠近 MEK1活化片段 N端，并与 Ser212主链形成关键氢键（图56）。
6.3 伪杂环
伪环不是共价闭环，而是借助分子内氢键或硫属键限制构象，模拟杂环。它可替换先导物中的完整环系，拓展化学空间并调节效力、选择性和理化性质；合成往往也更直接。
第一代 BTK抑制剂 ibrutinib（83）显著改变 CLL治疗，但脱靶抑制 EGFR可致心血管毒性和皮疹；其清除率高、口服生物利用度低（空腹4%、进食8%），标准剂量为420 mg每日一次。第二代 zanubrutinib（84）以带分子内氢键的单环5-氨基吡唑-4-羧酰胺替换83的双环铰链结合基团（方案39）。优化减少氢键供体并调整共价反应基团连接体后，得到84；其口服生物利用度约15%，仍属中等，但可每日160 mg给药。非共价抑制剂 pirtobrutinib（85）保留该羧酰胺伪环，不依赖与 Cys481共价结合，对共价抑制剂耐药肿瘤仍有效，2023年获批用于复发或难治套细胞淋巴瘤。共晶显示，84和85的羧酰胺通过伪六元环构象与 Glu475、Met477相互作用；85还以分子内氢键遮蔽一个供体，可能提升膜通透性（图57）。
Futibatinib（86）是首个获批的 FGFR1–4选择性共价抑制剂，2022年获批治疗胆管癌；其氨基吡唑并嘧啶铰链结合基团与靶点形成两条氢键（图58）。以单环氨基吡唑-4-羧酰胺替换，得到广谱抑制剂 ICP-192（87）和 KIN-3248（88），用于带 FGFR2/3改变的晚期肿瘤。87在中美开展 I/II期研究；88的 I期试验在确定 II期剂量前提前终止。88与 FGFR3共晶显示，其羧酰胺呈伪环构象，结合姿势类似86的氨基嘧啶基团（图59）。
Infigratinib（89）是广谱 FGFR抑制剂，2021年获批治疗既往治疗后不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。先导 PD166285（89a）虽可强效抑制多种酪氨酸激酶，但其双环核心已广见于相关专利。为进入新化学空间，团队拆开双环，在单环上引入脲基，使其与嘧啶 N形成分子内氢键，模拟平面环构象；嘧啶 N和苯胺 NH还与 FGFR1铰链区 Ala564形成双齿氢键。最终优化包括在二氯苯上加3,5-二甲氧基以填充疏水选择性口袋，以及用 N-乙基哌嗪改善药代。共晶结构显示，脲 NH与嘧啶 N形成伪双环，邻位氯将苯环锁定为近乎垂直构象（方案40、图60）。
PARP抑制剂阻断单链 DNA断裂修复，使损伤在复制时累积为双链断裂；BRCA突变等同源重组修复缺陷癌细胞无法修复，最终死亡。多数抑制剂模拟天然底物 NAD⁺。烟酰胺（90a）本身是弱抑制剂，但酰胺可与 PARP的 Gly863和 Ser904形成三条关键氢键，为小分子结合 PARP1/2提供药效团（方案41）。提高效力的一种思路是将羧酰胺限制在活性构象：可将酰胺环化为内酰胺（如 rucaparib 90b），也可通过分子内氢键形成伪七元环（如 niraparib 90）。类似物90c细胞效力相近，但三个氢键供体降低膜通透性，体内抗肿瘤活性较弱；以吲唑替换苯并咪唑、并将侧链胺环化为哌啶后，得到 niraparib（90），2017年获批用于……
90与 PARP1的共晶结构证实，酰胺基与吲唑环形成分子内 N–H···N 氢键，稳定伪环构象。Niraparib于2017年获批用于卵巢癌和前列腺癌（图61）。7. 饱和环的生物电子等排替换7.1 环己烷→双环[3.1.0]己烷：Lenacapavir
在 lenacapavir（43）的研发过程中，研究者发现吲哚91a具有中等 HIV-1衣壳抑制活性，却会明显抑制人体 CYP450酶（机制性抑制率70%），提示可能产生反应性代谢物并共价失活 CYP，带来毒性和药物相互作用风险。推测 CYP3A4会先在类苄位氧化91a，生成醇91b；其自发消除形成烯酰胺91c，再与 CYP共价结合。
以四氢吲唑91d替换吲哚可将机制性抑制降至不足1%，却牺牲代谢稳定性。去掉环己基后形成三氟甲基吡唑，代谢稳定性恢复，但抗病毒活性消失。为封闭四氢吲唑环上的四个亚甲基中的三个，团队比较两种双环[3.1.0]异构体；[3,4]稠合环91e效力和代谢稳定性优于[4,5]异构体。继续引入偕二氟以保护剩余亚甲基，得到(3S,4R)-91，清除率很低。尽管活性有限，该先导物成为 lenacapavir的前身（方案42）。
共晶结构揭示，吲哚与四氢吲唑在衣壳口袋内的结合方式不同：吲哚平面与 Arg173胍基形成 π堆积、与 Lys70 ε-氨基形成阳离子–π作用，并通过吲哚 NH与 Gln63成氢键。四氢吲唑则翻转结合，保留吡唑与 Lys70的阳离子–π及与 Arg173的 π堆积；饱和环扭曲出平面、呈半椅式，伸入吲哚未占据的疏水子口袋。最终 lenacapavir中的偕二氟双环[3.1.0]己烷与该口袋几何互补，同时保留吡唑–Lys70相互作用，因此在这一结合构象中，它是构象受限的环己烷等排体，而非简单复刻苯环的空间取向（图62）。
7.2 哌啶→吗啉：Aprepitant
Aprepitant（92）是 NK1拮抗剂，2006年获批预防化疗相关急性和延迟性恶心、呕吐。它独特的吗啉缩醛片段来自哌啶型先导物92a；后者效力较好，但口服生物利用度不佳，对 L型钙通道也有一定亲和力，可能造成心血管风险。研究者先在哌啶 N上经亚甲基连接吸电子杂环，得到92b；再在哌啶环中引入氧，形成吗啉缩醛92c。缩醛的诱导效应显著降低氮碱性：92c在含水甲醇中的 pKa低于3，对照哌啶为5.3，因此几乎不结合 L型钙通道。吗啉缩醛在模拟胃酸中仍高度稳定，并使豚鼠体内抑制 P物质诱导血浆渗出的口服效力提高4倍。
92c的两个主要代谢软点是苄醚断裂和哌啶环2-苯基羟基化。分别通过苄基α-甲基化及苯环对位氟化封闭后，得到 aprepitant（方案43）。后续 NK1R共晶显示，吗啉环呈椅式构象，使醚氧和三唑酮 N4共同与 Gln165侧链形成双氢键（图63）。吗啉缩醛自此成为常用设计片段。
7.3 哌啶→四氢吡喃：PF-07220060
PF-07220060（93）是选择性 CDK4抑制剂，正开展转移性乳腺癌 III期研究。优化从嘧啶环单点 F→Cl替换开始，提高了相对 GSK3β的选择性。随后团队处理苯并咪唑甲基快速代谢：换成羟甲基显著提高代谢稳定性，却降低 CDK6选择性和膜通透性；在羟基α位加偕二甲基成为叔醇93d，恢复 CDK6选择性并提高效力，可能是因为其在 CDK6中的结合受阻。最后将磺酰胺基哌啶换成四氢吡喃，得到93。极性磺酰胺被去除后，总极性表面积下降21%，膜通透性提高5倍。尽管生化效力下降8倍，细胞效力仅下降2.6倍，可能反映通透性改善。哌啶→四氢吡喃替换有助于平衡效力、选择性和理化性质（方案44）。
CDK4（使用 CDK6突变体作为替代）的共晶结构显示，93a和93高度叠合；两者的磺酰胺哌啶与四氢吡喃占据同一口袋并呈相似椅式构象。93a的一个砜氧直接与 Asp104侧链羧酸氢键作用；93的环氧则通过水分子与 Asp104主链 NH和侧链羧酸构成网络。两种配体的环上羟基都与 His100成氢键；CDK2对应位置为苯丙氨酸，这与其选择性相符（图64）。
7.4 碳大环→醚大环：Repotrectinib
Larotrectinib（94）是早期组织无关型 TRK抑制剂之一，但 NTRK融合阳性转移瘤可通过 TRK溶剂前沿突变（如 TRKA G595R、TRKC G623R）耐药。理解耐药机制后开发出两种大环 TRK抑制剂：LOXO-195（95）和 repotrectinib（96）。二者在三个方面不同：连接吡唑并嘧啶5位与芳基的桥分别为吡咯烷和仲胺；连接3-酰胺基吡唑并嘧啶与芳环的桥分别为亚甲基和醚；末端为氟吡啶基和氟苯基（图65）。Repotrectinib对溶剂前沿突变的 Ba/F3细胞效力高于95，还能抑制 ROS1 G2032R等难治突变。96于2023年首次获批治疗局部晚期或转移性 ROS1阳性 NSCLC；95在 II期试验后因未公开原因终止开发。
96与 TRKA G595R的共晶显示，它精准锚定 ATP结合口袋，不与溶剂暴露区发生位阻；95的对接模型预测姿势相近，但其甲基可能与 Arg595冲突，降低结合效率和对溶剂前沿突变的抑制活性（图66）。
7.5 哌嗪酮→三嗪酮：Baloxavir
口服前药 baloxavir marboxil（97）在体内释放活性母体 baloxavir（97d），2018年获批作为单剂量长效流感治疗药，也是多年后首个新的流感治疗机制。Baloxavir抑制病毒帽依赖性核酸内切酶，阻断病毒 mRNA合成起始。其设计中，以三嗪酮替换稠合吡啶酮的哌嗪酮，相当于 C→N替换，可提高蛋白结合、降低清除并去除一个手性中心。哌嗪酮先导97a大鼠静脉清除率高，主要源于血浆游离比例高而非首过代谢；三嗪酮97b游离比例由18%降至3.8%，静脉清除率由25降至11 mL/min/kg，同时不损害抗病毒活性和代谢稳定性。97b抗病毒活性中等（细胞病变效应 EC₅₀=81 nM），再将两苯环连接形成二氢二苯并噻庚因97c以限制构象，后续优化得到97d及改善口服吸收的前药97（方案45）。
7.6 四氢呋喃→氧硫杂环戊烷：Lamivudine 与 Emtricitabine
Zalcitabine（DDC，98）于20世纪80年代末获批，是最早用于 HIV-1治疗的逆转录酶抑制剂之一，但受毒性和单药治疗时耐药快速出现限制。将核糖3′碳换成硫，并采用非天然 L-(−)构型，得到3′-硫代核苷 lamivudine（3TC，99）（方案46）。与天然 D-(+)异构体99a相比，二者在 HIV细胞实验中抗病毒效力相近，这与核苷类似物通常偏好天然 D构型的经验不同。99对人线粒体 DNA聚合酶抑制较弱，安全窗更大；其 O,S-缩醛具有化学和代谢稳定性，人体口服生物利用度86%，半衰期13–19小时。Lamivudine于1995年获批治疗 HIV-1。
在99上引入5-氟，得到 emtricitabine（FTC，100），抗病毒活性和耐受性与 lamivudine相当。L-(−)异构体100的效力比相应天然 D-(+)异构体100a高约100倍，且两者均无明显细胞毒性。Emtricitabine于2003年在美国获批治疗 HIV-1感染（方案46）。
7.7 吗啉→硫代吗啉二氧化物：Filgotinib
Filgotinib（101）是 JAK抑制剂，2020年在日本和欧盟获批治疗类风湿关节炎。它源自高通量筛选命中物101a，后者水溶性低、代谢稳定性差。先将甲氧基替换为极性且弱碱性的吗啉甲基，得到101b；再用砜替换吗啉氧，得到 filgotinib（101）（方案47）。这一变化有双重影响：胺碱性降低（估计 ΔpKa约−3.1）有利于通透性，但砜增加极性，可能反向限制通透性。整体 Caco-2表观通透系数为3.5×10⁻⁶ cm/s。与吗啉类似物101b相比，filgotinib效力更强、JAK1亚型选择性更高；大鼠口服生物利用度约45%，小鼠接近100%。
JAK2共晶显示，101末端硫代吗啉二氧化物贴合富甘氨酸环，但不形成氢键（图67）。效力提升可能来自砜基与附近 Ser862、Lys882和 Asp994侧链之间的极性相互作用。
7.8 硫代吗啉→吗啉酮：Rivaroxaban
Xa因子（FXa）抑制剂 rivaroxaban（102）于2011年获批治疗或预防深静脉血栓，源于效力中等的噁唑烷酮102a。噻吩 C5位引入氯得到102b，氯与 FXa S1口袋侧壁 Tyr228形成卤键–π作用，效力提高约200倍（图68左）。围绕硫代吗啉优化后，吗啉类似物102c效力提高3倍，吗啉酮102d进一步增强效力；最终去氟化得到 rivaroxaban，对 FXa 的 IC₅₀低于1 nM。共晶显示，吗啉酮羰基并不直接与蛋白结合，而是使环更趋平面、与芳环近乎垂直，稳定活性构象。Apixaban（103）的共晶也显示哌啶酮与苯环近乎垂直（图68右），因此在该结构环境中，吗啉酮也可视为哌啶酮的等排体。
FXa共晶还显示，噻吩硫与酰胺氧的硫属键稳定特定 syn 构象，使氯原子准确指向 Tyr228并形成关键卤键–π作用。尽管苯环可视作噻吩的等排体，在此系列中改成氯苯会破坏几何关系，削弱关键相互作用并显著降低抑制效力。8. 结论与展望
本文案例凸显生物电子等排设计在先导物优化中的价值：它能帮助研究者同时处理效力、选择性、安全性和成药性等多重挑战。口服小分子 GLP-1受体（GLP-1R）激动剂是近期例子。2026年4月，非肽类、每日一次口服 GLP-1R激动剂 orforglipron（104）获 FDA批准，成为该领域的重要里程碑。与临床阶段候选物 GSBR-12990（105）和 ECC5004（106）比较，可见两种设计主题：104和106涉及吲唑相关等排替换，105采用伪环；此外，104、105的吲哚骨架与106的吡咯并吡啶骨架之间存在环氮位置调整（图69）。截至原文撰写时，105和106处于 II期开发，性质特征与 orforglipron有所不同。
最合适的等排体往往仍靠经验和迭代筛选，因为其效果取决于具体分子识别环境、理化性质平衡和可开发性。结构生物学尤其 X射线晶体学、冷冻电镜的发展，使研究者更有把握根据局部蛋白环境设计相容替换。计算工具也可基于预测的成药性与 ADME性质，更系统地优先筛选候选等排体。匹配分子对分析、基于相似性的片段替换及数据驱动结构–性质建模，使设计不再局限于个体经验和历史先例。
机器学习和人工智能正逐步进入等排设计流程，特别是通过主动学习将新实验数据反馈至下一轮分子设计。模型提出的假设可以针对特定靶点和化学系列逐轮修正，并随新的构效关系和 ADME证据演进。最有价值的做法，是将这些工具嵌入成熟药物化学流程，与结构指导设计、匹配分子对分析、前瞻性 ADME评估及传统 SAR实验协同。随着数据集扩大、决策与实验反馈联系更加紧密，AI/ML有望拓展可探索化学空间，提高识别等排替换的效率和可信度，加快候选物从命中物走向临床。成功设计仍离不开实验约束和化学推理（图69）。
总结
这篇文章回顾了57种获批药物和18种临床候选物中的生物电子等排设计案例，讲述药物研发者如何通过替换原子、官能团或环系，解决效力、选择性、溶解度、代谢稳定性等具体难题。结构改造并非简单的“换个基团”，而是在活性、药代与安全性之间不断权衡、用数据验证的过程。
2026-09-23
编者按：2026年CSCO学术年会于2026年9月16—19日在济南召开，中外肿瘤学专家再度聚首。值此盛会，《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院吴一龙教授与芝加哥大学内科学系主任、ASCO前任主席Everett Vokes教授展开对话，围绕MET扩增非小细胞肺癌（NSCLC）的生物学特征、中美诊疗现状以及未来国际合作方向等展开深入探讨。作为EGFR-TKI耐药的重要机制之一，MET扩增长期面临检测标准不统一、靶向药物选择有限的临床困境。2025年，中国创新药MET-TKI伯瑞替尼在国内获批用于MET扩增NSCLC，成为全球首个获批单药治疗该适应症的MET-TKI[1]。同年底，其KUNPENG研究的相关成果荣登国际权威期刊《柳叶刀·肿瘤学》，标志着MET扩增从“耐药机制”向“可靶向的驱动基因”的认知跃迁[2]。两位教授一致认为，MET扩增应纳入常规临床检测，并且，国际多中心协作与监管沟通是推动该领域在全球落地的关键。
从耐药机制到可靶向的驱动基因
MET扩增的生物学特征与中美诊疗现状
《肿瘤瞭望》
非常感谢吴一龙教授和Everett Vokes教授接受我们的访谈。首先想请问，MET扩增NSCLC有哪些生物学特征？请结合你们的临床经验，介绍一下目前中美两国MET扩增NSCLC的诊疗现状？
吴一龙教授
广东省人民医院
很荣幸能与好友Vokes教授一起探讨MET扩增NSCLC诊疗的相关话题。众所周知，MET是目前公认度很高的驱动基因，MET异常包含多种不同类型。
第一类，人们熟知的MET外显子14跳跃突变，现在已经有相应的靶向药物治疗此类疾病，部分药物也已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市。
第二类，是较为罕见的MET融合和扩增。MET融合目前在全球范围内仅有少量肺癌病例报告，但现有数据显示这类突变对MET抑制剂也有不错的治疗反应。相对而言，MET扩增更受临床关注，因其是EGFR抑制剂耐药的重要机制之一。在EGFR-TKI靶向治疗失败的患者中，约有20%–40%的人群是因为MET扩增耐药[3-5]，这一数据的临床意义非常关键。
第三类，MET蛋白过表达，在今年即将召开的ESMO年会上，我们将公布一项针对MET过表达的III期临床试验结果，这将有助于进一步完善MET靶点的整体治疗策略。
然而，我认为目前最关键的问题在于，如何规范检测、精准识别各类MET异常：
针对MET外显子14跳跃突变，可以用第二代测序（NGS）、聚合酶链式反应（PCR）等技术完成检测；
针对MET融合，可以通过DNA或RNA层面的测序分析融合亚型；但MET扩增的检测与突变、融合完全不同，核心难点在于目前业内缺少统一公认的扩增判定临界阈值；
对于通过免疫组化（IHC）检测MET过表达，也同样存在判定阈值难以标准化、结果数据评估缺乏统一标准等问题。
以上是中国当前MET诊断领域的现状，接下来请Vokes博士介绍下美国及其他西方国家的MET诊疗体系。
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
首先要向您表示祝贺，在整个职业生涯中，您在MET靶点研究领域贡献了大量极具价值的研究成果。作为芝加哥大学的教职人员，我们团队一直非常关注您在该领域的所有研究进展。
我团队很早就在MET领域开展相关探索，当时Ravi Salgia教授仍在芝加哥大学任职，他此前曾在哈佛大学开展研究，之后在芝加哥大学继续深耕MET相关课题，重点关注各类MET突变的机制，正如各位所知，后续MET外显子14跳跃突变的相关突破性成果，正是源自这一阶段的研究积累。
在肺癌所有已知的驱动基因突变中，目前常规检测的靶点就有10种甚至更多。有些突变极为复杂。我认为，HER2和MET就相当复杂，这两种基因的异常往往并非单一形式，而是同时涉及扩增、过表达、突变等。在中国，EGFR突变患者病情进展时可能存在多种耐药机制，而您在上述细分领域均做出了巨大贡献。
在美国，初诊阶段即检出MET异常的患者占比很低，但MET外显子14跳跃突变确实存在，目前临床已经把它纳入常规必检项目，不过整体人群中的发生率并不高。
现阶段MET蛋白过表达尚未纳入常规必检项目，但已有越来越多的医疗中心开始开展这项检测；MET扩增的情况与此相同，尚未纳入常规检测体系，但我认为完全应纳入常规检测项目，尤其是结合您正在推进的，后续我们将讨论的关于伯瑞替尼（Vebreltinib）的KUNPENG研究，探索了MET扩增作为独立驱动基因的可能性，从而精准筛选出真正能从此类靶向治疗中获益的患者人群。
我们已经明确，针对一代或三代EGFR抑制剂耐药后的MET扩增/过表达人群，是可以用MET靶向药进行干预的。目前全球范围内已经开展了大量极具影响力的相关临床试验，其中中国主导的赛沃替尼SACHI研究，就是非常有代表性的重磅试验，尽管赛沃替尼目前尚未在美国获批上市。整体而言，MET靶点的临床价值在业内已经获得了广泛认可，至少在芝加哥大学的临床实践中，MET相关诊疗的普及度已经非常高。
美国国立综合癌症网络（NCCN）面向全球发布临床指南[6]，他们已经把MET相关诊疗纳入规范：针对MET外显子14跳跃突变，已有卡马替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）等多款药物获批；针对高水平MET扩增或MET过表达人群，也可以使用上述药物；针对MET过表达，可使用维汀-特立妥珠单抗（Telisotuzumab Vedotin）这款ADC药物。
但上述MET靶向药物的临床疗效尚不理想：患者有治疗反应，但反应时间普遍偏短，仅少数患者能实现长期获益，所以仍然需要研发更优质的新一代MET靶向药物。
吴一龙教授
广东省人民医院
您刚刚提到了NCCN指南推荐的一些MET靶向药物，但我们也注意到，有部分NCCN推荐的药物，至今还未获得FDA的正式批准。对此您有什么看法？
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
我在大学临床机构工作，并不隶属于监管机构，无法完全代表其判断逻辑，但我认为，FDA审批时会非常审慎地核查完整的临床研究数据，同时也会重点评估多个核心维度，例如，试验是在全球多个中心进行，还是仅在某个国家开展，都是监管机构审批的重要参考标准。
我由衷希望，目前中国处于研发阶段的很多极具潜力的创新MET药物，后续都能在美国顺利获批。因为随着更多成熟研究数据的逐步披露，我们可以切实看到，这类药物确实能给患者带来明确的生存获益。
吴一龙教授
广东省人民医院
2025年，伯瑞替尼率先获得中国NMPA批准用于MET扩增NSCLC，尤其是初始MET扩增人群。接下来，我们将重点讨论MET扩增，该如何看待它，它到底是明确的、独立的肿瘤驱动基因，还是尚未完全确认的驱动靶点？
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
我完全认同它是明确的、独立的肿瘤驱动基因，你们的临床数据已经证实，针对该靶点用药后，伯瑞替尼单药一线治疗的客观缓解率接近50%[2]。我认为，这有力证明了这是一类可靶向干预的、明确的肿瘤驱动基因。
目前，在初诊阶段，MET扩增尚未纳入常规必检项目，其普及往往需等对应的靶向药物获批之后，才能在临床检测中真正落地。此前，在全球范围内一直缺乏获批的针对性药物，所以相关检测的普及度始终不高，期待后续全球临床能朝该方向逐步完善。
吴一龙教授
广东省人民医院
同意。这应该是全球范围内首个获批专门针对MET扩增NSCLC的MET-TKI？
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
完全正确，这也是全球首个正式发表的相关研究领域的重磅成果。您作为该研究论文的第一作者，相关成果于去年12月在《柳叶刀·肿瘤学》上发表[2]，其临床前景非常值得期待。我深切希望该药物后续能推进全球多中心临床研究，让更多国家的患者获益。
吴一龙教授
广东省人民医院
KUNPENG研究首次明确证实，MET扩增可以作为独立肿瘤驱动基因、支持靶向干预。接下来，也想请您与国内临床同行分享一下观点：这款针对MET扩增的靶向药物，后续在全球尤其是中国的临床落地和推广，应该朝什么方向推进？
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
我并不是药监注册领域的药物开发专家，但中国、美国等全球多数国家的药监审批逻辑，都会重点考察药物是否在全球不同人群中完成了充分的治疗探索，明确不同种族人群对药物的遗传反应差异。
上述核心问题都需要提前厘清。例如，确定药物的最佳使用剂量，过去我们有时会把剂量设定得偏高，反而带来了额外不良反应。这类研究可考虑在药物开发的极早期阶段同步测试2–3个剂量梯度，验证稍低剂量是否能保持同等疗效，同时验证是否进一步降低毒副反应。
过去“给到最大耐受剂量”的思路源自化疗时代，在当时是完全合理的，但放到现在靶向药、免疫治疗的开发逻辑里已不再完全适用，需要重新明确这类新型药物的最优剂量确定标准。
我强烈建议在药物开发的更早期阶段就推进全球多中心布局，避免所有研究都只在单一国家开展。
吴一龙教授
广东省人民医院
如您所说，伯瑞替尼KUNPENG研究的相关重磅成果去年才在《柳叶刀·肿瘤学》正式发表，目前全球范围内针对非小细胞肺癌中MET扩增的专题讨论非常少。我认为，后续的国际顶级学术会议可以设置专题会议，系统性探讨MET扩增的诊疗全程管理问题。
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
这一点至关重要。您应该刚参加完世界肺癌大会。因为日程冲突，我今年未能参会，但全球肺癌领域的各位同行已经形成共识：MET扩增必须纳入常规临床检测，针对该靶点的各在研药物正在快速推进，对应的患者人群完全能从靶向治疗中获得明确生存获益。
吴一龙教授
广东省人民医院
这相当于正式打开了MET乃至其他驱动基因扩增在肿瘤诊疗中的全新窗口。现在，我们已经发现，大量基因扩增既可以作为共突变存在，也可以独立驱动肿瘤发生。
从中国创新到全球协作
MET扩增精准诊疗和研究的未来路径
《肿瘤瞭望》
接下来我们进入下一个环节的讨论。中国和国际研究者应如何加强合作，以提高MET扩增疾病的精准识别和治疗水平？
吴一龙教授
广东省人民医院
近两年来，有很多中国药物，尤其是ADC、小分子、双特异性抗体等创新药物在全球范围内陆续涌现，而且一些重要的临床试验也来自中国。所以，Vokes教授，您认为中国与国际研究者应如何合作，共同推动临床肿瘤学的发展？
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
我认为合作非常重要。显然，中国正在进行很多优秀药物的开发，并且已成功研制出了很多新药。从今年ASCO大会的投稿论文数量看，中国是排名最高的国家之一。总体而言，我认为，中国在全球肿瘤学中的参与度大幅上升。所以，我坚信，合作会开展，而且将很快开展。
吴一龙教授
广东省人民医院
我认为可以有多个合作途径。首先，可以在临床试验方面合作。研究者参与临床试验时，会对药物做出直观判断。这非常重要。
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
包括CSCO、ASCO、ESMO，都是已经开展合作的大型组织。这也是我参加此次会议的原因。我作为芝加哥大学的教职人员参会，因为想了解有哪些最好的新药，如果有一天它们在美国上市时，我们可能有兴趣开展研究。所以，必须合作。
吴一龙教授
广东省人民医院
您刚才提到的临床试验，也许可以建立平台或开展小型研讨会，以供研究者们保持沟通与合作。
Everett Vokes教授
芝加哥大学医学中心
可能还需要涉及监管机构参与，包括中国和其他国家的监管机构，明确如何更顺利地开展国际合作。
结语
从EGFR-TKI耐药的重要机制，到可被单药靶向的独立驱动基因，MET扩增的认知跃迁，折射出肺癌精准诊疗不断深化的历程。伯瑞替尼在国内获批与KUNPENG研究的发表，不仅填补了MET扩增NSCLC单药靶向治疗的空白，也让中国创新再次登上了全球学术舞台。正如两位教授所言，应将MET扩增纳入常规临床检测，并且，跨越国界的多中心协作、监管沟通与数据共享，将有望真正改变全球患者的命运。当中国创新与全球智慧持续交汇，MET扩增这一曾经的治疗困境，正在成为精准医学时代新的突破口。
参考文献：（滑动查看）
[1] 北京鞍石生物科技股份有限公司. 伯瑞替尼治疗MET扩增NSCLC适应症获批上市[EB/OL]. (2025-06-30). https://www.avistonebio.com/news_details/101.html.
[2] Wu Y, Yao Y, Yang J et al. Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study. The Lancet Oncology, 2025; 27, 36-44
[3] Urbanska EM, Grauslund M, Koffeldt PR, et al. Real-World Data on Combined EGFR-TKI and Crizotinib Treatment for Acquired and De Novo MET Amplification in Patients with Metastatic EGFR-Mutated NSCLC. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13077. Published 2023 Aug 23. doi:10.3390/ijms241713077
[4] Chen J, Han B, Hu Y, et al. Chinese Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Non-small Cell Lung Cancer with MET Abnormality (2026 Version) [J]. Chinese Journal of Lung Cancer, 2026, 29(5): 332–347.
[5] Remon J, Hendriks LEL, Mountzios G, García-Campelo R, Saw SPL, Uprety D, Recondo G, Villacampa G, Reck M. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18(4):419-435. doi: 10.1016/j.jtho.2022.10.015. Epub 2022 Oct 29. PMID: 36441095
[6] NCCN NSCLC Guidelines 2026v7. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
吴一龙 教授
广东省人民医院
肿瘤学教授，博士生导师
IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2025年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会荣誉主席，首任理事长
Everett Vokes 教授
医学博士，放射和细胞肿瘤学教授，芝加哥大学医学中心医学系主任、生物科学系主任
国际知名的头颈部和肺癌治疗专家，在头颈癌和肺癌的临床和转化研究、化疗和放疗的相互作用等领域声誉斐然。他的研究表明，结合放疗和化疗的强化治疗可以使局部晚期头颈癌得到控制，并且提高生存率。他在肺癌方面的研究方向是寻找新的活性治疗剂，以及化疗和放疗的相互作用。Cancer Scope 评价其为：将放疗和化疗结合作为头颈癌一线治疗的先锋人物。
Vokes 博士领导了许多血液学/肿瘤学领域的专业团队，其杰出工作使其成为众多奖项和头衔的获得者，包括2008 年 ASCO新设立的转化研究教授头衔的两位获得者之一、Francis L. Lederer 基金会资助的上呼吸道恶性肿瘤研究的获得者之一、美国临床调查学会和美国教授协会（AAP）当选成员、2013 年癌症行业出版商评选的“癌症护理伟人”、2021 年-2022 年度ASCO主席。共发表 500 多篇论文和80多篇著作，曾在多个咨询委员会、审查小组和多家期刊的编辑委员会任职，包括《临床肿瘤学杂志》《肿瘤学年鉴》《临床肺癌》和《研究性新药》等。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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ASCO会议CSCO会议上市批准申请上市临床3期
2026-09-21
·肿瘤界
中华医学会肿瘤学分会. 中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(9): 1023-1059. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20260511-00228.
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摘 要
为进一步规范中国肺癌的防治措施、提高肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，经过共识会议制订了《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2026版）》。与2025版指南相比，2026版指南在多个方面进行了更新和完善。肺癌筛查部分进一步细化了低剂量螺旋CT筛查的质量控制要求，并增加了机会性筛查及人工智能技术在肺癌筛查中的应用介绍和适用范围。病理诊断部分结合最新临床研究结果及中国国家药品监督管理局（NMPA）新批准适应证，对分子病理检测内容进行了补充，新增了多个基因检测相关建议。治疗部分根据新获批的药物和适应证，对围术期非小细胞肺癌的新辅助及辅助治疗方案进行了更新；对不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌同步或序贯放化疗后的免疫巩固治疗选择进行了补充；对晚期表皮生长因子受体（EGFR）基因突变患者一线及后线治疗策略进行了完善。此外，针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、KRAS G12C突变、人表皮生长因子受体2（HER-2）基因突变及MET扩增等分子亚型的非小细胞肺癌患者，也根据新型药物获批情况更新了相应治疗推荐。本指南以NMPA批准适应证为核心原则，以中国实际可应用的药品为基础，结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合近年来肺癌筛查、诊断、病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段以及随访等诊治方面的最新循证医学证据，旨在为各级临床医师、影像、检验等专业人员提供合理的推荐建议。
【关键词】肺肿瘤；诊断；治疗；指南
原发性支气管肺癌（简称肺癌）是全球和我国的常见恶性肿瘤之一。我国流行病学数据显示，2022年肺癌新发病例106.06万，约占所有恶性肿瘤新发病例的22.0%，死亡病例73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。肺癌早期常无特异症状，临床上多数患者在出现明显症状时已属中晚期。尽管近年来诊断与治疗水平不断提高，肺癌总体预后仍不理想。肺癌在全球多数国家的5年生存率普遍低于20%，晚期肺癌患者的生存预后明显更差。
基于我国肺癌疾病负担及临床实践需求，中华医学会肿瘤学分会组织多学科专家，结合国内外指南、中国临床实践现状及近年来肺癌诊治新进展，制订了《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2026版）》，旨在为肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访提供指导性建议。
第一部分
指南制订方法
本指南由中华医学会肿瘤学分会发起，启动时间为2025年8月，撰写时间8个月，更新内容截至2026年3月31日。
1. 指南目标人群：本指南主要适用于肺癌高危或已诊断为肺癌的≥18周岁的人群。
2. 指南使用者：各级呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等医务人员。
3. 指南制订工作组：本指南制订工作组由呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等学科的专家成立指南撰写专家组、秘书组及顾问专家组，具体名单见文后。
4. 文献检索：本指南撰写组以“lung cancer”“NSCLC”“SCLC”等为关键词，在PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库进行检索，检索时限均为从建库至2026年3月31日，纳入支气管肺癌相关研究、荟萃分析和指南共识等，排除病例报告等文献，并结合中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准的药物适应证。
5. 推荐意见形成过程：首先由指南专家组成员对收集的临床问题进行充分筛选，随后在对证据进行充分评价的基础上，综合考虑循证医学证据质量、NMPA批准适应证、国内药物可及性及中国临床实践现状形成推荐意见。对于已有充分循证医学证据且获得NMPA批准的治疗方案，优先形成正式推荐；对于已有国际证据但国内尚未获批或可及性有限的方案，本指南根据中国临床实践现状进行审慎表述。通过专家组在线问卷调研投票及线上会议，形成指南推荐意见和推荐等级。推荐等级根据专家投票分为1类、2A类、2B类和3类共4个级别（表1）。
6. 利益冲突声明：本指南制订过程中，所有参与本指南专家研讨会的专家和指南工作组成员均已签署书面利益冲突声明，与医药企业不存在与本指南制订相关的利益冲突。
7. 指南的发布、传播与更新：为了促进指南的传播和临床应用，指南将在专业期刊上发表，发表后将以学术会议等形式在全国范围进行宣传。指南制订工作组将定期进行文献检索、证据更新和评价，计划每年对指南进行更新。
第二部分
肺癌的筛查
为了更好地实现肺癌的早诊早治，多年来国内外一直致力于通过筛查来降低肺癌的相关死亡率。美国国家肺癌筛查试验的随机对照研究结果显示，与X线检查相比，采用低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT）对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。欧美多家医学组织的肺癌筛查指南均推荐在高危人群中采用LDCT进行肺癌筛查。近年来，我国越来越多的医疗机构已开展LDCT肺癌筛查。与西方国家相比，我国的肺癌发病危险因素更为复杂，除吸烟外，在二手烟、环境油烟等综合因素的影响下，我国女性非吸烟人群发生肺癌的比例显著高于西方人群，因此，在肺癌筛查的具体实践中必须考虑到东西方人群的差异。基于我国的肺癌筛查实践和既往的国内外筛查指南，本指南制订了如下参考意见。
一
筛查人群的选择
（一）年龄段（2A类推荐证据）
中国肿瘤统计数据显示，肺癌的年龄别发病率及死亡率在45岁以后明显升高。综合我国肺癌流行病学特征、筛查获益与风险平衡以及现有证据，建议将45岁作为肺癌筛查高危人群评估的起始年龄。年龄低于45岁者，目前常规筛查获益证据相对有限，可结合个体风险进行评估。
（二）肺癌的危险因素（2A类推荐证据）
肺癌筛查的获益随着肺癌发病风险的增加而增加，对高危人群进行筛查是目前国内外专家的共识。本指南对于高危人群的选择充分考虑了除年龄外的其他肺癌危险因素，结合中国人群肺癌的发病特点，推荐在符合年龄段的基础上，对含有下列危险因素之一的人群进行肺癌筛查。
1. 吸烟：吸烟可显著增加肺癌的发病风险。吸烟人群的肺癌发病及死亡风险高于不吸烟人群，既往吸烟人群的肺癌发病和死亡风险亦显著升高。同时，吸烟量和肺癌发病风险呈线性正相关趋势。起始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长引发肺癌的相对危险度越大。建议吸烟量≥20包年的人群进行肺癌筛查。戒烟可使肺癌发病风险随着时间的推移而降低，但与从未吸烟的人相比，即使在戒烟超过15年后，患肺癌的风险仍高于从未吸烟者。吸烟与鳞状细胞癌和小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）的关系相对更为密切，鳞状细胞癌和SCLC常呈中央型生长，因此，重度吸烟人群若条件允许可进行荧光支气管镜筛查，同时开展戒烟宣传教育。
2. 二手烟或环境油烟吸入史：亚裔人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群，可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。荟萃分析结果显示，二手烟暴露可显著增加肺癌的发生风险。炒、炸等烹饪方式产生的厨房油烟可导致DNA损伤，并被认为是潜在致癌因素。
3. 职业致癌物质暴露史：长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外，二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。
4. 个人肿瘤史：既往罹患其他恶性肿瘤者发生肺癌的风险可能升高，可能与共同危险因素、既往治疗暴露及遗传易感性等有关。相关遗传易感性及分子筛查策略仍在探索阶段。
5. 一、二级亲属肺癌家族史：一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高，有肺癌家族史的人群可能存在可遗传的肺癌易感位点。
6. 慢性肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者的肺癌发病率高于健康人群。支气管肺组织的慢性炎症及其愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。
近年来，有研究发现使用风险模型进行肺癌高危人群筛选，相较于传统的风险因素筛选有更好的筛查效率。未来，更加完善的肺癌发病风险模型有望成为高危人群筛选的重要手段之一。
对于因严重基础疾病、预期寿命有限或功能状态较差等原因，难以从筛查后续诊断及治疗中获益的人群，不建议常规纳入肺癌筛查。
二
筛查技术
（一）LDCT（1类推荐证据）
目前国内外的肺癌筛查指南均推荐采用LDCT用于肺癌筛查。多项研究均显示，与胸部X线比较，LDCT可显著提高肺癌的检出率并降低肺癌相关死亡率，具有较高的灵敏度。目前LDCT是唯一经随机对照研究证实可降低肺癌特异性死亡率的筛查手段。本指南推荐采用LDCT进行肺癌筛查。建议对肺癌高危人群开展LDCT检查前应充分告知筛查的可能获益与潜在风险。胸部X线摄影或数字化X线摄影（digital radiography， DR）对早期肺癌，尤其是小结节和磨玻璃结节的检出能力有限，不推荐作为肺癌筛查手段。
（二）其他技术（3类推荐证据）
对于可疑的气道病变，建议采用支气管镜进一步检查。对于重度吸烟的患者，条件允许的情况下，可行荧光支气管镜检查。人工智能辅助技术可在一定程度上减轻影像科医师的工作负担，并提高肺部结节检测与诊断的准确性，但在中央型及纵隔病变的识别中仍存在一定假阴性风险。如使用人工智能技术阅片后，需进行人工复核。通过外周血循环肿瘤细胞、外泌体、自身抗体、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）、microRNA等手段进行肺癌筛查的方法目前尚缺乏足够证据支持其作为常规筛查手段。辅助检测手段和LDCT筛查的联合应用可在一定程度上提高筛查的效果。
三
筛查频率（2A类推荐证据）
建议肺癌筛查的间隔时间为1年，不推荐间隔时间＞2年的筛查模式。
四
筛查的组织
肺癌筛查应在具备多学科协作能力的医疗机构中开展。推荐进行肺癌筛查的医疗机构建立影像科、呼吸内科、胸外科、肿瘤科等多学科协作团队。肿瘤筛查一般分为组织性筛查和机会性筛查。组织性筛查是指有组织、有计划地进行筛查，一般由政府部门组织、国家或区域卫生机构设计和管理，针对特定高危人群进行的检查。机会性筛查是指在就诊或体检等医疗活动过程中，由临床医师基于个体风险评估提出筛查建议，或个体主动选择接受筛查。近年来，机会性筛查在肺癌筛查中的作用越来越受到重视，未来有望成为组织性筛查的重要补充形式。
五
筛查CT质控和阅片测量要求（2B类推荐证据）
（一）CT质量控制
建议有条件的医疗机构使用16排及以上的多排螺旋CT进行LDCT肺癌筛查。受检者呈仰卧位，吸气末1次屏气完成扫描，扫描范围从肺尖至肋膈角。建议扫描矩阵设定不低于512×512，管电压和管电流根据患者情况进行调整，目标为平均有效剂量低于1 mSv。建议根据体重或体型个体化调整扫描参数，在保证图像质量的前提下尽可能降低辐射剂量。如条件允许，优先推荐采用迭代重建或深度学习重建算法，以降低辐射剂量并改善图像质量。建议重建层厚为0.625～1.25 mm，重叠重建并非强制。肺结节的检测建议将薄层图像进行三维重建，有助于结节形态的观察。
（二）阅片要求
建议使用DICOM格式在工作站或影像存储与传输系统（picture archiving and communication system， PACS）进行阅片，采用肺窗（窗宽1 500～1 600 HU，窗位-650～-600 HU）及纵隔窗（窗宽350～380 HU，窗位25～40 HU）分别进行阅片。建议采用多平面重组及最大密度投影阅片，多方位显示肺结节的形态学特征。与既往检查对比时，应优先进行影像学图像的直接对比，而非仅依赖既往报告，以提高对结节大小、形态及密度变化评估的准确性。
（三）测量要求
1. 测量方式：＜10 mm的结节由整体结节长短轴直径的平均值表示，≥10 mm的结节需要分别测量记录长短径。
2. 测量值的单位：测量结果和均值需记录为最接近的整毫米数（四舍五入法）。
3. 随访对比：判断结节的阶段性生长应使用目前及前次的CT扫描进行对比，但评估结节的长期生长时，推荐与既往的CT扫描进行对比。
（四）基层筛查项目基本质控要求
对于基层医疗机构、体检中心或区域筛查项目，建议至少满足多排螺旋CT低剂量扫描、全肺覆盖、薄层重建、DICOM格式保存、肺窗和纵隔窗阅片及可追溯随访比较等基本质控要求。筛查结果阳性或疑难者，应转诊至具备多学科诊疗能力的医疗机构进一步评估。
六
筛查结果管理（2A类推荐证据）
（一）基线筛查结果管理建议
（1）无肺内非钙化性结节检出（阴性结果），或检出的非实性结节平均长径＜8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径＜5 mm，建议进入下年度LDCT筛查。（2）检出的非实性结节平均长径≥8 mm，或实性结节/部分实性结节的实性成分平均长径≥5 mm，如无法排除恶性结节，建议随访或必要时根据临床判断予相应处理后复查高分辨率CT（high resolution computed tomography， HRCT）。如结节完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如结节部分吸收，3～6个月后复查HRCT；如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度LDCT筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。对于高度怀疑恶性的结节，建议进行临床治疗。
（二）年度筛查结果管理建议
（1）如筛查结果为阴性或上年度检出结节无变化，建议进入下年度LDCT筛查。（2）如上年度检出结节增大或实性成分增多，建议进行临床治疗。（3）检出新发非钙化结节，如结节平均长径＜5 mm，建议6个月后复查HRCT，如结节未增大，建议进入下年度筛查；如增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗或进入下年度筛查。如结节平均长径≥5 mm，建议随访或必要时根据临床判断予相应处理后复查HRCT，如结节完全吸收，建议进入下年度筛查；如结节部分吸收，6个月后复查HRCT，如继续吸收或完全吸收，建议进入下年度筛查；如无变化或增大，建议多学科会诊后决定是否进行临床治疗。
（三）多发结节的管理
对于多发结节的随访频率应基于最大/最可疑的结节进行评估，且每个结节应独立进行评估，除非病理学明确为转移。对于高度怀疑转移性病灶应考虑进行病理学活检。条件允许的情况下可对多个病灶进行病理学评估。对于患者因多发结节导致治疗方案选择困难时，建议采用多学科讨论方式确定治疗方案。
（四）假阳性与过度诊断
尽管肺癌筛查可降低肺癌死亡率，但筛查仍存在一些潜在的危害，如假阳性结果，可导致不必要的有创检查，并进一步导致过度诊断和过度治疗。尤其2021版WHO肺肿瘤组织学分型已将原位腺癌（adenocarcinoma in situ， AIS）和肺不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia， AAH）界定为腺癌的前驱病变，因此对于筛查发现肺部结节的处理更应谨慎。故建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处、局限性和潜在的危害。
（五）参与度与依从性
肺癌筛查中，高危人群的参与度与依从性是保证筛查顺利实施的重要因素，近年来越来越被重视。建议可通过患者教育及科普等形式提高社区居民对筛查的认识，以保证较高的筛查参与度与依从性。
（六）戒烟建议
在肺癌筛查中建议开展戒烟宣传教育，对每位吸烟的筛查对象都应建议戒烟，必要时可建议戒烟门诊就诊，以提供相应的医疗干预及药物治疗。同时，建议告知筛查不应被视为戒烟的替代措施。
肺癌筛查的人群选择见图1，基线筛查出肺结节管理流程见图2，年度筛查肺结节管理流程见图3。
第三部分
肺癌的诊断
肺癌诊断流程见图4。
一
肺癌的临床表现
中央型肺癌可表现出相应的临床症状及体征，包括咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、气急、胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、上腔静脉综合征、膈肌麻痹、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等。远处转移可因转移部位的不同而出现不同的症状。周围型肺癌早期常无呼吸道症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移引起的相关症状。少数肺癌患者可出现一些少见的并非由肿瘤直接侵犯或转移引起的症状和体征，称副癌综合征，常表现为胸部以外的脏器相关症状，如高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征、异位库欣综合征、神经肌肉功能异常、血液系统异常等。
二
肺癌的辅助影像学检查
肺癌的诊治过程中，应根据不同的临床目的合理选择1种或多种影像学检查方法。
肺癌的医学影像学检查方法主要包括X线摄影、CT、MRI、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）、超声、核素显像等。影像学检查主要用于评估肺癌诊断、分期、疗效监测、再分期及预后等。
（一）胸部X线摄影
胸部X线摄影是胸部疾病的基础影像学检查方法，通常包括胸部正、侧位片，可用于部分胸部疾病的初步评估，以及术后或有创操作后相关胸部情况的动态观察。发现胸部X线影像异常或临床怀疑肺癌时，应进一步行胸部CT检查。由于X线摄影对肺部小病灶、磨玻璃密度病灶及隐匿部位病灶的检出能力有限，不推荐作为肺癌筛查、诊断或分期的主要检查手段。
（二）胸部CT检查
胸部CT可有效检出早期周围型肺癌、明确病变所在的部位和累及范围，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价和随诊的最主要的影像学检查手段。CT检查的优势：（1）密度分辨率高，可检出长径2 mm以上的微小结节及胸部X线摄影时隐匿或重叠区部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨投影区下）的病灶；（2）容积采集，通过CT，特别是HRCT薄层重组和三维重建可全面分析并发现对良恶性肿瘤有鉴别意义的影像学特征，也有助于精准随访；（3）对比剂增强检查可提供功能信息和全面评估。使用对比剂除了可提高病灶的定性能力，显示实性病灶的血供情况，还可帮助检出、区分血管和肺门及纵隔有无增大淋巴结，对做出更准确的肺癌临床分期和疗效评价、判断手术切除的可能性等有重要意义。
（三）MRI检查
MRI一般不用于肺癌原发灶的常规检查，但可选择性用于以下情况：判断胸壁或纵隔受侵情况，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，疑难实性肺结节的鉴别诊断等。另外，推荐使用增强MRI检查判定有无脑转移、局部可疑骨转移及可疑脑膜及脊髓转移等。
（四）PET-CT检查
PET-CT是诊断肺癌、分期与再分期、手术评估、放疗靶区勾画（尤其合并肺不张或静脉CT造影受限时）、疗效和预后评估的重要方法之一。PET-CT对于脑和脑膜转移诊断的敏感度相对较差，必要时需与脑部增强MRI联合诊断以提高检出率。推荐有条件者进行PET-CT检查。
（五）超声检查
超声检查常用于检查肺癌患者腹部脏器及浅表淋巴结有无异常，对浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变可进行超声引导下穿刺活检，还可用于检查有无胸腔积液及心包积液，并可进行超声定位抽取积液。
（六）骨扫描
骨扫描是判断肺癌患者有无骨转移的常用检查，在无法进行PET-CT时具有一定价值。骨扫描主要反映骨代谢活性及成骨反应，对成骨型或混合型骨转移病灶检出率较高，但对纯溶骨性、骨代谢活性较低或较小的病灶可能存在漏诊。当骨扫描发现可疑单发骨转移，或临床高度怀疑骨转移而骨扫描结果阴性或不确定时，可行局部MRI或CT检查进一步评估。
对肺癌患者进行分期诊断时，推荐在条件允许的情况下行PET-CT及头部增强MRI进行全身分期评估，亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部增强CT或超声（检查范围需包括锁骨上淋巴结）、头部增强CT或MRI、全身骨扫描检查。影像学检查在肺癌TNM分期中具有核心作用。
不同影像学检查方法的优缺点见表2。
三
获取肺癌细胞学或组织学检查技术
获取病理学标本时，除细胞学取材外，在条件允许的情况下，应优先获取组织学标本，以满足病理诊断及分子检测的需要。取材方式应在保证诊断准确性的前提下，优先选择创伤最小的方法。
（一）痰液细胞学检查
痰液细胞学检查是诊断中央型肺癌非常简单方便的无创诊断方法之一，存在一定的假阴性率，且分型能力有限。
（二）胸腔穿刺术
胸腔穿刺术可以获取胸腔积液进行细胞学检查，以明确病理和进行肺癌分期。胸腔积液离心沉淀的细胞块行石蜡包埋、切片和染色，可提高病理阳性诊断率。对位于其他部位的转移性浆膜腔积液亦可行穿刺获取病理证据。
（三）浅表淋巴结和皮下转移病灶活组织检查
对于肺部占位怀疑肺癌者，如发现浅表皮下病灶或浅表淋巴结肿大，可进行活检以获得病理学诊断。
（四）经胸壁肺穿刺术
在CT或超声引导下经胸壁肺穿刺是诊断周围型肺癌的重要取材方法之一。
（五）支气管镜
支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具之一。常规支气管镜可进入4～5级支气管，并通过活检、刷检以及灌洗等方式进行组织学或细胞学取材，联合新近出现的冷冻活检、现场细胞学评价、共聚焦纤维内镜等技术可以提高检出率。自荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性开发出的气管镜检查技术，联合常规气管镜检查可明显提高对早期中央型肺癌的诊断。对于中外2/3肺野的肺部病灶，可根据病灶的部位和不同单位的具体条件，通过细或超细支气管镜、X线透视、径向超声探头、虚拟导航、增强现实导航、电磁导航支气管镜或机器人支气管镜等引导支气管镜技术以获得病理结果。
（六）经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration, TBNA）和超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术（endobronchial ultrasound-guided TBNA, EBUS-TBNA）
传统TBNA依赖经验操作，目前已逐渐被EBUS-TBNA替代，在部分有经验的中心仍可开展。EBUS-TBNA可在超声引导下实时行胸内病灶及纵隔、肺门淋巴结穿刺，更具安全性和可靠性。当怀疑纵隔和肺门淋巴结存在转移可能而其他分期手段难以确定时，推荐采用EBUS-TBNA等有创手段明确淋巴结状态。EBUS-TBNA是目前评估纵隔及肺门淋巴结状态的首选微创方法。
（七）纵隔镜
纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴纵隔淋巴结肿大的胸部良恶性疾病的有效方法，也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大，可作为EBUS-TBNA无法明确时的补充手段。
（八）胸腔镜
内科胸腔镜可用于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病的诊断。外科胸腔镜可用于无法通过经支气管镜或经皮穿刺获得诊断的病例，既可获取组织标本，也可同时完成诊断性切除。
四
肺癌的血清学实验室检查
血清学检查在肺癌的辅助诊断、疗效评估及随访中具有一定价值，但其敏感度和特异度有限，不能替代影像学及病理学诊断。
目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase， NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide， ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen， SCCA）等。其中，NSE和ProGRP常用于SCLC的辅助诊断和疗效监测；CYFRA21-1和SCCA常用于肺鳞状细胞癌的辅助评估；CEA及部分糖类抗原（carbohydrate antigen， CA）系列标志物可用于肺腺癌等非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的辅助判断。
检测肺癌相关的肿瘤标志物，有助于辅助诊断和早期鉴别诊断并预测肺癌病理类型。肿瘤标志物联合检测可提高临床应用中的敏感度和特异度，动态监测其变化有助于疗效评估、复发或疾病进展提示及随访管理，但检测结果应结合临床表现、影像学检查和病理学结果综合判断。在部分患者中，肺癌血清肿瘤标志物的升高可早于临床表现，但敏感度和特异度有限。肿瘤标志物水平与肿瘤负荷和分期有一定关联，推荐在首次诊断及开始治疗前行肿瘤标志物检测以了解其基线水平，监测动态变化较单次检测更具临床意义。在对肿瘤患者的长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因此，不同检测方法的肿瘤标志物结果不宜直接比较。注意排除饮食、药物、合并疾病等其他因素对检测结果的影响。对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议进一步评估潜在原因，警惕有疾病复发或进展的可能，需密切随访。
（一）SCLC
NSE和ProGRP是SCLC中具有重要参考价值的血清标志物。NSE可作为辅助支持SCLC诊断的参考指标，但溶血可导致检测结果假性升高，标本采集后应尽快分离血清/血浆。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平与血清肌酐有关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者的血清肌酐水平。
（二）NSCLC
在患者的血清中，CEA、SCCA和CYFRA21-1水平的升高可为NSCLC的诊断和病理类型判断提供辅助参考。CEA在肺腺癌和非神经内分泌大细胞肺癌中升高相对明显，且灵敏度较高。但需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化等非肺癌疾病。联合检测CYFRA21-1和CEA可以提高对肺腺癌的辅助诊断效能。长期吸烟人群CEA水平可能略高于健康人群。CYFRA21-1也是NSCLC的敏感指标之一，应注意外伤、唾液污染以及肾功能衰竭等因素可导致CYFRA21-1假性升高。SCCA对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。然而，单一的标志物并不能可靠鉴别SCLC和NSCLC。约10%的NSCLC患者可出现NSE或ProGRP升高。若联合检测NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCCA等指标，可提高鉴别准确率。
第四部分
肺癌的病理学评估
一
病理学亚型
（一）病理学评估
病理学评估的目的在于明确病变性质，并为临床病理分期提供相关信息。同时，应对分子检测标本进行质量控制。病理学评估标本类型包括细胞学标本、活检标本、手术切除标本及拟进行分子检测的其他标本。
1. 细胞学标本或活检标本：（1）依据2021年版WHO分类诊断标准，病理诊断同时尽可能保留足够标本进行分子生物学和免疫治疗相关检测（1类推荐证据）。（2）治疗后疾病进展的患者再次活检时，在明确组织类型前提下，根据诊治需求做相应的分子病理检测和免疫治疗相关检测（2A类推荐证据）。（3）应尽可能明确组织学亚型，当标本无明显分化或表型特征时才可诊断非小细胞癌非特指型（non-small cell carcinoma-not otherwise specified， NSCC-NOS；2A类推荐证据）。（4）对于细胞学标本，尽可能同时制作细胞蜡块（2B类推荐证据）。
2. 手术切除标本：手术切除标本用于明确肿瘤性质、组织学类型及分期信息。病理评估应包括以下内容：肿瘤大小、血管侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、胸膜侵犯、手术切缘状态、气腔内播散（spread through air spaces， STAS）及淋巴结转移情况等（2A类推荐证据）。（1）淋巴结转移数目及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应诊断为淋巴结转移。（2）可疑胸膜侵犯时应使用弹力纤维特殊染色进一步证实。（3）STAS是NSCLC术后复发的高危因素，与预后不良相关（2A类推荐证据）。STAS是指主肿瘤边缘外的肺实质中第1层肺泡腔和/或以外的肺泡腔内存在肿瘤细胞，可以表现为微乳头、实性细胞团、单个散在细胞等形式，至少应有2个STAS簇，并排除各种人为假象。不推荐在活检样本与冰冻切片中诊断STAS，因可能存在局限性或假象。第9版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）TNM分期增加STAS作为T分期组织学描述，强调其作为预后分层因素的重要性，但现有数据不足以将其正式纳入分期。（4）对肿瘤大小以及肿瘤与手术切缘、周围组织等的距离应当进行准确测量，测量精度应达到毫米级。（5）对于肺内多发病灶，建议按照国际分类标准评估各病灶的关系。（6）淋巴结被膜外侵犯（extracapsular extension， ECE）是术后临床制定局部控制策略的重要参考指标，尤其对N2患者影响显著，因此第9版AJCC TNM分期强调在病理报告中需明确标注是否存在ECE。但由于肺癌根治切除术清扫的淋巴结往往破碎、不完整，对被膜外侵犯难以准确评估。
3. 新辅助治疗后肺癌手术切除标本病理评估：NSCLC采用新辅助治疗后，病理学评估是疗效评价的重要方法。对所有带瘤床的切片采用半定量评估方法综合评估瘤床内的主要成分百分比，目前推荐评估3种主要成分，包括残存活肿瘤细胞、坏死和间质（间质主要为纤维组织和炎性病变），三者之和应为100%。主要病理缓解定义为新辅助治疗后原发灶瘤床内残存活肿瘤细胞比例≤10%，该定义不受淋巴结内是否存在残存肿瘤细胞的影响。病理完全缓解（pathological complete response， pCR）定义为新辅助治疗后原发灶及淋巴结内均无残存活肿瘤细胞。目前，对于淋巴结病理反应评估的临床意义尚待进一步明确。病理报告可对肿瘤床间质淋巴细胞种类及三级淋巴结构加以标注（3类推荐证据）。
NSCLC新辅助治疗后病理分期采用AJCC第9版TNM分期系统，T分期依据残存肿瘤大小确定，N分期依据淋巴结内是否存在肿瘤细胞确定，即国际肺癌研究协会（International Association for Study of Lung Cancer， IASLC）病理委员会推荐的yp-TNM分期。
（二）病理组织学类型
组织学分型采用2021年版WHO肺肿瘤组织学分型标准。
1. 组织标本诊断原则（1类推荐证据）
（1）鳞状细胞癌及前驱病变：鳞状细胞癌是出现角化和（或）细胞间桥或表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。鳞状细胞癌包括角化型、非角化型、基底样鳞状细胞癌以及淋巴上皮癌。淋巴上皮癌为低分化的鳞状细胞癌伴有数量不等的淋巴细胞、浆细胞浸润，EB病毒常为阳性，需注意与鼻咽癌肺转移鉴别。鳞状细胞癌前驱病变包括鳞状非典型增生和原位鳞状细胞癌。
（2）腺癌及前驱病变：腺癌包括微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma， MIA）、浸润性非黏液腺癌、浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。MIA是指肿瘤以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm。MIA肿瘤最大径≤30 mm且无胸膜、支气管、脉管侵犯，肿瘤性坏死以及STAS。肺浸润性非黏液腺癌为形态学或免疫组织化学（immunohistochemistry， IHC）具有腺样分化的证据。常见亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，常为多个亚型混合存在。病理诊断按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各亚型比例以5%为增量记录。手术样本中浸润性非黏液性腺癌分级参考IASLC病理委员会所提出的标准，即根据腺癌中占优势的组织学类型以及高级别结构的占比分成3级，1级为高分化，2级为中分化，3级为低分化。高分化为贴壁为主型，无高级别成分或者高级别成分＜20%；中分化为腺泡或乳头为主型，无高级别成分或者高级别成分＜20%；低分化为任何组织学类型腺癌伴有≥20%的高级别成分。高级别结构包括实体型、微乳头型、筛状和（或）复杂腺体结构（即融合腺体或单个细胞在促结缔组织增生的间质中浸润）。腺癌前驱病变包括AAH和AIS。AAH和AIS的诊断都是基于肿瘤完全取材并经过病理评估，小活检标本及细胞学标本不能诊断，术中冰冻诊断也会存在诊断局限性。
（3）腺鳞癌：指含有腺癌和鳞状细胞癌2种成分，每种成分占全部肿瘤占比≥10%。
（4）神经内分泌肿瘤：包括神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor， NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma， NEC）；其中NET包括典型类癌和不典型类癌，NEC包括SCLC和大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC）。SCLC转化是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）或其他驱动基因阳性NSCLC接受突变型酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）治疗后获得性耐药机制之一；在NSCLC EGFR-TKI治疗过程中监测血清NSE和proGRP对发现SCLC转化有一定的提示作用，血清NSE升高可能伴随嗜铬蛋白A（chromogranin A， CgA）、突触素（synaptophysin， Syn）和CD56等神经内分泌IHC标志物表达增强，但SCLC转化的确诊仍需依赖再次活检及病理学评估。复合型SCLC是指SCLC合并NSCLC的任何一种组织学类型。合并大细胞并且大细胞成分占比≥10%时，诊断为复合型SCLC/LCNEC或SCLC/大细胞癌，合并其他NSCLC无成分比例要求。复合型LCNEC指LCNEC伴其他NSCLC成分。核分裂及坏死指标是区分4种神经内分泌肿瘤类型的主要病理指标（1类推荐证据）。Ki-67增殖指数在小活检标本中鉴别NET和NEC有帮助（2A类推荐证据）。神经内分泌标志物仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。
（5）大细胞癌：大细胞癌为一种未分化非小细胞癌，在细胞形态、组织结构、IHC染色和黏液特殊染色等方面缺乏NEC、鳞状细胞癌、腺癌以及多形性癌的特点，是排除性诊断。
（6）肉瘤样癌：肉瘤样癌包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤等，多形性癌是包含至少10%梭形或巨细胞成分的NSCLC，或完全为梭形细胞癌或巨细胞癌成分。癌肉瘤是混合肉瘤成分的NSCLC。肺母细胞瘤包含低级别胎儿型腺癌及原始间充质成分的双向分化性肿瘤。
（7）其他上皮源性肿瘤：胸部SMARCA4缺失未分化肿瘤（SMARCA4-deficient undifferentiated tumor， SMARCA4-UT）是一种高级别恶性肿瘤，主要累及成年人胸部，具有显著男性倾向，多发生在重度吸烟者，并且具有吸烟相关基因改变，组织学表现为未分化或横纹肌样表型并伴有SMARCA4缺失。已有研究提示该类肿瘤更符合吸烟相关未分化癌，临床表现多呈侵袭性生长，预后差，传统化疗疗效有限。5%～10%的经典NSCLC以及部分甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1， TTF-1）阴性的NEC（SCLC和LCNEC）存在SMARCA4表达缺失，其临床意义有待进一步研究。NUT癌是具有NUTM1基因重排的侵袭性低分化癌，组织学表现为单一形态的小至中等大小未分化细胞，伴有突然角化，可能为肺鳞状细胞癌的一种特殊亚型。肿瘤有15q14的NUTM1基因重排，表达睾丸核蛋白，可以应用IHC检测其表达。NUT癌极具侵袭性，临床易误诊，通常对细胞毒性药物化疗疗效欠佳，部分研究支持免疫治疗联合化疗存在一定价值，靶向BRD4的BET小分子抑制剂治疗NUT癌的临床研究正在进行中。玻璃样变透明细胞癌为低度恶性上皮性肿瘤，为涎腺型肿瘤，罕见，主要发生于中央气道息肉样肿物。组织学表现为玻璃样或黏液变性间质中胞浆透明或嗜酸性肿瘤细胞条索状、小梁状或巢状浸润性生长。EWSR1-ATF1基因融合是其特征性分子事件。其他少见类型请参阅2021年版WHO胸部肿瘤分类。
（8）肺内多原发性肺癌（separate primary lung carcinoma, SPLC）和肺内转移（intrapulmonary metastasis, IPM）的区分：综合性组织学评估多数情况下可以区分SPLC和IPM，结合更大规模的二代测序（next-generation sequencing， NGS）技术进行分子分析有助于实现更准确的分类。推荐使用结合组织病理、分子病理特征及多学科讨论等判断肺腺癌SPLC和IPM（2A类推荐证据）。结合机器学习和数字病理学新技术有望成为区分SPLC和IPM有价值的诊断工具。
（9）转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，应注意鉴别转移性肿瘤。IHC有助于鉴别组织来源，如肺（TTF-1和Napsin A）、乳腺（GCDFP15、Mammaglobin和GATA-3）、肾细胞癌（PAX8和RCC）、胃肠道（CDX2、Villin和SATB2）、前列腺（NKX3.1和前列腺特异性抗原）和间皮（WT-1、Calretinin、D2-40和GATA-3）等。
2. 细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据）
（1）尽可能少使用NSCC-NOS的诊断；（2）当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性；（3）肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作细胞学蜡块；（4）细胞学标本分型不建议过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、NEC、NSCLC-NOS分型即可。
二
病理诊断有关标志物检测（1类推荐证据）
（一）原则
对于小活检标本谨慎使用IHC染色，以便保留组织用于治疗相关分子检测。
（二）神经内分泌标志物
常用神经内分泌标志物抗体包括Syn、CgA、CD56和INSM1，转录因子ASCL1、NEUROD1、YAP1及POU2F3 IHC染色对SCLC分子分型有帮助，但相关内容仍处于探索研究阶段，其中POU2F3对于SCLC鉴别诊断有帮助，特别是在TTF-1及经典神经内分泌标志物阴性的情况下（2A类推荐证据）。大部分SCLC有RB蛋白丢失和p53过表达或不表达。Ki-67增殖指数是鉴别SCLC和不典型类癌的重要指标，尤其是针对难以计数核分裂的小活检标本。Ki-67增殖指数在SCLC中一般为30%～100%，在类癌中＜30%。约10%的SCLC不表达常规神经内分泌标志物（如CD56、Syn、CgA），结合形态TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67增殖指数也有助于SCLC的诊断。85%～90%的SCLC TTF-1呈阳性表达。
（三）形态学不明确的肺癌
活检标本使用1个腺癌标志物TTF-1和1个鳞状细胞癌标志物（推荐p40）可以解决绝大部分NSCLC的分型问题。无鳞状细胞癌形态但共表达p63和TTF-1的肿瘤优先分类为腺癌。对于手术标本：（1）使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌；（2）当出现神经内分泌形态时，用一组免疫组织化学标志物证实神经内分泌分化；（3）对于分化差的癌或恶性肿瘤，可根据形态及临床背景酌情进行NUT、SMARCA4（BRG-1）和INI-1、SALL4、CD34、SOX2等IHC检测，以除外NUT癌、SMARCA4-UT等少见组织学类型。
（四）其他罕见类型肺癌的病理诊断
对于具有不同程度淋巴细胞的非角化性鳞状细胞癌怀疑淋巴上皮癌的病例，或女性不吸烟鳞状细胞癌患者，进行EBER原位杂交检测。涎腺型肿瘤部分具有特征性基因融合改变，可进行相关基因检测辅助诊断。
三
分子病理学检测
（一）标本类型
除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均可用于分子检测。所有待检测组织学和细胞学标本需经过病理医师质控，评估肿瘤类型、细胞含量、坏死率，筛选适合分子检测的标本，并确保有足量肿瘤细胞提取DNA或RNA（1类推荐证据）。如具备条件可进行肿瘤富集操作（2A类推荐证据）。
（二）基本原则
1. 尽量保留足够组织进行分子检测：NSCLC组织，特别是晚期NSCLC标本常规组织学诊断后尽量保留足够组织，以便进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（1类推荐证据；表3）。
2. 基因检测部位：原发肿瘤和转移病灶均适用于驱动基因检测（1类推荐证据）。
3. 推荐检测项目及检测策略：晚期或转移性含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合［包括Ventana IHC检测ALK（克隆号D5F3）蛋白表达］、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、MET扩增、NTRK1/2/3重排、ERBB2［人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）］突变以及KRAS突变的分子生物学检测（1类推荐证据）、MET和HER-2过表达（2A类推荐证据）。在检测过程中，优先行多基因Panel检测和程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）检测，在组织条件允许的情况下，可增加HER-2 IHC和MET IHC检测（2A类推荐证据）。ⅠB～ⅢA期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变、ALK融合、PD-L1表达的检测（1类推荐证据）。当患者进行新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂治疗时，也需要进行EGFR和ALK检测（2A类推荐证据）。驱动基因的检测应选择经国家官方批准的试剂和平台设备，应根据待测变异类型及经验证的平台选择NGS、RT-PCR、IHC、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）等方法。注意使用的检测试剂盒的获批基因和涵盖的检测位点信息。
4. DNA+RNA双检：临床实践中，利用基于DNA的检测技术对标本进行一次性NGS检测较为普遍，而基于RNA的检测技术对融合基因的检测可能更为准确。考虑到肺癌患者肿瘤组织获取有限、治疗的及时性以及检测的经济性，建议有条件的医疗机构可对NSCLC的甲醛固定、石蜡包埋标本进行一次性同步基于RNA与DNA的驱动基因变异（融合/突变）检测。
5. 耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：（1）EGFR T790M检测：对于一、二代EGFR-TKI耐药后无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（1类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。（2）MET扩增（1类推荐证据）/MET过表达检测（2A类推荐证据）：MET扩增定义为每个癌细胞MET基因拷贝数≥5，或MET与7号染色体着丝粒探针（centromere probe 7， CEP7）的信号比值≥2，不同平台/研究阈值略有差异。MET/CEP7比值通过FISH技术检测得到，有些研究基于MET/CEP7比值将MET扩增进行分层，即低水平扩增（1.8≤MET/CEP7比值≤2.2）、中水平扩增（2.2＜MET/CEP7比值＜5）和高水平扩增（MET/CEP7比值≥5）。NGS（特别是捕获法）检测MET扩增与FISH检测结果一致性较高。IHC用于检测MET蛋白过表达（2A类推荐证据）。较为广谱的NGS panel检测有助于提供更多耐药机制相关信息（2A类推荐证据）。
6. ctDNA检测：若组织标本不可及或组织有限不足以进行分子生物学检测时，可利用ctDNA检测EGFR突变（1类推荐证据）和MET14外显子跳跃突变（2A类推荐证据）。早中期NSCLC（Ⅰ～ⅢA期）根治性治疗后基于ctDNA检测分子残留病灶可用于复发预警，但需要高质量检测及临床验证，暂不常规推荐。
7. 肿瘤免疫治疗患者的筛选：（1）PD-L1表达水平是最早用于免疫治疗疗效预测和目标人群筛选的指标，也是目前应用最广、证据最多的免疫治疗疗效预测生物标志物。IHC检测PD-L1有多种克隆号的抗体，对应不同的治疗药物，判定标准及阈值需参阅各试剂盒的使用说明，负责诊断的病理医师需通过相应的判读培训。除晚期不可手术肺癌驱动基因阴性的NSCLC病例需要进行PD-L1表达检测以外，涉及NSCLC新辅助或术后辅助免疫治疗的患者，推荐进行PD-L1 IHC检测（1类推荐证据）。（2）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）是指在特定基因组区域内，平均每兆碱基对中所包含的体细胞非同义突变的数量，它能够间接反映肿瘤产生新抗原的能力。目前，TMB在检测平台、阈值的选择及检测基因数量不统一等方面还存在诸多待解决问题，尚不推荐作为常规检测指标。（3）其他，如微卫星不稳定或错配修复基因缺陷、肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞炎症基因表达谱、肿瘤基因组特征、免疫抑制性标志物、患者胚系遗传因素［人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）Ⅰ类多样性等］、宿主肠道微生物菌群多样性、表观遗传因素等目前均在探索中，暂不作为常规推荐。
第五部分
肺癌的分期治疗原则
外科手术根治性切除是Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的首选局部治疗方式。
Ⅲ期NSCLC具有明显的异质性。根据IASLC第9版TNM分期，Ⅲ期NSCLC可分为ⅢA、ⅢB和ⅢC期。根据中国真实世界研究，Ⅲ期NSCLC随着分期增加（从ⅢA到ⅢC期），手术率明显降低，非手术治疗模式（包括放疗、系统性抗肿瘤治疗）占比明显上升。其可切除性需从解剖学和肿瘤学两个方面综合评估。解剖学因素主要包括T4肿瘤等外科技术上难以实现根治性切除的情况；肿瘤学因素主要包括同侧纵隔多组淋巴结转移（N2b）等提示术后复发风险较高的情况。对于潜在可切除的Ⅲ期NSCLC可考虑行术前新辅助治疗，并于治疗后重新评估手术可行性。Ⅲ期不可切除NSCLC通常包括纵隔淋巴结转移呈巨块型（最大径＞3 cm）或转移淋巴结外侵周围结构，以及对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移（N3，ⅢB/C期）等情况。Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗为根治性同步/序贯放化疗（1类推荐证据），后续根据患者驱动基因状态及免疫治疗适用性选择相应巩固治疗。对于可切除及潜在可切除者，治疗模式为以手术为核心的多学科综合治疗（2A类推荐证据）。
Ⅳ期NSCLC患者在制定全身治疗方案前，应明确病理类型（鳞状或非鳞状细胞癌）、驱动基因突变状态及PD-L1表达水平。同时，应结合美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）功能状态（performance status， PS）评分（表4）等因素，选择个体化全身治疗方案。
第六部分
肺癌的治疗
一
Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者的治疗
（一）基本原则
根治性外科切除（包括解剖性肺切除及规范的纵隔淋巴结清扫或采样）是早期NSCLC的首选局部治疗方式。
（二）外科治疗的重要性
外科医师应参与患者的临床分期、可切除性及功能评估，并综合上述因素确定手术指征和术式。对于功能状态较差、预计无法耐受根治性手术的高危患者，应由多学科团队（multidisciplinary team， MDT）讨论后制定个体化局部治疗策略，可选择立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）、冷冻消融或射频消融等治疗方式。
（三）手术方式
手术方式的选择应基于肿瘤分期、影像学特征、患者功能状态及治疗目标综合决定。
1. 新辅助治疗
完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局部控制和长期生存的关键。对于可切除的EGFR敏感突变阴性且ALK融合阴性的NSCLC，现有证据支持以下新辅助或围手术期治疗策略：（1）含铂双药化疗；（2）含铂双药化疗联合纳武利尤单抗（肿瘤长径≥4 cm或N1～2淋巴结阳性，1类推荐证据）；（3）含铂双药化疗联合帕博利珠单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）；（4）含铂双药化疗联合度伐利尤单抗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）；（5）含铂双药化疗联合替雷利珠单抗（Ⅱ～ⅢA期，1类推荐证据）；（6）含铂双药化疗联合特瑞普利单抗（ⅢA～ⅢB期，1类推荐证据）。
完成新辅助治疗后，如经评估仍具备手术条件，推荐行根治性手术切除。术后应结合切缘状态、病理分期及病理缓解情况，经MDT讨论决定是否给予免疫辅助治疗及其他辅助治疗。对于达到pCR的患者，可结合复发风险因素，经MDT讨论后决定是否进一步辅助治疗或随访观察。
2. 具体手术方式
解剖性肺叶切除仍是NSCLC的标准术式（1类推荐证据）。在严格选择的患者中，亚肺叶切除可获得与肺叶切除相近的长期生存结局，但局部复发风险可能略高（1类推荐证据）。对于部分中央型肺癌，在能够保证切缘阴性的前提下，支气管和（或）肺动脉袖式肺叶切除围手术期风险较低，且疗效优于全肺切除，推荐优先选择（1类推荐证据）。
亚肺叶切除包括解剖性肺段切除术和楔形切除术。对于外周型、长径≤2 cm的NSCLC，在证实了肺门和纵隔淋巴结阴性后，亚肺叶切除5年无病生存率和5年总生存率与肺叶切除相似，围术期风险并未明显降低，肺功能保留较肺叶切除仅略有提高。
（1）解剖性肺段切除：对于外周型、长径≤2 cm、薄层CT上实性成分占比（consolidation tumor ratio， CTR）＞0.5的NSCLC，肺段切除与肺叶切除在无复发生存和总生存方面均无显著差异，但局部复发率略高。对于影像学表现为实性结节的临床ⅠA期NSCLC，行肺段切除时至少应进行选择性淋巴结清扫。对于长径≤3 cm、CTR≤0.5、以磨玻璃影（ground-glass opacity， GGO）为主的ⅠA期肺癌，肺段切除可获得较好的长期生存结局。
（2）楔形切除：对于长径≤2 cm、CTR≤0.25的早期肺癌，楔形切除可获得良好的局部控制和长期生存结局，其5年无复发生存率可达99.7%，且局部复发率较低。在肺门及纵隔淋巴结评估阴性的前提下，楔形切除可用于外周型、长径≤2 cm的NSCLC，尤其适用于CT表现以GGO为主的病灶，其长期生存结局与肺叶切除相近。
基于上述前瞻性研究结果，亚肺叶切除术可适用于以下情况（1类推荐证据）：（1）外周型、T1a～b、N0且含GGO成分的NSCLC，应优先考虑亚肺叶切除，其中首选肺段切除；对最大径≤2 cm、以GGO为主的ⅠA期周围型肺癌可选择楔形切除；（2）外周型、T1a～b、N0但肺功能储备差或合并严重基础疾病、不适宜肺叶切除的患者，可选择楔形切除，必要时可考虑肺段切除。
亚肺叶切除应满足以下原则：（1）肺实质切缘应≥2 cm或不小于肿瘤最大径；（2）对于实性成分为主、CTR＞0.5的ⅠA期肺癌，除非患者功能状况不允许，否则应进行N1、N2淋巴结采样。
3. 淋巴结清扫标准
淋巴结清扫及规范采样是肺癌根治性手术的重要组成部分，推荐行系统性清扫或肺叶特异性清扫。系统性清扫时，建议至少清扫3组纵隔淋巴结，且必须包括第7组。对于右侧肺癌，推荐可清扫的纵隔淋巴结站包括2R、4R、7、8、9组，以及3A、3P组；对于左侧肺癌，推荐可清扫的纵隔淋巴结站为4L、5、6、7、8、9组。对于肺叶特异性淋巴结清扫，根据不同肺叶，清扫范围有所不同。其中，右肺上叶及右肺中叶推荐清扫2R、4R、7组，右肺下叶推荐清扫4R、7、8、9组，左肺上叶推荐清扫4L、5、6、7组，左肺下叶推荐清扫7、8、9组。对于淋巴结清扫或采样的个数，目前尚无统一标准，一般建议纵隔及肺内淋巴结合计至少12枚。Ⅰ～Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移（PET-CT或EBUS、纵隔镜检查阴性）的前提下，与淋巴结采样相比，系统性淋巴结清扫未显示可进一步提高分期准确性或改善术后生存。但对于术前仅接受常规影像学分期（未行PET-CT或侵袭性纵隔分期如EBUS或纵隔镜）者，仍推荐行淋巴结清扫（1类推荐证据）。术前影像学显示GGO为主（实性成分＜50%）、术中冰冻提示以贴壁生长为主的MIA或T1a病灶，纵隔淋巴结转移概率极低，系统性淋巴结清扫可能增加术中风险及围术期并发症发生率，不建议常规进行系统性淋巴结清扫，可选择性进行肺门和纵隔区域淋巴结采样。
4. 手术路径
开胸和微创手术具备同样的肿瘤学效果，外科医师可根据经验和技术熟练程度选择合适的手术路径（1类推荐证据）。胸腔镜（包括机器人辅助）手术安全可行，围术期结局更优，长期肿瘤学疗效相当。因此，在技术可行且能够保证根治性的前提下，优先推荐采用胸腔镜手术路径（1类推荐证据）。
（四）手术切除标准
完整切除应满足所有切缘阴性，包括支气管切缘、血管切缘（动脉和静脉）、支气管周围软组织切缘及肿瘤邻近组织切缘。凡存在切缘受累、残留阳性淋巴结、淋巴结包膜外侵犯或恶性胸腔积液/心包积液者，均定义为不完整切除。根据残留肿瘤情况进行分级：所有切缘显微镜下阴性且无残留肿瘤定义为R0，镜下残留为R1，肉眼残留为R2。
根据IASLC提出的“切除不确定（R-un）”定义，即使未达到R1或R2标准，如存在以下情况之一，仍应归类为R-un切除：（1）淋巴结评估不足（N1淋巴结＜3枚，或N2淋巴结＜3枚）；（2）淋巴结清扫范围未达到肺叶特异性淋巴结清扫要求；（3）最高纵隔淋巴结阳性；（4）支气管切缘存在原位癌；（5）胸膜腔灌洗细胞学检查阳性。
（五）术后辅助治疗
1. 完整切除切缘阴性（R0切除）NSCLC后续治疗：（1）ⅠA（T1a～cN0）期患者术后定期随访（1类推荐证据）。（2）ⅠB（T2aN0）期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行MDT评估，对每位患者评估术后辅助化疗的益处与风险。有高危因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯、STAS］推荐进行术后辅助化疗（2A类推荐证据）。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。（3）ⅡA/ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗（1类推荐证据）。（4）ⅠB～ⅢA期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可考虑行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。Ⅱ～ⅢB期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可考虑行阿美替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。Ⅱ～ⅢA期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可考虑行埃克替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。ⅠB～ⅢA期术后发现ALK阳性的患者，可考虑行阿来替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。Ⅱ～ⅢA期术后如PD-L1表达阳性（≥1%）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠单抗辅助治疗（2A类推荐证据）。
2. 非完整切除（R1或R2）NSCLC的后续治疗：（1）ⅠA（T1a～cN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，可选择再次手术或局部放疗（2B类推荐证据）。（2）ⅠB（T2aN0）/ⅡA（T2bN0）期患者，术中发现为R1或R2切除，可选择再次手术或局部放疗，并根据复发风险考虑辅助化疗。ⅠB期有高危险因素者［如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯、淋巴结状态未评估（Nx）］可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。ⅡA期患者均应进行辅助化疗（2A类推荐证据）。（3）ⅡB期R1切除患者可选择再次手术联合辅助化疗，或同步/序贯放化疗；R2切除患者可选择再次手术联合辅助化疗，或者同步放化疗（2A类推荐证据）。对于存在驱动基因突变（如EGFR、ALK）的患者，应优先处理局部残留病灶（如再次手术或放疗）；在此基础上，可结合完整切除患者的辅助治疗原则，综合评估后考虑相应的靶向治疗。
（六）多原发肺癌的诊治（2B类推荐证据，图5）
1. 诊断：多原发肺癌的诊断可参考以下特征之一：（1）各癌灶组织学类型不同；（2）各癌灶具有不同的分子遗传特征；（3）各癌灶由不同原位癌起源；（4）各癌灶组织学类型相同时，各癌灶位于不同肺叶，且无共同淋巴结转移及远处转移证据。
2. 分期：针对每一个病灶进行TNM分期并记录（2A类推荐证据）。
3. 治疗：治疗决策应基于MDT评估。总体以局部治疗为主，优先考虑外科手术（如条件允许）。（1）优先处理生物学行为更具侵袭性的主导病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽可能切除病灶，并尽可能保留肺功能，如亚肺叶切除（2A类推荐证据）。（2）对于次要病灶为GGO者，如受限于心肺功能无法全部切除病灶，建议定期随访（如每6～12个月1次），如病灶在随访中无明显变化，可适当延长随访间隔（2A类推荐证据）。
（七）不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC推荐放射治疗
对于不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC，放射治疗首选SBRT，目前不常规推荐免疫巩固，适应证包括：（1）不耐受手术的早期NSCLC（高龄、严重内科疾病、T1～2N0M0期）；（2）可手术但拒绝手术的早期NSCLC；（3）不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌在满足下列条件的情况下可考虑进行SBRT治疗：①影像学高度提示恶性，病灶在随访过程中呈进行性增大，或GGO的密度增高、实性比例增大，或出现边缘毛刺样改变等恶性特征；且至少2种影像学检查（如胸部增强薄层CT和PET-CT）支持恶性诊断；②经肺癌MDT讨论确定；③患者充分知情同意；（4）相对适应证：①T3N0M0期；②同时性多原发NSCLC。
二
Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗
（一）可切除Ⅲ期NSCLC（图6、7）
根据第9版TNM分期，可切除或潜在可切Ⅲ期NSCLC是指T3N1、T4N0～1、部分T1～2N2患者（以单站N2为主）。此外，极少数经MDT严格筛选、预计可实现R0切除的ⅢB期患者亦可纳入可切除类管理范畴（指T3～4N2，N2为单一淋巴结转移且长径＜3 cm，T4为肿瘤长径＞7 cm）。外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。对此类患者，应在MDT评估基础上制定以外科治疗为核心的综合治疗策略。
1. 手术耐受性评估：术前应系统评估患者的心肺功能。推荐常规进行心电图及肺功能检查（包括FEV1和弥散功能等，1类推荐证据），必要时可结合超声心动图或心肺运动试验等进一步评估围手术期风险。对于ⅢA期患者，由于术后通常需接受辅助治疗，术前应充分评估残余肺功能对后续综合治疗的耐受性（2A类推荐证据）。术前应同时评估并排除严重合并症，如近期（6个月内）发生的心脑血管事件（包括心肌梗死、卒中等）、失代偿性心力衰竭、严重心律失常及肾功能衰竭等（2A类推荐证据）。对于高龄患者，应结合整体功能状态及合并症情况进行个体化评估，谨慎选择手术治疗（2A类推荐证据）。
2. 手术时机和方式：对于可切除或潜在可切的驱动基因阴性患者，可选择新辅助治疗。推荐方案包括含铂双药化疗，或免疫联合化疗方案，如纳武利尤单抗联合含铂双药化疗进行新辅助治疗（肿瘤长径≥4 cm或N1～2淋巴结阳性，1类推荐证据）、帕博利珠单抗联合化疗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、度伐利尤单抗联合化疗（Ⅱ～ⅢB期，1类推荐证据）、替雷利珠单抗联合化疗（Ⅱ～ⅢA期，1类推荐证据）以及特瑞普利单抗联合化疗（ⅢA～ⅢB期，1类推荐证据）。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机。术后辅助治疗应根据肿瘤切除状态、术后病理分期及病理缓解情况，经MDT讨论后制定个体化方案，并评估是否实施术后免疫辅助治疗。对于达到pCR的患者，可在综合评估后考虑密切随访或继续治疗。
推荐进行系统性纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5～9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐行淋巴结整块清扫（2A类推荐证据）。
手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，视肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状切除术，尽量避免行全肺切除，建议在具备条件的医疗中心实施此类复杂手术（2A类推荐证据）。
ⅢA期可手术的NSCLC术前未行新辅助治疗、完全切除术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。术后辅助放疗不作常规推荐，但对于N2期患者，建议经MDT评估其潜在获益与风险后决定是否实施（2B类推荐证据）。对于术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。术后发现ALK阳性的患者，可行阿来替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。术后驱动基因阴性的患者且PD-L1表达阳性（≥1%）的患者，在完成以铂类为基础的辅助化疗后，可给予阿替利珠单抗辅助治疗（2A类推荐证据）。
（二）不可切除Ⅲ期NSCLC
Ⅲ期不可切除NSCLC主要包括以下几类：（1）纵隔淋巴结广泛受累，如同侧多站、融合/成团、巨块型或伴外侵的N2淋巴结转移，通常包括部分ⅢA期及ⅢB期患者；（2）N3期淋巴结转移，包括对侧肺门或纵隔淋巴结转移，或同侧及对侧斜角肌、锁骨上淋巴结转移（ⅢB～ⅢC期，T1～4N3）；（3）局部侵犯范围广泛、预计无法实现R0切除的肿瘤，如部分肺上沟瘤，主要包括肿瘤侵犯椎体超过50%、累及臂丛神经，或侵犯食管、心脏、气管等重要结构的患者。
局部晚期不可切除NSCLC患者的治疗方案选择应综合考虑肿瘤因素、患者一般状况及功能状态，以及正常组织器官（如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等）对放疗的耐受剂量，制定个体化综合治疗策略。
1. 推荐根治性同步放化疗（1类推荐证据）：（1）放疗：推荐原发灶及受累淋巴结的累及野放疗，有助于在保证肿瘤控制的同时降低正常组织受量。放疗剂量推荐为60～70 Gy，常规分割2 Gy/次，目前最佳剂量尚未明确，＞70 Gy不推荐。临床常规采用三维适形放疗或调强放疗（intensity-modulated radiotherapy， IMRT），优先推荐IMRT，有助于降低正常组织受量，并可能减少部分放疗相关不良反应。质子或重离子放疗尚不作为常规推荐。PET-CT有助于提高靶区勾画的准确性，尤其适用于合并肺不张或无法进行增强扫描的患者。（2）同步化疗（1类推荐证据）：推荐以铂类为基础的联合化疗方案，包括：①依托泊苷+顺铂；②长春瑞滨+顺铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）；④紫杉醇类+顺铂或卡铂。建议同步放化疗期间至少完成2个周期的标准剂量含铂双药化疗，也可采用每周低剂量化疗方案。
2. 序贯放化疗：若患者无法耐受同步放化疗，序贯放化疗优于单纯放疗（2A类推荐证据）。放疗方案同前。推荐的序贯化疗方案包括（1类推荐证据）：①长春瑞滨+顺铂；②紫杉醇+顺铂或卡铂；③培美曲塞+顺铂或卡铂（非鳞状细胞癌）。建议行2～4个周期评估后再行放疗。
3. 其他治疗策略：（1）单纯放疗：对于无法耐受放化疗的患者（如一般状况差、合并严重基础疾病或体质明显下降等），单纯放疗为可选择的治疗方式（2A类推荐证据）。放疗方案同根治性同步放化疗中的放疗方案，适当增加放疗剂量有可能改善生存（2B类推荐证据），但最佳剂量尚未明确。（2）诱导治疗：对于肿瘤负荷较大的患者，诱导化疗可用于缩小肿瘤体积以争取后续同步放化疗机会，但目前尚无证据表明其可改善总体生存（2A类推荐证据）。（3）巩固治疗：对于驱动基因阴性的患者，在同步或序贯放化疗后若疾病未进展，推荐行免疫巩固治疗，如度伐利尤单抗（1类推荐证据）、舒格利单抗（1类推荐证据）、贝莫苏拜单抗（2A类推荐证据），不推荐在放疗期间联合免疫检查点抑制剂治疗。对于EGFR敏感突变阳性的患者，同步放化疗后推荐奥希替尼或阿美替尼巩固治疗（1类推荐证据）；对于未接受靶向或免疫巩固治疗且存在较高复发风险或同步治疗期间化疗不足的患者，可考虑巩固化疗（2A类推荐证据）。
三
Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗（图8）
（一）一线治疗
1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗
（1）EGFR敏感突变患者：推荐一线使用EGFR-TKI，包括第三代EGFR-TKI如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、贝福替尼、利厄替尼，以及第一/二代EGFR-TKI如阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、佐利替尼（存在脑转移）（1类推荐证据）和马来酸美凡厄替尼（21 L858R）（2A类推荐证据）。此外，EGFR-TKI联合治疗亦可作为一线治疗选择，如奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（1类推荐证据），阿美替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（1类推荐证据），兰泽替尼联合埃万妥单抗（1类推荐证据）。
对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，可使用阿法替尼。
EGFR20外显子插入突变的患者可使用埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂（1类推荐证据）。
（2）ALK融合基因阳性的患者：可选择洛拉替尼、地罗阿克、恩沙替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、伊鲁阿克、依奉阿克、克唑替尼（1类推荐证据）。
（3）ROS1融合基因阳性的患者：可选择克唑替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、瑞普替尼、他雷替尼（1类推荐证据）。
（4）MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼（1类推荐证据）。
（5）BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者：可使用达拉非尼联合曲美替尼（2A类推荐证据）。
（6）RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用塞普替尼、普拉替尼（1类推荐证据）。
（7）MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用伯瑞替尼（2A类推荐证据）。
（8）NTRK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用瑞普替尼（2A类推荐证据）。
2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗
对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显（1类推荐证据），PD-L1表达阳性（≥1%）的患者也可单药使用依沃西单抗（1类推荐证据），或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2A类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗（2A类推荐证据）。
（1）PS评分0～1分的患者：推荐免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗，包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据）、培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗（1类推荐证据）、培美曲塞+铂类+阿替利珠单抗（2A类推荐证据）、培美曲塞+铂类+信迪利单抗（2A类推荐证据）、培美曲塞+铂类+替雷利珠单抗（2A类推荐证据）、培美曲塞+卡铂+舒格利单抗（2A类推荐证据）、培美曲塞+铂类+特瑞普利单抗（2A类推荐证据）、培美曲塞+卡铂+斯鲁利单抗（2A类推荐证据）。
如不适合接受免疫治疗，也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂、洛铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）。其中，培美曲塞联合顺铂可明显延长患者生存时间，且在疗效和不良反应方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛（1类推荐证据）。
对于无禁忌证患者可选择贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素，与化疗联用并进行维持治疗。其中，贝伐珠单抗联合紫杉醇及卡铂（1类推荐证据）、重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨及顺铂（2A类推荐证据）为推荐方案，使用贝伐珠单抗前应充分评估出血、血栓及心血管风险。近期存在临床显著咯血或活动性出血者通常不建议使用。对于中央型病灶、肿瘤邻近或侵犯大血管、肿瘤空洞形成、严重血小板减少、正在接受抗凝治疗、未控制的高血压、重度蛋白尿或肾病综合征、近期或活动性血栓事件及未控制的充血性心力衰竭者，应谨慎评估获益与风险，并加强治疗期间监测。
（2）PS评分2分的患者：应根据个体情况进行综合评估。对于一般状况较差或合并症较多者，推荐单药化疗。对于PS评分下降主要由肿瘤负荷所致且预计可耐受治疗的患者，可考虑免疫治疗联合化疗或免疫单药治疗。单药化疗与最佳支持治疗相比可延长患者生存时间并改善生活质量。可选药物包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞（2A类推荐证据）。
（3）PS评分3～4分的患者：一般不推荐细胞毒类药物化疗，建议以最佳支持治疗和症状控制为主，并积极处理导致PS下降的可逆因素。少数PS下降主要由肿瘤负荷所致，且可能从低毒性抗肿瘤治疗中获益，可经充分评估后个体化处理。
（4）一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗+培美曲塞、阿替利珠单抗+培美曲塞、卡瑞利珠单抗+培美曲塞、信迪利单抗+培美曲塞、替雷利珠单抗+培美曲塞、舒格利单抗+培美曲塞、特瑞普利单抗+培美曲塞、斯鲁利单抗+培美曲塞、培美曲塞、吉西他滨或贝伐珠单抗（1类推荐证据），换药维持治疗的药物为培美曲塞（1类推荐证据）。
3. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗
尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF V600、MET扩增、MET14外显子跳跃突变、NTRK融合、HER-2突变检测（2A类推荐证据）。鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。
4. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗
对于PD-L1表达阳性（≥1%）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显（1类推荐证据），PD-L1表达阳性（≥1%）的患者若无禁忌也可单药使用依沃西单抗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗（2A类推荐证据）。
（1）PS评分0～1分的患者：推荐免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗，包括紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗化疗（1类推荐证据）、紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗（1类推荐证据）、紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗（2A类推荐证据）、吉西他滨+铂类+信迪利单抗（2A类推荐证据）、紫杉醇+卡铂+舒格利单抗（2A类推荐证据）、白蛋白紫杉醇+卡铂+斯鲁利单抗（2A类推荐证据）、紫杉醇+卡铂+派安普利单抗（2A类推荐证据）。也可使用含铂两药联合的方案化疗，化疗4～6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂、洛铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、紫杉醇脂质体、紫杉醇聚合物胶束、白蛋白紫杉醇、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛。
（2）PS评分2分的患者：应根据个体情况进行综合评估。对于一般状况较差或合并症较多者，推荐单药化疗。对于PS评分下降主要由肿瘤负荷所致、且预计可耐受治疗的患者，可考虑免疫治疗联合化疗或免疫单药治疗。单药化疗与最佳支持治疗相比可延长患者生存时间并改善生活质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。
（3）PS评分3～4分的患者：一般不推荐细胞毒类药物化疗，建议以最佳支持治疗和症状控制为主，并积极处理导致PS下降的可逆因素。少数PS下降主要由肿瘤负荷所致，且可能从低毒性抗肿瘤治疗中获益者，可经充分评估后个体化处理。
（4）一线化疗4～6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗、吉西他滨（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。
（二）二线及后线治疗
首先积极鼓励后线患者参加新药临床试验。
1. 非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗
（1）EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展的患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。①寡进展型：可继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗（2A类推荐证据）。②广泛进展型：一代/二代TKI耐药后推荐二次活检以检测T790M突变状态，T790M阳性者，推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼（1类推荐证据）；T790M阴性者及一线使用三代EGFR-TKI进展后，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗或培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗+信迪利单抗（2A类推荐证据）、依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂（1类推荐证据）、埃万妥单抗联合培美曲塞和卡铂（2A类推荐证据）、芦康沙妥珠单抗（1类推荐证据）。经EGFR-TKI及2种系统化疗后进展，PS评分0～2分者，可在无禁忌证的情况下使用安罗替尼（2A类推荐证据）。
EGFR驱动基因阳性经TKI治疗后进展，如果伴MET扩增可使用赛沃替尼联合奥希替尼（1类推荐证据）。
EGFR20外显子插入突变的患者含铂化疗后进展，或不耐受含铂化疗，可使用舒沃替尼、高剂量伏美替尼（2A类推荐证据）。
（2）ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI（1类推荐证据）。一线ALK-TKI治疗出现疾病进展者，若为寡进展推荐继续口服原靶向药物±局部治疗（2A类推荐证据）；若为快速进展者，若一线口服克唑替尼，二线推荐洛拉替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或伊鲁阿克治疗（1类推荐证据），也可接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）；若一线口服二代ALK-TKI，二线推荐洛拉替尼。经ALK-TKI及2种系统化疗后进展，PS评分0～2分且无禁忌证者，可考虑使用安罗替尼（2A类推荐证据）。
（3）KRAS G12C突变的晚期NSCLC：一线系统性治疗进展后可使用氟泽雷塞（1类推荐证据）、格索雷塞（1类推荐证据）、戈来雷塞（1类推荐证据）、索西美雷塞（2A类推荐证据）。
（4）ROS1融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受瑞普替尼（2A类推荐证据）、他雷替尼（2A类推荐证据）或含铂双药化疗（2A类推荐证据）。
（5）RET融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：一线铂类化疗进展后可使用普拉替尼、塞普替尼（2A类推荐证据）。
（6）HER-2突变的晚期NSCLC：一线系统性治疗进展后可使用德曲妥珠单抗（1类推荐证据）、瑞康曲妥珠单抗（1类推荐证据）、宗艾替尼（2A类推荐证据）。
（7）NTRK融合的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌：一线初始治疗进展后可使用恩曲替尼、拉罗替尼、瑞普替尼（2A类推荐证据）。
（8）MET扩增的NSCLC患者：在既往接受至少一线系统治疗进展后可使用伯瑞替尼（2A类推荐证据）。
2. 非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗
PS评分0～2分驱动基因阴性的非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分＞2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。
3. 鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗
对于EGFR敏感基因突变的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。经EGFR-TKI及2种系统化疗后进展，PS评分0～2分且无禁忌证者，可考虑使用安罗替尼（2A类推荐证据）。
4. 鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗
PS评分0～2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分＞2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。
对于接受可能引起中、高度中性粒细胞减少伴发热风险的化疗方案的患者，可考虑预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。
四
Ⅳ期NSCLC寡转移患者的治疗
寡转移可分为同时性寡转移和异时性寡转移。前者指初诊时即存在有限数量的远处转移灶；后者指初始治疗后，在原发灶或既有病灶控制的基础上，新出现有限数量的远处转移灶。
对于寡转移的Ⅳ期NSCLC患者，推荐在规范全身治疗基础上，结合局部治疗手段的多学科综合治疗策略，以期最大程度改善生存获益（2A类推荐证据）。
对于原发灶及有限转移灶均可控制的患者，可在寡转移、寡进展等不同疾病阶段，经MDT评估后，针对原发灶及转移灶或进展灶实施局部治疗（包括手术、放疗或消融等）。具体策略应根据转移部位、病灶数量、全身治疗反应、颅外疾病控制情况及患者整体状况个体化制定（图9）。
1. 脑或肾上腺转移：对于孤立性脑或肾上腺转移患者，推荐积极行局部治疗，包括手术切除或放疗（常规放疗或立体定向放射治疗；2A类推荐证据）。对于伴有明显中枢神经系统症状、占位效应显著或存在脑疝风险的患者，可考虑行脑转移灶手术减压，随后根据患者情况序贯全身治疗及原发灶治疗（2A类推荐证据）；对于脑转移患者，在总体肿瘤体积较小且单个病灶体积受限的前提下，立体定向放射外科治疗或立体定向放射治疗已成为重要的局部治疗方式，其适应证不再严格受限于病灶数量。
2. 骨转移：对于骨转移患者，推荐在全身抗肿瘤治疗基础上使用骨改良药物，包括双膦酸盐或地舒单抗，以降低骨相关事件风险（2A类推荐证据）。对于伴疼痛、局部进展风险、脊髓压迫风险或需要局部控制的骨转移灶，可考虑局部放疗。对于承重骨转移或存在病理性骨折风险的患者，应进行骨科或多学科评估，必要时采取手术固定、减压等局部治疗，并可联合放疗，以改善生活质量并降低骨相关事件风险（2A类推荐证据）。
对于寡转移NSCLC患者，应强调MDT评估，在全身治疗（如靶向治疗、免疫治疗或化疗）有效控制疾病的前提下，合理整合局部治疗手段（如手术或放疗），以期延长无进展生存期及总生存期。
五
SCLC和LCNEC的治疗
（一）SCLC的治疗
1. 局限期SCLC患者的治疗（图10）
（1）可手术局限期SCLC患者（T1～2N0）的治疗：经系统的分期检查后提示无淋巴结转移的T1～2N0患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术联合系统性肺门及纵隔淋巴结清扫术（2A类推荐证据）；术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂、依托泊苷+卡铂（2A类推荐证据）；术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗（2A类推荐证据），同步或序贯均可。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）。可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑放疗（prophylactic cranial irradiation， PCI；3类推荐证据）。
（2）不可手术局限期SCLC患者（超过T1～2N0或不能手术的T1～2N0）的治疗：①PS评分0～2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗（1类推荐证据）。化疗方案为依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）和依托泊苷+卡铂（1类推荐证据）。胸部放疗应在化疗的第1～2个周期尽早介入。如果患者不能耐受，也可行序贯放化疗。放疗最佳剂量和方案尚未确定，推荐放疗方案包括：（a）45 Gy（1.5 Gy/次，2次/d，3周）或者45 Gy（3 Gy/次，1次/d，3周）；（b）60～70 Gy（1.8～2.0 Gy/次，1次/d，6～8周）；（c）54 Gy（1.8 Gy/次，2次/d，3周）；（d）60 Gy（1.5 Gy/次，2次/d，4周）。对于特殊的临床情况，如肿瘤负荷较大、合并肺功能受损或阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。放化疗后未出现疾病进展，可予度伐利尤单抗巩固治疗（1类推荐证据）。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。②PS评分3～4分（由SCLC所致）的患者：建议应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS评分能达到2分以下，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS评分仍无法恢复至2分以下，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（2A类推荐证据）。③PS评分3～4分（非SCLC所致）的患者：建议个体化评估后谨慎选择治疗方案，可考虑减量化疗或单药治疗。若PS评分改善至≤2分，可进一步考虑放疗。
2. 广泛期SCLC患者的一线治疗（图11）
（1）无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：①PS评分0～2分患者、PS评分3～4分（由SCLC所致）且经评估可耐受治疗者：推荐依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+铂类+度伐利尤单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+卡铂+阿得贝利单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+卡铂+斯鲁利单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+铂类+特瑞普利单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+铂类+替雷利珠单抗（1类推荐证据）、依托泊苷+卡铂+贝莫苏拜单抗+安罗替尼胶囊（1类推荐证据）、依托泊苷+卡铂+索卡佐利单抗（2A类推荐证据），或依托泊苷+顺铂/卡铂化疗（1类推荐证据）、依托泊苷+洛铂（2A类推荐证据）、伊利替康+顺铂/卡铂化疗（1类推荐证据）。曲拉西利在含铂化疗±免疫检查点抑制剂治疗前预防性给药，可降低化疗引起的骨髓抑制的发生率（1类推荐证据）。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可考虑加用胸部放疗（2A类推荐证据）；在严格筛选患者基础上酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。②PS评分3～4分（非SCLC所致）的患者：推荐最佳支持治疗。
（2）存在局部症状的广泛期SCLC患者的治疗：①上腔静脉综合征：临床症状严重者，推荐优先进行局部治疗以快速缓解症状，并尽早联合或序贯全身治疗（2A类推荐证据）；症状较轻者，推荐以全身治疗为基础，必要时联合或序贯局部放疗（2A类推荐证据），同时对症治疗。放射野应覆盖原发病灶及受累区域，并包括上腔静脉受压部位；放疗初期可能出现局部水肿加重，必要时可使用激素和利尿剂辅助治疗；初始治疗应选择起效较快的方案以迅速缓解症状。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI（2A类推荐证据）。②脊髓压迫症：在无特殊禁忌的情况下，患者应优先接受局部放疗以控制压迫症状，并联合全身治疗（2A类推荐证据）。手术减压治疗需严格筛选适应证，通常不作为首选。鉴于该类患者预后较差，是否行胸部放疗或PCI需综合评估后谨慎决定。③骨转移：以缓解疼痛和预防骨相关事件为主要治疗目标，推荐全身治疗联合局部姑息性外照射放疗±双膦酸盐或地舒单抗（2A类推荐证据）；骨折高危患者可考虑骨科固定。
（3）脑转移患者的治疗：①无症状脑转移患者：在完成全身治疗后，可根据颅内病灶情况、全身治疗反应及MDT评估决定是否及何时实施脑放疗（2A类推荐证据）；对于严格选择的脑寡转移患者，可在多学科评估后个体化考虑立体定向放射外科治疗（2B类推荐证据）。②有症状脑转移患者：推荐全脑放疗与全身治疗序贯进行（2A类推荐证据）。经初始治疗后仍存在脑寡转移病灶的患者，可考虑立体定向放射外科治疗（2B类推荐证据）。
3. SCLC患者的PCI
PCI的实施应基于个体化评估，在与患者充分沟通的基础上权衡潜在获益与风险。对于完全切除的局限期SCLC，可根据具体情况决定是否实施PCI（3类推荐证据）；对于获得完全缓解的局限期SCLC患者，推荐PCI（2A类推荐证据）；对于部分缓解患者，可酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。对于广泛期SCLC，在严格筛选患者基础上可酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。对于年龄＞65岁、有严重合并症、PS评分＞2分或存在神经认知功能受损的患者，应谨慎评估PCI的适用性。
PCI前应行脑增强MRI评估，如无脑转移证据方可实施PCI。PCI通常在放化疗结束后2～4周内开始。在具备条件的医疗中心，可考虑采用海马保护技术以降低神经认知不良反应。推荐PCI剂量为25 Gy（2.5 Gy/次）。
4. 二线治疗
（1）一线治疗后6个月内复发的PS评分0～2分患者：推荐优先考虑参加临床试验；标准治疗可选择芦比替定（1类推荐证据），静脉注射或口服拓扑替康（2A类推荐证据），亦可选择其他化疗药物，包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、替莫唑胺，以及环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱方案（均为2A类推荐证据）。PS评分≥3分的患者建议个体化评估，必要时以最佳支持治疗为主。
（2）一线治疗后6个月以上复发患者：可考虑重复既往有效且耐受良好的一线治疗方案。
5. 三线治疗
推荐安罗替尼口服（1类推荐证据）。
6. 老年SCLC患者的治疗
老年患者的治疗决策不应仅以年龄作为依据，应结合PS评分、生活自理能力及器官功能等因素进行综合评估。对于生活自理能力良好、体力状况较好且器官功能可耐受治疗的患者，建议给予标准治疗（如有指征亦可联合放疗）。鉴于老年患者更易发生骨髓抑制、乏力及器官功能损害等不良反应，治疗过程中应密切监测，并根据耐受情况及时进行剂量调整或支持治疗。
（二）肺LCNEC患者的治疗
肺LCNEC较为少见，约占肺癌的3%。目前缺乏高质量前瞻性研究证据，尚无统一的标准治疗方案。对于晚期或不可手术患者，可参考SCLC的治疗策略，采用依托泊苷联合铂类方案（2B类推荐证据）。
（三）转化性SCLC患者的治疗
转化性SCLC多发生于携带EGFR敏感突变的肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后获得性耐药阶段，发生率约为3%～14%，中位发生时间约18个月，其他驱动基因突变患者亦有报道。对于靶向耐药后疾病进展的患者，建议行再活检以明确病理类型。经病理证实为转化性SCLC的患者，推荐采用标准SCLC化疗方案（如依托泊苷联合铂类，2A类推荐证据）。在部分仍保留EGFR突变且临床进展较为缓慢的患者中，可个体化考虑联合EGFR-TKI治疗，但相关证据有限。
第七部分
随访
一
根治性治疗后早期及部分可切除局部晚期NSCLC
Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者接受根治性手术±辅助治疗后以及不适合手术或拒绝手术的早期NSCLC患者，接受根治性SBRT后，无明显症状或病情稳定者，建议按以下原则随访。部分经评估可手术切除的ⅢA期及个别ⅢB期NSCLC患者，R0切除后也可参照执行。
1. 前3年：每3～6个月随访1次，评估吸烟情况并提供戒烟干预；病史询问和体格检查；行胸部CT（必要时增强）。
2. 第4～5年：每年随访1次，评估吸烟情况并提供戒烟干预；病史询问和体格检查；行胸部CT（必要时增强）。
3. 5年以上：每年随访1次，评估吸烟情况并提供戒烟干预；病史询问和体格检查；行低剂量胸部CT（非增强，2B类推荐证据）。
除常规随访项目外，可根据临床表现及复发风险选择性进行其他检查，包括肿瘤标志物检测、腹部影像学检查（如超声或CT）、脑MRI或骨显像等。
二
局部晚期NSCLC（不可手术的Ⅲ期）治疗后
1. 无明显症状或病情稳定者：每8～12周随访1次；进行病史询问和体格检查；行胸部CT（必要时增强），必要时行腹部影像学检查。参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案。
2. 临床出现新发症状或症状加重者：应及时随访，根据临床需要选择CT、MRI等相关检查（2B类推荐证据）。
三
Ⅳ期NSCLC患者接受全身治疗期间及治疗后
1. 无明显症状或病情稳定者：每8～12周随访1次；进行病史询问、体格检查及胸部CT检查，必要时行增强CT；根据病情可行浅表淋巴结超声、腹部影像学检查及血清肿瘤标志物检测。伴有脑或骨转移者，可根据病情定期复查脑MRI或骨显像。参加临床试验者，随访应遵循临床研究方案。
2. 临床出现新发症状或症状加重者：应及时随访，根据临床需要选择CT、MRI等相关检查（2B类推荐证据）。
本指南强调了肺癌筛查、诊断、病理、治疗和随访等诊治措施在国内应用的规范性及可及性，以国家批准的应用指征为原则及准绳，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际会议上发表的中国专家基于中国患者的最新肺癌诊疗相关基础研究报告以及中国肺癌领域专家在过去1年中取得的学术进展，在2025版基础上进行更新，最终形成2026版肺癌临床诊疗指南。
参考文献略。
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责任编辑 | 苏在明
审核 | 殷宝侠 发布 | 苏在明
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任胜祥（上海市肺科医院肿瘤科）
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宋勇（东部战区总医院呼吸与危重症医学科）
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王凯（浙江大学医学院附属第四医院呼吸与危重症医学科）
王孟昭（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科）
王平（河北医科大学第四医院呼吸内科）
王启鸣（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院肿瘤内科）
王瑞（上海市胸科医院胸外科）
王晓斐（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科）
王奕洋（上海市胸科医院胸外科）
王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
邬麟（湖南省肿瘤医院胸内科）
吴迪（深圳市人民医院呼吸与危重症医学科）
吴芳（中南大学湘雅二医院肿瘤科）
吴凤英（上海市肺科医院肿瘤科）
吴世凯（北京大学第一医院肿瘤内科）
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薛建新（四川大学华西医院胸部肿瘤科）
杨彬（湖北省肿瘤医院肿瘤内科）
杨农（湖南省第二人民医院 湖南中医药大学临床医学院）
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来源：《中华肿瘤杂志》官微
编辑：lagertha
审核：南星
临床3期抗体药物偶联物申请上市IPO
100 项与 盐酸特泊替尼 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| MET外显子14跳变的非小细胞肺癌 | 韩国 | 2021-11-23 | |
| 非小细胞肺癌 | 美国 | 2021-02-03 | |
| c-Met阳性非小细胞肺癌 | 日本 | 2020-03-25 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 美国 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 比利时 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 捷克 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 法国 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 意大利 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 俄罗斯 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 西班牙 | 2021-01-28 | |
| RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 | 临床2期 | 英国 | 2021-01-28 | |
| 晚期恶性实体瘤 | 临床2期 | 韩国 | 2020-01-16 | |
| 乳腺癌 | 临床2期 | 韩国 | 2020-01-16 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | MET外显子14跳变的非小细胞肺癌 MET exon 14 skipping | 26 | (MET exon 14 skipping NSCLC + Duration of Response >36 months) | 衊醖製遞積築淵齋繭鏇(蓋鬱製獵窪糧醖選獵艱) = In 12 patients who discontinued treatment, reasons for discontinuation were: adverse events (5 patients [peripheral edema in 2 patients]), disease progression per investigator (3 patients), non-compliance (1 patient), consent withdrawal (1 patient), and other reasons (2 patients). 蓋衊憲鬱艱餘窪獵鬱鏇 (淵遞網鏇積窪鑰淵簾蓋 ) 更多 | 积极 | 2026-05-29 | |
N/A | MET基因扩增非小细胞肺癌 MET gene copy number | 16 | 醖繭簾鬱壓廠構觸糧壓(範醖餘窪範築淵醖選鬱) = 積選觸衊繭廠齋餘醖觸 築齋夢鹹鹽鹽選鬱鹽餘 (遞窪蓋淵遞築壓鬱遞膚, 2 ~ 26) 更多 | 积极 | 2025-12-05 | ||
醖繭簾鬱壓廠構觸糧壓(範醖餘窪範築淵醖選鬱) = 築蓋窪構構顧網醖選糧 築齋夢鹹鹽鹽選鬱鹽餘 (遞窪蓋淵遞築壓鬱遞膚, 3 ~ 24) 更多 | |||||||
N/A | MET外显子14跳变的非小细胞肺癌 MET exon 14 skipping mutations | 55 | 範簾衊憲餘鬱夢餘獵蓋(鏇範鹹選簾鑰蓋膚糧獵) = 鏇願鹹齋夢顧範餘廠齋 襯齋蓋遞鏇範觸範簾窪 (壓築憲鹹鏇壓築築膚窪 ) 更多 | 积极 | 2025-12-05 | ||
(1L) | 範簾衊憲餘鬱夢餘獵蓋(鏇範鹹選簾鑰蓋膚糧獵) = 積鹽積糧獵餘繭廠襯製 襯齋蓋遞鏇範觸範簾窪 (壓築憲鹹鏇壓築築膚窪 ) 更多 | ||||||
N/A | MET外显子14跳变的非小细胞肺癌 MET exon 14 skipping | 62 | (Brain Metastases) | 築築衊繭築鏇淵遞艱選(憲選夢選構鏇鬱醖鬱構) = 鬱膚鏇憲鹹選製顧窪鏇 鏇艱淵膚衊鏇顧淵鹽製 (網蓋艱襯衊簾蓋齋窪鑰 ) 更多 | 积极 | 2025-10-17 | |
(No Brain Metastases) | 製襯鏇鏇壓製糧築製製(壓鹹糧範製鏇醖選鏇獵) = 範範鹹鹽選衊鑰糧網膚 繭鹹鹹襯構淵鏇襯遞鬱 (夢構製構築窪衊鏇構艱, 1.7 ~ 12.1) 更多 | ||||||
N/A | 98 | 齋艱窪糧遞齋壓壓獵網(築鹽衊構選網襯鏇齋糧) = Grade 3 or higher edema occurring in 12.9% of the patients 艱窪觸壓觸廠艱築鬱鏇 (鑰蓋艱蓋顧選鏇齋鑰艱 ) | 积极 | 2025-05-30 | |||
Immune Checkpoint Inhibitors | |||||||
临床2期 | 313 | 遞遞選醖夢餘壓築餘衊(餘製願繭壓觸齋鹹構鹽) = 15.7% of pts discontinued treatment due to TRAEs 鏇顧繭遞範顧夢願壓築 (衊糧鏇膚蓋範廠醖衊廠 ) 更多 | 积极 | 2025-03-26 | |||
临床2期 | 128 | (progression on first-line osimertinib) | 觸範淵獵襯繭鑰襯襯淵(範選鹹選鏇齋網願窪觸) = 夢襯鹹鹹鬱網構選餘夢 鹹顧餘鬱觸築壓範範觸 (遞醖簾齋鬱鬱獵淵鹹壓, 39.7 ~ 60.3) 更多 | 积极 | 2024-08-25 | ||
临床1期 | 18 | (Healthy Participants (Control)) | 襯網願鹹選蓋襯鬱醖製(餘餘鑰鏇壓製積積積齋) = 鬱製構醖獵獵膚艱壓餘 窪憲遞艱淵製蓋膚膚廠 (醖憲襯窪網鏇獵壓艱鑰, 13.4) 更多 | - | 2024-08-12 | ||
(Mild Hepatic Impairment (Child-Pugh Class A)) | 襯網願鹹選蓋襯鬱醖製(餘餘鑰鏇壓製積積積齋) = 鬱鏇蓋憲製鹹選夢淵窪 窪憲遞艱淵製蓋膚膚廠 (醖憲襯窪網鏇獵壓艱鑰, 63.9) 更多 | ||||||
临床2期 | 140 | (Tepotinib Mono-therapy) | 鏇夢遞壓選膚繭顧蓋簾(衊構網繭願鏇蓋衊醖築) = 蓋觸構願襯鏇鏇衊構鹹 製鬱築淵鬱壓遞鹽糧遞 (淵積築顧鏇衊構製鏇鹽, 簾鹽廠簾鹽鬱窪壓觸糧 ~ 繭鏇廠糧鏇鬱簾鑰憲鑰) 更多 | - | 2024-06-04 | ||
(Tepotinib and Osimertinib) | 鏇夢遞壓選膚繭顧蓋簾(衊構網繭願鏇蓋衊醖築) = 艱鹽膚鬱糧鏇淵齋齋範 製鬱築淵鬱壓遞鹽糧遞 (淵積築顧鏇衊構製鏇鹽, 築醖積構觸簾夢蓋鹽糧 ~ 積衊憲願憲壓遞鑰積積) 更多 | ||||||
临床2期 | 248 | (Brain metastases) | 鹹簾淵糧醖窪衊顧築鹹(積鬱膚願遞選蓋遞鹹築) = 鏇壓鬱簾淵遞觸願襯餘 膚顧齋鑰窪廠衊鬱獵襯 (簾築鏇簾醖鬱鏇襯鹹繭, 2.41) 更多 | 积极 | 2024-05-24 | ||
(Liver metastases) | 鹹簾淵糧醖窪衊顧築鹹(積鬱膚願遞選蓋遞鹹築) = 繭窪鬱顧選積醖廠艱鹹 膚顧齋鑰窪廠衊鬱獵襯 (簾築鏇簾醖鬱鏇襯鹹繭, 2.27) 更多 |
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