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摘要：抗体药物偶联物（ADCs）作为一种新兴的癌症治疗策略，融合了单克隆抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤能力，在精准肿瘤学领域展现出巨大潜力。本文系统梳理了 ADCs 的基本分子设计，包括抗体、连接子、载荷及偶联化学等核心组成部分，阐述了其作用机制。同时，详细介绍了双特异性 ADC、Probody 药物偶联物、免疫刺激性 ADC（ISACs）等新型设计，分析了 ADCs 在临床应用中面临的药代动力学复杂、载荷释放控制、耐药性等挑战，并展望了其未来发展方向。通过对现有研究成果的总结，为读者全面呈现 ADCs 在癌症治疗中的应用现状与前景。一、引言：ADC 药物的崛起与发展现状在癌症治疗的历史长河中，新疗法的出现往往带来革命性的突破，抗体药物偶联物（ADCs） 便是当下备受瞩目的新星。ADCs 实现了临床和商业上的双重成功，以Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu®） 为代表的药物，在癌症治疗领域产生了重大影响。从 2000 年到 2023 年底，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 13 种 ADC 药物上市（见表 1），同时至少有 100 种 ADC 处于不同阶段的临床试验中（见表 2）。这一数据充分体现了 ADC 药物在癌症治疗领域的快速发展和巨大潜力。ADC 药物的结构特点是通过双功能连接子将细胞毒性小分子药物与单克隆抗体（mAb） 共价结合，从而靶向结合肿瘤细胞表面过度表达的抗原。这种设计巧妙地将生物成分和小分子药物整合为一个统一的实体，既发挥了抗体的精准靶向作用，又利用了小分子药物的强大杀伤能力。然而，这种复合结构也带来了化学合成、生产工艺和质量控制等方面的独特挑战。近年来，新型 ADC 结构不断涌现，如双特异性 ADC、Probody 药物偶联物、免疫刺激性 ADC、降解物 - 抗体偶联物（DACs）和双载荷 ADC 等，为解决上述挑战提供了新途径，进一步增强了肿瘤特异性并克服了耐药性。市场对 ADC 的需求增长迅速，据 Frost & Sullivan 的数据，全球 ADC 市场规模从 2017 年的 16 亿美元迅速增长到 2024 年的 79 亿美元，复合年增长率（CAGR）为 37.3%。预计到 2030 年，全球 ADC 市场规模将达到 647 亿美元，保持 30% 的 CAGR。表 1：截至 2023 年 FDA 批准的 ADC 药物注：Gemtuzumab Ozogamicin 最初于 2000 年获 FDA 批准，2010 年撤回，2017 年重新获批。表 2：当前临床试验中的部分 ADC 药物二、ADC 的结构解析ADC 的结构是制药行业创新管道中的核心技术专长，强大的专利组合对竞争优势至关重要。设计 ADC 需要多方面的考虑，包括抗体、连接子和小分子药物，以及它们的协同整合。确定合适的抗体是 ADC 设计的第一步，而连接子和偶联方法对药物的治疗指数起着至关重要的作用。ADC 中的小分子药物必须具有强大的杀伤癌细胞的能力。2.1 ADC 中的抗体在 ADC 中，抗体作为靶向药物递送的不可或缺的 “载体”，能特异性结合癌细胞表面的抗原，将载荷精确递送到肿瘤细胞，从而实现对癌细胞的选择性清除。抗体的结构和功能特性从根本上决定了 ADC 的药代动力学和治疗效果。在IgG 亚型中，IgG1是主要选择（占临床阶段 ADC 的 85%），因为它具有优越的Fcγ 受体（FcγR） 结合能力和较长的血清半衰期（14-21 天）。这种亚型不仅通过激活自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞等先天免疫细胞增强抗肿瘤免疫反应，还能显著降低 ADC 的免疫原性，从而减少抗药物抗体（ADAs）的形成。为了最大限度地减少脱靶毒性，理想的靶抗原应在肿瘤细胞上高度表达且具有肿瘤特异性，在健康组织细胞中几乎不表达。已上市的 ADC 药物的常见靶抗原，如 CD22、CD33、CD30 和 CD79，在癌细胞表面高度表达。此外，抗原的稳定性至关重要，稳定的抗原可降低其从靶细胞脱离并随后与抗体结合的可能性，从而避免 ADC 在循环中被无效清除。一个理想的 ADC 需要癌细胞表面有足够的抗原表达（理想情况下每细胞超过 10^5 个），实际水平通常在每细胞 5,000 到 10^6 个之间。药物的载荷对其治疗效果也同样关键。在选择抗体时，高亲和力和低免疫原性是关键考虑因素。在靶向药物开发中，优化吸收效率和循环时间对提高治疗效果至关重要。通过抗体结构优化或药物载荷改进来提高内化效率是一个重点。然而，过高的抗原 - 抗体亲和力可能会由于结合位点屏障（BSB）效应限制 ADC 渗透到深层肿瘤组织。为了应对这一挑战，可以通过调整抗体剂量、降低亲和力或使用更小的抗体（如单域抗体或 scFv）等策略来增强 ADC 的穿透性。新兴技术，包括嵌合抗体技术，通过改善抗体的稳定性和降低免疫原性等特性，为解决这些挑战提供了创新方案。例如，靶向 HER2 的 ADC 药物 DS-8201a 采用四肽连接子设计，有效掩盖了药物分子的疏水性。这种偶联技术允许递送高载荷的疏水性药物，而不影响抗体的药代动力学特性。此外，通过在抗体结构中引入特定的肽标签，可以实现位点特异性偶联，这些标签可被转谷氨酰胺酶、甲酰甘氨酸生成酶（FGE）或分选酶等酶识别和修饰。这种方法确保药物有效地附着在抗体的预定位点，同时保持其功能完整性和药代动力学特性。此外，嵌合抗体技术能够设计更小的抗体构建体，如单域抗体或 scFv，它们可以更有效地渗透肿瘤组织，从而提高药物递送效率。这些进展共同凸显了抗体工程和偶联技术在提高治疗效果和推动精准医学领域发展中的关键作用。2.2 ADC 中的载荷细胞毒性剂是 ADC 中的核心载荷，通常被称为 “payload”。这些载荷在水解后会转化为强效细胞毒性药物。在抗癌 ADC 的开发中，载荷主要分为三类：DNA 损伤剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂（见表 4）。选择这些载荷时，除了细胞毒性外，还需要综合评估其偶联特性、溶解度和稳定性。药物的分子结构应便于与连接子偶联。此外，由于 ADC 通常通过静脉给药，其在血液中的溶解度和长期稳定性尤为关键，直接影响药物的生物利用度和治疗效果。表 4：代表性小分子细胞毒性载荷具体而言，载荷的溶解度确保 ADC 在给药和循环过程中保持溶解状态，防止聚集或沉淀导致生物利用度降低。ADC 在血液中的稳定性也至关重要，因为它可以防止载荷过早释放，否则可能导致脱靶效应并降低治疗指数。此外，静脉给药的 ADC 的生物利用度通常较高，因为这种途径绕过了口服给药可能面临的首过代谢和吸收变异等潜在障碍。然而，药物与抗体比率（DAR）、连接子化学和 ADC 的分子量等因素会影响其药代动力学，进而影响其生物利用度。例如，高 DAR 可能导致疏水性增加和潜在的聚集，这可能会影响 ADC 在血液中的稳定性和清除率。因此，优化这些因素对于最大限度地发挥 ADC 的治疗潜力至关重要。药物抗体比率（DAR） 是 ADC 的关键质量属性，表示每个抗体偶联的小分子药物的平均数量。DAR 值显著影响 ADC 的药代动力学、疗效和毒性特征。较低的 DAR 值（例如 2 至 4）有助于更稳定的药物分布和更长的治疗效果，而较高的 DAR 值可能导致健康组织中药物过度积累，引发更强的毒性反应。理想的 DAR 必须在 ADC 的抗癌效力与其安全性之间取得平衡。由于溶酶体屏障和肿瘤微环境的复杂性，能够有效到达靶位点的细胞毒性载荷数量有限。然而，具有低 IC50 值的载荷通常被认为是高效 ADC 的理想候选者。对于 DNA 损伤剂，IC50 值通常在皮摩尔范围内，而微管抑制剂往往在纳摩尔范围内表现出效力。例如，据报道，Duocarmycin 和 Pyrrolobenzodiazepines 的 IC50 值分别为 1-10 pM 和 0.1-1 pM，显示出强大的肿瘤细胞杀伤效果。此外，两种成熟的 DNA 损伤剂 Calicheamicins 和 Exatecans 的 IC50 值分别在 0.1-1 nM 和 1-10 nM 范围内，并显示出显著的治疗潜力。然而，尽管这些高效力药物在临床前具有令人印象深刻的疗效，但它们的临床开发必须谨慎进行，因为一些皮摩尔药物由于严重的不良反应在临床试验中已被终止。ADC 的开发取决于高 potency 载荷的选择、DAR 的精确控制以及位点特异性偶联技术的应用。这些关键因素共同决定了 ADC 的治疗 efficacy 和安全性。随着技术的不断进步，ADC 领域有望推出新一代高效、低毒的药物，为癌症治疗带来新的希望。2.3 ADC 中的连接子连接子在 ADC 中起着不可或缺的作用，它将细胞毒性载荷与单克隆抗体共价结合，确保药物在血液中稳定，并在到达肿瘤细胞时有效释放。连接子的设计必须在稳定性和药物释放效率之间取得平衡，以最大限度地提高治疗效果并减少副作用。连接子可分为两大类：可切割（可降解）和不可切割（稳定）连接子。可切割连接子利用肿瘤细胞的独特环境条件，如低 pH、蛋白水解活性或还原性环境，来触发药物释放。这些连接子在正常生理条件下稳定，但在肿瘤细胞特有的酸性或还原性环境中会发生切割，从而释放细胞毒性药物。可切割连接子的常见例子包括酸敏感连接子、蛋白酶敏感连接子和谷胱甘肽敏感连接子。例如，腙键、二硫键和肽连接子是典型的可切割连接子。虽然这些连接子能有效释放药物，但它们可能存在一定的不稳定性，导致药物在到达肿瘤细胞之前过早释放，增加脱靶毒性的风险。旁观者效应是指 ADC 释放的细胞毒性载荷可以影响邻近的肿瘤细胞，即使是那些不表达靶抗原的细胞，从而提高整体治疗效果，当连接子设计确保在肿瘤微环境中优化药物释放时，这种效应能更有效地发挥作用。不可切割连接子（稳定连接子）在血液中抗水解，通常需要在细胞的溶酶体内降解，因此在血液中的半衰期更长，降低了脱靶毒性的风险。常见的稳定连接子包括硫醚。为了克服这些限制，科学家们开发了各种创新方法。例如，使用完全烷基化的链间二硫键技术可以增强 ADC 的稳定性并减少不必要的药物释放。此外，THIOMAB80 技术通过工程方法在抗体中引入特定的氨基酸残基，以优化连接子偶联和稳定性。非天然反应性氨基酸偶联技术和工程化酶介导的偶联也被用于实现精确偶联，从而增强 ADC 的靶向性和 efficacy。在 ADC 的开发中，选择合适的连接子仍然是一个关键挑战。理想的连接子应在血液中保持稳定，同时在肿瘤细胞内快速有效地释放载荷。随着 ADC 技术的不断进步，连接子的设计和优化将继续推动新型 ADC 药物的开发，从而提高治疗效果并减少不良反应。三、ADC 的作用机制ADC 是肿瘤学中一种变革性的治疗方式，它整合了单克隆抗体的精确性、细胞毒性载荷的受控释放以及化疗药物的效力，以实现对肿瘤的选择性根除。单克隆抗体成分以其对肿瘤特异性抗原的纳摩尔结合亲和力为特征，促进了药物的长期全身循环和靶向肿瘤蓄积，同时最大限度地减少了对健康组织的脱靶效应。当与肿瘤特异性抗原结合后，ADC - 抗原复合物通过网格蛋白或小窝蛋白介导的内吞作用被内化，形成早期内体。这些内体随后酸化并成熟为溶酶体，在那里酸性环境和蛋白水解酶触发载荷释放。释放的细胞毒性载荷通过两种主要机制发挥其抗肿瘤作用。微管破坏剂，如 auristatins，与 β- 微管蛋白结合，破坏微管动力学并阻止有丝分裂，最终导致有丝分裂灾难。相反，DNA 损伤剂，如 calicheamicin，通过内在线粒体途径诱导双链断裂或 DNA 交联，激活 p53 依赖的凋亡。ADC 的一个显著特征是旁观者效应，其中疏水性载荷扩散到邻近的抗原阴性肿瘤细胞，从而克服抗原表达的空间异质性并增强治疗效果（图 1）。图 1：ADC 的作用机制示意图这种包括抗原识别、溶酶体处理和跨细胞细胞毒性在内的协同作用机制，实现了强大的肿瘤根除效果，同时减少了全身暴露。这种生物靶向与化学精确性的结合，使 ADC 成为精准肿瘤学的关键进展，为异质性肿瘤的治疗提供了一种范式转变，同时保持了良好的治疗指数。四、ADC 面临的挑战ADC 已成为肿瘤治疗中一种变革性的方式。然而，其临床转化需要解决药代动力学、结构设计和转化过程中的多方面挑战。4.1 药代动力学复杂性ADC 的动态药代动力学（PK）行为带来了显著的临床障碍。体内转化产生异质性物质，包括完整的 ADC、裸抗体和游离的细胞毒性载荷，其相对比例随时间变化。这种复杂性阻碍了可靠的剂量 - 反应关系的建立，并使 PK 建模复杂化，最终影响治疗可预测性和药物开发效率。4.2 载荷释放控制和毒性载荷的过早解离仍然是一个关键的安全瓶颈。共价连接的不稳定性，特别是在传统的赖氨酸 / 半胱氨酸偶联系统中，会导致细胞毒性剂的全身释放。这种脱靶释放与剂量限制性血液毒性和器官损伤密切相关。最近的研究表明，约 40% 的 ADC 相关不良事件源于连接子稳定性不佳，这凸显了对时空控制释放机制的迫切需求。4.3 耐药机制ADC 耐药通过三种主要途径发展：（1）抗原介导的机制，包括靶标下调和表位掩蔽；（2）细胞内处理缺陷，如溶酶体酸化受损；（3）载荷特异性适应，如药物外排泵激活。虽然联合方案和下一代载荷在临床前显示出前景，但它们在 II 期试验中的临床验证率仍低于 30%，这凸显了对耐药生物学理解的根本差距。4.4 靶抗原异质性肿瘤抗原表达的时空异质性带来了双重治疗挑战。首先，患者间的变异性（例如，乳腺癌亚型中 HER2 表达的 2-5 个数量级差异）需要人群水平的分层。其次，肿瘤内克隆进化需要实时调整靶向策略。为了应对这种多维度的异质性，新兴方法结合了两个关键参数：定量抗原密度阈值（>5,000 个受体 / 细胞以确保有效内化）和旁观者效应优化。这种双重策略通过互补机制增强治疗效果 —— 抗原阈值保证高表达细胞中足够的药物摄取，而旁观者效应将细胞毒性扩展到邻近抗原表达较低的癌细胞。表 3：肿瘤异质性影响 ADC 疗效的机制4.5 结构优化挑战两个关键参数控制 ADC 的疗效 - 毒性平衡：DAR 和偶联均一性。虽然 DAR 值超过 4 可增强载荷递送，但它们同时通过加速巨噬细胞摄取使血浆清除率增加 60-80%。下一代构建体必须同时改进位点特异性偶联技术（例如，工程化半胱氨酸残基实现 > 95% 的均一性）和稳定的连接子化学（例如，硫酸酯酶可切割系统）。4.6 制造和临床转化障碍ADC 复杂的三部分结构对抗生素、制造和控制（CMC）提出了严格要求。主要生产挑战包括将偶联效率保持在 ±5% 的批次变异性内，以及确保冻干过程中载荷的稳定性。这些技术障碍导致每种获批 ADC 的开发成本超过 5 亿美元，67% 的临床阶段候选药物因治疗指数不足而失败。CMC 通过优化关键质量属性（包括 DAR 均一性、最大限度地减少载荷过早释放（减少脱靶毒性）和保持抗体特异性（保持靶标结合））直接解决治疗指数挑战。通过对偶联化学的严格过程控制、制剂稳定策略以及用于表征的先进分析方法，CMC 确保产品一致性，从而增强临床成功所需的安全性 - efficacy 平衡。4.7 靶标同质化和市场可行性当前 ADC 开发表现出令人担忧的靶标冗余，43% 的临床候选药物靶向 HER2 或 TROP2。这种集中导致治疗重复（例如，8 种抗 HER2 ADC 处于 III 期试验），同时忽视了 CLDN6 和 PTK7 等新兴靶标。这种市场饱和可能降低商业回报并抑制靶标发现的创新。创新的工程策略正在重塑 ADC 的发展轨迹。双特异性平台（例如，HER2×CD3 双靶向 ADC）在灵长类动物模型中显示出 3.2 倍的肿瘤选择性改善，而条件激活的前药连接子将全身毒性降低 89%。伴随诊断技术的同步进步，特别是基于循环肿瘤 DNA 的抗原监测，可能实现实时治疗适应，使 ADC 成为精准肿瘤学的基石。五、ADC 的未来发展方向5.1 改进 ADC 的各个部分5.1.1 抗体抗体的选择对 ADC 的开发和疗效至关重要。人源化和全人源单克隆抗体因其优异的特性，如低免疫原性、长半衰期和强大的免疫反应能力，已成为 ADC 开发中最常用的类型。然而，ADC 的成功还取决于对抗原的谨慎选择，这些抗原在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中低表达。许多成功的 ADC 靶标，如 HER2 和 TROP2，在某些正常组织中也有表达，这可能导致靶标依赖性和脱靶毒性反应，可能导致临床试验暂停或过早终止。为了减轻这些挑战，战略性的抗体工程方法，如截短（去除非必需的抗体结构域）和剪切（特定区域的受控蛋白水解加工），正越来越多地被用于改善靶标特异性。例如，Fc 结构域截短消除了 Fc 介导的与正常组织中免疫细胞的相互作用，从而减少非特异性摄取和细胞因子释放综合征的风险。相反，Fab 区域剪切可以优化抗原结合片段的几何形状，以增强对肿瘤相关抗原与其生理对应物之间表位的区分。这些结构修饰与糖基化工程和其他翻译后优化协同作用，创造出 “肿瘤选择性” 抗体结构，最大限度地减少脱靶结合，同时保持载荷向恶性细胞的精确递送。为了进一步提高抗体的治疗效果，研究人员一直在修饰抗体的 Fc 区域以增强其细胞毒性活性。这些修饰可分为两大类：Fc 区域的结构工程和聚糖重塑。结构工程包括定点突变和不对称工程。已显示 Fc 区域中的定点突变（如 S239D/I332E 突变）可显著改善与 FcγR IIIa 的结合，从而增强 ADCC。这些突变已被纳入抗 CD19/CD40 抗体中，在临床前和临床研究中显示出改善的治疗效果。Fc 区域的不对称工程以创建不同重链的异二聚体也显示出产生更稳定的抗体并改善 ADCC 功能，这种方法已用于开发用于癌症治疗的双特异性抗体。聚糖重塑涉及岩藻糖缺失和基于氧化的聚糖重塑等技术。岩藻糖缺失（从 Fc 区域去除岩藻糖）已被证明可显著增强与 FcγR IIIa 的结合，在体外和体内均导致更高水平的 ADCC。协和发酵麒麟公司授权的 POTELLIGENT® 技术使用 FUT8 敲除 CHO 细胞生成去岩藻糖抗体。去岩藻糖抗体的例子包括 mogamulizumab（抗 CCR4 抗体），其在临床试验中显示出优异的疗效，现已被批准用于治疗某些血液癌症。基于氧化的聚糖重塑，如高碘酸盐氧化，可在 Fc 区域产生醛基，实现细胞毒性载荷的位点特异性偶联。该技术已用于 ADC 的开发以增强其治疗潜力。这些修饰不仅增强了抗体的细胞毒性活性，还提高了它们在癌症治疗中的治疗潜力。5.1.2 载荷近年来，新型载荷如免疫调节剂和靶向蛋白降解剂的引入为 ADC 的开发开辟了新方向。免疫调节剂，包括某些免疫检查点抑制剂（如 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂），已被纳入 ADC 设计中，以增强肿瘤微环境中的免疫反应。例如，免疫抑制剂 Voclosporin（Lupkynis）已获得 FDA 批准用于治疗系统性红斑狼疮。Voclosporin 通过抑制钙调磷酸酶来减少 T 细胞活化，从而调节免疫反应。靶向蛋白降解剂，包括分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），是一类通过招募 E3 泛素连接酶系统诱导靶蛋白降解的药物。例如，靶向 BCL6 的分子胶 BI3802 通过诱导 BCL6 降解，在治疗 B 细胞相关癌症方面显示出潜力。此外，百时美施贵宝公司开发的 CelMoDs（一类 IKZF1/3 降解剂，如 CC-92480、CC-220 和 CC-99282）已进入复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的临床研究。在 ADC 的研究和应用中，毒素的疏水性是影响其疗效和副作用的关键因素，并且与 “旁观者效应” 密切相关。疏水性毒素分子，如 MMAE，可以被动扩散到邻近的肿瘤细胞中，产生旁观者效应，增强 ADC 对抗原表达异质性肿瘤的广泛细胞毒性作用。然而，当毒素分子过于疏水时，它们可能在体内聚集、被吞噬或发生非特异性结合，增加脱靶毒性。为了减轻高疏水性毒素的副作用，研究人员提出了在毒素分子上引入疏水性掩蔽基团的策略，如聚乙二醇（PEG）或聚谷氨酸。这些掩蔽基团增加了 ADC 的溶解度，减少了与正常组织的非特异性相互作用，从而减轻了由高疏水性毒素引起的副作用，如聚集形成、快速清除和潜在的免疫原性。这种策略使 ADC 即使在高 DAR 下也能保持良好的药代动力学特性和较低的脱靶毒性，从而进一步提高治疗效果。5.1.3 连接子连接子的设计和构建对于提高 ADC 的疗效和安全性至关重要。传统的随机偶联方法通常导致产品异质性，这可能影响药代动力学和疗效的一致性，并可能导致药物聚集、脱靶毒性和结构不稳定性。为了应对这些挑战，位点特异性偶联已成为生物偶联化学中的革命性方法。这种方法通过精确靶向抗体和蛋白质等生物分子上的反应位点，增强治疗一致性并优化结构 - 功能关系。用于位点特异性偶联的技术包括使用工程化半胱氨酸残基、非天然氨基酸、酶法或亲和引导肽。这些技术实现了位置控制，最大限度地减少了产品异质性并保留了关键的表位结合区域。例如，与赖氨酸偶联的对应物相比，使用工程化半胱氨酸的位点特异性 ADC 显示出优异的药代动力学特性和降低的聚集倾向。同样，非天然氨基酸的掺入使生物正交点击化学偶联成为可能，这在肿瘤靶向纳米载体中已得到验证。酶促偶联的最新创新通过序列识别基序进一步提高了特异性。例如，微生物转谷氨酰胺酶（mTG）介导的偶联能够在谷氨酰胺残基处实现位点特异性药物附着，而无需抗体序列修饰，实现 DAR 均一性并减少聚集（DAR 2-4，变异性 < 10%）。这种方法与 Diels-Alder 化学相结合，在连接子和抗体之间形成碳 - 碳键，与传统的马来酰亚胺 - 硫醇偶联相比，显著提高了体内稳定性。此外，双偶联策略（例如，将细胞毒性药物和免疫调节剂附着到单个抗体上）正成为一个前沿领域，利用正交偶联位点（例如，工程化半胱氨酸和聚糖修饰残基）来拓宽治疗应用。这种精度对于下一代 ADC 和双特异性抗体至关重要，其中载荷化学计量直接影响治疗指数和脱靶毒性。深入探索和优化连接子的设计和构建策略对于提高药物疗效和最小化毒性至关重要。研究团队开发了新型连接子技术，如树枝状二聚体连接子技术，以创建具有高 DAR 的 ADC。该技术减少了抗体和毒素之间的非特异性相互作用，增强了药物稳定性，并提高了药物递送效率，确保毒素更精确地递送到肿瘤靶标。此外，研究人员开发了溶酶体酶可降解连接子，如 ValCit-PABC 和 AlaAlaAsn-PABCMMAE。这些连接子旨在在肿瘤细胞的溶酶体内特异性释放毒素，从而降低药物毒性。然而，已经解决了诸如 Ces1C 酶降解导致在小鼠血浆中过早切割等挑战，通过在特定位置引入酸性氨基酸来增强连接子稳定性。总之，精确的连接子设计策略，包括选择合适的连接子类型、优化稳定性和适应性以及提高体内稳定性，正推动 ADC 研究朝着提高疗效、降低毒性和提高特异性的方向发展。随着肿瘤类型、靶标和药物类型的多样性不断扩大，定制连接子设计策略对于优化 ADC 的疗效和安全性变得越来越重要。研究还专注于肿瘤微环境中连接子的稳定性，特别是在酸性条件下，为癌症治疗提供了新的希望和潜在解决方案。5.2 新型 ADC5.2.1 双表位和双特异性 ADC为了克服对单靶 ADC 的耐药性，研究人员正在探索新方法。双表位抗体能够结合同一抗原上的两个不同表位，已成为克服单靶 ADC 局限性的有效策略。这种改进的稳定性和肿瘤靶向效率直接转化为增强的治疗效果。从机制上讲，位点特异性偶联物的结构完整性得以保持，最大限度地减少了循环中载荷的过早释放，从而在肿瘤部位维持细胞毒性浓度，防止导致耐药性的亚治疗暴露。新出现的临床证据进一步表明，通过位点特异性偶联实现 DAR 均一化的 ADC 与异质性对应物相比，显示出显著降低的多药耐药蛋白 1（MDR1）介导的药物外排。双表位 ADC 通过允许单个抗体与癌细胞上存在的抗原上的两个不同表位结合，在癌症治疗中提供了一种新方法。这种配置提高了结合亲和力，特别是在 HER2 水平低的癌细胞中，并提高了药物递送效率（表 5）。例如，靶向两个不同 HER2 表位的双表位 ADC 可以在细胞表面形成受体 - 抗体复合物，促进内吞作用和溶酶体运输，同时降低抗原表达。表 5：2024 年 AACR 会议上的双特异性 ADC（部分）为了评估双表位 ADC 的性能，科学家们创建了靶向 cMet/EGFR 和 cMet/HER2 的新型四价双特异性抗体（BsAbs）。这些 BsAbs 将诱导 Met 快速内化和降解的抗体与靶向 EGFR 或 HER2 的单链可变片段连接起来。此外，将 HER2 与 B7-H3 和 B7-H4 等其他靶标结合有望实现更广泛的治疗应用。例如，HER2×CD63 双特异性 ADC 在 HER2 阳性肿瘤中显示出增强的细胞毒性，突出了更精确靶向的潜力。为了应对单靶 ADC 的耐药性挑战，科学家们将双特异性抗体作为主要策略。它们靶向两种抗原的能力不仅提高了治疗效果，还降低了耐药风险。SI-B001 是一种抗 EGFR 和 HER3 的双特异性抗体，已与新型 AC 连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂 ED04 连接形成 BsADC BL-B01D1，其 DAR 约为 8。这种偶联物提高了靶向精度和安全性。BL-B01D1 通过双靶交联和内化，特异性靶向 EGFR 依赖性肿瘤并减轻与 HER3 相关的耐药性。I 期试验，特别是在 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，报告了 63.2% 的客观缓解率（ORR），证明其对多药耐药性的有效性。目前，BsADC 的开发集中在 HER2、cMet 和 EGFR 等靶标上，同时对 B7-H3 和 B7-H4 等其他靶标的兴趣也在增加。此外，双特异性方法在靶向低表达或内化不良的抗原方面显示出潜力。非 IgG 样双特异性抗体的进展正在解决半衰期挑战，从而提高癌症治疗的精度。此外，三特异性和多功能抗体的创建为克服受体冗余和肿瘤异质性提供了有前景的策略，为个性化治疗铺平了道路。5.2.2 Probody 药物偶联物传统的靶向受体的 ADC 通常不仅在癌细胞上表达，还在某些非恶性组织上表达，这通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性相关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了一类新的 ADC 设计，其特征是条件活性抗体，通常称为 Probody。这一概念受到小分子前药的启发，其中毒素以 inactive 形式递送到体内，并在循环系统或特定器官中转化为活性形式，从而提高药物稳定性和特异性。Probody 通过可切割的间隔物将自掩蔽部分融合到 IgG 分子的 N 端，或者设计成在 pH 依赖性条件下表现出降低的结合亲和力。当到达肿瘤微环境时，由于蛋白酶的存在和酸性条件，Probody 的掩蔽部分被去除或发生构象变化，从而恢复抗体的亲和力并触发细胞毒性载荷的释放。Probody 技术包括一类通过蛋白水解切割激活的重组抗体基治疗剂。这些构建体由三个主要成分组成：具有抗癌活性的单克隆抗体或其可变区片段、附着在轻链 N 端的掩蔽肽（遮蔽抗体的 Fab 区域与抗原结合），以及连接肽（间隔物），其易受酶切割，将肽与抗体连接（图 2）。Probody 治疗剂可以使用常规的重组抗体制备技术生产。Probody 的作用机制依赖于正常组织和肿瘤组织之间的蛋白酶活性差异，从而将药物的活性主要限制在肿瘤微环境中，并最小化在正常组织中的活性。在正常组织中，Probody 保持其完整结构，并且由于掩蔽肽的存在，抗体无法结合抗原，从而延长了半衰期。当到达肿瘤微环境时，蛋白酶切割连接子，释放掩蔽肽并暴露抗体的 Fab 区域以进行抗原结合。图 2：Probody 药物偶联物的结构和机制。（A）Probody 药物偶联物的结构。（B）Probody 药物偶联物的作用机制。Probody 技术的一个显著优势是其理论上适用于广泛的基于抗体的药物。该技术已成功应用于各种抗体类型的治疗目的，包括免疫调节剂和免疫检查点抑制剂（如抗 PD-L1）、ADC（抗 CD71、抗 CD166、抗 EGFR）以及 T 细胞双特异性抗体（抗 EGFR-CD3）。早期研究发现了一种易被多种蛋白酶切割的肽序列（LSGRSDNH），该序列在非恶性组织中活性低，但在各种人类癌症的微环境中上调。临床前动物研究表明，引入掩蔽基团后治疗指数大约增加了十倍。基于这一创新，研究人员开发了几种开创性的 Probody 药物偶联物，目前处于临床前阶段，包括 CX-2051、praluzatamab ravtansine（以前称为 CX2009）、NCT03149549、NCT04596150 和 CX-2029。此外，肿瘤微环境（TME）通常表现出酸性（pH 6.0-6.8），与正常组织的中性 pH（7.3-7.4）形成对比，为 ADC 的条件激活提供了基础。因此，在抗体结合区域引入弱碱性组氨酸已成为实现 pH 依赖性激活的常用策略。已经开发了多种 pH 依赖性 ADC，靶向 EGFR、HER2、AXL175 和 ROR2 等。例如，基于微管抑制剂 MMAE 的靶向 EGFR 的 Probody 药物偶联物 HTI1511 已显示出有前景的临床前数据。这种偶联物在 pH 6.0-6.5 时与 EGFR 的结合亲和力是 pH 7.4 时的十倍以上，并且在表达 EGFR 的 A431 异种移植物中保持与西妥昔单抗相当的结合能力。此外，在西妥昔单抗耐药的 PDX 模型和携带 KRAS 或 BRAF 突变的小鼠模型中，HTI-1511 显著抑制甚至逆转肿瘤生长。在食蟹猴研究中，HTI1511 在高达 8 mg/kg 的剂量下表现出良好的耐受性，表明具有良好的临床安全性。然而，自 2018 年以来，HTI-1511 的临床开发似乎停滞不前，可能是由于 EGFR ADC 领域的潜在竞争、生产规模扩大的技术挑战以及公司战略重点的转变。作为响应 TME 的新型 Probody 药物偶联物的一个例子，研究人员基于称为蛋白质相关化学开关（PAC）的机制开发了一种 pH 依赖性 Probody 药物偶联物。这些 Probody 药物偶联物的互补决定区设计为与丰富的离子相互作用，包括氯化钠、碳酸氢盐和硫化氢。在约 7.4 的 pH 下，这些分子的带负电荷形式以足够的浓度存在，通过与带正电荷的互补决定区相互作用来抑制抗原结合。然而，在更酸性的 TME 中，这些离子的浓度降低，使靶标结合能够依赖离子浓度激活。5.2.3 免疫受体激动剂在过去十年中，癌症免疫疗法取得了重大进展，引发了人们对该领域的新兴趣。肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可以触发先天免疫激活。在这种情况下，通过与模式识别受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。ADC 与 PRR 激动剂的组合被认为是局部激活先天免疫系统的有前景的策略。与传统 ADC 相比，免疫刺激性 ADC 具有几个潜在优势。首先，它们可以靶向多种肿瘤相关 DAMP，从而促进抗肿瘤免疫反应。其次，免疫刺激性 ADC 不仅可以激活抗原呈递细胞（APC），还可能刺激其他肿瘤浸润免疫细胞，如 T 细胞。此外，它们可以引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。免疫刺激性 ADC 的设计理念是通过抗体将免疫激动剂（如 Toll 样受体 7/8（TLR7/8）激动剂或干扰素基因刺激剂（STING）激动剂）递送到肿瘤微环境，从而避免传统免疫激动剂全身给药可能产生的毒性问题（图 3）。图 3：干扰素基因刺激剂的作用机制。在免疫刺激性 ADC 中，TLR7/8 和 STING 激动剂增强先天免疫反应，从而促进适应性免疫反应。TLR7 和 TLR8 作为保守的先天免疫分子，在肿瘤微环境中发挥重要作用。它们通过 MyD88 依赖性信号通路激活 NF-kB，并促进各种细胞因子和趋化因子的分泌，如白细胞介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 12（IL-12）以及 CXC 基序配体 9 和 10（CXCL9、CXCL10），这些因子增强抗肿瘤淋巴细胞的浸润和激活。同时，STING 激动剂启动 I 型干扰素信号通路，进一步增强 T 细胞适应性免疫反应，增强免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。免疫刺激性 ADC 通常结合 TLR7/8 和 STING 激动剂以协同增强免疫效果。例如，基于这两种激动剂的纳米疫苗已显示出引发更广泛的细胞因子反应，如干扰素 -γ（IFN-γ）、IL-2 和白细胞介素 - 12，这进一步增强了抗癌效果。这种组合策略不仅重塑肿瘤微环境，还提高了癌症治疗的反应率，有助于解决传统 ADC 药物面临的一些挑战。免疫刺激性 ADC 可以通过激活先天免疫系统来增强适应性免疫反应，将 “冷肿瘤” 转化为对免疫疗法敏感的 “热肿瘤”，从而提高抗肿瘤效果。最新的临床前研究表明，免疫刺激性 ADC 可以有效促进各种肿瘤模型中的免疫细胞浸润，并增加肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。然而，这些药物也面临挑战，例如由于全身性非特异性免疫反应可能导致严重的副作用。因此，优化免疫刺激性 ADC 的设计和连接子的选择已成为当前研究的重要方向之一。此外，正在积极探索免疫刺激性 ADC 与其他免疫疗法的组合。例如，免疫刺激性 ADC 与免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合可能进一步增强抗肿瘤活性，特别是在实体瘤中。最近的研究集中在识别新的检查点靶标，如 TIGIT、TIM3 和 LAG-3，以克服当前疗法面临的耐药机制。研究人员希望通过开发针对这些新靶标的单克隆抗体来改善治疗结果，为癌症患者提供新的治疗选择。ICIs 与化疗、靶向治疗和抗血管生成药物的组合在各种实体瘤中显示出显著的疗效。例如，在临床试验中，PD-1 抑制剂与抗血管生成剂、放疗或化疗的组合改善了治疗结果。这种联合治疗不仅提高了总生存期和客观缓解率，还在某些肿瘤类型中显示出潜在的协同效应。尽管免疫刺激性 ADC 仍处于开发的早期阶段，尚未获得 FDA 批准，但它们在临床前研究中取得了积极进展，多家公司正在将相关药物推进到临床试验中。随着对免疫刺激性 ADC 机制的深入了解和技术的进步，这些药物有望在癌症治疗中发挥重要作用。5.2.4 降解物 - 抗体偶联物降解物 - 抗体偶联物（DACs）是一种新兴的药物递送策略，它结合了 ADC 和蛋白降解剂的优点，旨在靶向和降解特定的疾病相关蛋白（图 4）。DACs 在癌症治疗中具有重要的应用潜力。图 4：降解物 - 抗体偶联物的结构和机制。（A）降解物 - 抗体偶联物的结构。（B）降解物 - 抗体偶联物的作用机制。（C）蛋白水解靶向嵌合体的结构。DACs 的基本原理是单克隆抗体首先识别并结合肿瘤相关抗原，随后将降解剂分子递送到靶细胞中。在细胞内，连接子在特定条件下被切割，释放降解剂分子，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）或分子胶。这些降解剂通过 E3 泛素连接酶系统诱导靶蛋白的泛素化，导致蛋白酶体降解。与传统 ADC 不同，DACs 使用蛋白降解剂作为载荷而不是细胞毒性药物。因此，DACs 可以更精确地靶向特定蛋白，减少对正常细胞的毒性作用。此外，蛋白降解剂通常对生物利用度的要求较低，这使得 DACs 能够在体内递送这些分子而不依赖于高生物利用度。近年来，研究人员开发了各种靶向细胞内蛋白降解剂，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）、蛋白水解靶向抗体（PROTABs）和溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）。这些技术为细胞表面和膜蛋白的降解提供了新策略，扩展了传统小分子抑制剂和单克隆抗体之外的治疗潜力。虽然 DACs 主要侧重于向癌细胞递送细胞毒性载荷，但这些蛋白降解技术通过提供消除靶蛋白的替代机制补充了 DACs，特别是那些难以成药或对传统疗法耐药的靶蛋白。例如，PROTACs 和 PROTABs 利用泛素 - 蛋白酶体系统降解细胞内蛋白，而 LYTACs 利用内体 - 溶酶体途径降解细胞外和膜蛋白。这种互补方法拓宽了癌症治疗的治疗策略范围，解决了 DACs 单独可能无法有效靶向的靶标。总之，抗体导向的蛋白降解剂代表了一项突破性技术，有望为癌症患者提供独特的治疗选择。然而，这些药物中的大多数仍处于早期临床前开发阶段，需要进一步的药物化学研究和临床前评估以确保其安全性和有效性。5.2.5 双载荷 ADC大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，每个亚群具有不同的基因表达谱和对不同作用机制药物的敏感性。因此，临床实践中经常使用涉及多种具有不同作用模式的药物的联合疗法。双载荷 ADC 有望作为单一药物发挥作用，能够引发相加或协同效应，并克服治疗难治性肿瘤患者的药物耐药性，同时提供简单的给药方案。2017 年，报道了一种使用含有两个正交掩蔽半胱氨酸残基的分支化学连接子生产双载荷 ADC 的方法。这种创新方法能够将 MMAE 和单甲基奥瑞他汀 F（MMAF）均一地偶联到抗 CD30 抗体上，DAR 为 16。双载荷 ADC 在表达 CD30+MDRn 的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）小鼠异种移植模型中显示出强大的活性。这种双载荷策略有可能作为单一药物发挥作用，触发相加或协同效应，并克服治疗难治性肿瘤患者的药物耐药性，同时保持简单的给药方案。双载荷 ADC 的临床潜力得到了进一步探索，因为它们结合了两种不同的载荷类别，超越了装载 MMAE 和 MMAF 等细胞毒性剂的 ADC。例如，将 asterlin 与 TLR 激动剂偶联到抗 FolRa 抗体上，在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。然而，并非所有测试双载荷 ADC 的研究都显示出有意义的协同效应，特别是那些涉及不同载荷类别的研究。例如，研究人员开发了一种抗 HER2 ADC，配备 MMAE 和 SG3457（一种能够通过交联损伤 DNA 的超强效 PBD 二聚体）。同样，开发了一种靶向 HER2 的 ADC，配备 MMAF 和高效拓扑异构酶 II 抑制剂 PNU-15968。尽管这两种 ADC 都能够发挥双重作用机制，但与相应的单药 ADC 相比，这两种药物在体外效力方面均未显示出改善。这些发现强调了选择具有适当作用机制的载荷、确保所选两种载荷之间的效力平衡以及优化 DAR 以实现最佳治疗结果的重要性。充分理解和最大限度发挥双载荷 ADC 潜力的努力仍处于探索的早期阶段。六、结论ADC 已成为肿瘤学中一种变革性的治疗方式，它结合了单克隆抗体的精确性和载荷的效力，提供靶向治疗。在过去十年中，ADC 设计、偶联技术和载荷选择方面的显著进步推动了其临床成功和商业化。ADC 的结构优化，包括抗体工程、连接子化学和载荷设计的进步，在提高其治疗指数方面发挥了关键作用。位点特异性偶联技术提高了均一性和稳定性，而免疫调节剂和蛋白降解剂等创新载荷扩展了 ADC 的治疗潜力。新型 ADC 设计，包括双特异性 ADC、免疫刺激性 ADC、DACs 和双载荷 ADC，正在解决肿瘤异质性、耐药性和脱靶毒性等挑战。这些下一代 ADC 有望克服传统疗法的局限性，并改善难治性癌症的治疗结果。尽管取得了这些进展，ADC 在临床转化中仍然面临重大挑战。复杂的药代动力学、载荷释放控制和耐药机制的出现需要进一步创新。开发时空控制释放机制、改进连接子稳定性以及减轻抗原异质性的策略是关键研究领域。此外，ADC 生产的高制造成本和技术障碍需要优化，以确保更广泛的可及性和可负担性。展望未来，ADC 与新兴治疗方式（如免疫检查点抑制剂和靶向蛋白降解剂）的整合有望提高其疗效并克服耐药性。ADC 技术的不断发展，加上伴随诊断和精准医学的进步，使 ADC 成为下一代癌症治疗的基石。随着该领域的进展，ADC 有望在异质性和难治性癌症的治疗中发挥越来越重要的作用，为治疗选择有限的患者带来新的希望。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

Early R&D Talking聚焦 分子胶降解剂DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00308侃侃而言  学以致用结合 CRBN （一种常见 E3 连接酶）的分子胶降解剂临床上用于治疗癌症已有先例。针对“难成药”靶点，如转录因子，开发新一代高效降解剂，以满足不同适应症的需求正在激烈的竞争中。近日（Jul. 8），哈佛医学院在 ACS Med. Chem. Lett. 上发表评论，从微观视角探讨了通过物理化学特性来推进基于 CRBN 的分子胶降解剂的性质优化所采用的药物化学策略。药化策略：文中从极性、脂溶性、代谢稳定性等对药代动力学的影响，禅师了理化性质的优化策略；药物案例：IMiDs、CELMoDs;关键指标：LipE（脂溶性效率）、LipED（降解剂脂溶性效率）；新技术应用：共价锚定通过这些分享，为新一代降解剂开发提供了经验指南。01分子胶降解剂机制与发展1.1 分子胶降解机制免疫调节酰亚胺药物（IMiDs，如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）作为分子胶，可结合 E3 泛素连接酶复合体中的 cereblon（CRBN），重塑其表面，使其与新底物（neosubstrates）相互作用，进而可导致新底物的泛素化和蛋白酶体降解。典型的新底物具有一种称之为 G-环降解决定子 的结构基序，由一个关键甘氨酸残基的 β-发夹构成，该甘氨酸残基介导三元复合物的形成，而在该位置的其它氨基酸会相互碰撞，阻止与新功能化的 胶合剂-CRBN 表面结合。新底物通常为难成药的靶点，如锌指转录因子 IKZF1 和 IKZF3，它们的耗竭是IMiDs 治疗多发性骨髓瘤的基础。IMiDs 分子中极性戊二酰亚胺药效团与 CRBN 表面的沙利度胺结合域（TBD）的 三色氨酸笼 发生结合。比较流行的 PROTACs 通过将戊二酰亚胺类似物与目标蛋白（POI）的配体进行化学连接构建而来，从而提供一种模块化方法，诱导邻近效应实现 POI 降解。1.2 基于 CRBN 分子胶降解剂的发展与经验1.2.1  第一代：免疫调节亚胺类药物（IMiDs）IMiDs 是早期发现的分子胶降解剂，如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、阿瓦度胺，主要招募传统不可成药的锌指转录因子，如IKZF1/3，由于戊二酰亚胺的手性中心在 3-位上的快速外消旋化，使得 IMiDs 为外消旋混合物；解决这一问题，可以通过在戊二酰亚胺 3-位引入氘代交换氢原子来解决。如上图，在阿瓦度胺中应用，对映体可分离和单独分析，(S)-阿瓦度胺正在临床用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤的。研究 IMiDs 的物理化学性质，以及它们对体内 PK 和分布的影响，其中，泊马度胺与来那度胺相比，通常会认为额外的羰基基序可能会增加极性，实际上，泊马度胺的脂溶性大约是来那度胺的 10 倍。泊马度胺两个重要的分子特征，使其极性显著低于来那度胺（1）额外羰基碳原子sp2杂化，扩展了邻苯二甲酰亚胺环的 π 离域，增加了亲脂性；相反，来那度胺分离的苯酰胺基序（未形成 π 离域）增加了极性（上图中的圆圈），这一效应在电子结构中得到了反映。（2）泊马度胺额外的羰基氧与苯环上的氨基产生分子内氢键，这是来那度胺不可能具备的。此外，泊马度胺另一个显著的物理化学特征是，推-拉π电子效应，赋予了药物（及其类似物）固有的荧光特性，这甚至在临床上被用作患者血浆暴露的敏感标记物。极性对 IMiDs 的代谢的影响（1）高极性使来那度胺通过肾脏清除；而低极性的泊马度胺则是通过氧化代谢清除；因此，肾功能受损的患者需要调节来那度胺的剂量，以避免药物暴露过量带来的潜在毒性；（2）阿瓦度胺也具有显著的肾脏清除（给药的43%），可能是由于其氨基喹唑啉酮核心的极性所致，因此，肾功能受损的患者也要调整剂量。亲水性对 IMiDs 的 CNS 渗透性影响：来那度胺由于亲水性，因此其 CNS 渗透性较低，导致其难以进入 CNS 系统；这类药物没有像沙利度胺那样出现的镇静、神经病变等副作用。邻苯二甲酰亚胺和异吲哚酮降解剂性质的对比邻苯二甲酰亚胺的亲脂性是其异吲哚酮同类物的 6 倍，这意味着其渗透性（Caco-2 通量）提高了 4 倍，代谢速率（HLM Clint）提高了 2-3 倍，因此：（1）渗透性提高：若要提高异吲哚酮类降解剂的渗透性，可以将支架换为邻苯二甲酰亚胺；（2）代谢稳定性改善：用异吲哚酮替换降解剂的邻苯二甲酰亚胺核心，可以提高其代谢稳定性；当然，这些原则并非总是适用，但这些经验在基于性能的降解剂优化中具有一定的指导意义。1.2.2  新一代：CELMoDs（CRBN E3连接酶调节物）和 Cemsidomide邻苯二甲酰亚胺、异吲哚酮支架也被用来开发新一代 CRBN E3 连接酶调节化合物（CRLMoDs），包括 Iberdomide、Golcadomide、Mezigdo-mide，以及还有新一代降解剂 Cemisdomide。新一代降解剂相比于 IMiDs：（1）分子量更大、脂溶性更高，且含有吗啉、或哌嗪基团改善溶解性；（2）对 IKZF1/3 降解效率，能有效解决 IMiDs 治疗中因 CRBN 下调导致的耐药性问题；（3）外消旋化缓慢，可分离并纯化（S)-对映体用于临床；（4）新底物靶点扩展至 CK1α、IKZF2、GSPT1、VAV1、WIZ、WEE1等，适应症涵盖癌症、自身免疫病、镰状细胞病等。1.3 研究目的与重点这篇文章聚焦于基于 CRBN 的分子胶降解剂的理化性质和基于性质的优化策略，以推进其药物化学发展。重点探讨了如何通过调整理化性质（如亲脂性、极性、渗透性等）来优化分子胶降解剂的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。02基于理化性质的优化策略2.1 关键优化指标亲脂性效率（LipE）：用于衡量药物效力（IC50）与亲脂性的平衡，LipE 值越高，表明药物在保持效力的同时具有良好的药物性质。复合降解效力（CDP）：结合降解效力（DC50）和降解深度（Dmax）的指标，用于优化降解剂。其中，SF为缩放因子，在降解剂亲脂效率（LipED）中设置为 100，则：此前，研究团队还采用了另一个度量来描述降解剂的有效性，即蛋白质水平与药物浓度关系的曲线下面积（AUC），可以想象，也可以使用降解 AUC，生成类似的效率指标。2.2 案例分析案例1：CK1α降解剂从化合物 13到 SJ3149，通过将苯甲酰胺环化为杂环生物等排体，提高了代谢稳定性。案例2：IKZF2降解剂DKY709 和 PVTX-405，通过结构优化实现选择性降解 IKZF2，并改善溶解性和渗透性。案例3：GSPT1降解剂如 SJ6986 和 MRT-2359，具有口服生物利用度和类药性质。案例4：VAV1降解剂MRT-6160，具有优异的口服生物利用度和长半衰期，适用于神经自身免疫疾病。03创新技术3.1 共价锚定硫酰交换（CASE）在降解剂（如EM12）中引入磺酰氟弹头，通过共价结合 CRBN 的His353，显著提升结合力。通过磺酰交换反应，开发新的CRBN配体，如 CPD-2743，保留降解效力，消除致畸靶点SALL4结合，且渗透性提高（无外排）。3.2 新型弹头开发氟硫酸盐（EM12-FS）和磺酰咪唑（EM12-SO2Im）兼具高效标记 CRBN 与血浆稳定性，适合药物开发。04临床转化与挑战靶向蛋白降解剂，尤其是具有共价 E3 修饰作用的降解剂，相较于传统抑制剂具有更显著的药效学优势，因为只需对一小部分 CRBN 进行重新功能化就能实现对目标蛋白的高效催化降解。因此，药代动力学与药效学的不匹配可能使得相对高清除率的降解剂能够采用间歇性给药方案，从而降低达到有效浓度所需的 AUC 值，进而提高治疗指数。然而，对于此类策略而言，需要了解高游离 Cmax 所带来的风险，例如 hERG 毒性等，尤其是对于脂溶性和碱性降解剂而言，这似乎是临床候选药物普遍具有的物理化学特性。05总结与展望这篇文章系统阐述了通过理性设计理化性质（脂溶性、极性、稳定性），以优化CRBN分子胶降解剂的策略，结合创新技术，如共价锚定硫酰交换（CASE）和关键评价指标（LipED），推动其向更安全、高效的临床转化。理化性质优化是分子胶降解剂开发的核心，需平衡降解效力、PK、安全性；未来的关键挑战：解决高脂溶性候选物的脱靶毒性，扩大难成药靶点应用。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标