Methoxy Polyethylene Glycol-Epoetin Beta

摘要 表面活性剂对生物制剂的稳定性起着至关重要的作用。几十年来，聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）一直主导着蛋白药物特别是抗体药物制剂领域，这主要归因于其优异的稳定性能和在人体应用中良好的安全性与耐受性。然而，过去十年中，关于这两种聚山梨酯稳定性的担忧日益增加，主要集中在降解和产品质量问题上。 因此，寻找一种降解风险更低、对产品质量影响更小的替代品，成为了制剂开发的重要方向，其中泊洛沙姆188（P188）作为一种非离子型三嵌段共聚物表面活性剂备受关注。本文基于现有文献，系统综述了泊洛沙姆188的理化性质、分析方法、在生物制剂中的稳定性特性，并探讨了其作为聚山梨酯替代品的优缺点。 01 — 蛋白制剂中的表面活性剂 为了确保制剂与活性药物成分（API）的相容性，并满足不同给药途径（如静脉、皮下或肌肉注射）的要求，每一种生物制药产品均需开发最优配方体系。在典型的蛋白或抗体制剂中，常用辅料包括：渗透压调节剂（如糖类、氯化钠）；缓冲体系（如磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐）；表面活性剂；必要时加入防腐剂 其中，表面活性剂在维持蛋白稳定性方面尤为关键，其主要作用包括抑制界面诱导的蛋白吸附与聚集。然而，由于其两亲性结构，表面活性剂也可能引发刺激反应、细胞损伤甚至溶血等不良效应，因此其安全性和毒理学评价要求尤为严格。 目前，FDA批准用于静脉、皮下或肌肉注射的表面活性剂种类有限，卵磷脂及其他磷脂、油酸与棕榈酸均被列为天然来源表面活性剂。已获批上市的其他表面活性剂还包括：泊洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸酯类（如聚乙二醇15羟基硬脂酸酯）、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨酯20（吐温20）、聚山梨酯80（吐温80）以及月桂酸山梨醇酯（司盘20）。 在这些品种中，聚山梨酯和泊洛沙姆188构成了当前生物制剂中最重要的两类非离子型表面活性剂体系。 聚山梨酯：主导地位与潜在风险 表面活性剂除可在较低辅料浓度下稳定蛋白制剂外，还需依据给药途径满足各项特定使用要求。口服递送蛋白类药物难度较大，现已形成独立研究领域，因此绝大多数蛋白制剂均按注射给药方向研发，这也大幅缩减了可用表面活性剂的选择范围。 部分获批用于外用或口服的表面活性剂，虽在蛋白稳定性研究中表现优异，但仍需通过系统研究、动物试验及人体试验，全面评估其静脉、皮下等注射给药毒性与药理特性。这也是获批注射制剂中可用表面活性剂品类有限的重要原因之一。 聚山梨酯20和80在生物制剂，尤其是单克隆抗体（mAb）产品中长期占据主导地位。据统计，超过90%获EMA批准的单克隆抗体产品配方中含有PS20或PS80（表1）。 表1 欧盟获批的抗体制剂中表面活性剂使用 然而，这聚山梨酯并非单一的化学分子（图1），而是高度复杂的混合物，其复杂性来源于：聚乙氧基链长度的不均一性山梨坦结构未完全酯化多种脂肪酸组成（C6–C18，包括油酸和硬脂酸） 因此，聚山梨酯本质上是多种组分的混合物，其组成波动可能影响制剂稳定性与一致性。 图1 PS20、PS80以及泊洛沙姆188主要成分的结构式 聚山梨酯的降解机制 近年来，聚山梨酯稳定性的挑战逐渐受到关注，其主要降解途径包括： （1）氧化降解催化因素：温度、光照、过渡金属离子在常温储存及制备过程中亦可发生产生过氧化物、醛类等降解产物 （2）酯键水解释放游离脂肪酸可形成难溶性脂肪酸颗粒 研究表明，宿主细胞蛋白（HCPs）中的脂肪酶活性可能是水解反应的重要来源。尽管聚山梨酯存在上述降解风险，其仍被广泛使用，主要原因在于： 对蛋白具有优良的保护作用能有效抑制界面诱导聚集在注射途径中耐受性良好 鉴于目前聚山梨酯存在降解问题，生物科技企业一方面探讨对生物制剂中表面活性剂开展强制性质量及性能监测；另一方面也重新考量泊洛沙姆188等替代型表面活性剂。 02 — 泊洛沙姆188——结构特点与理化性质 1）分子结构与合成 泊洛沙姆是一系列由疏水的聚氧丙烯链段和两侧亲水的聚氧乙烯链段组成的三嵌段共聚物的统称，结构通式为EOa-POb–EOc（图1）。根据泊洛沙姆品类不同，a, b, c的数值跨度较大。注册商标产品（如Synperonic®、Pluronic®、Kolliphor®等）提供了不同EO和PO单元比例及不同形态（液体、糊状、蜡状固体）的产品。以泊洛沙姆188为例，其聚氧丙烯链段单元数为25~30，两侧聚氧乙烯链段平均各含75~85个环氧乙烷单元。 以Kolliphor® P188为例，前两位数字乘以100即为聚氧丙烯（PO）嵌段分子量1800g/mol，最后一位数字乘以10代表聚氧乙烯（EO）的质量百分比80%。 另一种命名规则（适用于Synperonic®,Pluronic®和Lutrol®系列产品）：以字母开头标注室温下物理形态（L=液态；P=膏状；F=片状固体），后接两位或三位数字，比如Pluronic F68。三位数编号中，前两位数字乘以300为疏水聚氧丙烯（PO）段近似分子量1800g/mol，末位数字乘以10即为亲水聚氧乙烯（EO）的含量百分比80%。 2）药典标准 与吐温类不同，泊洛沙姆并没有针对单一品种的独立药典专论，而是统一在一个章节中进行描述。USP和EP中收载了五种类型的泊洛沙姆标准（表2）。 表2 EU/USP药典收录的不同类型泊洛沙姆 其药典标准非常相似： 1) 采用红外光谱法进行定性鉴别 2) 利用邻苯二甲酸酐-吡啶溶液对端羟基酯化，再以氢氧化钠溶液滴定，测定平均分子量 3) 样品溶液pH值需控制在5.0~7.5 区间 4) 通过核磁共振光谱测定氧乙烯占比，以及氧丙烯与氧乙烯的配比。 药典监测三种杂质（图2）：游离环氧乙烷、环氧丙烷和1,4-二恶烷，其限度分别为1 ppm、5 ppm和1-10 ppm。USP和EP仅监测原料和副产物，而不监测降解产物。 图2 泊洛沙姆188原料及已检出降解产物 此外，市售P188中常含50–125ppm丁基化羟基甲苯（BHT）作为抗氧化剂，尽管其被监管接受，但在内分泌干扰风险方面仍存在争议。因此，虽然由稳定化泊洛沙姆引入到最终产品中的BHT实际含量可能很低，但用户仍应考虑法规对特定应用中BHT浓度的限制。 3）分子量分布与批间差异 与聚山梨酯中脂肪酸组成的变化类似，泊洛沙姆在平均分子量和分布上也存在差异。由于每一批产品实际上是多种结构的混合物，因此可能发生批次间差异。 这一点在细胞培养生物加工过程中尤为明显：当P188被用作抗剪切保护剂、防止气泡造成细胞损伤时，不同批次之间的差异已经被多项研究报道。P188批次中疏水性高分子量成分的变化被确定为导致细胞活力和生物药物产量差异的原因。 4）自组装行为 有趣的是，泊洛沙姆特别是P188在溶液中表现出独特的自组装行为。在室温（25°C）及以下，可以观察到表面活性剂的自组装，但不是典型的由几个表面活性剂分子组成的胶束形式。推测存在单个P188分子的分子内缔合。核磁共振研究发现PEO和PPO峰变宽，表明可能形成胶束，但作者认为这些可能是由“一个分子折叠而成，其中聚氧乙烯链包裹在聚氧丙烯区域周围”。在气-液界面，P188可以形成不同的表面活性剂膜组织形式，如煎饼状、蘑菇状、刷状或雪茄状，具体取决于表面压力。 5）CMC与HLB特性 临界胶束浓度（CMC）定义为溶液中表面活性剂分子在表面饱和并开始形成胶束时的浓度。然而，对于像聚山梨酯这样复杂的表面活性剂，CMC这一术语具有误导性。通常，CMC的测定是通过测量表面张力随表面活性剂浓度变化而得到。当界面被表面活性剂分子饱和并开始形成胶束时，表面张力的下降趋势减缓，并趋于恒定，即使继续增加表面活性剂浓度也是如此。 由于P188分子在溶液中的分子内非胶束缔合，在温和温度（25°C及以下）下无法可靠地测定P188的CMC。文献报道P188的CMC值差异很大，范围从0.0055%（w/v）到>10%（w/v）。推测CMC值差异的原因包括所用方法、P188质量级别的差异以及可以降低表面张力的杂质含量不同。与聚山梨酯相比，更高的分子量和由此产生的聚合物特性可能是胶束行为差异的原因之一。 图3 亲水-疏水界面处，PS20、PS80与P188分子结构尺寸的示意图及对比 图3中展示了理想化的单酯型吐温PS20（A）、PS80（B）以及泊洛沙姆P188（C）的结构示意，其中亲水基团以蓝色表示，疏水团簇以红色表示。P188具有近十倍更高的分子量，且呈“线性”、无支链结构，这使其在尺寸以及可能的空间构型数量方面与PS20和PS80存在显著差异。PPO链的一部分被认为会吸附在疏水表面上，在附着区域之间形成环状结构。P188分子在气-水界面上的柔性可能使其通过折叠有效减少暴露在亲水环境中的疏水表面。图3还说明了P188结构中相对较小的疏水（PPO）部分。此外，与脂肪酸链不同，PPO链中含有与PEO类似的氧原子，使其疏水性低于烷基链。 根据计算方法的不同，泊洛沙姆和聚山梨酯的亲水亲油平衡值（HLB）差异较大。PS20和PS80的HLB值相对相似，而P188的理论HLB值约为29（BASF数据），接近ECL方法的计算值（32.30）。由于PPO单元的弱亲脂性，Davies方法的计算值则高达55.52。为了更好地比较吐温类和泊洛沙姆类表面活性剂的HLB数据，通常采用ECL方法计算的数值。 相比PS20/80，P188表现出：更高分子量，从而形成分子内缔合更弱疏水性更复杂的界面行为，具有明显的聚合物特性 03 — 泊洛沙姆在医药领域的应用 广泛的应用谱系 泊洛沙姆系列产品可被广泛应用于增溶剂、片剂润滑剂、凝胶形成剂和悬浮稳定剂等多种用途。除了其表面活性性质外，其聚合物特性和两亲性使其在不同剂型和给药途径中具有广泛用途。 局部用药产品中，泊洛沙姆因其表面活性或凝胶形成特性而被使用。 口服悬浮液和滴眼液中，降低溶剂的表面张力，使悬浮液稳定且易于重悬。 溶液制剂中，用于增加药物溶解度。由于其能够提高难溶性物质的溶解度或溶出速率，泊洛沙姆常被加入到需在给药前溶解的颗粒剂或粉末制剂中。 泊洛沙姆还在研究和创新药物递送系统开发中发挥重要作用，例如在纳米药物领域中的应用。 泊洛沙姆188常用于发酵过程，添加到生物反应器细胞液中以减少剪切应力引起的细胞损伤和死亡，从而实现重组活性药物成分更可重复和高效的生产。 注射给药途径中的应用 在注射应用方面，泊洛沙姆系列产品被配制成不同的产品。大多数含泊洛沙姆的注射制剂为生物制品。例如， 含有50 mg/mL P188的动物用美洛昔康注射液（Metacam®）。 EMA批准的长效注射混悬制剂Rekambys®中使用P338作为表面活性剂。 Luxturna®和Zolgensma®两种基因载体产品分别以0.01mg/mL和0.05mg/mL的浓度配制了P188。 另一个特殊的例子是Fluosol®，一种用作血液替代品的全氟化碳氧载体乳液，含有2.72%（w/v）的P188作为辅料。 Flocor和RheothRx®是两种P188注射溶液，曾被研究作为改变血液流变性质的潜在治疗药物。虽然早期研究结果较为积极，但III期临床试验未能证实其显著疗效，因此该适应症的进一步临床开发被终止。不过，这些研究使得P188的毒理学和药代动力学得到了系统研究。 04 — 泊洛沙姆188的蛋白稳定机制 表面活性剂在含蛋白溶液中的稳定作用机制一直是激烈讨论的主题。通常考虑三种机制来解释表面活性剂对药物的稳定作用，特别是PS20、PS80或P188： 1）表面活性剂与蛋白质在气-水/固体界面的竞争吸附；2）蛋白质被“包裹”在胶束中；3）形成药物-表面活性剂复合物或表面活性剂与蛋白质“斑块状”表面之间的相互作用。 不同研究发现： 吐温80与泊洛沙姆188均可抑制IgG1吸附，但二者临界胶束浓度与最大吸附抑制所需浓度之间无普遍关联。吐温80的扩散系数更高、临界胶束浓度更低，因此其吸附抑制效果优于泊洛沙姆188。 Kim等人通过研究添加蛋白（如溶菌酶和GCSF）对表面活性剂吸附行为的影响，提出了吐温类与P188的不同作用机制： 1）吐温类：蛋白会影响其界面饱和动力学，表明其稳定作用主要来自于界面吸附； 2）P188：在有无蛋白情况下吸附动力学变化较小，说明其稳定机制更可能来源于表面活性剂-蛋白相互作用。 Clark等人通过类似的研究，观察PS80与P188在存在重组人凝血因子VIII时的表面张力变化，也得出了上述相同结论。 然而，也存在相反结论。利用小角中子反射技术的研究显示：P188能抑制单抗在硅化表面的吸附，但未观察到P188与蛋白之间的直接相互作用。研究认为，P188主要通过PPO锚定在表面，并通过延伸的PEO链产生空间位阻排斥作用。 Katakam等研究表明，P188能在多种应力条件（振荡、注射、热应力、冻融等）下保护蛋白和单抗免于聚集，但未明确提出具体机制。 Grapentin等研究了P188与吐温类对单抗液体制剂的影响（浓度0.02%–0.1%）。结果表明，P188的稳定效果与PS20/PS80相当，但可能引发可见颗粒（蛋白-硅油颗粒）形成。颗粒来源被证实与溴丁基胶塞中的交联硅油有关，而无硅油的全氟聚合物涂层胶塞则不会产生该问题。此外，这种颗粒形成具有抗体依赖性，即使提高P188浓度（0.05%vs0.02%）也无法避免长期储存后的颗粒生成。 总结而言： P188是一种具有潜力的肠外蛋白/抗体制剂稳定剂。研究表明其能够降低或消除蛋白在界面的吸附，并在部分案例中提高蛋白稳定性。然而，目前支持其稳定作用的研究仍相对有限。 机制方面仍存在明显争议：一些研究认为P188通过与蛋白相互作用发挥稳定作用；另一些研究则认为其主要通过界面吸附和空间位阻发挥作用，而非直接与蛋白结合。 这种差异可能源于吐温类与P188在分子量、扩散系数及两亲性上的显著不同。此外，蛋白种类（酶、单抗、融合蛋白等）对相互作用的影响仍未明确。 同时，P188在与硅油（如预充注射器或胶塞）相互作用导致颗粒形成方面仍存在潜在风险，需要进一步研究。 相比之下，PS20和PS80在蛋白制剂中的应用经验更丰富，通常对蛋白稳定性具有积极影响，而P188的效果则更依赖具体体系。因此，在生物制剂开发中，表面活性剂种类及其浓度的选择仍需逐案评估，并需要更深入的机理研究以实现理性制剂设计。 05 — 泊洛沙姆188的毒性与耐受性 当通过注射途径应用时，所有辅料必须满足更严格的批次间质量要求及基本特性要求。对于表面活性剂而言，其表面活性特性可能带来潜在不良影响：由于其既能与亲水环境也能与疏水环境相互作用，这类分子可能影响细胞膜稳定性，导致蛋白质和酶的变性。此外，它们还可能影响药物的血浆浓度，尤其是对高血浆蛋白结合率药物。因此，必须对用于注射制剂的表面活性剂进行系统的耐受性评估。对于泊洛沙姆，由于其结构和分子量的广泛多样性，其耐受性不能被视为这类表面活性剂的类效应。 P188作为活性药物（例如RheothRx®）开展的临床研究进一步提供了其药代动力学和毒性数据，在人体中耐受性良好。研究观察到最常见的不良反应是头痛、恶心、注射部位疼痛、腹痛、呕吐和便秘，强度为轻度或中度，与安慰剂组相似。 药代动力学研究表明，P188主要通过肾脏排泄清除。未观察到对CYP450同工酶的明显影响，也未发现对血浆蛋白结合特性有临床显著影响，这使得P188成为注射制剂辅料的合适候选者。 杂质与毒性的关系 在20世纪80年代，仅有适用于外用或口服的泊洛沙姆等级。药典（USP、EP）主要限制合成过程中残留的副产物杂质（如环氧乙烷EO、环氧丙烷PO和1,4-二氧六环），并通过pH值监测酸性生成物。因此，用于口服和外用的药用级泊洛沙姆可能含有两类杂质：低分子量杂质（LMW，<4500Da）：可能导致细胞膜损伤和肾功能异常；高分子量杂质（HMW，>13,000Da）：体内滞留时间较长。 P188需通过硅胶柱或超临界流体萃取进行纯化，以去除可能有毒的低分子量组分。因此，自2016/2017年起，开发了特殊等级的泊洛沙姆产品，其含有更少的上述低分子和高分子杂质，从而提高了其在医药应用中的安全性与一致性。 实际应用中的安全窗口 需要注意的是，上述研究多使用极高剂量（最高可达约 3 g/kg），远高于实际制剂水平。在已上市药品中：静脉制剂中最大剂量约为6 mg/剂量；肌肉注射最大浓度约为0.2%（w/v）；最大日暴露量约为4 mg。 06 — 泊洛沙姆188的稳定性、降解与分析方法 作为聚山梨酯的潜在替代品，P188在制剂中的稳定性需要得到相应评估（图2）。 1）固体状态下的稳定性 虽然对PEO和PPO单聚合物块的研究较多，但关于泊洛沙姆的研究相对较少。Erlandsson研究了两种泊洛沙姆（188和407）在25 ℃/ 60% RH与40 ℃/75% RH的固体稳定性。结果显示，P188在40 ℃储存6个月后，其溶液pH从6显著下降至2.7。这一现象可归因于短链水溶性羧酸的生成，尤其是甲酸和乙酸。同时，还检测到醛类降解产物，如甲醛和乙醛。研究推测，泊洛沙姆最初在PPO部分降解更快，降解过程涉及自由基。 总体来看，在固体状态下，通过控制温度（<25 ℃）并添加少量抗氧化剂（如 BHT），可以有效抑制泊洛沙姆降解。然而，在含抗体等蛋白的水溶液中，其稳定性问题更加复杂，也更为关键。 2）溶液状态下的稳定性 Wang 等系统研究了4% P188水溶液的降解，在 40 ℃下考察了多种应力条件：10 ppm H₂O₂组氨酸或柠檬酸缓冲液（10 mM）金属离子（Fe³⁺、Ni²⁺、Fe²⁺，各 20 ppm）Fenton 体系（H₂O₂ + Fe³⁺）pH 3 和 pH 9 结果显示，降解程度差异显著，且在组氨酸缓冲体系或含金属离子的样品中可检测到大量低分子量降解产物。GC-MS和LC-MS鉴定的降解物包括：乙酸、乙二醇及其低聚体；丙二醇及其低聚体；各类酯类；PEO/PPO短链片段。 Chen等研究了氧化剂（H₂O₂、AAPH、Fe³⁺和 Fenton）及温度（40和60 ℃）对缓冲条件下（组氨酸和磷酸盐）P188降解的影响。结果表明，在0.1% H₂O₂或AAPH条件下，组氨酸缓冲液中的降解少于磷酸盐缓冲液；而在Fenton条件下情况相反。热稳定性方面，在40 ℃储存6个月时组氨酸缓冲优于磷酸盐，而在60 ℃下差异较小。 3）分析方法 常用分析手段包括：紫外吸收、荧光检测（快速监测降解）GC-MS、LC-MS（降解产物鉴定）新方法：液相吸附色谱（LAC）+ 蒸发光散射检测（ELSD） Chen 等（2021）提出的LAC 方法可以基于 PPO 链长度分离 P188 组分，并减少PEO 干扰。结合 NMR 和 MS，可实现对不同亚组分的表征。研究表明：即使符合药典标准的不同批次 P188，在组成上仍可能存在显著差异（如“后洗脱组分比例”不同）。 ※ 泊洛沙姆降解机制和稳定性总结 降解机制：主要为自由基参与的自氧化反应，导致PEO/PPO链断裂形成醛、酮、酸及其酯类，PEO/PPO短链片段 固体稳定性：在低温 + 抗氧化剂BHT条件下稳定 溶液稳定性：降解强烈依赖温度（40 ℃最显著）与P188浓度相关：浓度越高降解越严重与缓冲液类型有关：组氨酸具有“双重作用”，既可能作为抗氧化剂，又可能由于杂质或络合作用促进氧化过程。易受金属离子催化建议加入EDTA络合金属离子 与吐温类对比：没有酯键，不涉及脂肪酸水解问题其降解主要为聚合物骨架断裂。是否因PPO片段生成导致颗粒形成仍存在争议。 关键挑战：现有的研究数据仍有限（相比吐温）不同批次差异对蛋白稳定性的影响尚不清楚分析复杂（聚合物异质性高） 07 — 泊洛沙姆188应用案例 获批准的含泊洛沙姆188的生物制药产品 1）非抗体类生物制剂 表3总结了经EMA/FDA批准的含P188的非抗体生物制剂。 重组激素或激素类似物：Bemfola®、Gonal-f®、Mircera®、Nuwiq®/Vihuma®、Omitrope®、Ovitrelle®、Pergoveris®和Sogroya®。 酶：Fasturtec® 干扰素：Rebif® 融合蛋白：Orencia®。 基因载体产品：Luxturna®和Zolgensma®。 Rebif®有两种不同的制剂，EMA批准的制剂用人血清白蛋白替代了泊洛沙姆188和蛋氨酸，因为报告称注射部位反应发生率较低且中和抗体形成减少。 表3 EMA/FDA批准的含有P188的非抗体生物药制剂 2）抗体产品 表4列出了经EMA/FDA批准的含P188的单克隆抗体产品。 三个人用抗体产品获批：Enspryng®（含萨特利珠单抗）、Gazyvaro®（含奥布努珠单抗）和Hemlibra®（含艾美昔珠单抗）。所有三种抗体产品均在过去十年内获得批准。 表4 EMA/FDA批准的含有P188的单克隆抗体制剂 P188的浓度范围从0.01-8 mg/mL不等。抗体类0.2-0.5 mg/mL，基因载体类0.01–0.05 mg/mL 在16种含P188的蛋白制品中，仅有2种为冻干制剂，其余14种为液体制剂。 其中10种液体制剂以预充注射器、笔式注射器或卡式瓶形式上市，且均仅用于皮下给药。 九种产品中加入磷酸盐作为缓冲体系；另有三种产品分别使用醋酸盐、柠檬酸盐和氨丁三醇（tromethamine）调节pH；其余产品（包括所有抗体制剂）均通过添加组氨酸进行缓冲。 腺相关病毒（AAV）基因载体产品：绿色标注；抗体产品：青色标注；其他蛋白制剂：深蓝色标注；冻干制剂：粉色标注；若产品首次获批时不含 P188，其首次获批日期以灰色字体 + 星号（*）标记。 图4 含泊洛沙姆 188（P188）生物制剂的EMA获批年份 图4展示了所有16种生物制剂按时间顺序排列的批准日期。Ovitrelle®是21年前第一个上市的产品。从那时起的10年内（至2011年），又有五种产品上市。从2011年起，又有十种制剂获得批准。除了五种激素外，还包括三种抗体产品和两种病毒载体产品。P188浓度在抗体制剂中介于0.2-0.5mg/mL之间，这与相关制剂中聚山梨酯的浓度非常相似。 08 — 总结 泊洛沙姆188可作为吐温替代物，多个研究已经证明其可以在某些情况下可以防止蛋白变性和聚集。且临床数据与毒理数据表明其安全性好、耐受性高。然而，目前关于泊洛沙姆188作为生物制剂中表面活性剂的科学认识尚未达到吐温类的水平。关于其作用机制及降解途径，尤其是在抗体制剂中的研究，仍需进一步深入。 由于缺乏酯键以及不饱和结构，从理论上讲，泊洛沙姆188更不易发生降解。但聚氧乙烯和聚氧丙烯链的（自）氧化仍是一个需要关注的问题。当对以下问题有更深入理解时：（i）其在溶液中的稳定性影响；（ii）表面活性剂与不同蛋白之间的相互作用；（iii）其与初级包装材料中硅油的相互作用干扰，则泊洛沙姆188有望成为一种替代表面活性剂，前提是能够确保蛋白的稳定性。 参考文献 Lukas Bollenbach, Julia Buske, Karsten Mäder, Patrick Garidel, Poloxamer 188 as surfactant in biological formulations – An alternative for polysorbate 20/80?, International Journal of Pharmaceutics, Volume 620, 2022, 121706, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121706 如果觉得内容对您有帮助，请关注公众号，将分享更多生物药工艺与技术相关知识~~

往期回顾 生物医药领域 ▏2026.05.02-05.08 国内外拟上市独角兽企业深度分析 一、本周拟上市企业总览 2026 年 5 月 9 日至 5 月 15 日，全球生物医药领域共有5 家独角兽企业取得重要上市进展，全部集中于中国香港市场。其中2 家企业正式启动招股，2 家企业更新递表，2 家企业收到中国证监会补充材料要求。本周拟上市企业总估值约150 亿元人民币，覆盖细菌感染、自身免疫、肾脏病、肿瘤治疗四大核心赛道。 企业名称 上市地点 最新进展 估值 核心赛道 保荐人 华健未来 - B 港交所主板 5 月 11 日正式递表 27 亿元人民币 自免、代谢、肿瘤 中信证券 丹诺医药 - B 港交所主板 5 月 14 日启动招股，预计 5 月 22 日上市 39.18 亿港元 细菌感染及代谢疾病 中信证券、农银国际 礼邦医药 - B 港交所主板 5 月 14 日二次递表 37.79 亿元人民币 肾脏病 富瑞金融、美银证券、华泰国际 博锐生物 港交所主板 5 月 15 日证监会要求补充材料 约 50 亿元人民币 自身免疫及肿瘤免疫 华泰国际、摩根大通 泰励生物 - B 港交所主板 5 月 15 日证监会要求补充材料 2.22 亿美元 创新肿瘤疗法 中信证券 二、重点企业深度分析1. 华健未来 - B：国内唯一临床阶段外用 TYK2 抑制剂开发商 企业概况：成立于 2017 年，由医药学界与产业界跨界专家姬建新创办，总部位于成都医学城。专注于小分子 1 类创新药研发，锚定自身免疫、代谢、肿瘤三大黄金赛道。IPO 前累计融资约 6.5 亿元，投资方包括国投科技成果转化基金、君联资本、重庆江津区私募股权投资基金等。 核心技术与产品管线： HJ787（外用 TYK2 抑制剂）：公司核心管线，国内唯一处于临床开发阶段的外用选择性 TYK2 抑制剂。针对特应性皮炎、寻常痤疮等适应症，目前处于 II 期临床阶段，预计 2028 年递交 NDA。国内尚无外用 TYK2 抑制剂获批上市，市场存在明确空白。 HJ178（口服 GLP-1/GIP 双靶点激动剂）：治疗 2 型糖尿病与肥胖，国内 II 期临床推进中。 HJ891（KRAS G12C 抑制剂）：单药客观缓解率达 47.2%，联合用药高达 92.3%，目前处于 I 期临床阶段。 财务状况： 2024-2025 年营收分别为 1136 万元、8190 万元，同比增长 621%，主要来自管线对外许可收入 2024-2025 年净亏损分别为 1.72 亿元、1.35 亿元，累计未弥补亏损达 5.67 亿元 2025 年底现金及现金等价物仅剩 372 万元，资金压力较大 2024-2025 年研发投入分别为 7497 万元、1.102 亿元，同比增长 47.3% 知识产权：截至 2026 年 1 月，公司在全球拥有32 项已授权专利及41 项专利申请，覆盖核心产品的化合物、晶型、用途及制备方法。 竞争优势与风险： 优势：HJ787 在国内外用 TYK2 抑制剂赛道处于领先地位；三大核心产品分别卡位自免、代谢、肿瘤三大高增长市场；创始人团队拥有丰富的药物研发经验。 风险：所有产品均处于临床阶段，商业化尚需时日；核心管线研发进度落后于全球头部竞品；现金储备严重不足，若 IPO 失败将面临生存危机。2. 丹诺医药 - B：全球首款幽门螺杆菌新分子实体冲刺上市 企业概况：成立于 2013 年 2 月，总部位于苏州工业园区。是一家临近商业化阶段的生物科技公司，专注于发现、开发及商业化差异化的创新药产品，以解决细菌感染及细菌代谢相关疾病领域的未被满足临床需求。IPO 前累计融资约 10 亿元，投资方包括 AMR Action Fund、元禾控股、东方资产管理等。 核心技术与产品管线： 利福特尼唑 (TNP-2198)：自幽门螺杆菌被发现 40 多年以来，全球首款且唯一治疗该细菌感染的新分子实体候选药物。III 期临床显示 89.9% 的耐药根除率，显著优于现有标准疗法。预计将于 2026 年底获批上市。同时也在开发用于治疗细菌性阴道病及艰难梭菌感染的适应症。 利福喹酮 (TNP-2092 注射剂)：全球唯一处于后期临床开发阶段、针对植入体相关细菌感染临床需求的候选药物。用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染、人工关节感染、左心室辅助装置感染及中心静脉导管相关血流感染。 财务状况： 2023-2024 年无产品销售收入，仅少量政府补助 2023-2024 年净亏损分别为 1.92 亿元、1.46 亿元，2025 年前 9 个月净亏损 1.15 亿元，累计亏损 4.53 亿元 2025 年 9 月末现金储备 2.22 亿元，低于同类未盈利生物科技公司均值 2024 年末净资产为 - 8.98 亿元，处于资不抵债状态 知识产权：公司拥有自主开发的多靶点偶联分子技术平台，在全球范围内拥有超过 50 项已授权专利，覆盖核心产品的化合物、晶型、制剂及用途。 竞争优势与风险： 优势：利福特尼唑具有全球首创性，解决了幽门螺杆菌耐药性这一重大临床难题；已与远大生命科学就利福特尼唑在大中华区的独家商业化订立协议；AMR Action Fund 作为全球最大的抗微生物耐药性专项基金入股，提供了强大的产业背书。 风险：核心产品尚未获批上市，存在临床失败或审批延迟风险；幽门螺杆菌治疗市场竞争激烈，现有标准疗法价格低廉；公司资金状况紧张，需依赖 IPO 融资推进后续研发。3. 礼邦医药 - B：腾讯、礼来亚洲基金加持的肾脏病全场景治疗专家 企业概况：成立于 2018 年，总部位于江苏泰州。是一家专注于肾脏病领域的生物制药公司，致力于为慢性肾脏病患者提供全面的治疗方案。IPO 前累计融资约 20 亿元，上轮投后估值 37.79 亿元人民币。腾讯持股 11.732%，为第一大机构股东；礼来亚洲基金持股 8.34%；新加坡主权基金 GIC 也参与了投资。 核心技术与产品管线： 美信罗 ®：罗氏制药开发的长效促红素，礼邦医药于 2023 年 10 月获得中国独家商业化权益，当年即纳入医保，目前已覆盖超 300 家医院。2025 年实现销售收入 3200 万元。 AP301：核心产品，用于治疗高磷血症的口服磷结合剂，被中国列为一类新药。已完成中国 III 期注册临床试验，预计 2026 年第二季度提交 NDA，同时正在美国和中国开展全球 III 期关键多中心临床试验。 AP306：新型泛磷酸盐转运蛋白抑制剂，适应症为高磷血症，引自日本中外制药，已获得中国国家药监局突破性疗法认定。II 期临床数据显示其疗效显著优于传统药物。 财务状况： 2024-2025 年营收分别为 1200 万元、3200 万元，全部来自美信罗 ® 的销售收入 2024-2025 年净亏损分别为 2.85 亿元、4.12 亿元，亏损持续扩大 2025 年底现金及现金等价物约 3.5 亿元，仅能支撑约 1 年的运营 2024-2025 年研发投入分别为 2.1 亿元、2.8 亿元 知识产权：公司在全球拥有超过 40 项已授权专利及60 余项专利申请，覆盖核心产品的化合物、晶型、制剂及用途。 竞争优势与风险： 优势：是国内唯一同时布局肾性贫血、高磷血症和透析并发症的药企；核心产品 AP301 即将获批上市，商业化前景明确；拥有腾讯、礼来亚洲基金等顶级机构背书；已建立商业化团队，美信罗 ® 的销售经验可为后续产品上市提供支持。 风险：高磷血症市场竞争激烈，已有多款产品上市；AP301 的全球 III 期临床试验存在不确定性；公司资金状况紧张，需依赖 IPO 融资推进后续研发。4. 博锐生物：中国自身免疫性疾病生物制剂龙头 企业概况：成立于 2019 年，总部位于浙江台州。是一家中国领先的综合一体化生物制药公司，致力为患有自身免疫性及炎症性疾病、肿瘤免疫学疾病及免疫系统本身恶性肿瘤的患者提供全面的免疫治疗解决方案。根据弗若斯特沙利文的资料，按自身免疫性疾病生物制剂所得收入计，博锐生物自 2023 年起连续两年在中国制药企业中位列第一。 核心技术与产品管线： 倍捷乐 ®(比奇珠单抗)：IL-17A/F 抑制剂，2024 年 10 月与优时比达成 CSO 战略合作，获得在中国大陆的独家商业化推广权益。2025 年实现销售收入超过 10 亿元。 安瑞昔 (泽贝妥单抗)：中国首个及唯一一类创新 CD20 单克隆抗体，用于治疗 CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。2023 年获批上市，2024 年纳入医保，2025 年前三季度实现销售收入 2.74 亿元。 BR2251：一种具有差异化作用机制的潜在同类首创及同类最佳痛风药物，目前处于 II 期临床阶段。 公司还拥有两个专有的新一代 ADC 平台，即免疫调节 ADC 平台及双重有效载荷 ADC 平台，正在推进多项临床前项目。 财务状况： 2023-2024 年营收分别为 12.57 亿元、13.79 亿元，2025 年前三季度营收约 12 亿元 2023-2024 年净利润分别为 - 5.2 亿元、-3.8 亿元，2025 年有望实现扭亏为盈 2025 年底现金及现金等价物约 15 亿元 2023-2024 年研发投入分别为 3.2 亿元、3.8 亿元 知识产权：公司在全球拥有超过 200 项已授权专利及300 余项专利申请，覆盖抗体、ADC、生物类似药等多个技术领域。 竞争优势与风险： 优势：已建立覆盖全国的商业化网络，拥有约 700 名销售人员，覆盖 4000 多家医疗机构和 2000 多家零售药店；拥有多款已上市产品，现金流状况良好；在自身免疫性疾病领域处于国内领先地位。 风险：比奇珠单抗并非自主研发，依赖与优时比的合作；生物类似药面临集采压力；创新药研发投入大、周期长、风险高。5. 泰励生物 - B：KRAS G12D 抑制剂新锐 企业概况：成立于 2017 年，由两位前礼来公司资深科学家张彦涛和仲伯禹创立。是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于发现与开发创新肿瘤疗法，重点聚焦小分子药物及 ADC 候选药物。IPO 前累计融资 7.71 亿元，2026 年 1 月完成 B 轮融资 3200 万美元及 3000 万元人民币，投后估值 2.22 亿美元。投资方包括腾讯、礼来亚洲基金、康哲医药等。 核心技术与产品管线： TSN1611：核心产品，高选择性的口服 KRAS G12D 抑制剂。KRAS G12D 作为最常见的致癌驱动突变之一，在历史上始终是治疗难点。目前正在美国及中国开展 2 期临床试验，并计划在中国推进用于治疗非小细胞肺癌的关键性注册临床试验，预计 2027 年提交新药上市申请。 TSN222：一款新型的口服 FGFR4 抑制剂，用于治疗肝细胞癌，目前处于 I 期临床阶段。 TSNA1789 和 TSNA3339：两款临床前候选药物，分别为 ADC 和小分子抑制剂。 财务状况： 2024-2025 年前 9 个月营收分别为 800 万元、1136 万元，主要来自技术服务收入 2024-2025 年前 9 个月净亏损分别为 7046 万元、1.23 亿元，亏损持续扩大 2025 年 9 月末现金及现金等价物约 4.2 亿元 2024-2025 年前 9 个月研发投入分别为 5800 万元、9200 万元 知识产权：公司在全球拥有超过 30 项已授权专利及50 余项专利申请，覆盖核心产品的化合物、晶型、制剂及用途。 竞争优势与风险： 优势：核心产品 TSN1611 在 KRAS G12D 抑制剂赛道具有差异化优势；创始人团队拥有丰富的跨国药企研发经验；获得腾讯、礼来亚洲基金等顶级机构投资。 风险：KRAS G12D 抑制剂赛道竞争激烈，已有多款产品进入临床后期；核心产品尚未进入关键性注册临床试验，存在临床失败风险；公司存在对赌赎回负债 7.09 亿元。 三、行业趋势与市场展望1. 港股 18A/18C 制度持续吸引生物医药企业上市 本周 5 家拟上市企业中有 4 家采用港交所 18A 规则上市，1 家采用 18C 规则上市。港交所作为全球最大的未盈利生物科技公司上市地，其 18A/18C 制度为生物医药企业提供了便捷的融资渠道。2026 年以来，已有 6 家生物科技公司在港交所上市，募资总额超过 50 亿港元。2. 细分赛道龙头企业更受资本青睐 本周拟上市企业均为各自细分赛道的领先者： 博锐生物：中国自身免疫性疾病生物制剂龙头 丹诺医药：全球幽门螺杆菌新分子实体首创者 华健未来：国内唯一临床阶段外用 TYK2 抑制剂开发商 礼邦医药：国内肾脏病全场景治疗领先企业 泰励生物：KRAS G12D 抑制剂新锐 这些企业凭借在细分赛道的领先地位，获得了顶级投资机构的青睐，估值也相对较高。3. 商业化能力成为企业核心竞争力 在当前生物医药市场环境下，拥有已上市产品和商业化能力的企业更具投资价值。博锐生物和礼邦医药均已实现产品商业化，拥有稳定的现金流和成熟的商业化团队，这为它们后续产品的上市和推广奠定了坚实基础。4. 资金压力仍是未盈利生物科技公司的主要挑战 本周拟上市的 5 家企业中，有 4 家处于未盈利状态，且多数企业现金储备不足，仅能支撑 1-2 年的运营。IPO 融资成为这些企业继续生存和发展的关键。若 IPO 失败或募资不及预期，这些企业将面临严峻的资金压力。四、投资建议与风险提示投资建议 重点关注已进入商业化阶段或核心产品即将获批的企业：如博锐生物（已实现多款产品商业化）、丹诺医药（核心产品预计 2026 年底获批）、礼邦医药（核心产品预计 2026 年第二季度提交 NDA）。 关注具有全球首创性或差异化优势的产品：如丹诺医药的利福特尼唑（全球首款幽门螺杆菌新分子实体）、华健未来的 HJ787（国内唯一临床阶段外用 TYK2 抑制剂）。 关注拥有强大股东背景和产业资源的企业：如礼邦医药（腾讯、礼来亚洲基金、GIC 投资）、泰励生物（腾讯、礼来亚洲基金投资）。风险提示 研发失败风险：生物医药研发具有高投入、高风险、长周期的特点，核心产品可能因临床失败或审批延迟而无法上市。 市场竞争风险：多数赛道竞争激烈，已有多款产品上市或处于临床后期，新进入者可能面临较大的市场竞争压力。 资金风险：未盈利生物科技公司普遍存在资金压力，若 IPO 失败或募资不及预期，将影响公司的持续经营能力。 政策风险：医保谈判、集采等政策可能对药品价格和销售产生重大影响。 ▏部分内容由AI生成，我们整理之后呈现！ 走过路过关注 必将收获满满！