Patients with metastatic bladder cancer are usually treated with chemotherapy. If their cancers do not progress after chemotherapy, they can be enrolled into this study and receive a standard-of-care immunotherapy medication named avelumab plus a study drug named copanlisib.

开始日期2025-06-02

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

[+1]

NCT06218667

/ Withdrawn临床1/2期IIT

CHARIOT: a Phase 1b/2 Study of Androgen Deprivation Therapy and Copanlisib in High-Risk Localized Prostate Cancer Patients Prior to Radical Prostatectomy

The researchers are doing this study to find out whether copanlisib in combination with degarelix, given before standard surgical treatment (radical prostatectomy), is a safe and effective treatment that causes few or mild side effects for people who have localized high-risk prostate cancer.

开始日期2024-01-11

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

NCT05082025

/ Active, not recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of PI3K Inhibitor Copanlisib in Combination With Fulvestrant in Selected ER+ and/or PR+ Cancers With PI3K (PIK3CA, PIK3R1) and/or PTEN Alterations

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of copanlisib in combination with fulvestrant in advanced hormone receptor-positive (HR+) solid tumors harboring alterations that activate the Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway.

开始日期2022-09-27

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与盐酸可泮利塞相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与盐酸可泮利塞相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与盐酸可泮利塞相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

318

项与盐酸可泮利塞相关的文献（医药）

2025-08-01·MOLECULAR DIVERSITY

iDCNNPred: an interpretable deep learning model for virtual screening and identification of PI3Ka inhibitors against triple-negative breast cancer

Article

作者: Jaiswal, Ravishankar ; Siddiqi, Mohammad Imran ; Bhati, Girdhar ; Ahmed, Shakil

Triple-negative breast cancer (TNBC) lacks estrogen, progesterone, and HER2 expression, accounting for 15-20% of breast cancer cases. It is challenging due to low therapeutic response, heterogeneity, and aggressiveness. The PI3Ka isoform is a promising therapeutic target, often hyperactivated in TNBC, contributing to uncontrolled growth and cancer cell formation. We have proposed an interpretable deep convolutional neural network prediction (iDCNNPred) system using 2D molecular images to classify bioactivity and identify potential PI3Ka inhibitors. We built Custom-DCNN models and pre-trained models such as AlexNet, SqueezeNet, and VGG19 by using the Bayesian optimization algorithm, and found that our Custom-DCNN model performed better than a pre-trained model with lower complexity and memory usage. All top-performed models were screened with the Maybridge Chemical library to find predictive hit molecules. The screened molecules were further evaluated for protein-ligand interaction with molecular docking and finally 12 promising hits were shortlisted for biological validation using in-vitro PI3K inhibition studies. After biological evaluation, 4 potent molecules with different structural moieties were identified, and these molecules present new starting scaffolds for further improvement in terms of their potency and selectivity as PI3K inhibitors with the help of medicinal chemistry efforts. Furthermore, we also showed the significance of the interpretation and visualization of the model's predictions by the Grad-CAM technique, enhancing the robustness, transparency, and interpretability of the model's predictions. The data and script files and prediction run of models used for this study to reproduce the experiment are available in the GitHub repository at https://github.com/ravishankar1307/iDCNNPred.git .

2025-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Dual Targeting of Pim and PI3 Kinases in Mature T‐Cell Lymphoma

Article

作者: Pastor, J. ; Nothnick, G. ; Schmidt, N. ; Blanco‐Aparicio, C. ; O'Neill, M. ; Ries, L. ; Ksionsko, N. ; Lohrberg, M. ; Markus, K. ; Koch, R. ; Thielking, L. ; Martínéz‐González, S. ; Cunningham, D. ; Heber, M.

ABSTRACT:

Provirus Integration site for Moloney leukemia virus (Pim) family members are well‐known oncogenes, with an expression that is restricted to few cell types including hematopoietic cells in adult organisms, making it a promising target for lymphoma treatment. Indeed, previous studies in mature T‐cell lymphoma (mTCL) cells revealed frequent upregulation of Pim expression. Nevertheless, inhibition of Pim kinases showed only minor effects on the viability of mTCL cells so far. Thus, we here addressed cellular responses to therapeutic inhibition of Pim kinases and identified a PI3K/Akt‐driven activation of mTOR as a significant escape mechanism mitigating the anti‐lymphoma effects of Pim inhibition. Indeed, dual inhibition of Pim and PI3 kinases showed synergistic anti‐lymphoma effects in vitro through downregulation of mTOR‐induced protein translation and mitigation of BCL‐xL‐mediated anti‐apoptotic mechanisms. Based on this finding, we next explored the therapeutic potential of the dual Pim/PI3K inhibitor IBL‐202 in mTCL cell lines. Strikingly, IBL‐202 strongly induced cell‐cycle‐dependent cell death in cell lines of different mTCL subtypes. Together, our study provides mechanistic evidence supporting a therapeutic strategy of dual Pim‐ and PI3‐kinase inhibition in mature T‐cell lymphoma.

2025-06-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Inhibition of FLT3-induced signalling in refractory acute myeloid leukaemia

Article

作者: Yang, Jingmei ; Friedman, Ran

Mutations in FLT3 make this receptor tyrosine kinase overactive. Such mutations found in ∼30 % of the patients who suffer from acute myeloid leukaemia (AML). FLT3 mediates signalling networks that lead to cell proliferation and survival. FLT3 inhibitors are used to treat AML but patients who are treated with them typically become resistant. Such resistance often emerges through secondary mutations which either restore the activity of FLT3 in the presence of drugs or activate a key player in a signalling network such as NRAS. We had developed AML-specific cell lines resistant to two advanced FLT3 inhibitors: gilteritinib and FF-10101. Resistance in these cell lines proceeds though different mechanisms. In this study, we followed on the efficacy of five FLT3 inhibitors (gilteritinib, FF-10101 and three promising inhibitors that are being developed), two pan-PI3K inhibitors (one of which also inhibits mTOR) and two c-KIT inhibitors in order to examine the significance of different signalling cascades in FLT3⁺-AML. In addition, we used molecular modelling and quantum chemistry calculations to explain why specific FLT3 mutations affect some inhibitors more than others. Two novel FLT3 inhibitors were found to be only weakly affected by resistance mutations against gilteritinib and FF-10101. The efficacy of most FLT3 inhibitors was only weakly (or not at all) affected by the NRAS/G12C activating mutation. Finally, no non-FLT3 inhibitor has shown sufficient efficacy in the cells, suggesting the central role of FLT3 in FLT3-mutated AML.

项与盐酸可泮利塞相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-05-28

·frederick.cancer.gov

ASCO oral presentation, posters to explore use of liquid biopsy in rare cancers

Results of two studies matching genomic profiling in patient biopsies and circulating tumor DNA (ctDNA) in plasma of rare cancers will be presented by Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNL) scientists at the American Society for Clinical Oncology Annual Meeting, May 30 to June 3 at McCormick Place in Chicago. Cancer types such as small cell lung, adenocarcinoma of the esophagus, adenocarcinoma of the pancreas and salivary gland cancer are considered rare, or less-common tumors. While there is growing data validating liquid biopsies in the more common breast, colon, prostate and non-small cell lung cancers, there are fewer studies on the less-common tumors. Sixty percent of patients screened for an arm of the National Cancer Institute Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) precision medicine trial had less-common tumors. As part of the screening, patients provided tumor biopsy tissue for genomic profiling evaluation. They also provided plasma samples. Scientists from FNL’s Molecular Characterization Laboratory (MoCha) tested the ctDNA of 2,194 patients with less-common tumors and compared each genomic profile to that of the corresponding patient’s tumor biopsy results. In nearly 86% of patients, scientists identified the same mutations in the tumor as in the ctDNA in the blood. “Comprehensive genomic profiling of matched ctDNA and tissue from patients with less-common cancers enrolled in but not eligible for a treatment arm of the NCI-MATCH trial.” Presenter: Biswajit Das “Classification of histology based on ctDNA fragmentomic analysis in patients with uncommon cancers screened for NCI-MATCH." Presenter: Chris Karlovich “Digital spatial profiling of advanced solid tumors and lymphomas from a Phase 1 trial of copanlisib and nivolumab.” Presenter: Biswajit Das Biswajit Das, Ph.D., MoCha associate director, will present this study in an oral abstract session on Friday, May 30 at 4:45 CT in Hall D1 of the convention center. In another study, scientists evaluated the ctDNA to determine fragmentation patterns, which are unique to each tumor type and can help more precisely identify the cancer. The fragment-based model accurately identified the cancer type in nearly 100% of samples that were definitively diagnosed in pathology. About 5% of the time, patient samples are determined “not otherwise specified (NOS)” in pathology reports. The tumor’s origin is unknown, or the sub-type of a cancer cannot be determined. Using the fragmentation data, Peter Wu and colleagues accurately identified sub-types of pancreatic and ovarian cancer, indicating ctDNA could be used as a tool to more precisely classify tumor types. MoCha Director Chris Karlovich, Ph.D., will present the study in the Poster Session on Monday, June 2 from 1:30 to 4:30 CT. Another study by MoCha scientists showed that the digital spatial profiling (DSP) technique can be used to analyze small sections of a tumor biopsy, providing greater insight into the tumor and the tumor microenvironment. This study, led by Sayak Ghatak, will be presented in the Poster Session on Monday, June 2 from 1:30 to 4:30 CT. Mary Ellen Hackett Manager, Communications Office 301-401-8670

ASCO会议临床1期临床结果

2025-02-05

·抗体圈

2025，第一个起飞的重磅炸弹

2025年开年以来，一个畅销“老靶点”迎来密集的新催化，全新的机会正在绽放。年初，罗氏宣布PIK3α抑制剂Inavolisib三联疗法（联合哌柏西利、氟维司群）在内分泌耐药后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的潜在一线治疗三期INAVO120研究中取得成功，显著延长了晚期HR+乳腺癌患者PFS和OS。 1月11日，礼来拟按25亿美元的价格收购Scorpion Therapeutics，其中包括10亿美元预付款及总额高达15亿美元的潜在里程碑付款，而Scorpion最核心的管线为处于临床二期的PI3Kα抑制剂STX-478。 1月20日，Totus Medicines公布PI3Kα共价抑制剂TOS-358临床一期数据，TOS-358在低至5mg每日两次剂量下对PI3Kα的靶点作用率达到95%，观察到未经确认的完全缓解（CR）且未报道3/4级毒性，接受治疗的几名患者疾病已超过6个月未发生进展。新一代小分子PI3Kα抑制剂的研发迎来开花结果，而MNC正在加大力度对此布局。 01 老靶点历久弥新 PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成。此外，PI3K信号通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生，这使得药物研发的热门领域。 PI3K家族可以根据其结构和底物特异性分为I、II和III三大类，其中I类是研究最广泛的亚型，又可以细分为1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，其中PI3Kα、PI3Kβ显示出广泛的组织分布，而PI3Kγ、PI3Kδ在白细胞或血管系统中高度富集，在一些原发性肿瘤中也过表达。目前PI3K家族已经诞生多款上市药物，其中大多数为靶向PI3Kδ亚型的小分子抑制剂，主要治疗适应症集中在血液肿瘤，包括吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、TG Therapeutics的Umbralisib等（其中Copanlisib为泛PI3K抑制剂，其余均为亚型选择性抑制剂）。不过，上述四款药物由于安全性风险过高和疗效确证性证据存疑等原因，曾有过主动或被动的适应症撤市。而针对PI3Kα亚型的上市药物目前有两款，分别是诺华的Alpelisib和罗氏的Inavolisib，均用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。显然从现有维度来看，抛开血液瘤和实体瘤的市场空间对比，PI3Kδ抑制剂和PI3Kα抑制剂商业化维度就已经暂时决出了胜负，诺华的Alpelisib在2024年销售4.49亿美元（受到罗氏Inavolisib竞争影响，销售额同比2023年5亿美元下滑11%），而其他四款PI3Kδ抑制剂要么销售额持续下滑，要么选择性不披露细分业绩。对于“新选手”Inavolisib，罗氏制药首席执行官Teresa Graham则是预测其销售峰值潜力为20亿瑞士法郎（23亿美元）。 PI3Kα选择性抑制剂研发全球热情高涨，基于其广阔的市场潜力。多项研究证实，α亚型的编码基因PIK3CA突变已经成为最常见的致癌突变类型之一，乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、胃癌以及血液系统恶性肿瘤均会发生，尤其在HR+/HER2-乳腺癌中常见（约40%），而这类乳腺癌分型可占到乳腺癌总数的70%。现有临床设计来看，PI3Kα选择性抑制剂无论是与PD-1/PD-L1抑制剂联合，又或是与CDK4/6抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂，都有望增强在实体瘤的疗效及扩大适应症覆盖。第一代的Alpelisib、Inavolisib，仍有其药物局限性（不完全的PI3Kα抑制导致了高血糖、皮疹、腹泻等副作用，以及PI3Kα和下游激酶AKT的次生突变产生耐药），这也给新一代PI3Kα抑制剂留下了充足的“Me Better”改进空间。 02 迭代新分子的价值证明尽管罗氏的Inavolisib仍被视为第一代PI3Kα抑制剂，但其在疗效和安全性上已经做出了“迭代表率”。一方面，Alpelisib对PI3Kα的广泛抑制（包括野生型）影响了胰岛素信号通路，在SOLAR-1研究中≥3级高血糖的发生率高达37%（约25%的患者因AE停药），而Inavolisib通过对提高PI3Kα选择性同时特异性降解PI3Kα突变体降低了潜在的副作用（在INAVO120研究中≥3级高血糖的发生率仅为6%）。另一方面从两者已呈现的数据看，Inavolisib在INAVO120研究中联合哌柏西利和氟维司群治疗的中位无进展生存期（PFS）为15.0个月，显著优于安慰剂组的7.3个月，疾病进展或死亡风险降低57%；Alpelisib在SOLAR-1研究中联合氟维司群治疗组的mPFS为11.0个月，而安慰剂联合氟维司群治疗组为5.7个月，另外治疗组mOS为39.3个月，而安慰剂组为31.4个月。虽然患者基线有别无法直接比较，但Inavolisib在INAVO120研究中的疗效表现在第三方的感官感觉上显得更为出色。最终Inavolisib与Alpelisib的“优劣之争”，还需等待罗氏的INAVO121研究的结果（评估Inavolisib头对头Alpelisib，均联合氟维司群在PIK3CA突变、局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性，主要终点为PFS，次要终点为OS）。将视角拉回来，礼来拟收购的Scorpion公司核心管线STX-478也展现了一定潜在Best in class的潜力。可以看出。公司对STX-478的定位是选择性靶向PI3Kα突变的别构抑制剂，其目标显然是站在第一代PI3Kα抑制剂肩膀上取得更好的疗效和安全性。从入组患者标准上，我们看到STX-478的临床允许正在使用药物治疗的2型糖尿病患者入组，其次STX-478选择“单枪匹马”来验证自己在经过标准治疗且部分曾接受PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗而不耐受的实体瘤患者上的疗效，显然是大胆的。从初步疗效上看，单药治疗22名HR+/HER2-乳腺患者的ORR约为23%，与其他PI3K通路抑制剂（ORR在4-6%）相比显然是出色的。安全性层面，STX-478耐受性良好，并未发现≥3级PI3Kα野生型毒性（高血糖、腹泻和皮疹），没有患者因不良事件而停药，这也意味着的STX-478“差异化设计”策略取得了初步的验证。礼来选择停掉自家的第二代别构抑制剂LOXO-783转而而选择收购Scorpion，除了有其自身的考量之外显然被STX-478出色的BIC潜力吸引。至于Totus Medicines，这家公司“市场声量”很大，原因在于其采用共价库和人工智能（AI）工具相结合来开发小分子药物的Biotech。 Totus称TOS-358是一款高特异性的PI3Kα抑制剂，在临床前在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等肿瘤模型中展现了出色肿瘤生长抑制。同时，其1期临床中TOS-358对PI3Kα的靶点作用率达到95%，且观察到未经确认的CR。目前Totus启动了一项TOS-358的扩展研究，针对乳腺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌和头颈癌。（TOS-358临床前数据） Totus当前的策略显然想验证TOS-358的泛肿瘤治疗潜力，如果能实现，或许有望制造比Scorpion更大的收购交易。 03 国内制药厂商的努力显然，想要做成一个deal必须在PI3Kα非正常变体的特异选择性上下功夫，这个方向也有国内Biotech也在努力。不过，大多数国内相关管线都处于临床早期，如君实生物、汉森制药、贝达药业等，但从进入临床时间来看可能不少是Alpelisib的Follow或者Better。国内从时间上来看，进入临床最快的是翰森药业的HS-10352，大约在2020年9月份，目前临床状态处于1b期。在2022AACR大会上，HS-10352公布了初步早期临床结果：在无标准治疗方案或无法获得或不能耐受标准治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌受试者中，显示出良好的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征，并观察到了初步的抗肿瘤活性，携带PIK3CA突变的人群中抗肿瘤活性更优。而另外早在2022年，君实生物以每个药物项目1.5亿元技术转让费获得了润佳医药2款药物的50%权益，其中就包括一款PI3Kα抑制剂（JS105）。对于现有国内进入临床的PI3Kα选择性抑制剂，尚未有更多公开信息可分析出海潜力，不过猜测更多的BD可能性或许还是会在临床前或准备进入临床的PI3Kα小分子，研发者能够充分认识第一代的Alpelisib、Inavolisib的局限性，做类似Scorpion这样的差异化创新。2024年下半年以来，国内BD交易的分子也呈现出早期化的特征和趋势。结语：除了礼来收购Scorpion之外，我们能够显著的观察到乳腺癌传统强企、中型制药企业和Biotech都有强烈乳腺癌迭代管线补强需求（在CDK4/6、CDK2领域展现的淋漓尽致），而罗氏的INAVO120研究已经为“三联疗法：PI3Kα+CDK4/6+SERD”探明了道路，我想这三个药物的创新与迭代管线在未来都会有不错的出海机会。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床3期并购引进/卖出临床2期临床结果

100 项与盐酸可泮利塞相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	盐酸可泮利塞	L01XX61	DB12483

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
小淋巴细胞淋巴瘤	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
巨球蛋白血症	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
边缘区B细胞淋巴瘤	申请上市	欧盟	Bayer AG	2021-06-12
非霍奇金淋巴瘤	申请上市	中国	Bayer AG	2021-03-10
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	Bayer Pharma AG	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	拜耳医药保健有限公司	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	阿根廷	拜耳医药保健有限公司	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	阿根廷	Bayer Pharma AG	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Bayer Pharma AG	2016-01-06

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03842228 (CTgov)	临床1期	转移性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 不可切除的实体瘤	39	Copanlisib+Olaparib (Step 1 Dose Level 1)	觸憲積壓網顧淵鹹淵衊 = 鏇蓋鬱衊積願獵顧獵窪簾衊簾製鏇簾願鏇網獵 (顧選選夢鏇襯願廠夢鑰, 獵膚構壓襯構積築積衊 ~ 築鏇積膚網製鏇積襯壓) 更多	-	2025-08-03
				Copanlisib+Olaparib (Step 1 Dose Level 2)	觸憲積壓網顧淵鹹淵衊 = 繭鏇願憲鹹願醖願醖築簾衊簾製鏇簾願鏇網獵 (顧選選夢鏇襯願廠夢鑰, 憲製鏇夢網窪鹹簾醖築 ~ 齋築廠範衊襯鹹膚選齋) 更多
NCT04345913 (CTgov)	临床1/2期	转移性乳腺癌 \| 转移性三阴性乳腺癌	24	Computed Tomography+Copanlisib Hydrochloride+Eribulin Mesylate (Phase I, DL1 (Eribulin, Copanlisib))	繭觸醖繭壓衊遞願夢構 = 壓艱廠築廠範範鑰鏇鹽窪範製餘艱構觸衊選廠 (蓋構壓範網選鑰鬱範製, 蓋遞襯廠餘齋鬱餘繭衊 ~ 膚鏇蓋製鏇鹽窪鏇鑰憲) 更多	-	2025-07-28
				Computed Tomography+Eribulin Mesylate (Group I (Phase II, Eribulin))	獵鏇膚淵憲窪夢膚範遞(膚繭鬱築醖鏇糧構鹹選) = 鬱廠壓夢遞糧鑰顧鏇鏇繭襯衊鑰鬱糧齋築齋鏇 (憲壓築選淵窪願積艱獵, 窪壓憲壓獵築齋糧鹹製 ~ 襯築糧蓋壓艱淵鹹壓淵) 更多
NCT05082025 (CTgov)	临床2期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌	7	Copanlisib+Fulvestrant	願窪窪膚範憲襯鏇積窪 = 網願繭築製淵餘構窪壓憲網選廠積衊壓衊衊壓 (淵網壓製廠築糧鏇廠選, 遞艱網顧夢窪積襯膚膚 ~ 壓範艱構鑰鑰壓衊顧艱) 更多	-	2025-07-11
A PROSPECTIVE MULTICENTER PHASE 2 STUDY (EHA2025)	临床2期	Bcl-2/IgH-rearrangement	102	Copanlisib plus Obinutuzumab	蓋鬱鏇糧簾製蓋艱獵構(製鑰醖網憲鑰築願鏇簾) = 鹹壓鑰鹹鏇遞顧襯壓廠壓廠齋製壓齋選繭蓋鹽 (願觸鹽膚鹽願願鬱構製, 93 ~ 100) 更多	积极	2025-05-14
NCT06360588 (CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤	22	Radiologic Examination+Copanlisib	觸膚襯糧觸鬱積積遞壓 = 壓廠觸繭憲鏇膚糧憲獵鑰艱餘廠遞鑰顧齋構積 (獵齋繭積範選鹽築繭鑰, 夢衊齋壓鑰顧製淵壓壓 ~ 遞襯製願淵齋構糧願夢) 更多	-	2025-04-16
NCT06400238 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Copanlisib	積範醖鬱鹽鬱製網窪蓋 = 遞糧繭鹹蓋網糧蓋餘餘遞願鏇製衊廠簾顧廠醖 (淵繭鏇築醖網獵醖網廠, 餘齋鏇膚襯遞襯觸窪壓 ~ 範積夢製餘窪積顧襯醖) 更多	-	2025-04-16
NCT04750941 (CTgov)	临床2期	难治性滤泡性淋巴瘤 \| 子宫内膜癌	1	Copanlisib+Ketogenic Diet (Follicular Lymphoma (FL))	願鹹簾鬱憲糧獵窪築簾 = 齋鬱簾築鏇鹽襯醖願膚廠願遞遞築鏇構範選憲 (鏇範膚窪窪願鬱繭鏇糧, 願艱艱廠構窪積鏇獵顧 ~ 夢簾遞鹹範壓鑰蓋選夢) 更多	-	2025-03-04
				Copanlisib+Ketogenic diet (Endometrial Cancer (EC))	鹽糧糧網製構糧願簾衊(鹽構淵鏇鑰觸醖壓淵繭) = 鹽製鹽願選獵築糧齋壓範襯夢淵齋構醖獵廠構 (廠衊願鬱鹽網選鏇繭蓋, 鑰範積艱壓淵鑰鏇蓋壓 ~ 醖願蓋廠鹽築憲廠窪蓋) 更多
NCT04462471 (CTgov)	临床1期	滤泡型甲状腺癌 \| 乳头状甲状腺癌 \| 难治性甲状腺癌	8	Copanlisib+Vemurafenib (Dose Level 1)	夢襯構醖獵壓夢蓋膚鬱 = 齋廠簾壓選襯廠願顧壓壓顧築選膚餘鹽簾艱鑰 (獵醖齋獵壓壓構獵鹹選, 廠膚膚襯餘鏇衊願鬱製 ~ 壓淵鹹遞築鹽餘餘蓋鏇) 更多	-	2025-02-28
				Copanlisib+Vemurafenib (Dose Level 2)	夢襯構醖獵壓夢蓋膚鬱 = 窪積觸選構網廠繭顧顧壓顧築選膚餘鹽簾艱鑰 (獵醖齋獵壓壓構獵鹹選, 獵觸壓鹹醖鹹憲顧網鹹 ~ 願範蓋衊憲製糧醖選鬱) 更多
NCT02465060 (NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocols Z1G and Z1H, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	肿瘤 complete loss of cytoplasmic and nuclear PTEN \| deleterious mutation in the PTEN gene	49	Copanlisib 60 mg	壓鹽憲範構獵鏇鑰壓網(積顧製鹹鏇顧蓋鏇積憲) = 醖獵選壓廠壓餘獵繭顧膚築遞蓋簾衊範範網齋 (夢壓蓋襯淵鏇醖遞簾繭, 6.8 ~ 18.3) 更多	不佳	2025-02-01
				Placebo	齋夢鑰壓壓獵膚繭蓋鑰(餘憲糧繭製選鏇獵願觸) = 夢窪選夢簾壓窪壓積鬱願鹹醖蓋壓網壓觸壓艱 (糧鏇獵糧網選糧構窪鬱, 0.2 ~ 15.3) 更多
NCT02626455 (CHRONOS-4, CTgov)	临床3期	复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	551	Copa (SRI: Copa+R-B 45 mg)	範構憲顧憲顧衊鏇顧構 = 築積窪醖夢鹽選範構鹽窪鹹鹹鏇顧膚觸範鹹蓋 (膚繭鹹網顧構鏇選餘繭, 顧鑰醖餘範醖簾襯簾獵 ~ 鏇壓築獵選餘襯糧選醖) 更多	-	2024-12-11
				Copa (SRI: Copa+R-B 60 mg (Excluding Subjects From Japan))	範構憲顧憲顧衊鏇顧構 = 淵鏇範觸壓襯餘觸遞鏇窪鹹鹹鏇顧膚觸範鹹蓋 (膚繭鹹網顧構鏇選餘繭, 膚顧壓廠範糧夢遞壓衊 ~ 鹽鑰製餘積淵壓積選鹹) 更多