Patients with metastatic bladder cancer are usually treated with chemotherapy. If their cancers do not progress after chemotherapy, they can be enrolled into this study and receive a standard-of-care immunotherapy medication named avelumab plus a study drug named copanlisib.

开始日期2025-06-02

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

[+1]

NCT06218667

/ Withdrawn临床1/2期IIT

CHARIOT: a Phase 1b/2 Study of Androgen Deprivation Therapy and Copanlisib in High-Risk Localized Prostate Cancer Patients Prior to Radical Prostatectomy

The researchers are doing this study to find out whether copanlisib in combination with degarelix, given before standard surgical treatment (radical prostatectomy), is a safe and effective treatment that causes few or mild side effects for people who have localized high-risk prostate cancer.

开始日期2024-01-11

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

NCT05082025

/ Active, not recruiting临床2期IIT

Phase 2 Study of PI3K Inhibitor Copanlisib in Combination With Fulvestrant in Selected ER+ and/or PR+ Cancers With PI3K (PIK3CA, PIK3R1) and/or PTEN Alterations

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of copanlisib in combination with fulvestrant in advanced hormone receptor-positive (HR+) solid tumors harboring alterations that activate the Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway.

开始日期2022-09-27

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与盐酸可泮利塞相关的临床结果

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100 项与盐酸可泮利塞相关的转化医学

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100 项与盐酸可泮利塞相关的专利（医药）

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项与盐酸可泮利塞相关的文献（医药）

2025-08-01·MOLECULAR DIVERSITY

iDCNNPred: an interpretable deep learning model for virtual screening and identification of PI3Ka inhibitors against triple-negative breast cancer

Article

作者: Jaiswal, Ravishankar ; Siddiqi, Mohammad Imran ; Bhati, Girdhar ; Ahmed, Shakil

Triple-negative breast cancer (TNBC) lacks estrogen, progesterone, and HER2 expression, accounting for 15-20% of breast cancer cases. It is challenging due to low therapeutic response, heterogeneity, and aggressiveness. The PI3Ka isoform is a promising therapeutic target, often hyperactivated in TNBC, contributing to uncontrolled growth and cancer cell formation. We have proposed an interpretable deep convolutional neural network prediction (iDCNNPred) system using 2D molecular images to classify bioactivity and identify potential PI3Ka inhibitors. We built Custom-DCNN models and pre-trained models such as AlexNet, SqueezeNet, and VGG19 by using the Bayesian optimization algorithm, and found that our Custom-DCNN model performed better than a pre-trained model with lower complexity and memory usage. All top-performed models were screened with the Maybridge Chemical library to find predictive hit molecules. The screened molecules were further evaluated for protein-ligand interaction with molecular docking and finally 12 promising hits were shortlisted for biological validation using in-vitro PI3K inhibition studies. After biological evaluation, 4 potent molecules with different structural moieties were identified, and these molecules present new starting scaffolds for further improvement in terms of their potency and selectivity as PI3K inhibitors with the help of medicinal chemistry efforts. Furthermore, we also showed the significance of the interpretation and visualization of the model's predictions by the Grad-CAM technique, enhancing the robustness, transparency, and interpretability of the model's predictions. The data and script files and prediction run of models used for this study to reproduce the experiment are available in the GitHub repository at https://github.com/ravishankar1307/iDCNNPred.git .

2025-08-01·BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Copanlisib in combination with rituximab and bendamustine for transplant‐ineligible relapsed/refractory diffuse large B‐cell lymphoma patients: Results from the phase II multicentre FIL Copa‐BR trial from Fondazione Italiana Linfomi (FIL)

Article

作者: Mancuso, Salvatrice ; Bonello, Francesca ; Di Renzo, Nicola ; Tucci, Alessandra ; Gorgone, Ausilia ; Tafuri, Agostino ; Scarpa, Elisabetta ; Castellino, Alessia ; Frascione, Pio Manlio Mirko ; Rota‐Scalabrini, Delia ; Tarantini, Giuseppe ; Santambrogio, Elisa ; Spina, Michele ; Marcheselli, Luigi ; Vitolo, Umberto ; Arcari, Annalisa ; Novo, Mattia ; Mannina, Donato ; Vannucchi, Margherita ; Liso, Arcangelo ; Botto, Barbara ; Gini, Guido ; Marino, Dario ; Petrucci, Luigi ; Dattoli, Samantha Deianira

Summary:

Treatment options for relapsed/refractory (R/R) diffuse large B‐cell lymphoma (DLBCL) patients ineligible for autologous stem cell transplant (ASCT) or chimeric antigen receptor (CAR)‐T‐cell therapy remain limited. The PI3K inhibitor copanlisib has shown activity as a single agent in DLBCL. This phase II, single‐arm, multicentre trial evaluated copanlisib with rituximab and bendamustine (copa‐BR) in ASCT‐ and CAR‐T‐ineligible R/R DLBCL. Patients received six cycles of copa‐BR, followed by up to 12 cycles of copanlisib maintenance. The primary end‐point was 12‐month progression‐free survival (PFS). Thirty‐seven patients (aged 68–87 years, R/R after 1–2 prior lines) were enrolled. The overall response rate was 24.3%, with complete responses in 13.5%. After a median follow‐up of 20 months, the 12‐month PFS and overall survival rates were 25.1% and 44.5% respectively. Grade ≥3 toxicities included neutropenia (56.8%), infections (27.0%, including 6 death due to COVID‐19 infection with 25% fatality) and thrombocytopenia (16.2%). Due to limited efficacy, poor tolerability and emerging alternative treatments, the trial was terminated prematurely. Copa‐BR showed limited activity and an unfavourable safety profile, discouraging further investigation of this combination in ASCT‐ and CAR‐T‐ineligible R/R DLBCL.

2025-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Dual Targeting of Pim and PI3 Kinases in Mature T‐Cell Lymphoma

Article

作者: Pastor, J. ; Nothnick, G. ; Schmidt, N. ; Blanco‐Aparicio, C. ; O'Neill, M. ; Ries, L. ; Ksionsko, N. ; Lohrberg, M. ; Markus, K. ; Koch, R. ; Thielking, L. ; Martínéz‐González, S. ; Cunningham, D. ; Heber, M.

ABSTRACT:

Provirus Integration site for Moloney leukemia virus (Pim) family members are well‐known oncogenes, with an expression that is restricted to few cell types including hematopoietic cells in adult organisms, making it a promising target for lymphoma treatment. Indeed, previous studies in mature T‐cell lymphoma (mTCL) cells revealed frequent upregulation of Pim expression. Nevertheless, inhibition of Pim kinases showed only minor effects on the viability of mTCL cells so far. Thus, we here addressed cellular responses to therapeutic inhibition of Pim kinases and identified a PI3K/Akt‐driven activation of mTOR as a significant escape mechanism mitigating the anti‐lymphoma effects of Pim inhibition. Indeed, dual inhibition of Pim and PI3 kinases showed synergistic anti‐lymphoma effects in vitro through downregulation of mTOR‐induced protein translation and mitigation of BCL‐xL‐mediated anti‐apoptotic mechanisms. Based on this finding, we next explored the therapeutic potential of the dual Pim/PI3K inhibitor IBL‐202 in mTCL cell lines. Strikingly, IBL‐202 strongly induced cell‐cycle‐dependent cell death in cell lines of different mTCL subtypes. Together, our study provides mechanistic evidence supporting a therapeutic strategy of dual Pim‐ and PI3‐kinase inhibition in mature T‐cell lymphoma.

项与盐酸可泮利塞相关的新闻（医药）

2025-09-14

·药明康德

致敬时代丨从“不治之症”，到超90%患者癌细胞减少或几乎“全消失”，数十款新药为这类“血癌”患者点亮希望

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。今天（9月15日）是世界淋巴瘤宣传日。淋巴瘤是最常见的血液肿瘤。它起源于淋巴系统，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL，约占10%）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，约占90%）两大类，其中B细胞淋巴瘤又占NHL的85%以上。随着对淋巴瘤病理机制研究和疗法开发的持续推进，尤其是21世纪以来各类创新疗法取得突破，淋巴瘤目前已成为控制率、治愈率最高的恶性肿瘤之一。临床研究数据显示，在多种治疗方案的加持下，当前霍奇金淋巴瘤的治愈率（治愈通常指肿瘤消失且长期不复发）已经能达到75%~80%，早期患者甚至可达90%以上。针对最常见的B细胞淋巴瘤，标准一线治疗方案带来的临床治愈率也可达到70%以上。淋巴瘤的治疗是快速发展的创新技术与药物研发进步的缩影，也是上百年来癌症领域放化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗理念发展的缩影。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了包括淋巴瘤在内的各类癌症创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款淋巴瘤创新疗法的研发进程，造福病患。今天这篇文章将再次回望淋巴瘤创新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上、为攻克淋巴瘤治疗做出贡献的英雄们致敬。图片来源：123RF 化疗革新时代：癌症治愈曙光乍现提到淋巴瘤，许多人会想到“霍奇金淋巴瘤”。这一名称源于英国病理学家托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）。1832年，他首次描述了7例以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，并注意到该病可沿淋巴结组有序扩散。此后二十多年，更多学者观察到相似的病例，并确认了托马斯·霍奇金的贡献，以“霍奇金病”命名以示纪念。此后几十年内，学界对霍奇金病的病因进行了大量讨论，多数学者认为它与结核病有关。直到1900年前后，两位医生Carl Sternberg和Dorothy Reed分别详细描述了在显微镜下观察到的霍奇金病患者特有的巨型细胞（即现在所称的Reed-Sternberg细胞），明确将其与结核病区分开来，并确定了诊断霍奇金淋巴瘤的关键依据。相比之下，NHL的发现与分类历程更为复杂。由于其亚型繁多、临床表现复杂，NHL曾长期与白血病混淆不清。直至1956年，学界才基于细胞形态和滤泡结构等特征，建立起现代NHL分类系统。20世纪末期，随着对淋巴细胞生物学认识的深入以及分子病理学的发展，学者们整合形态、免疫表型及遗传学特征，提出了具里程碑意义的REAL分类，进一步推动了淋巴瘤的诊断与分型精准化，后经世界卫生组织（WHO）逐步迭代，形成了现在的淋巴瘤分类和诊断的“世界语言”体系。如今我们知道，大多数非霍奇金淋巴瘤源于B细胞，其余部分来源于T细胞。因为种类繁多，且不同类型的淋巴瘤具有不同的细胞特征、症状和临床进展过程，治疗也相对复杂，需根据不同类型制定不同的治疗方案。几种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，例如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见类型，侵袭性强，进展快；滤泡性淋巴瘤（FL），是惰性淋巴瘤的代表，生长速度很慢但难以根治；套细胞淋巴瘤（MCL）兼具惰性和侵袭性特征，等等。淋巴瘤的治疗探索也历经百年。1902年，医学界用X射线治疗了第一例霍奇金淋巴瘤，放疗走进淋巴瘤治疗的历史舞台。20世纪40年代，科学家在对一名非霍奇金淋巴瘤患者使用氮芥之后，观察到了明显的肿瘤缩小，成为癌症化疗的开端。1949年，美国FDA批准氮芥气治疗霍奇金淋巴瘤，成为首个获批治疗癌症的化疗药物。此后，更多化疗药物出现，科学家们也基于此开发出多种联合化疗方案。其中尤其值得一提的是发表于1970年前后的MOPP（由4款化疗药组成）等一些联合方案，其使晚期霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率从接近零上升到80%，且约60%达到完全缓解的患者在随访的40年间未复发。这是癌症治疗史上的重要革新，霍奇金淋巴瘤被认为是“第一个通过化疗治愈成人主要器官系统晚期癌症的案例”。期间，研究人员也开发出其他用于治疗DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，为控制患者癌症发展发挥了重要作用。世纪之交：抗CD20单抗开启淋巴瘤免疫疗法时代尽管化疗在淋巴瘤治疗中取得了显著成效，但其副作用及复发患者预后不佳等问题，也使临床治疗面临新的挑战。在此背景下，科学家将目光转向人体自身的免疫系统——能否利用免疫系统产生的抗体来对抗癌细胞呢？然而，这一设想的实现需克服多重现实障碍。首先，必须获得足够量的特异性抗体。20世纪70年代，研究人员通过将小鼠淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，成功制备出杂交瘤细胞。该细胞既能在体外无限增殖，又可像B细胞一样大量分泌单克隆抗体。其次，必须找到一种特异性表达于癌细胞表面的抗原。最终，科学家在非霍奇金淋巴瘤B细胞表面发现了CD20抗原。该蛋白仅表达于健康成熟B细胞和癌变B细胞上，这意味着靶向CD20的治疗在清除这两类细胞的同时，人体仍能通过未成熟B细胞再生恢复B细胞功能。CD20因此成为理想的治疗靶点。基于该机制，当时一家名为IEDC的小型医药公司（后与渤健合并）开发出一种对CD20具高亲和力的单克隆抗体——IEDC-C2B8，即后来大名鼎鼎的利妥昔单抗，希望用它来治疗低级别或滤泡性淋巴瘤。1994年，在一次学术会议上，IEDC创始人与基因泰克（2009年被罗氏收购）公司的科学家结识，双方开始合作推进该药物的临床开发和商业化。当时，单克隆抗体在癌症治疗中的潜力尚未得到临床验证，大规模生产此类生物大分子也尚无先例。令人欣喜的是，IEDC-C2B8在临床试验中表现出卓越的疗效：近一半对化疗无应答的NHL患者，经利妥昔单抗治疗后达到完全或部分缓解，单药总缓解率达48%，且不良反应率显著低于传统化疗。1997年，Rituxan（利妥昔单抗，rituximab）获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性低级别/滤泡性CD20阳性B细胞NHL，成为历史上首个获批抗癌单克隆抗体，也是NHL的首个靶向疗法。随着研究持续推进，利妥昔单抗与化疗联用也在非霍奇金淋巴瘤中显示出协同增效作用。直到今天，利妥昔单抗仍然具有强大的生命力，利妥昔单抗联合化疗仍然是B细胞淋巴瘤的治疗基础和标准方案，而且不同的用药方案以及新适应症都在持续探索中。利妥昔单抗之后，淋巴瘤治疗领域迎来了单抗药物大爆发。多款CD20单抗如Kesimpta（奥法妥木单抗，ofatumumab）、Gazyva（奥妥珠单抗，obinutuzumab）、安瑞昔（泽贝妥单抗，zuberitamab）、安平希（瑞帕妥单抗，ripertamab）陆续出现，适应症也拓展至弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等多种B细胞非霍奇金淋巴瘤。它们在减少不良反应的同时，显示出更强的抗肿瘤活性。国际权威期刊《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2019年发表的一篇综述指出，在抗CD20靶向疗法作为一线治疗选择的情况下，大多数NHL亚型患者对一线疗法的缓解率在80%以上，三年无进展生存率达到70%左右。除了CD20靶点，一些以B细胞或T细胞表面其它抗原等为靶点的抗体新药在此后数年接连获批上市，治疗不同类型的淋巴瘤。如靶向CD52的Campath（阿仑珠单抗，alemtuzumab）、靶向CCR4的Poteligeo（莫格利珠单抗，mogamulizumab）、靶向CD19的Monjuvi（坦昔妥单抗，tafasitamab）等。同时放射性药物、抗体偶联药物（ADC）也陆续出现，比如靶向CD20的放射性药物Zevalin（替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan）、Bexxar（托西莫单抗，tositumomab）；以及多个靶向不同抗原的ADC，比如靶向CD30的Adcetris（维布妥昔单抗，brentuximab vedotin）、靶向CD79b的Polivy（维泊妥珠单抗，polatuzumab vedotin）、靶向CD19的Zynlonta（替朗妥昔单抗，loncastuximab tesirine）等。随着免疫疗法潜力持续释放，近10年来以抗PD-1抗体、双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞疗法等为代表的新型免疫疗法为淋巴瘤治疗带来新的希望。2016年5月，抗PD-1单抗疗法Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）获FDA批准首个血液肿瘤领域适应症，用于治疗经典霍奇金淋巴瘤，也由此开启了淋巴瘤领域的免疫检查点抑制剂治疗时代。2017年，FDA批准首款CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel），适应症为治疗某些类型的成人大B细胞淋巴瘤。目前，全球范围内已有数款PD-1/PD-L1抑制剂以及近10款CAR-T疗法获批淋巴瘤领域的适应症。 2022年，罗氏开发的“first-in-class”CD20/CD3 T细胞衔接双抗Lunsumio（莫妥珠单抗，mosunetuzumab）在欧盟获得首批，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。该产品代表着一种无化疗、现货型（off-the-shelf）的新免疫治疗选择。此后，多款CD20/CD3双抗如Columvi（格菲妥单抗，glofitamab）、Epkinly（艾可瑞妥单抗，epcoritamab）、Ordspono（奥德罗奈昔单抗，odronextamab），相继获监管机构批准上市，为滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤患者带来新的治疗选择。重磅BTK抑制剂诞生：改写血液肿瘤治疗格局在大分子单抗药物引领淋巴瘤治疗取得突破的同时，小分子靶向抗癌药也逐步兴起。20世纪90年代，研究发现一种名为BTK的酪氨酸激酶在B细胞受体（BCR）信号通路中起关键作用，使其成为B细胞恶性肿瘤领域备受关注的新靶点，一些企业随之布局BTK抑制剂的开发。但由于对共价药物脱靶毒性风险的疑虑，该类研发前景一度不被看好。转机出现在2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了来自Celera Genomics公司的一个可共价结合BTK的化合物，并敏锐意识到其在B细胞肿瘤治疗中的潜力，开始推进其开发进程。2009年，该小分子化合物启动1期临床试验。2011年，Pharmacyclics报告了其在多种B细胞恶性肿瘤中积极的1b/2期数据。之后不久，强生旗下杨森制药（现强生创新制药）加入合作，共同推进该项目的研发。 2013年11月，该药物以Imbruvica（伊布替尼，ibrutinib）之名获FDA加速批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。如今，伊布替尼已获FDA批准用于十余项适应症，成为多种血液肿瘤的一线标准治疗。因其卓越的临床疗效，伊布替尼一度被誉为“上帝的礼物”。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤为例，这类非霍奇金淋巴瘤亚型既往依赖化疗，但毒副作用显著。2016年3月，伊布替尼获FDA批准用于一线单药治疗CLL/SLL，成为该领域首个“无化疗”方案。研究显示，伊布替尼可显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），5年PFS率达到80.0%。此后，Calquence（阿可替尼，acalabrutinib）、Brukinsa（泽布替尼，zanubrutinib）、Velexbru（tirabrutinib）、宜诺凯（奥布替尼，orelabrutinib）、Jaypirca（匹妥布替尼，pirtobrutinib）等更多BTK抑制剂陆续问世，持续造福套细胞淋巴瘤、CLL/SLL、边缘区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤等患者。它们在持续提升淋巴瘤治疗效果的同时，也在通过结构优化不断克服现有药物局限性。随着医药科技的不断发展，更多淋巴瘤治疗关键靶点被陆续发现，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、JAK1抑制剂、EZH2抑制剂等小分子靶向药物相继涌现，持续推动这一领域治疗格局的革新。目前已获批上市的HDAC抑制剂包括Zolinza（伏林司他，vorinostat）、Beleodaq（贝林司他，belinostat）、爱谱沙（西达本胺，chidamide）等，它们为弥漫性大B细胞淋巴瘤以及多种T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。 PI3K抑制剂也已有多款药物获批上市，包括Zydelig（艾代拉利司，idelalisib）、Copiktra（度恩西布，duvelisib）、Aliqopa（可泮利塞，copanlisib）、因他瑞（林普利塞，linperlisib）等，适应症覆盖了CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤。此外，还有一款PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂贝特琳（伊吡诺司他，ifupinostat）已获批治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。在EZH2抑制剂方面，已获批药物包括Ezharmia（valemetostat tosilate）、Tazverik（他泽司他，tazemetostat）、艾瑞璟（泽美妥司他）等，适应症涵盖了滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等。 BCL-2抑制剂中，目前已有Venclexta（维奈克拉，venetoclax）、利生妥（利沙托克拉，lisaftoclax）获批上市，它为CLL/SLL、套细胞淋巴瘤患者带来新治疗选择。 JAK1则是近年来被证实可用于淋巴瘤治疗的全新靶点。JAK1抑制剂高瑞哲（戈利昔替尼，golidocitinib）在中国获批治疗复发或难治的PTCL成人患者。PTCL属于非霍奇金淋巴瘤中生存率最低的类型之一，复发或难治患者的生存预后极差。更多创新疗法涌现，未来可期当前，科学界仍在探索更多的治疗手段，旨在进一步提升患者的生存期和生活质量，向“治愈癌症”的终极目标迈进。数据显示，当下还有数百款在研新药处于临床研究阶段以探索治疗各类淋巴瘤的潜力。它们不仅涵盖CD38、CD22、CD47、ROR1、ITK等新靶点，还涵盖了更丰富的分子类型，如双靶点CAR-T、靶向蛋白降解剂、核酸药物等。与此同时，还有不少研究在探索不同的联合治疗方案，如BCL-2抑制剂+BTK抑制剂等靶向治疗组合、BTK抑制剂联合抗体、BTK抑制剂联合CAR-T，或双特异性抗体联合ADC，等等。正是因为这些丰富的临床治疗选择，目前越来越多的淋巴瘤亚型患者通过现有疗法实现高缓解率和持久疗效。以最常见且具侵袭性的B细胞淋巴瘤——DLBCL为例，近两年多项研究数据显示，BTK抑制剂联合R-CHOP方案（当前的DLBCL基础治疗方案）一线治疗具有良好疗效和安全性，患者客观缓解率（ORR）超过90%，意味着超九成患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。近期发表的一项针对未经治疗的非生发中心B细胞样型DLBCL的研究还显示，患者完成6周期治疗后的完全缓解率达100%，意味着所有患者的肿瘤细胞“完全消失”。一体化平台赋能淋巴瘤新药开发尽管恶性肿瘤令人望而生畏，但过去几十年，抗肿瘤治疗取得了大量令人振奋的里程碑进展，淋巴瘤治疗领域尤其如此。过去25年间，全球监管机构批准了几十款淋巴瘤创新疗法，其中不少新药还获批多个淋巴瘤适应症。作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。在抗击淋巴瘤的漫长征程中，这些振奋人心的成就，既得益于科学家挑战传统的远见与勇气，也离不开转化医学领域中学界与产业界的紧密协作。在此，我们向所有在淋巴瘤治疗道路上孜孜以求、默默奉献的科研与医疗工作者，致以最崇高的敬意。药明康德也将继续与全球合作伙伴携手同行，助力加速创新疗法的开发与落地，为更多患者带来希望与曙光。参考资料： [1] Chaudhari et al. (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6 [2]Eyre TA et al.(2025)ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi: 10.1016/j.annonc.2025.07.014. [3] DeVita et al.(2008)A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611. [4] Aisenberg AC.（2000）Historical review of lymphomas. Br J Haematol. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01988.x. [5]赵曙.（2025） B 细胞淋巴瘤药物治疗进展. 《肿瘤药学》DOI: 10.3969/j. issn. 2095-1264.2025.03.03. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

免疫疗法

2025-09-12

·药明巨诺 JW Therapeutics

朱军教授权威解读：RELIANCE研究B队列2年随访数据出炉！瑞基奥仑赛持续提升R/R FL患者生存获益

*本文转载自医学界血液频道瑞基奥仑赛为R/R FL患者提供持续有效且安全的治疗选择。滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞淋巴瘤（B-NHL）的一种独特亚型，疾病进展相对缓慢，且具有较高的复发倾向和组织学转化风险[1,2]。尽管以CD20单抗为基础的免疫化疗方案显著改善了初诊患者的预后，但仍有约20%的患者在一线治疗后2年内出现疾病进展（POD24）[2]。随着复发次数的增加，患者生存率呈现显著下降趋势。目前，针对复发/难治性（R/R）FL尚缺乏统一的标准治疗方案。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在R/R B-NHL领域掀起一场“精准免疫风暴”，其中瑞基奥仑赛的临床表现尤为突出。关键性RELIANCE研究已多次公布突破性疗效数据，充分证实了瑞基奥仑赛在R/R B-NHL治疗中的重要临床价值。近日，RELIANCE研究披露了FL队列2年随访结果，发表于《British Journal of Haematology》，瑞基奥仑赛对既往经治的R/R FL患者展现出广泛且持久的疾病缓解，同时具有良好的安全性[3]。基于此，医学界特别邀请北京大学肿瘤医院朱军教授，就RELIANCE研究FL队列的最新随访结果进行深入解读，并从临床实践的角度剖析R/R FL的治疗前景，为临床决策提供重要参考。瑞基奥仑赛在R/R FL患者中生存获益再创佳绩 I/II期RELIANCE研究是中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的首个CD19靶向CAR-T治疗的关键研究，评估了瑞基奥仑赛用于治疗LBCL（A队列）和FL（B队列）的有效性和安全性。B队列入组了28例≥2线治疗（包括CD20靶向药物和蒽环类药物）后失败的R/R FL患者，中位年龄54岁（范围：36‒71岁），其中超过60%的患者既往接受过≥3线全身治疗。 RELIANCE研究首次公布的FL队列研究结果显示，截至2021年12月17日，在27例可分析的患者中，研究者评估的3个月完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）分别为85.2%及100%，最佳CRR为92.9%。所有亚组的3个月ORR均为100%，且3个月CRR均高于60.0%。在28例接受治疗的患者中，任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生率分别为42.9%及17.9%，≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%[4]。本次更新的2年随访数据进一步确证了瑞基奥仑赛在R/R FL患者群体中的持续获益。在27例患者中，中位随访时间24.4个月时，3个月时的CRR为85.2%，3个月ORR达100.0%，最佳ORR为 100%, 最佳CRR为96.3%。中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。预估的2年PFS率和OS率分别为80.3%和100%。图1 RELIANCE研究B队列2年生存曲线（A）DOR、（B）PFS和（C）OS 在90天治疗期间，未发生≥3级CRS，仅1例患者出现≥3级NT。中性粒细胞减少症（39.3%）是最常见的≥3级治疗相关不良事件（TEAE），但未发生导致死亡的不良事件（AE）[3]。以上结果表明，瑞基奥仑赛在R/R FL患者的长期随访中展现出持久的缓解和良好的安全性。专家解读作为一种病程迁延、难以根治的惰性肿瘤，R/R FL的治疗始终是临床面临的重大挑战。目前，免疫化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）等手段革新了R/R FL的治疗体系，但仍然面临诸多局限，包括严格的适用标准、较严重的治疗相关毒性反应等，部分患者难以获得理想的预后效果[5]。近年来，CAR-T细胞疗法得到长足的进展，为这部分患者开辟了全新的治疗路径。瑞基奥仑赛作为我国自主研发的CD19靶向CAR-T治疗的代表，其CAR结构中包含了CD3ζ信号域和4-1BB共刺激分子，不仅提高了抗肿瘤活性，还具有更持久的体内活性，减少了复发的风险。在RELIANCE研究中，对于接受过≥2线治疗的R/R FL患者，瑞基奥仑赛不仅在短期内展现出令人瞩目的高缓解率，更能在较长时间内维持稳定的缓解状态，有效帮助R/R FL患者降低疾病复发的风险，同时对于那些对传统治疗不耐受的患者而言，瑞基奥仑赛能够作为一种更优、更安全的治疗选择。其预估的2年PFS率高达80.3%，远超PI3K抑制剂11个月的中位PFS，为患者提供了持久稳定的疾病控制[6]。鉴于其靶点清除效率高、长期持久性和低毒性，2022年10月，瑞基奥仑赛在我国获NMPA批准，用于R/R FL的治疗，成为目前国内唯一获批用于治疗R/R FL的CAR-T细胞疗法。在临床研究中，中长期随访数据对于评估治疗方案的持久疗效和长期安全性具有关键价值。对于FL这类病程较长的惰性肿瘤而言，中长期数据尤为重要，能够帮助研究者更准确地评估治疗方案的获益与风险。本次公布的RELIANCE研究2年随访数据显示，2年PFS率达到80.3%，这意味着大部分患者获得了更长的生存期和更高的生活质量，有望实现长期疾病控制而无需持续治疗。同时，未发现迟发性神经毒性等长期风险，为患者提供了重要的治疗保障。这些研究结果在实际临床应用中得到了进一步验证。一项大规模真实世界研究（RWS）通过倾向性评分匹配（PSM）对比了瑞基奥仑赛与传统治疗在R/R FL患者中的疗效差异。结果显示，即使瑞基奥仑赛组的患者基线时的POD24和国际预后指数（IPI）2分的高危患者比例更高，其2年OS率仍达到100%，而传统治疗组仅为38.2%[7]。此外，与国际SCHOLAR-5研究数据相比，瑞基奥仑赛组的疾病进展风险降低80%（HR=0.20），进一步证实了其在全球范围内的治疗优势[7]。展望未来，瑞基奥仑赛的应用前景值得期待。通过在一线或二线治疗中的早期应用，可能更早地控制疾病进展，提高患者的长期生存率。此外，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、靶向药物（如PI3K抑制剂）或化疗药物联合使用，可能产生免疫协同效应，增强抗肿瘤效果。探索生物标志物有望更精准地筛选获益人群，优化治疗策略。通过检测CD19的表达水平，或许能更好地筛选出可能从瑞基奥仑赛治疗中获益的患者；T细胞亚群的组成和功能状态对CAR-T细胞疗法的疗效也有重要影响，高比例的中央记忆T细胞和效应记忆T细胞可能与更好的治疗效果相关。这些研究方向将为瑞基奥仑赛的临床应用提供更精准的指导，进一步提升其在R/R FL治疗中的价值。总结 RELIANCE研究的FL队列2年随访结果进一步揭示了瑞基奥仑赛用于≥2线经治的R/R FL治疗的持久疾病缓解和良好的安全性，为其临床实践提供了更全面的医学证据支持。目前，瑞基奥仑赛的治疗价值已在真实世界临床实践中获得广泛验证。未来，通过将治疗时机前移的早期干预策略、探索与其他治疗手段的联合方案、以及基于生物标志物的个体化治疗选择等多种策略，有望进一步提升治疗效果，为R/R FL患者带来更多的临床获益，推动该领域整体治疗水平的持续提升。专家简介朱军教授北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院大内科主任、淋巴瘤科主任中国人体健康科技促进会理事长中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长中国临床肿瘤学会监事会副监事长北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会前任主任委员北京抗癌协会副理事长北京癌症康复会会长中华医学会肿瘤分会副主任委员参考文献： [1]Tobin JWD, et al. Progression of Disease Within 24 Months in Follicular Lymphoma Is Associated With Reduced Intratumoral Immune Infiltration. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3300-3309. [2]Casulo C, et al. Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol. 2015 Aug 10;33(23):2516-22. [3]Song Y, et al. Two-year follow-up of relmacabtagene autoleucel in relapsed or refractory follicular lymphoma in RELIANCE study. Br J Haematol. Published online September 1, 2025. doi:10.1111/bjh.20122 [4]Ying Z, et al. Preliminary efficacy and safety of Relmacabtagene autoleucel (Carteyva) in adults with relapsed/refractory follicular lymphoma in China: A phase I/II clinical trial. Am J Hematol. 2022;97(12):E436-E438. [5]Pongas G, et al. Recent Advances in the Management of Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma. 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Hematol Oncol. 2025;43(2):e70051. 免责声明本文转载自医学界血液频道，版权归原作者或原平台所有。本资料目的在于传递行业资讯与学术分享，提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从医疗卫生专业人士的意见和指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®） - 滑动查看更多介绍 - 瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺 - 滑动查看更多介绍 - 药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com 前瞻性声明 - 滑动查看更多介绍 - 本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

细胞疗法临床结果免疫疗法ASH会议

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

100 项与盐酸可泮利塞相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	盐酸可泮利塞	L01XX61	DB12483

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
小淋巴细胞淋巴瘤	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
巨球蛋白血症	申请上市	加拿大	Bayer, Inc.	2021-12-01
边缘区B细胞淋巴瘤	申请上市	欧盟	Bayer AG	2021-06-12
非霍奇金淋巴瘤	申请上市	中国	Bayer AG	2021-03-10
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	Bayer Pharma AG	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	拜耳医药保健有限公司	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	阿根廷	拜耳医药保健有限公司	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	阿根廷	Bayer Pharma AG	2016-01-06
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Bayer Pharma AG	2016-01-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03842228 (COD, CTgov)	临床1期	转移性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 不可切除的实体瘤	39	Copanlisib+Olaparib (Step 1 Dose Level 1)	顧窪繭蓋築製獵窪構鏇 = 顧築鹹艱糧膚獵範憲選獵餘膚淵壓遞憲遞構顧 (觸網範顧襯鏇鹹衊艱鹽, 簾構齋淵醖遞淵願壓憲 ~ 艱衊醖製選鬱網餘築積) 更多	-	2025-08-03
				Copanlisib+Olaparib (Step 1 Dose Level 2)	顧窪繭蓋築製獵窪構鏇 = 構鬱鏇網繭願餘膚築艱獵餘膚淵壓遞憲遞構顧 (觸網範顧襯鏇鹹衊艱鹽, 壓糧鑰廠膚憲糧壓窪醖 ~ 膚窪積壓憲壓糧鏇膚鹹) 更多
NCT04345913 (CTgov)	临床1/2期	转移性乳腺癌 \| 转移性三阴性乳腺癌	24	Computed Tomography+Copanlisib Hydrochloride+Eribulin Mesylate (Phase I, DL1 (Eribulin, Copanlisib))	鑰餘憲鏇壓網獵鬱製築 = 餘選願獵醖鑰鹹願構願艱鹹淵蓋餘窪獵範窪繭 (壓壓網窪網積網製簾簾, 願獵鹹顧鹹簾顧範簾壓 ~ 夢鑰膚壓願廠鬱網積積) 更多	-	2025-07-28
				Computed Tomography+Eribulin Mesylate (Group I (Phase II, Eribulin))	築憲衊觸衊觸積齋蓋膚(觸繭鏇顧膚夢獵醖築鏇) = 簾艱餘製鬱繭廠糧製淵鑰鑰艱醖鏇構窪鹹積繭 (構鬱糧廠淵鏇糧醖夢艱, 廠衊繭獵獵製選壓構願 ~ 範鹹鏇糧築繭網鑰獵齋) 更多
NCT05082025 (CTgov)	临床2期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌	7	Copanlisib+Fulvestrant	繭遞築壓構膚構鏇鹽淵 = 網遞獵範繭繭簾廠獵膚鑰鬱襯憲範繭鹽淵醖鬱 (膚糧網積獵膚齋遞憲衊, 艱繭遞膚願鹽衊齋鏇積 ~ 製齋網遞艱顧築範範淵) 更多	-	2025-07-11
A PROSPECTIVE MULTICENTER PHASE 2 STUDY (EHA2025)	临床2期	Bcl-2/IgH-rearrangement	102	Copanlisib plus Obinutuzumab	鑰範鹽艱壓蓋範憲範憲(糧積製膚鬱蓋獵鬱構夢) = 衊膚顧窪糧蓋繭醖蓋鏇膚簾窪獵網蓋獵襯鹹膚 (憲醖餘艱膚憲遞願鏇夢, 93 ~ 100) 更多	积极	2025-05-14
NCT06360588 (CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤	22	Radiologic Examination+Copanlisib	蓋範觸醖醖鏇衊衊鏇獵 = 獵襯鏇窪膚淵艱襯淵積顧齋鏇鹽艱淵範膚觸願 (簾襯憲範繭襯願齋艱顧, 鑰壓鹹壓積鏇鬱醖艱窪 ~ 網鬱積築窪糧壓範製簾) 更多	-	2025-04-16
NCT06400238 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Copanlisib	糧製簾膚壓鹹顧簾顧遞 = 窪鏇廠襯窪夢蓋餘積範構膚鏇範鏇廠願窪鏇窪 (獵鏇簾顧壓艱構範憲鹹, 簾醖構獵築繭願齋簾鹽 ~ 顧憲鏇選鹹窪範廠繭齋) 更多	-	2025-04-16
NCT04750941 (CTgov)	临床2期	难治性滤泡性淋巴瘤 \| 子宫内膜癌	1	Copanlisib+Ketogenic Diet (Follicular Lymphoma (FL))	網築簾範簾膚範窪鏇鹽 = 觸衊淵蓋願衊壓構膚夢醖築繭醖鏇衊淵範製鏇 (壓繭鏇鏇餘鬱鏇醖積遞, 願艱窪壓構壓範觸膚餘 ~ 蓋艱膚願鑰憲膚齋衊衊) 更多	-	2025-03-04
				Copanlisib+Ketogenic diet (Endometrial Cancer (EC))	願艱淵築鑰觸膚選網醖(願蓋襯網獵餘醖獵繭壓) = 廠積衊淵廠蓋鹽齋夢艱齋鏇襯繭餘獵遞簾繭淵 (鹽鏇醖膚繭窪鹽獵鬱鹽, 窪蓋膚獵艱顧鹽膚鬱觸 ~ 繭齋壓醖糧積鹽顧獵夢) 更多
NCT04462471 (CTgov)	临床1期	滤泡型甲状腺癌 \| 乳头状甲状腺癌 \| 难治性甲状腺癌	8	Copanlisib+Vemurafenib (Dose Level 1)	顧鑰窪憲鹽鹽鹽顧憲鑰 = 衊觸鏇鹹憲觸糧壓襯壓糧願製鹹鏇鏇鏇衊鏇積 (衊製築窪築艱夢醖積醖, 夢廠廠醖範淵餘淵蓋淵 ~ 蓋蓋醖淵襯齋積襯憲鏇) 更多	-	2025-02-28
				Copanlisib+Vemurafenib (Dose Level 2)	顧鑰窪憲鹽鹽鹽顧憲鑰 = 餘獵窪觸醖構繭製範願糧願製鹹鏇鏇鏇衊鏇積 (衊製築窪築艱夢醖積醖, 蓋壓襯繭顧製製糧鹹繭 ~ 淵範製遞簾顧醖構鹽獵) 更多
NCT02465060 (NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocols Z1G and Z1H, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	肿瘤 complete loss of cytoplasmic and nuclear PTEN \| deleterious mutation in the PTEN gene	49	Copanlisib 60 mg	艱製蓋蓋鑰網製顧廠築(願鑰願鏇簾齋糧鹹廠醖) = 齋顧醖鹹簾淵範艱觸願築艱淵醖憲範衊鬱蓋範 (築餘襯廠襯積積簾遞襯, 6.8 ~ 18.3) 更多	不佳	2025-02-01
				Placebo	築鑰齋鑰蓋鹽壓夢獵壓(憲壓鏇鬱觸鑰積餘淵廠) = 網鬱顧觸齋選鑰選遞糧製窪鑰齋齋鹽觸願醖鏇 (膚鬱蓋顧壓鏇選遞遞襯, 0.2 ~ 15.3) 更多
NCT02626455 (CHRONOS-4, CTgov)	临床3期	复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	551	Copa (SRI: Copa+R-B 45 mg)	壓簾網觸簾鏇網遞觸鏇 = 觸壓衊衊選觸膚構艱艱鏇鏇獵蓋獵醖鹹膚繭夢 (膚顧糧鏇網選憲製範窪, 衊鹹襯鹽願鑰餘齋遞衊 ~ 醖遞觸糧廠鬱選選廠醖) 更多	-	2024-12-11
				Copa (SRI: Copa+R-B 60 mg (Excluding Subjects From Japan))	壓簾網觸簾鏇網遞觸鏇 = 蓋網鹹襯艱網構淵築醖鏇鏇獵蓋獵醖鹹膚繭夢 (膚顧糧鏇網選憲製範窪, 鏇築繭淵夢範夢餘鹽選 ~ 憲簾築艱窪鏇廠選膚廠) 更多