Copanlisib dihydrochloride

ABSTRACT　摘要 晚期肝癌患者的中位总生存期，从 2008 年索拉非尼时代的 10.7 个月，延长到如今免疫联合治疗的20—24 个月。但耐药、生物标志物缺失、患者选择困境，仍是悬而未决的难题。 关键词　肝细胞癌（HCC）免疫联合治疗信号通路耐药机制精准医学生物标志物 本文要点 01 二十年生存跃迁：中位 OS 从 10.7 个月到 24个月 02 八条信号通路：crosstalk 是耐药的核心机制 03 三重困境：HCC 精准医学为何迟迟无法落地 01一个残酷的现实 CHAPTER 01 · REALITY CHECK 近 100 万例 全球年新发病例 约 14% 5 年总生存率 高达 70% 早期术后复发率 肝癌，全球第二大癌症死因。每年新发近 100 万例，5 年总生存率仅约 14%。 肝细胞癌（HCC）占肝癌的 75%—85%。由于早期无症状，大多数患者确诊时已是中晚期，错过了手术切除的机会。即使是早期接受手术的患者，复发率也高达 70%。 但过去 20 年，这一局面正在被改写。 2008 年，SHARP 试验发表，索拉非尼成为首个改善晚期 HCC 生存的全身治疗，中位总生存期 10.7 个月（安慰剂 7.9 个月）。2020 年，IMbrave150 试验发表，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗将中位总生存期延长至 19.2 个月。2024—2025 年，CheckMate 9DW 和 CARES-310 进一步将中位总生存期推至 23.7—23.8 个月。推动这一变化的是新药的不断涌现和联合治疗策略的不断优化。但临床需求远未被满足。 20—24个月的中位总生存期，意味着仍有一半患者在两年内去世；ORR仅20%—36%，意味着60%—80%的患者接受了治疗却没有客观缓解。我们有了更有效的武器，却依然不知道对谁更有效。 02从分子机制到治疗靶点：肝癌到底“靶”在哪里？ CHAPTER 02 · HALLMARKS 寻找肝癌的治疗靶点，需要回到肝癌的分子发病机制。 HCC的核心特征包括：TERT启动子突变（约60%）是最常见的突变；TP53失活占25%—30%；CTNNB1突变占25%—30%。诱导血管生成方面，VEGFA扩增（6%）、缺氧诱导VEGF表达。避免免疫摧毁方面，CTNNB1突变（约30%）和TGF-β信号（约20%）主导免疫抑制，约70%肿瘤为“冷肿瘤”。 值得注意的是，HCC中约25%含至少一个潜在可干预突变，但至今尚无选择性靶向药物获批。这些突变大多难以直接成药——TERT、TP53、MYC等传统“不可成药”靶点仍是主要障碍。 与之相对，iCCA约45%携带可靶向改变：FGFR2融合、IDH1突变、ERBB2改变、BRAF突变。精准肿瘤学在iCCA已取得实质性成功。 关键差异 iCCA 有明确的可靶向驱动基因，而 HCC 尽管约 25% 含潜在可干预突变，至今尚无选择性靶向药物获批。这解释了为什么 HCC 治疗更依赖免疫联合抗血管生成，而非单基因靶向。 03八条信号通路：从机制到治疗 CHAPTER 03 · PATHWAYS 虽然HCC尚缺乏可成药突变的精准靶点——但这并不意味着HCC治疗没有靶向治疗。已获批的索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼这些药物，抑制的是VEGFR、PDGFR、Raf等通路节点，而非某个特定驱动基因。这也解释了为什么它们有效，却难以持久——因为通路之间存在广泛的crosstalk，当一条通路被抑制，另一条通路往往迅速补位。 以下八条通路，既是HCC增殖、存活、血管生成和免疫逃逸的核心驱动，也是理解治疗与耐药的关键线索。HCC 的分子 pathogenesis 由并行、高度交互的信号程序定义。 Ras/Raf/MEK/ERK 通路：约半数早期和几乎所有晚期 HCC 中激活，但关键组分突变频率低。索拉非尼、瑞戈非尼不仅靶向 RTK，还抑制 Raf 激酶。ERK 抑制剂在临床前显示抗肿瘤活性，但单药易导致代偿激活。 PI3K/AKT/mTOR 通路：约 50% HCC 中激活，与 Hippo-YAP、Ras、Wnt 通路广泛 crosstalk。该通路的代偿激活是索拉非尼和仑伐替尼耐药的重要机制。Copanlisib、MK-2206、Sirolimus 等在临床前和早期临床中显示潜力。 JAK/STAT 通路：50%—60% HCC 中失调。STAT3 直接结合 PD-L1 启动子，促进免疫逃逸。Napabucasin（STAT3 抑制剂）在临床前显示抗 HCC 活性。 Wnt/β-catenin 通路：17%—40% HCC 中异常。CTNNB1 突变导致 CCL4 和 CCL5 减少，树突状细胞招募失败，T 细胞排斥，PD-L1 上调——这是免疫治疗耐药的关键机制。TBL1 抑制剂 tegavivint 正在临床试验中（NCT05797805）。 TGF-β 通路：约 40% HCC 中突变。早期抑癌，晚期促癌。Galunisertib 联合索拉非尼显示可接受的安全性和疗效。 Hippo-YAP 通路：YAP/TAZ 核转位驱动增殖、EMT 和血管生成。TEAD 抑制剂 I 期临床试验正在进行（NCT05228015）。 Notch 通路：经典和非经典 Notch 信号均参与 HCC 进展。γ-分泌酶抑制剂在临床前显示抗肿瘤活性。 Hedgehog 通路：近 60% HCC 中 Shh 过表达。Vismodegib 在动物模型中减少肿瘤负荷，但肝毒性需警惕。 核心启示 通路间的 crosstalk 是耐药的核心机制。单靶点药物疗效有限，联合治疗是必然方向。 04治疗现状——靶向治疗：从索拉非尼到多纳非尼 CHAPTER 04 · TARGETED THERAPY 一线靶向治疗中，索拉非尼（SHARP 试验）中位 OS 10.7 vs 7.9 个月，HR 0.69。仑伐替尼（REFLECT 试验）非劣效于索拉非尼（13.6 vs 12.3 个月），但 PFS（7.4 vs 3.7 个月）和ORR（24.1% vs 9.2%）更优。多纳非尼（中国 NMPA 批准）中位 OS 12.1 vs 10.3 个月，3 级以上 TRAE 更少。 二线靶向治疗包括瑞戈非尼（RESORCE：10.6 vs 7.8 个月）、卡博替尼（CELESTIAL：10.2 vs 8.0 个月）、雷莫西尤单抗（REACH-2：AFP ≥ 400 ng/mL，8.5 vs 7.3 个月）、阿帕替尼（AHELP：8.7 vs 6.8 个月）。 耐药机制复杂：PI3K/AKT/mTOR 和 Hippo-YAP 通路的代偿激活、铁死亡抑制、癌症干细胞特性、EMT、TME 改变、lncRNA/circRNA/miRNA 表达变化。 05治疗现状——免疫治疗：从单药到联合 CHAPTER 05 · IMMUNOTHERAPY 20—24 个月 免疫联合一线治疗中位 OS 20%—36% 各联合方案的 ORR 区间 单药免疫治疗（二线为主）：纳武利尤单抗（CheckMate 040，ORR 20%）、帕博利珠单抗（KEYNOTE-224，ORR 17%）、卡瑞利珠单抗（中国 II 期，ORR 14.7%）。 双免疫治疗（一线）：STRIDE 方案（HIMALAYA）中位 OS 16.43 vs 13.77 个月，5 年 OS 率 19.6% vs 9.4%。纳武利尤单抗 + ipilimumab（CheckMate 9DW）中位 OS 23.7 vs 20.6 个月，ORR 36% vs 13%。 靶向 + 免疫联合（一线新标准）：阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（IMbrave150）12 个月 OS 率 67.2% vs 54.6%，死亡风险降低 42%。卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼（CARES-310）中位 OS 23.8 vs 15.2 个月，HR 0.64。真实世界数据显示，Child-Pugh A 患者中位 OS 达 20.9 个月，24 个月 OS 率可达 39%。 免疫治疗耐药机制：Wnt/β-catenin 通路激活、JAK/STAT 通路介导 PD-L1 上调、TGF-β 介导免疫抑制、免疫抑制细胞富集。 06治疗现状——局部治疗 CHAPTER 06 · LOCOREGIONAL THERAPY TACE：cTACE（传统 TACE）将化疗药物与碘油混合；DEB-TACE（药物洗脱微球 TACE）使用专门设计的微球负载化疗药物，随时间缓慢释放。DEB-TACE 与 cTACE 相比，完全缓解率、总生存率更优。 TARE：使用钇-90 选择性递送 β 射线。DOSISPHERE-01 显示个性化剂量组 ORR 71% vs 标准剂量组 36%，中位 OS 22.9 vs 10.3 个月。 消融：射频消融和微波消融对 1—3 个 < 3 cm 病变效果最佳。多项随机试验显示与切除相比总生存相似。 外照射放疗：NRG/RTOG 1112 显示 SBRT + 索拉非尼较索拉非尼单药改善总生存（15.8 vs 12.3 个月）。 局部治疗联合全身治疗：EMERALD-1（TACE+durvalumab+bevacizumab，PFS 15.0 vs 8.2 个月）、LEAP-012（TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗，PFS 14.6 vs 10.0 个月，2025 年 6 月 NMPA 批准）。 07HCC 精准医学的三重困境 CHAPTER 07 · PRECISION GAP 从治疗现状说起 基于上述治疗现状的回顾，可以看到靶向治疗部分，索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗——这些药物确实改善了部分患者的生存，但没有一个是基于分子标志物选择患者的。索拉非尼的 SHARP 试验、仑伐替尼的 REFLECT 试验、瑞戈非尼的 RESORCE 试验，入组标准都是“晚期 HCC”，而非“携带某突变的 HCC”。唯一的例外是雷莫西尤单抗——它需要 AFP ≥ 400 ng/mL，但 AFP 是血清蛋白，不是驱动基因。 免疫治疗部分同样如此。阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗、STRIDE、纳武利尤单抗 + ipilimumab——这些方案确实将中位 OS 推至 20—24 个月，但 ORR 仅 20%—36%。也就是说，60%—80% 的患者接受了治疗却没有客观缓解。我们无法在治疗前告诉患者：“这个方案对你更可能有效。” 这就是 HCC 精准医学的尴尬现状：我们有了更有效的武器，却不知道对谁更有效。 肝癌药物研发的三重困境 困境一：缺乏常见可成药突变 HCC 突变负荷低（2—4 mut/Mb），远低于黑色素瘤（>10 mut/Mb）或非小细胞肺癌。约 25% HCC 含至少一个潜在可干预突变，但至今无选择性靶向药物获批。 困境二：组织获取困难 HCC 是少数可通过典型影像学表现直接诊断而无需活检的恶性肿瘤之一。80% 以上 HCC 通过影像诊断，这意味着大多数患者没有组织样本可供分子分析。即使进行活检，HCC 的瘤内异质性也使单点活检难以代表整个肿瘤。 困境三：肿瘤异质性强 HCC 存在显著的瘤间和瘤内异质性，叠加复杂的病因背景（病毒性肝炎、代谢综合征、酒精相关肝病）。同一肿瘤内不同区域可能有不同的分子特征，同一患者不同结节可能起源不同。 为什么“三重困境”是 HCC 精准医学的核心瓶颈？ 这三重困境并非孤立存在，而是相互强化，形成一个难以打破的闭环。 缺乏可成药突变意味着即使有组织样本，也找不到明确的治疗靶点。组织获取困难意味着即使有潜在靶点，也缺乏足够的样本进行验证和患者筛选。肿瘤异质性强意味着即使找到靶点，单点活检也可能遗漏真正的驱动克隆。 HCC 的精准医学，可能不是“找到突变，匹配药物”，而是“理解通路网络，设计联合方案”。 已发现的潜在生物标志物：从“偶然发现”到“系统探索” 尽管面临重重困难，研发人员并未停止寻找。 在靶向治疗领域 索拉非尼的回顾性分析发现，HCV 阳性且无转移的患者似乎获益更多——这是一个临床特征，而非分子标志物，但至少提示“患者选择”是可能的。 瑞戈非尼的研究则更进一步，发现了与生存相关的血浆标志物组合：ANG-1、cystatin B、LAP、TGF-β1、OLR1、CCL3。这些循环蛋白的发现，绕开了组织获取的难题。 在免疫治疗领域，探索更加深入。 炎症型 HCC 肿瘤的转录组特征与抗 PD-1 单药反应相关，包括一个11 基因签名，涵盖 IFN-γ 信号和抗原提呈相关基因。 对于阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗联合方案，预先存在的免疫——高 PD-L1、效应 T 细胞签名、CD8+ T 细胞浸润——与更好的结局相关。单细胞分析进一步揭示了两种不同的反应模式：免疫驱动和血管生成驱动，并发现免疫抑制性髓系细胞和 Notch/TGF-β 信号参与耐药。 这些发现的意义在于：它们开始描绘 HCC 精准医学的“分子地图”，尽管这张地图还远未完整。 未来方向：从“一刀切”到“量体裁衣” 要打破三重困境，需要技术、方法和思维模式的共同转变。 01单细胞转录组、蛋白质组、表观遗传分析正在从“批量”走向“单细胞”，从“基因组”走向“多组学”。这不仅有助于理解肿瘤异质性，还可能发现新的生物标志物——不是单一突变，而是细胞状态或信号通路活性。 02液体活检提供了绕开组织获取难题的路径。循环肿瘤 DNA、循环肿瘤细胞、非编码 RNA、细胞外囊泡，敏感性可达 83%—93%，且可实时监测肿瘤动态。这意味着未来可能通过抽血来指导治疗选择，而非依赖活检。 03深度学习影像预测则提供了另一种可能。影像组学预测阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗生存获益的 AUC 已达 0.75—0.89。这意味着，仅凭影像特征，AI 就可能帮助判断患者更可能从哪种方案获益。 04生物标志物驱动的临床试验正在改变药物开发模式。Morpheus、GEMINI、NCI-MATCH 等平台试验，实现了实时学习和队列扩展。这些试验不再将 HCC 视为一个整体，而是按生物标志物分为不同亚组，为精准医学提供证据基础。 从“偶然发现”到“系统探索”，从“单一标志物”到“多组学整合”，从“组织活检”到“液体活检 + 影像 AI”，HCC 精准医学正在缓慢但坚定地向前推进。三重困境仍然存在，但突破的路径正在逐渐清晰。 ∞结语 THE END · CONCLUSION 肝癌治疗已从“无药可用”进入“联合治疗”时代。20 年间，中位总生存期从不足 8 个月延长到 20—24 个月，部分患者甚至实现了长期生存——HIMALAYA 研究中，STRIDE 方案的 5 年 OS 率达 19.6%，意味着近 1/5 的晚期患者活过了 5 年。 但临床需求远未被满足，三重困境——缺乏可成药突变、组织获取困难、肿瘤异质性强——仍然横亘在面前。 未来十年，随着生物标志物发现、活检指导治疗决策、联合治疗策略的推进，肝癌治疗有望从“多药联合”走向“精准联合”，让更多患者从“可能有效”变为“确定有效”。 生物学、技术和数据科学的融合，有望为理解癌症特征和转变肝癌治疗方式带来新的维度。 END 我是 MM，临床开发从业者和观察者 如果你觉得今天这篇有收获，欢迎 点赞、在看、转发 三连，我们下篇见

前阵子我们办了一场小桌，中间聊到学术界和产业界的鸿沟时，一位做医疗 FA 的朋友举了 PI3K：这个靶点做了很多年，上了几个药，现在也半死不活。 这个问题我回去之后一直没放下——它听上去像个科普问题，其实是判断一个 AI 制药项目值不值钱的核心问题。查了一段时间资料，这篇是查完之后的结论。 以下是得出的结论："不可成药"不是一个原因，是四个。AI 目前明确解决了其中一个，对另外三个基本无能为力。而那三个，恰好是大部分老靶点真正卡住的地方。01 /"不可成药"的四种死法 行业里说一个靶点"不可成药"，听起来像一个诊断，其实底下藏着四种完全不同的失败模式。它们的成因不同，解法不同，能不能被计算方法解决，差别极大。 第一种：蛋白表面根本没有口袋。 小分子药的前提是蛋白身上有一个凹陷，能把分子卡进去。有些蛋白没有。转录因子、小 GTP 酶、支架蛋白、磷酸酶是这一类的重灾区——它们基态结构的表面是光滑的，找不到能容纳配体的坑。 第二种：有口袋，但选择性做不到，治疗窗太窄。 这一类最容易被外行忽略，因为它看起来"药已经做出来了"。分子有了，活性也有了，问题出在这个靶点在正常生理里也有正经工作，而你的药分不清敌我。 第三种：靶点验证本身是错的。 在细胞里成立，在小鼠里成立，到人身上不是因果关系。这一类最贵，因为它要花到 II 期才暴露——化学、毒理、CMC、I 期全部做完，才发现这个蛋白和这个病之间那条箭头不存在。 第四种：通路冗余，或者药到不了。 抑制一个节点，信号从旁边绕过去；或者分子在体外好好的，就是进不了病灶。实体瘤领域讨论双抗和 TCE 时反复出现的那两条——很难渗透到肿瘤微环境、剂量提上去外周毒性受不了——就是这一类。 四种死法，分别对应结构问题、生理问题、因果问题、递送问题。只有第一种是纯粹的计算问题。02 /第一种死法：KRAS RAS 是 1982 年被确认的第一个人类癌基因，也是人类癌症里突变频率最高的癌基因。它该被做成药，这件事从来没人怀疑过。 但它三十年做不出来，原因有两条，都是物理性的。一是它表面光滑，除了核苷酸结合口袋之外找不到像样的凹陷；二是那个唯一的口袋对 GDP/GTP 的亲和力在皮摩尔量级——设计一个小分子去竞争亲和力这么强的天然配体，基本不现实。而且那个口袋在野生型和各种突变体之间高度保守，就算竞争得过，也做不出选择性。 转折点是 2013 年。Ostrem 和 Shokat 用二硫键拴系（disulfide tethering）做共价片段筛选，针对 G12C 突变体新获得的那个半胱氨酸，发现了一个此前没人见过的口袋——它藏在 Switch-I 和 Switch-II 两个区域之下，在静态结构上看不见，只在配体结合诱导构象变化时才出现。这就是后来的 Switch-II 口袋（SII-P）。 八年之后，2021 年 5 月，sotorasib 获 FDA 批准，成为第一个直接靶向 KRAS 蛋白的药。adagrasib 随后跟上。今天这条线已经长出了 G12D 的非共价抑制剂、泛 KRAS 抑制剂，以及一批还在往前走的分子。 这个故事被引用了无数次，但有一个细节几乎每次都被省略：那个口袋不是算出来的。 2013 年，AlphaFold2 还有七年才出现。Shokat 实验室用的是湿实验——两千多个含二硫键的片段库，一组工程化的半胱氨酸突变体，一轮一轮筛。这是化学生物学的胜利，不是计算的胜利。 AI 制药的叙事最爱举 KRAS，但 KRAS 恰恰是在 AI 之前被解决的。03 /AI 在把"运气"变成"流程" KRAS 留下的真正教训是：有些口袋是隐藏的（cryptic pocket），它只在蛋白构象涨落到某个状态时才短暂出现，静态晶体结构上看不到。这意味着过去几十年里被判"没口袋"的蛋白，有相当一部分其实是"我们没看到它的那个构象"。 这是真正的增量——如果能系统性地找出隐藏口袋，可成药蛋白组（druggable proteome）会明显扩大。 问题是怎么找。分子动力学模拟理论上可以，但受限于能模拟的时间尺度，体系常常困在一个自由能极小值里出不来，罕见事件采不到。所以这几年的方向是拿 AI 来加速构象采样。 结论是：有用，但远没到能闭眼用的程度。 一项研究用 AlphaFold 去复现已知的隐藏口袋，十个蛋白里只复现出六个。更麻烦的是，预测出来的构象系综给不出各个构象的相对权重——你不知道这个口袋打开的概率是多少，也就无法判断它有没有药物化学价值。 原因在训练目标上。AlphaFold 主要是在 PDB 的实验结构和大规模序列数据上训练的，它没有被专门训练去采样替代构象。它学的是"这个蛋白长什么样"，不是"这个蛋白会变成什么样"。 AlphaFold3 有改善，但有一个很说明问题的现象：给它一个已知能结合隐藏位点的配体，它多数时候能预测出那个能容纳配体的构象；不给配体，它预测出来的主要是没有口袋的构象。 换句话说，你得先知道答案，它才容易给你答案。这对验证已知口袋有价值，对从零发现新口袋，价值要打折。 所以目前主流不是"纯 AI"，是物理模拟加 AI 的混合路线：用 AlphaFold 或 MSA 子采样生成起始构象，再用增强采样的 MD 往下跑，最后用马尔可夫状态模型分析构象景观。这套流程真能出东西，但它不是"输入序列，输出口袋"。 这是第一种死法上的真实状态：AI 把一件靠运气的事变成了一件有方法的事，但方法的命中率还不足以让人放心。 图1：隐藏口袋如何出现，模型如何预测 图注：上半部分展示同一蛋白在口袋关闭与打开状态之间的构象变化，青色区域标出隐藏口袋；下半部分为 PocketMiner 的图神经网络流程。图中结构为 β-内酰胺酶04 /第二种死法：PI3K 现在回到最开始那个被顺口提起的靶点。这一类 AI 基本帮不上，而 PI3K 把原因摊得非常明白。 先看这个靶点拿到了什么。FDA 陆续批了五个 PI3K 抑制剂：idelalisib（2014，PI3Kδ）、copanlisib（2017，泛 PI3K）、duvelisib（2018，δ/γ）、alpelisib（2019，α）、umbralisib（2021，δ）。从"能不能做出分子"这个角度看，这个靶点是成功的。 再看后来发生了什么： umbralisib 上市后被完全撤市。idelalisib 的滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤适应症被撤回，duvelisib 的滤泡性淋巴瘤适应症被撤回。2022 年 9 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会投票反对保留 duvelisib 在复发/难治性 CLL/SLL 的适应症。 毒性数据是这样的：3 级及以上不良事件发生率，idelalisib 71%，copanlisib 85%，duvelisib 84%，umbralisib 51%。 ODAC 后来以 16:0 通过一项意见：今后 PI3K 抑制剂的获批必须有随机对照数据支持。给出的理由里有一条特别值得抄下来——这一类药的安全性存在明确的暴露-反应关系，疗效却基本观察不到暴露-反应关系。 翻译成人话是：加剂量，毒性一定跟着涨；加剂量，疗效不一定跟着涨。有效剂量和中毒剂量之间那条缝太窄了。 为什么会这样，机制上一点都不神秘。PI3Kα 参与胰岛素信号通路，抑制它就会出血糖问题——copanlisib 的 3/4 级高血糖发生率是 41%。PI3Kδ 主要表达在免疫细胞里，抑制它就会出一堆自身免疫性问题：结肠炎、肺炎、转氨酶升高、机会性感染。 图2：PI3K–AKT 信号通路及下游功能 图注：示意图连接生长因子受体、PI3K、AKT、mTOR 及部分下游节点，涉及细胞存活、血管生成和蛋白合成。绿色与红色分别标示图作者归类的癌基因与抑癌基因节点。  这不是化学问题。分子做出来了，选择性也做到了亚型水平。卡点是：这个蛋白在健康人身上就有正经工作。你想让它在肿瘤细胞里失活，同时在胰岛细胞和 T 细胞里保持活性，而它在两边是同一个蛋白。 AI 可以把分子优化得更好，亲和力更高、代谢更稳、亚型选择性更强。这些都不改变 PI3Kα 管血糖这件事。05 /第三种死法：靶点验证 第三种死法：靶点验证是错的。 这是最花钱的一种，因为它要到 II 期才现形。而 II 期失败里，很大一块正是疗效不足。 这类目前已知最有效的做法是人类遗传学。 Nelson 等人 2015 年那篇工作提出，有人类遗传学证据支持的药物机制，从进入临床到获批的成功率大约翻倍。2024 年 Minikel 等人在 Nature 上用过去十年新增的遗传学数据重估了这个结论：有遗传学支持的机制，获批概率是没有的 2.6 倍；而且这个倍数随着"因果基因判断的置信度"上升而上升，但和遗传效应量大小、等位基因频率、发现年份基本无关。说明真正起作用的不是"这个基因和这个病有统计关联"，而是"我们有多确定是这个基因"。 而现状是：在研新分子实体里，只有大约 15% 有遗传学支持。 图3：人类遗传学证据与药物研发成功率 图注：原论文图 1 比较不同研发阶段的遗传学支持比例，以及证据来源、因果基因定位置信度等因素与相对成功率（RS）的关系。RS 为有遗传学支持与无支持机制的成功率之比；误差线或阴影为 95% 置信区间 这里 AI 有位置，但不是当下最吸金的那种 AI。今年有一项工作把孟德尔随机化的衍生特征（工具变量强度、解释方差等）喂进机器学习模型，用它筛靶点-适应症组合，筛出来的组合整体获批率达到 55%，相对未分层的项目富集 6.4 倍。值得注意的是，这项工作同时发现：单看孟德尔随机化的统计显著性，并不能富集 II 期成功——有用的信息藏在 P 值之外。 这类 AI 干的是"读人体证据"的活，不是"设计分子"的活。它不生成任何东西，它做的是判断哪些靶点值得做。 而这两类 AI 拿到的钱，完全不在一个量级上。06 /第四种死法：通路冗余 第四种是通路冗余和到达问题——这一类的突破口，历史上每一次都出现在模态层面，不在算法层面。 抗体解决了小分子够不到的细胞外靶点。ADC 解决了到达和富集。双抗和 TCE 解决了把效应细胞拉到肿瘤旁边。降解剂解决了"结合得上但抑制不住"的一类。核酸药物解决了蛋白层面根本没法下手的一类。 图4：PROTAC：从结合靶点到诱导蛋白降解 图注：PROTAC 将靶蛋白与 E3 泛素连接酶拉近，促使靶蛋白被加上泛素标记（Ub），随后进入蛋白酶体降解。图中的 target 表示待降解靶蛋白。 把这几十年的清单排开会发现一个规律：真正打开新局面的，几乎都是改变了药物"怎么到那里、以什么形式起作用"，而不是改变了对疾病生物学的理解。改变可及性，比改变生物学容易，也便宜。 那场小桌上的一位一级市场投资人，讲过一句和这个完全对得上的判断。他说在药的模态里持续有新机会，其中递送角度的机会更多、风险也更少，生物学角度的机会更少。当时我以为这是一句保守的话，查完才明白他是在陈述一个已经被几十年历史反复验证过的概率分布。 AI 在这一层的价值是加速搜索，不是提供方向。比如降解剂领域的三元复合物预测——过去连接子做多长、能不能形成有效的三元复合物，基本靠合成一堆分子试出来，这是 AI 最有可能真正省时间的地方之一。但走哪条路，仍然是人定的。07 /临床数据说明 AI 改善了哪一段 到这里可以看临床结果了。这是最能说明问题的一组数字，但也是最容易被两头曲解的一组，所以我把对它的质疑一起写上。 I 期。一项对 AI 原生药企临床管线的分析统计到，截至 2023 年底有 24 个 AI 发现的分子完成了 I 期，其中 21 个成功，成功率落在 80%–90%，而历史行业基线大约 52%。 II 期。成功率约 40%，历史基线约 37%，统计上区分不出来。 这组对比如果成立，指向很清楚：AI 在分子层面的安全性工程和 ADMET 预测上是真有本事的——I 期主要考的就是这些。而 II 期考的是这个靶点对这个病有没有用，AI 在这一关上没有表现出优势。 但这组数字有一个必须记住的质疑。Derek Lowe 在 Science 的博客上指出，样本量太小（24 个分子，其中 II 期只有 10 个），而且行业 I 期成功率的公认口径另有一说：全适应症 66%，主适应症 76%。按这个基线比，AI 分子的优势就没有宣传的那么大。他还提了一点很实在：这批分子里基本没有谁是专门为了通过 I 期做过针对性优化的，因为目前也没有公认的"用 AI 提高 I 期通过率"的方法。 我倾向于认为这个质疑成立，但它不影响主结论。因为不管 I 期那边优势是大是小，II 期没有差别这件事，两边没有分歧。 查到这一步的时候，我想起小桌上那两句当时没太在意的话。 那位投资人说，从他们看药的角度，AI 制药目前的影响还没那么大——临床前不缺一个好的 PCC 分子往前推，在这一段省下的那几毛八毛也没那么重要。当时我以为他是在唱衰。 另一位做肿瘤免疫的博士生给过一个数：临床前大概只占整个药物研发总成本的两三成。 这两句话是一对。一个说这一段不是瓶颈，一个说这一段不烧钱。而上面那组数据正好从第三个角度佐证了它们：AI 在这一段确实做得更好了，好在 I 期通过率上——但这恰恰是整条链上最不缺人、也最不缺钱的一段。 做得更好，和值不值钱，是两件事。 再补两个更新的数字。今年 ASCO 上报告的一项统计，把 63 家公司的 117 个 AI 参与的治疗性资产纳入，其中完成 I 期的 60 个，完成 II 期的只有 8 个。样本仍然很小，任何基于它的比率都要谨慎对待。 另外：到 2026 年初，还没有任何一款 AI 发现的药获得监管批准。 跑得最靠前的是 rentosertib（原 ISM001-055），一个针对 TNIK 的口服小分子，适应症是特发性肺纤维化。它的发现过程和临床前数据 2024 年 3 月发在 Nature Biotechnology，IIa 期结果 2025 年 6 月发在 Nature Medicine——60 mg 每日一次组的用力肺活量平均变化为 +98.4 mL，安慰剂组为 -20.3 mL，呈剂量依赖趋势。今年 7 月，它在中国启动了 III 期，计划入组 320 例。 III 期读出之前，这件事没有定论。但它已经是这个领域目前最实的一个数据点。08 /跑在最前面的 AI 药 注意 rentosertib 的靶点：TNIK。 这是一个由 AI 平台从衰老和纤维化的生物学数据里挖出来的新靶点，不是一个被救活的老靶点。整个程序从靶点识别到候选化合物提名，大约十八个月。 "AI 能发现新靶点"和"AI 能让不可成药变可成药"，是两个叙事，经常被混在一起讲。目前有临床数据支撑的是前者，不是后者。 而 KRAS 那个案例，回头看有明显的幸存者偏差。KRAS 之所以能成为"攻克不可成药"的样板，是因为它的因果性从来没人怀疑过——四十年的遗传学和生物学证据，全部指向同一个结论。它缺的东西非常纯粹：一个能结合的地方。 给它一个口袋，药就成了。 但大多数卡了几十年的老靶点，缺的不是口袋。缺的是因果性没有立住（第三种死法），或者立住了但治疗窗关不上（第二种死法）。这两样需要的是人体证据和生理学理解，不是算力。 所以那句流传很广的话，准确的版本应该是有条件的： 当一个靶点的生物学已经确定、只差一个结合位点时，AI 很有用。当不确定的恰恰是生物学本身时，AI 帮不上。 写到这里，那位投资人还有一句话才算真正被我听懂。他说他对 AI 制药的两种价值是分开看的：对单纯提效这一类比较谨慎，真正有期待的是它能不能带来新的生物学发现。 他要的，正好是 AI 目前最不擅长的那一半。而这也是他愿意为之付钱的唯一一半。09 /那新机会在哪 把四种死法对着看一遍，机会的位置其实是清楚的： 一、隐藏口袋这一类里还有存货，但要接受混合路线和低命中率。 这是真实的增量，可成药蛋白组会被扩大。但短期内不要指望"输入序列、输出口袋"的产品形态，也不要用单一结构预测工具去判断一个老靶点有没有救。真正的工作量在采样和验证，而且这件事离不开湿实验。 二、模态 × 老靶点的组合搜索。 同一个老靶点，配上降解剂、分子胶、共价、大环肽、多肽口服化、蛋白 binder 这些不同模态，是一个组合爆炸的搜索空间。以前只能靠人挑几条路去试，AI 有机会把这个搜索的单位成本压下来。三元复合物预测是这里最有价值的一块。 三、用人类遗传学把老靶点重审一遍。 这一步的产出是一份分类：哪些老靶点是"因果性根本没立住"，哪些是"因果性立住了，卡在模态"。前者应该放弃，后者值得投钱。这个分类现在大多数人没做，做了的人也不太说。 四、临床失败的复活。 很多老靶点不是无效，是人群选错了。当年的 II 期是在一个没有分层的人群里做的，真实信号被稀释掉了。用多组学和病理数据重新分层，把当年被埋掉的亚组找出来——这件事在技术上是 AI 最该干的活，在资本上是最没人投的活，因为它不好讲故事，而且要依赖别人家的历史数据。 四条里，只有第一条和第二条是现在钱在往里流的方向。 不缺的是分子，缺的是靶点和生物学。 I 期通过率的改善是真的，隐藏口袋是真实的增量，rentosertib 已经走到 III 期也是真的。但如果你正在判断一个 AI 制药项目值不值得做、值不值得投，问题不应该是"他们的模型有多先进"，而应该是： 他们要解决的，是四种死法里的哪一种？ — END — 我们高度关注AI医疗方向的前沿研究与产业转化，欢迎加入AI医疗产业交流群。 群里聚集了医院、高校与产业背景的研究者和从业者。我们定期分享前沿论文解读，组织线下 Coffee Chat，并围绕 AI+医疗 的具体方向做团队与人才的连接。 若您想了解更多关于AI体育相关内容 请跳转至我们的公众号———“智体研AI” 若您想了解更多关于AI可穿戴设备的内容 请跳转至我们的公众号——“智方AI”