Brexucabtagene Autoleucel

一、背景：CAR-T疗效的"产品密码"尚未破译 在B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，靶向CD19的CAR-T疗法（如axi-cel）在多中心试验中报告了令人瞩目的完全缓解率，长期随访显示许多缓解高度持久，甚至具有治愈潜力。但现实仍有缺口：约35–45%的LBCL患者和15–25%的FL患者无法达到完全缓解，或在初始缓解后复发。 既往真实世界分析发现，ECOG评分差、LDH升高、CRP和铁蛋白等全身炎症标志物、影像学肿瘤负荷等临床病理特征与不良结局相关。但这些指标本身在非CAR-T治疗中也提示不良预后，无法做因果推断，也缺乏治疗可操作性。关于CAR-T产品本身特征的研究则较为零散：T细胞耗竭签名、早期记忆表型、Treg亚群、T细胞功能与代谢状态、CD4:CD8比例、Th2极化等都有探索性报道，但研究间终点定义、疾病类别、CAR产品、协变量选择各不相同，样本量有限、随访短，难以比较效应大小。 核心空白：目前对CAR-T产品的"最优特征"没有共识。作者利用ZUMA系列多中心临床试验、长期随访的大样本，系统评估产品表型特征与结局的关系，并在独立队列中验证。二、目的 在长期随访的多中心ZUMA试验中，确定axi-cel产品表型特征对PFS、缓解深度和持久性的影响，并与临床病理变量和CAR-T扩增做比较； 在独立验证队列（axi-cel联合atezolizumab或rituximab，以及brexu-cel）中验证关键发现； 用CyTOF深度表型分析确认与PFS相关的细胞亚群及其标志物特征； 评估这些产品特征与安全性（CRS、神经毒性）的关系。三、方法：大队列、标准化检测、多组学验证 发现队列（discovery meta-cohort）：ZUMA-1（225例）、ZUMA-7（166例）、ZUMA-12（37例）、ZUMA-5（152例，含FL和MZL），共纳入580例有产品流式数据的患者，中位随访41.9个月。覆盖侵袭性淋巴瘤（LBCL）和惰性淋巴瘤（FL、MZL），跨不同治疗线和疾病阶段。 产品表型检测：经验证的五色流式panel（CD3、CD8、CD45RA、CCR7、7-AAD），量化naive-like（CCR7⁺CD45RA⁺）、中央记忆（CCR7⁺CD45RA⁻）、效应记忆（CCR7⁻CD45RA⁻）、终末分化效应记忆（CCR7⁻CD45RA⁺）比例、CD4:CD8比值及各亚群绝对数。连续变量按全体人群的第25和第75百分位分为Low（≤25th）、Mid、High（>75th）三档。 验证队列：ZUMA-2（brexu-cel，MCL）、ZUMA-6（axi-cel+atezolizumab）、ZUMA-14（axi-cel+rituximab），共203例，中位随访27个月，使用同一流式panel。 统计方法：Cox比例风险模型（以研究为协变量）做单变量PFS筛选和 pairwise 比较；多变量Cox回归（连续变量转序数分类）评估独立预后价值，并用dominance analysis对变量重要性排序；Kaplan-Meier曲线按naive-like分层并在不同临床风险亚组内分层；Spearman相关分析变量间关系。 CyTOF深度表型：对116例来自ZUMA-1、ZUMA-6、ZUMA-7的axi-cel产品做34标志物质谱流式，cyCombine harmonization后CATALYST/FlowSOM无监督聚类为30个meta-cluster，Cox回归筛选与PFS相关的簇和单标志物，elastic net Cox建模找独立预测因子。 肿瘤微环境（TME）分析：ZUMA-7中112例有匹配的NanoString基因表达签名（GES）和CD19 H-score，55例有CD3/CD8细胞密度，做多变量Cox分析评估产品naive-like与TME特征的独立性。 药代动力学：qPCR测外周血CAR-T（细胞/μL）的峰值和0–28天AUC。 安全性：CRS按Lee标准分级，神经毒性按CTCAE v4.03（ZUMA-12为v5.0）分级。四、结果：逐图解读图1：naive-like T细胞比例是产品特征中与疗效关联最强的因素 A：发现队列580例的构成——ZUMA-1（LBCL三线+，225例）、ZUMA-7（LBCL二线，166例）、ZUMA-12（高危LBCL一线，37例）、ZUMA-5（R/R FL 124例、R/R MZL 28例）。 B：单变量PFS筛选所有产品特征，naive-like T细胞（CCR7⁺CD45RA⁺）比例排名第一（HR最低、−log10(P)最高）。由于naive T细胞和干细胞记忆T（TscM）都表达CCR7和CD45RA，且axi-cel生产过程中经历多克隆刺激，作者保守地称这一群体为"naive-like"。naive-like比例与效应记忆T细胞比例负相关（Extended Data Fig.1），但naive-like与PFS的正相关强度大于效应记忆与PFS的负相关强度。 C：按naive-like比例分层的PFS曲线：High组相比Low组疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95% CI 0.31–0.68，P=9.8×10⁻⁵），相比Mid组降低43%（HR=0.57，P=6.4×10⁻⁴）。各ZUMA试验内部分层一致（Extended Data Fig.2a,b），在惰性淋巴瘤（FL、MZL）中尤其明显。 D：持续缓解率（ongoing response rate）从Low到High翻倍（29.2%→41.7%→59.3%），完全缓解率也随naive-like比例逐步升高（Extended Data Fig.3a）——说明PFS获益来自完全缓解率提高+缓解持久性增强的组合。 E：在已达到完全缓解的患者中，High组相比Low组进展或死亡风险仍低39%（HR=0.61，95% CI 0.35–1.09，P=9.3×10⁻²）——趋势一致但未达统计学显著。 F：把naive-like比例作为连续变量、缓解状态作为序数变量（无应答=1，复发=2，持续缓解=3），可见从无应答→复发→持续缓解，naive-like比例逐步升高（ρ=0.23，P=5.2×10⁻⁸），各队列内部一致（Extended Data Fig.2b）。按CR/PR/NR分析结果同样一致（Extended Data Fig.3b,c）。 小结：产品中naive-like T细胞比例越高，PFS越长、缓解越深越持久，且这一关联在不同试验、不同疾病类型中一致。 图2：naive-like比例独立于临床病理特征，且与治疗线数强烈负相关 A：Spearman相关矩阵显示，naive-like比例与基线肿瘤负荷（SPD）、炎症标志物（CRP、铁蛋白、LDH）仅呈弱负相关；与产品CD4:CD8比值、基线淋巴细胞计数几乎不相关；与年龄呈中度负相关；与既往治疗线数呈显著负相关（ρ=−0.49）——这是所有变量中最强的负相关。 B–C：在LBCL（ZUMA-1/7/12）和FL/MZL（ZUMA-5）中，naive-like比例都随既往治疗线数增加而下降。无论患者是否接受过靶向/生物制剂（Supplementary Fig.1a）或仅化疗±抗CD20（Supplementary Fig.1b），这一关系都存在。 D：距末次含细胞毒化疗方案的时间与naive-like比例无相关性——提示不是"化疗后恢复时间"的问题，而是累积治疗暴露的影响。 E：多变量线性回归中，校正性别、年龄、距末次化疗时间后，既往治疗线数仍与naive-like比例显著相关。 F：多变量Cox分析中，按dominance rank排序，naive-like比例是PFS关联最强的变量；其他显著因素包括女性、滤泡性组织学（改善PFS），基线LDH与PFS降低相关；基线肿瘤负荷、铁蛋白、CRP单变量显著但多变量中失去显著性。连续变量表示的结果类似（Supplementary Fig.2a）。 G：按治疗线数分层（≤1线、2–3线、4–10线）后，naive-like High组在各层内仍显示PFS优势——说明治疗线数不能完全解释naive-like与结局的关联。 小结：naive-like比例独立于炎症、肿瘤负荷等临床病理特征预测PFS，且越早治疗（既往线数越少）产品中naive-like比例越高，支持"早干预"的策略。 图3：在高炎症/高肿瘤负荷的高危患者中，naive-like比例的分层作用更明显 A–D：按基线CRP（A）、铁蛋白（B）、肿瘤负荷（C）、LDH（D）各自分为Low/Mid/High三档，在每一档内再按naive-like比例分层画PFS曲线。在Mid和/或High风险组（炎症标志物或肿瘤负荷较高）中，naive-like High vs Low的PFS分离尤其明显；在Low风险组中分层作用相对较弱。也就是说，naive-like比例高的产品对高危患者的"补救"价值更大。 文中还提到：女性与PFS改善相关（与真实世界axi-cel队列一致），但naive-like比例在男女间无显著差异，分层作用在两性中重叠（Extended Data Fig.5a,b）；≥65岁患者naive-like比例低于<65岁，但两组内naive-like都与PFS正相关（Extended Data Fig.5c,d）；ECOG较差的患者naive-like比例较低，但分层作用反而更明显（Extended Data Fig.5e,f）；早期（I–II）与晚期（III–IV）疾病中naive-like水平相似、分层作用相似（Extended Data Fig.5g,h）。 图4：naive-like与疗效的关联仅部分由CAR-T扩增解释 A：naive-like比例与CAR-T峰值扩增、AUC呈弱正相关（ρ均为0.1，P=0.014和0.018）——相关性存在但很弱。 B：CAR-T峰值和AUC与炎症标志物、肿瘤负荷、既往治疗线数均无显著关联。 C：按naive-like Low/Mid/High分层，High组在第7天CAR-T扩增显著更高，第2周有增加趋势；之后时间点无一致差异。CAR-T不可检测性的累积发生率分析显示三组间无显著差异（Supplementary Fig.3）——naive-like并不主要影响长期持久性，而更影响早期扩增。 D：把CAR-T峰值扩增加入多变量模型后，naive-like比例仍与PFS高度显著相关（序数变量和连续变量表示均如此，Supplementary Fig.2b）。 E：按CAR-T峰值扩增分层（Low/Mid/High）后，在Mid和Low扩增组中naive-like分层对PFS有正向影响；而在High扩增组中分层作用不明显——说明naive-like的获益不完全依赖扩增。 将CAR-T峰值按肿瘤负荷归一化（估算效应/靶细胞比）后，CAR-T扩增与疗效的关联增强，但对naive-like与PFS的关系影响很小（Supplementary Fig.4a–h），与naive-like在各肿瘤负荷层中都持续获益一致。 小结：naive-like T细胞与疗效的关联只有一部分通过外周血CAR-T扩增实现，还存在扩增以外的机制（如归巢、自我更新、重塑抗肿瘤功能）。 图5：独立验证队列（203例，brexu-cel及axi-cel联合方案）重现关键发现 A：验证队列构成——ZUMA-2（R/R MCL，brexu-cel，154例）、ZUMA-6（axi-cel+atezolizumab，23例）、ZUMA-14（axi-cel+rituximab，26例），共203例，中位随访27个月。 B：用发现队列的cutoff分层，High naive-like组相比Low组，全队列进展风险降低65%，brexu-cel亚组降低66%。 C：各试验内部PFS关联一致（含ZUMA-2），森林图显示HR均<1。 D：与发现队列一致，naive-like比例随缓解状态（CR>PR>NR；持续缓解>复发>无应答）逐步升高。 E：naive-like比例与既往治疗线数呈负相关（ρ=−0.28，P=6.85×10⁻⁵）。 F：多变量分析确认naive-like比例独立于既往治疗和CAR-T扩增与PFS相关。在高基线肿瘤负荷或全身炎症的患者中获益尤其明显（Extended Data Fig.7a–d），与发现队列一致。 图6：CyTOF深度表型——CD8 naive-like、低耗竭标志物的簇1是PFS的"保护簇" A–B：116例axi-cel产品（ZUMA-1/6/7）做34标志物CyTOF，cyCombine harmonization后FlowSOM聚类为30个meta-cluster（t-SNE展示）。 C：火山图显示各簇（左）和单标志物阳性率（右）与PFS的关联（Cox，研究为协变量）。只有cluster 1与PFS改善相关；三个CD4簇（cluster 26、18、10）与PFS缩短相关。 D：cluster 1高表达naive/TscM标志物（CCR7、CD45RA、CD27），低或不表达耗竭标志物PD-1、LAG-3、TIGIT，以及晚期活化诱导的共刺激受体OX40；还高表达CXCR3（TscM表达，也见于一部分效应分化潜能增强的naive T细胞）。CD95（TscM标志）在cluster 1高表达，但在其他簇也广泛表达（可能由生产过程中的外源活化驱动）；NKG2D在CD8 T细胞整体较高，cluster 1中也高。三个与PFS缩短相关的CD4簇均显示中高水平活化标志CD25和ICOS：cluster 26和18低/不表达CCR7、CD27、CD45RA，cluster 26还有OX40和PD-1表达（初现耗竭特征）；cluster 10低/不表达CD45RA但高CD27、中等CCR7、TIGIT和FOXP3升高，符合效应/活化Treg特征。 E：elastic net Cox模型保留的独立预测因子：cluster 1、CD45RA、NKG2D与PFS改善相关；活化T细胞簇10、18以及耗竭/衰老簇6（CD57和TIGIT高）与PFS缩短相关。 F：t-SNE展示各标志物（CD4、CD8、CCR7、CD45RA、CD27、PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT、OX40、NKG2D、CXCR3）的表达分布。 G–H：cluster 1（保护簇）和cluster 18（不利簇）丰度分层的PFS曲线，分离清晰。 I：同一批患者中，CyTOF cluster 1与流式naive-like比例高度一致（ρ=0.69，P=1.6×10⁻¹⁷），说明两种平台捕捉的是同一群体。 手工门控分析（Extended Data Fig.9）进一步确认naive-like亚群低表达耗竭标志物；流式与CyTOF的naive-like比例跨平台相关性高（Extended Data Fig.9e）；两种方法都显示既往治疗线数越少naive-like越多（Extended Data Fig.9f,g）。CD4:CD8比值在流式和CyTOF间高度一致（Extended Data Fig.9b–d），提示CyTOF中CD4:CD8与PFS的关联不是由产品整体CD4:CD8组成驱动，而是由其中naive CD8 T细胞的富集驱动——CD4:CD8比值可能只是某些患者亚组中naive CD8含量的替代指标，并非独立生物标志物。五、结论：产品里"越年轻越好"，而且不增加毒性 naive-like T细胞比例是产品特征中预测PFS最强的因素：High组相比Low组进展/死亡风险降低约54%（发现队列）和65%（验证队列），获益来自完全缓解率提高+缓解持久性增强的组合。该关联在多个ZUMA试验、LBCL和惰性淋巴瘤、axi-cel和brexu-cel中一致。 独立于临床病理特征和TME：在多变量模型中，naive-like比例的预后价值超过炎症标志物、肿瘤负荷、LDH等，且校正CAR-T扩增后仍显著；在ZUMA-7中与肿瘤B细胞GES、CD19表达等TME特征独立。 在高危患者中价值更大：高CRP、高铁蛋白、高肿瘤负荷、高LDH、差ECOG的患者中，naive-like High vs Low的PFS分离更明显——提示这一产品特征对"高风险"人群尤其重要。 与治疗线数强烈负相关，支持早干预：既往治疗线数越多，产品（和匹配的白细胞分离物）中naive-like比例越低；但即使多线治疗后，只要产品中naive-like比例高，PFS仍可改善。产品中naive-like比例比白细胞分离物中的比例更能预测结局，提示生产过程中的维持能力也很关键。 机制线索：naive-like比例与CAR-T峰值扩增仅弱相关，校正扩增后仍与PFS显著相关——获益不完全靠"扩得多"，可能还包括CCR7介导的淋巴结归巢（"归巢假说"）、更低的耗竭倾向、自我更新和重建细胞毒性T细胞的能力（"干性假说"）。CyTOF确认保护性cluster 1是CD8 CCR7⁺CD45RA⁺CD27⁺、低PD-1/LAG-3/TIGIT的群体，可能富集了稀有的TscM。 不增加毒性：naive-like比例与CRS或神经毒性严重程度无关，与CAR-T扩增的弱相关也与此一致。 临床转化方向：支持在CAR-T产品中富集naive-like/TscM群体的策略，包括快速制备（保留CD45RA⁺CCR7⁺）、IL-7/IL-15/IL-21补充防止终末分化、基于CD62L选择白细胞分离物以保留naive/TscM/中央记忆、用IL-7+IL-21+GSK-3β抑制剂TWS119从富集naive CD8 T细胞生成TscM、CD45RO清除等。 局限：仅纳入NHL、CD28共刺激域CAR产品，不能完全外推到4-1BB产品或白血病；缺乏足够白细胞分离物做CyTOF，无法评估naive/TscM在apheresis中与结局的关系；未明确区分真正naive与TscM（CD95在多数产品细胞中广泛表达，缺乏完整TscM标志物panel）。 一句话总结：决定CAR-T能否"打得久"的，可能不是输进去多少"能打的兵"，而是其中保留了多少"年轻、未耗竭、有干性"的naive-like T细胞——它们在产品中占比越高，患者PFS越长、缓解越持久，且不增加CRS/神经毒性；而反复多线治疗会消耗掉这群宝贵的细胞，因此更早干预、在生产中富集naive-like/TscM，是让CAR-T疗效更持久的关键方向。

本公众号每周日更新本周CAR-T细胞治疗的重要进展，以飨读者。本周为第86期。“亮点文章（Highlight Article）”部分，精选若干本周CAR-T领域最值得关注的文章。 亮点文章（Highlight Article）： 1.吉利德旗下凯特公司Davide Bedognetti团队报告淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗反应决定因素的一项多中心、多临床试验队列分析结果，该研究发表在Nature Medicine上； 2. Tessera Therapeutics公司Cecilia Cotta-Ramusino团队发表利用工程化逆转座子实现体内基因写入Gene Writer的基础研究，该研究发表在Cell上； 3.得克萨斯大学MD安德森癌症中心Michael R Green团队发现，与CAR-T治疗失败相关的CD8 T细胞耗竭可被非α型IL-2受体激动剂缓解，该研究发表在Blood上。 本周精选了 12 篇临床研究文章、5 篇综述文章和 19 篇基础研究文章，涵盖了血液病/实体肿瘤/自身免疫病CAR-T细胞治疗的基础和临床各方面。 周报分为四个板块，第一部分是亮点文章（Highlight Article）；第二部分是临床和转化研究研究，包括新药临床试验、研究者发起的临床试验（前瞻/回顾）、转化（bedside to bench）、个案及病例系列研究以及临床预测模型的建立等；第三部分是综述文章，包括CAR-T细胞治疗各方面的综述；第四部分是基础和转化研究，包括为了优化CAR-T细胞治疗和开发新的T细胞疗法的基础、转化（bench to bedside）、技术更新和临床前研究。 第一部分 亮点文章 淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗反应的决定因素：一项多中心、多临床试验队列分析Determinants of response to CAR T cell therapy in a multicenter, multi-trial cohort analysis of patients with lymphoma期刊及IF：Nat Med（52.3）通讯作者及单位：Davide Bedognetti（吉利德旗下凯特公司）DOI:10.1038/s41591-026-04707-w 摘要：在接受CAR-T细胞治疗的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，与疗效相关的因素与预后生物标志物存在重叠。目前对最佳产品特征尚无共识。我们分析了多项临床试验中580例NHL患者的抗CD19 CAR-T治疗产品阿基仑赛（axi-cel）的表型特征，并进行了长期随访（中位41.9个月）。较高比例的初始样（CCR7+CD45RA+）T细胞是与无进展生存期（PFS）延长关联最显著的特征（初始样T细胞高比例组相对于低比例组：风险比0.46，95%置信区间0.31–0.68，P = 9.8 × 10^-5），且不影响安全性。初始样T细胞与疗效之间的关系独立于肿瘤微环境特征（在112例患者中评估）。在多变量模型中，初始样表型的表现优于炎症标志物和肿瘤负荷等临床病理特征，调整产品扩增后仍具有显著性。在产品及配对单采样本中，既往治疗线数与初始样T细胞比例呈负相关，提示更早干预可能有益。主要发现在一个独立队列中得到验证，该队列包括203例接受以axi-cel为基础的治疗或brexucabtagene autoleucel治疗的患者。在116例患者亚组中，对产品开展飞行时间质谱流式分析，证实不表达TIGIT、LAG-3和PD-1等耗竭标志物的CD8初始样T细胞表型与PFS相关。本研究产生的证据有望推动更有效细胞疗法的开发。利用工程化逆转座子实现体内基因写入In vivo Gene Writing with engineered retrotransposons期刊及IF：Cell（45.1）通讯作者及单位：Cecilia Cotta-Ramusino（Tessera Therapeutics公司）DOI:10.1016/j.cell.2026.09.054 摘要：在体内高效整合基因长度的载荷仍具挑战。非长末端重复序列（non-LTR）逆转座子天然可通过RNA中间体转移大片段DNA，有望解决这些限制。我们开发计算流程，系统识别多样的non-LTR逆转座子。通过广泛工程改造，获得可利用反式引入的RNA模板在人细胞中高效、稳定插入报告基因的元件，我们称其为Gene Writers。Gene Writers成功在体外生成具有强效抗肿瘤活性的CD19及CD20 CAR-T细胞。LNP介导的RNA递送在人源化小鼠模型中实现体内CAR-T生成及稳定的B细胞清除。本研究建立了non-LTR逆转座子发现、工程改造及应用的全面框架，并证明其可用于体内递送基因大小的载荷，从而弥补现有基因治疗方式中的关键缺口。 详细报道：Cell|Tessera公司：工程化逆转座子实现体内基因写入，生成CAR-T细胞并持续清除B细胞 与CAR-T治疗失败相关的CD8 T细胞耗竭可被非α型IL-2受体激动剂缓解CD8 T-cell exhaustion linked with CAR T-cell failure can be mitigated by a non-alpha IL2 receptor agonist期刊及IF：Blood（23.9）通讯作者及单位：Michael R Green（得克萨斯大学MD安德森癌症中心）DOI:10.1182/blood.2026033885 摘要：靶向CD19的CAR-T（CART19）治疗是复发或难治性大B细胞淋巴瘤（rrLBCL）治疗的突破，但CART19活性不足可导致治疗失败和不良结局。通过对CART19治疗后进展时的肿瘤进行单细胞RNA测序，我们发现部分肿瘤中存在克隆性扩增且处于增殖状态的CART19细胞群，这些细胞获得了功能障碍的转录特征，提示其持续接触肿瘤细胞并受到慢性刺激。利用体外系统模拟这一过程，我们发现，靶细胞反复再刺激CART19细胞会导致肿瘤控制失败，并伴随T细胞功能障碍转录组特征的获得及IL-2信号减弱。非α型IL-2受体激动剂pegenzileukin可预防CART19功能障碍，改善体外T细胞扩增及肿瘤控制。为在体内验证这一概念，我们从一例CART19治疗后进展肿瘤建立细胞系模型，该模型可重现原患者观察到的治疗反应与失败动力学。在该模型中，单独体内应用CART19产生短暂缓解，随后进展并继发中枢神经系统复发；而在CART19基础上加入pegenzileukin可完全清除肿瘤。这为利用非α型IL-2受体激动剂对抗T细胞耗竭这一CART19失败的关键机制，提供了基于机制的临床前依据。 第二部分 临床研究进展 预防性IFN-γ阻断促进axi-cel扩增，却未预防难治性毒性：警惕预先使用Prophylactic IFN-γ blockade drives axi-cel expansion without preventing refractory toxicities: caution against pre-emptive use期刊及IF：Blood Cancer Discov（12.2）通讯作者及单位：Marcela V Maus（马萨诸塞总医院）DOI:10.1158/2643-3230.BCD-26-0249 摘要：CRS及ICANS影响多数接受axi-cel治疗复发或难治性LBCL的患者。基于临床前数据，我们假设预防性IFN-γ阻断可在不损害疗效的情况下预防毒性，启动一项开放标签Ⅱ期试验（NCT06550141），评估axi-cel前一天单次给予emapalumab。本文报告最初2例患者，以警示在axi-cel前预先使用emapalumab：两人均发生治疗难治性毒性，包括高级别ICANS及CRS与免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）重叠，需多种免疫调节药物。CAR-T扩增超过ZUMA-1及本机构标准治疗axi-cel队列的报告水平。尽管emapalumab达到治疗水平且游离IFN-γ受抑，IL-2和可溶性IL-2受体（sIL-2R）仍明显升高，提示CRS由不依赖IFN-γ的机制驱动。两例均获得CR，提示疗效保留。鉴于毒性出现出乎预料的严重程度及难治性，该设计的招募终止，方案已修订。靶向CD20的CAR-T细胞治疗晚期黑色素瘤的结局：MB-CART20.1黑色素瘤Ⅰ期试验Outcomes of CD20-targeting CAR T-cell therapy in patients with advanced melanoma: MB-CART20.1 Melanoma phase I trial期刊及IF：Eur J Cancer（7.9）通讯作者及单位：Nadine Kutsch（科隆大学）DOI:10.1016/j.ejca.2026.117780 摘要：背景：既往研究将黑色素瘤微环境中的CD20+细胞，包括肿瘤相关B细胞及推定的肿瘤干细胞（CSC），确定为潜在治疗靶点。因此，我们在晚期黑色素瘤患者中评估了CD20靶向CAR-T细胞。方法：本项前瞻性、开放标签Ⅰ期试验在对获批治疗难治的晚期黑色素瘤患者中采用3+3设计，评估自体抗CD20 CAR-T细胞（MB-CART20.1）的安全性及初步活性。淋巴细胞清除化疗后，患者接受单次MB-CART20.1输注。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括动力学和抗肿瘤活性的早期证据。3例患者接受剂量水平1（DL1，1.0 × 10^5细胞/kg），4例接受DL2（1.0 × 10^6细胞/kg）。结果：DL1未发生剂量限制性毒性（DLT），DL2有2例发生DLT（3级ICANS及4级肝毒性）。7例患者共报告43起严重治疗期间出现的不良事件。第16周3例疾病稳定，但至第6个月均已进展。所有患者均在白细胞单采前6个月内接受过免疫检查点抑制剂，且CD8+ T细胞耗竭标志物表达降低。此外，CD19+CD24+CD27+调节性B细胞（Breg）频率呈现与疾病进展相关、与毒性负相关的趋势。MB-CART20.1在体内显著扩增，但DL2发生严重DLT且未产生持久临床获益，导致试验提前终止。结论：在晚期黑色素瘤中，MB-CART20.1伴随明显扩增和毒性，提示Breg清除及黑色素瘤典型的既往治疗史可能驱动了不同的CAR-T相关免疫毒性。靶向CD20的CAR-T治疗复发或难治性B-NHL的近期与长期结局：MB-CART20.1淋巴瘤Ⅰ期试验Acute and long-term outcomes of CD20-targeting CAR T-cell therapy in relapsed or refractory B-NHL: MB-CART20.1 Lymphoma phase I trial期刊及IF：Eur J Cancer（7.9）通讯作者及单位：Peter Borchmann（科隆大学）DOI:10.1016/j.ejca.2026.117781 摘要：引言：抗CD19 CAR-T改善了B-NHL结局，但仅约半数患者获得持久获益。鉴于超过90%的B-NHL表达CD20，本Ⅰ期试验在无可治愈治疗选择的复发/难治性CD20阳性成人B-NHL中评估CD20靶向产品MB-CART20.1。方法：在本Ⅰ期剂量递增试验中，安全剂量水平（SDL）为1.0 × 10^5细胞/kg体重，剂量水平1（DL1）为1.0 × 10^6细胞/kg体重。结果：9例多线治疗后患者接受MB-CART20.1（SDL 7例，DL1 2例）后，招募因COVID-19疫情提前终止。诊断包括转化性FL 4例、DLBCL 3例、慢性淋巴细胞白血病（CLL）Richter转化1例及小淋巴细胞淋巴瘤1例。DL1发生1例DLT（4级中性粒细胞减少），未确定最大耐受剂量。未发生≥3级CRS（1级4例，2级1例），1例出现2级ICANS。最佳总缓解率56%，其中完全缓解（CR）率33%（SDL 1例，DL1 2例）。CR持久，其中1例维持至5年随访。CAR-T显著扩增，DL1的Cmax高于SDL（125.9比3.1细胞/μL）。缓解者的Cmax及AUC0–28D较高（p = 0.0369）。结论：毒性可控、SDL无DLT，且总体试验队列出现初步疗效信号，支持进一步研究CD20靶向CAR-T治疗复发/难治性B-NHL。中国复发/难治性B-ALL患者CAR-T细胞的群体细胞动力学与暴露量–CSR分析Population cellular kinetics and exposure-CSR analysis of CAR-T cells in Chinese patients with relapsed/refractory B-ALL期刊及IF：Front Pharmacol（5.4）通讯作者及单位：缪丽燕/吴德沛/俞磊（苏州大学/上海优卡迪生物医药科技有限公司）DOI:10.3389/fphar.2026.1878984 摘要：背景：靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在治疗复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）方面已显示出显著疗效。尽管CAR-T细胞治疗的客观缓解率较高，细胞因子释放综合征这一高风险不良事件仍会意外发生。目的：作为活的基因修饰细胞，CAR-T细胞具有独特的动力学特征。本研究旨在探讨CAR-T治疗相关CRS与CAR-T细胞动力学之间的关系。方法：本研究纳入131例接受IL-6敲低型靶向CD19 CAR-T细胞治疗的B-ALL患者的2184条CAR转基因拷贝数数据，采用非线性混合效应（NLME）模型描述细胞动力学特征，同时评估可能影响CAR-T细胞动力学的外源性和内源性因素。结果：CAR-T细胞产品的CD4+/CD8+比值与Tmax显著正相关，提示较高的CD4+/CD8+比值可能导致达到最大扩增的时间延迟；肿瘤负荷、CAR-T剂量及合并用药等其他候选协变量与CAR-T细胞动力学无显著关联。细胞动力学参数Cmax、Tmax和Foldx的估计值分别为4.696 × 10^4拷贝/μg、13.0天和127.5。估计的AUC0–28d和AUC0–90d分别仅占AUC0–inf的13.0%和18.5%，表明记忆性CAR-T细胞在体内长期持续存在。此外，CRS发生率与CAR-T细胞的早期动力学相关，用于判断重度CRS的Cmax和AUC0–28d最佳截断值分别为6.951 × 10^4拷贝/μg和4.962 × 10^5拷贝/μg × 天。基于FAERS数据库比较六种已获批CAR-T产品不良事件信号的真实世界药物警戒分析Comparative real-world pharmacovigilance analysis of adverse event signals associated with six approved CAR-T products using the FAERS database期刊及IF：Front Pharmacol（5.4）通讯作者及单位：Hui Wang/Rong Li（南华大学）DOI:10.3389/fphar.2026.1913235 摘要：目的：多种CAR-T产品虽已获批用于血液恶性肿瘤，其上市后不良事件报告模式可能并不相同。本研究比较已获批CAR-T产品在FAERS中的阳性信号，以区分反复出现的类别相关毒性与偏向特定产品的报告模式。方法：检索2014年第一季度至2025年第二季度的CAR-T产品FAERS报告。汇总7种产品的人口学特征，而首选术语（PT）及系统器官分类（SOC）层面的信号分析仅限于信号数据充分的6种产品：Breyanzi、Kymriah、Tecartus、Yescarta、Abecma及Carvykti。采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）及贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）算法检测阳性信号。按预定义规则排除非临床或非AE术语、适应证或疾病进展相关术语、操作或检查相关术语、疗效或持续性相关术语，以及产品质量相关术语后，在PT及SOC层面比较符合条件的信号。符合预定义信号标准的非特异性MedDRA编码PT予以保留，但仅作描述性解释，不用于定义产品层面的特征标签。结果：CRS始终位于全部6种产品主要PT信号之列。Yescarta和Tecartus的ICANS及神经毒性相关PT报告较多。Kymriah以感染、免疫及血液学相关信号更为突出；Carvykti出现包括帕金森综合征、脑神经麻痹、面瘫及贝尔麻痹在内的多个神经系统PT。Abecma的全身症状相关PT排名相对较高，包括疲劳、头痛和食欲下降。在SOC层面，神经系统疾病及感染与侵染是出现最频繁的类别之一，但其占比在产品间不同。结论：基于FAERS的信号检测显示，CAR-T具有以CRS、ICANS/神经毒性、低血压、发热、感染相关及血液学事件为核心的共同报告框架，同时存在偏向特定产品的信号模式。这些发现代表不成比例报告信号，而非比较安全性的排序；FAERS数据不能确定CAR-T产品与不良事件之间的因果关系。接受CAR-T或其他全身抗肿瘤治疗的DLBCL患者的第二原发恶性肿瘤：来自美国大型全国理赔数据库的真实世界证据Second Primary Malignancy in Patients with DLBCL Receiving CAR T Therapy and Other Systemic Anticancer Therapy: Real-World Evidence from a Large US National Claims Database期刊及IF：Transplant Cell Ther（4.7）通讯作者及单位：Christian Hampp（再生元制药公司）DOI:10.1016/j.jtct.2026.10.035 摘要：背景：CAR-T治疗与淋巴瘤治疗后的第二原发恶性肿瘤（SPM）有关，但相对于传统治疗评估SPM风险的真实世界证据仍有限。目的：比较弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗与其他全身抗肿瘤治疗（SACT）后的SPM风险。研究设计：从Komodo Health理赔数据（2017年10月18日至2024年1月31日）中识别接受上述任一种二线或后线治疗的成年患者。估计经治疗逆概率加权的SPM发生率及累积发生率。主要结局为任何SPM、任何血液系统SPM及任何实体SPM。其他特定结局包括按肿瘤类型划分的SPM，涵盖血液系统SPM的细胞来源（B细胞或T细胞）及特定SPM类型。结果：研究评估1079个CAR-T治疗线次及4582个SACT治疗线次，中位随访10.6个月（四分位距4.3–24.3个月）。CAR-T组与SACT组的36个月任何SPM风险（37.2%比38.5%；P0–36个月 = 0.06）、实体SPM风险（14.7%比17.2%；P0–36个月 = 0.09）及血液系统SPM风险（27.4%比27.3%；P0–36个月 = 0.13）相近。CAR-T组的T细胞恶性肿瘤风险（2.6%比4.9%；P0–36个月 = 0.01）和霍奇金淋巴瘤风险（5.4%比7.7%；P0–36个月 = 0.02）较低，而乳腺癌风险（1.6%比0.6%；P0–36个月 = 0.03）及骨髓增生异常综合征风险（7.1%比4.8%；P0–36个月 = 0.05）较高。结论：本研究未发现CAR-T治疗患者短期内任何SPM、实体SPM或血液系统SPM总体风险增加的证据。侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤接受CAR-T治疗后ICANS的预测因素与结局Predictors and Outcomes of Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome in Patients Receiving Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma期刊及IF：Transplant Cell Ther（4.7）通讯作者及单位：Olalekan O Oluwole（范德堡大学医学中心）DOI:10.1016/j.jtct.2026.10.019 摘要：CAR-T细胞治疗已彻底改变侵袭性复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的治疗。一项重要且可能危及生命的并发症是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。治疗包括支持治疗及糖皮质激素，后者常需使用较长时间。ICANS的表现虽有差异，但发生ICANS并接受激素治疗的患者是否会出现CAR-T活性降低及结局变差，既往并不明确。此外，淋巴清除前预测重度ICANS的最佳指标仍未完全明确，少数研究提示内皮应激活化指数（EASIX）或修正EASIX（m-EASIX）可能有用。我们对352例接受axi-cel或tisa-cel治疗B-NHL的患者进行多中心回顾性分析，其中125例发生ICANS（35.5%）。未发生ICANS与发生ICANS的患者生存无差异：中位PFS分别为4.1和9.5个月（P = 0.37），中位OS分别为25.3和15.2个月（P = 0.16）。在本数据集中，EASIX及m-EASIX预测ICANS发生的区分能力有限（AUC分别为0.64和0.66）。此外，单独CRP的表现与这些评分相近（AUC 0.64），凸显需开发重度ICANS的新型预测模型，以帮助选择合适产品，并形成预防CAR-T治疗后神经毒性的策略。老年复发/难治性DLBCL患者接受axi-cel及tisa-cel CD19 CAR-T后的良好生存：美国多中心比较分析Favorable survival for older adults treated with Axi-cel and Tisa-cel CD19 CAR-T therapy for relapsed/refractory DLBCL: a U.S. multicenter comparative analysis期刊及IF：Transplant Cell Ther（4.7）通讯作者及单位：Marie Hu（明尼苏达大学）DOI:10.1016/j.jtct.2026.09.014 摘要：背景：DLBCL常见于65岁以上患者，CAR-T已成为复发/难治性疾病日益重要的治疗方式。老年患者的CAR-T安全性、疗效和管理实践真实世界数据，对于指导临床和转诊很重要。目的：比较年轻（<65岁）及老年（≥65岁）R/R DLBCL患者使用axi-cel和tisa-cel的疗效及毒性，并描述老年患者诊疗实施的管理实践。研究设计：利用细胞治疗协作组登记数据，对351例成人R/R DLBCL进行回顾性多中心分析。比较2018年初至2021年底为商业axi-cel或tisa-cel进行单采的患者：<65岁194例，≥65岁157例。采用Kaplan–Meier法估计生存及95% CI，log-rank检验比较；以单变量和多变量Cox比例风险回归识别PFS及OS相关因素。结果：328例（93.5%）接受CAR-T输注。合并所有产品，年轻与老年组ORR相近（61%比64%），CR率相近（43%比49%）。仅评估接受axi-cel者（n = 65）时，老年组较年轻组ORR更高（82%比65%，p = 0.02），CR率更高（63%比47%，p = 0.04）。两组中位PFS（年轻4.4个月，老年6.8个月；p = 0.44）及OS（22比18个月；p = 0.85）相近。队列中70%发生CRS（6%为>3级），总体及相同产品内均无显著年龄差异。共71例（38%）发生ICANS，其中23%为≥3级；两年龄组任何级别ICANS无差异。多变量分析中，高IPI（HR 1.71，p < 0.01）及大肿块疾病（HR 1.96，p < 0.01）患者总体死亡风险增加。年龄组及CAR-T产品与2年PFS或OS无关。两组早期感染、3个月重度血细胞减少（>3级）、100天及1年非复发死亡率也相近。结论：本协作组回顾性分析表明，65岁以上CAR-T受者可获得与年轻患者相似的良好结局及可控毒性，支持年龄本身不应成为CAR-T咨询或治疗的障碍。 病例报告：CD19 CAR-T治疗后复发的Richter转化经epcoritamab联合泊那替尼获得持久且耐受良好的完全缓解Case Report: Durable, well-tolerated complete response to epcoritamab plus pirtobrutinib in Richter transformation relapsing after CD19 CAR T-cell therapy期刊及IF：Front Med (Lausanne)（3.6）通讯作者及单位：Ahmed Salleh Barefah（阿卜杜勒阿齐兹国王大学）DOI:10.3389/fmed.2026.1998014 摘要：CD19靶向CAR-T细胞治疗后复发的Richter转化（RT）尚无确立的治疗方法，预后极差。我们报告一例84岁男性，其经活检证实为多次复发的弥漫大B细胞淋巴瘤型RT，具有高危MYC/BCL2双表达表型；在lisocabtagene maraleucel治疗后发生全身复发，伴广泛溶骨性骨病。3个周期阿替利珠单抗未带来客观获益。CD3×CD20双特异性抗体epcoritamab联合非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂pirtobrutinib治疗，使其在3个月内淋巴结代谢异常完全消退，并在10个治疗周期后加深至完全代谢缓解（Deauville评分2分）；治疗中期出现的两处溶骨性病灶也消退，其短暂性说明细胞治疗及T细胞衔接型治疗后PET/CT疗效评估的解释存在挑战。这一无化疗方案在84岁患者中耐受良好，无CRS、神经毒性及血细胞减少，唯一毒性为轻度、可逆的地塞米松相关肌病。治疗约10个月后，患者仍持续临床缓解。本病例将epcoritamab联合pirtobrutinib的已报道应用经验拓展至CAR-T后复发情境，提示这一无化疗双药方案可能值得考虑作为不适合进一步细胞毒治疗的高龄或虚弱RT患者的挽救策略。转录组分析识别CD19 CAR-T反应不佳的复发/难治性B-ALL患者中的髓系样特征Transcriptome Analysis Identifies a Myeloid-Like Signature in Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients With Poor Response to CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy期刊及IF：Cancer Med（3.5）通讯作者及单位：顾闰夏/王建祥（中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所）DOI:10.1002/cam4.72395 摘要：背景：复发/难治性B-ALL患者对CD19 CAR-T的反应具有异质性，但现有研究主要关注CAR-T细胞或白血病原始细胞，治疗前患者内在分子特征仍认识不足。方法：将一项Ⅱ期单臂试验（NCT04684147）的15例R/R B-ALL患者，按3个月landmark分为8例反应良好及7例反应不佳，比较临床特征、遗传改变及治疗前骨髓转录组，并建立探索性基因表达评分。结果：差异表达和富集分析识别出反应不佳者的髓系样特征及髓系相关基因上调。在独立患者队列、B-ALL细胞系及一例患者的单细胞层面考察7个髓系相关基因，其中3个由白血病细胞自身表达，4个主要由单核细胞和巨噬细胞表达。另一项由方差筛选得到的7基因LASSO评分，在发现队列中区分反应组（表观AUC 1.00），偏倚校正及外部估计约0.57–0.59（外部队列AUC 0.592，95% CI 0.356–0.828）。结论：治疗前转录组揭示CD19 CAR-T反应不佳的R/R B-ALL患者具有髓系样特征，值得作为治疗结局的候选相关指标进一步研究。难治性DLBCL接受CD19 CAR-T后转化为浆母细胞性淋巴瘤：病例报告Transformation to Plasmablastic Lymphoma Following CD19-Directed CAR T Cell Therapy for Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma: A Case Report期刊及IF：Case Rep Pathol（0.4）通讯作者及单位：Aziza Nassar（梅奥医疗集团）DOI:10.1155/crip/6303492 摘要：浆母细胞性淋巴瘤是一种罕见、侵袭性大B细胞淋巴瘤，以浆母细胞形态、终末B细胞（浆细胞）分化、常丢失传统B细胞标志及不良临床结局为特征。虽经典上与免疫缺陷和EBV感染相关，也有报道将其作为CD19 CAR-T后罕见复发机制。我们报告一例69岁男性，既往远期有CLL/小淋巴细胞淋巴瘤病史，后发生难治性DLBCL，CD19 CAR-T约1个月后出现快速进展的CD19阴性浆母细胞性淋巴瘤。原DLBCL为非生发中心表型，表达包括CD19在内的泛B标志且无CD138；CAR-T后转化淋巴瘤则获得浆母细胞形态和CD138表达、丢失泛B标志，EBV原位杂交及HHV8免疫染色阴性。浆母细胞性淋巴瘤FISH显示原DLBCL没有的MYC::IGH融合及低水平MYC拷贝增益。患者死亡前数天，左侧胸腔积液细胞学进一步证实疾病播散。本病例提示，EBV及HHV8阴性浆母细胞转化是罕见但重要的CAR-T后复发模式，强调细胞治疗后非典型进展患者需重复活检、全面配对免疫表型及分子研究。 第三部分   综述 体内CAR-T治疗自身免疫病：当前进展与未来方向In vivo CAR-T for the treatment of autoimmune diseases: Current progress and future directions期刊及IF：Genes Dis（14.6）通讯作者及单位：杨全军/马昕（上海交通大学医学院附属第六人民医院）DOI:10.1016/j.gendis.2026.102245 摘要：现有免疫抑制治疗无法清除自身反应性B细胞、浆细胞及抗原呈递细胞等诱发慢性炎症的致病免疫细胞，使自身免疫病成为临床挑战。CAR-T提供靶向清除这些疾病驱动群体的策略。重度自身免疫病的早期体外制备CAR-T研究显示有效B细胞清除及持续缓解，但毒性、成本和漫长生产限制广泛临床应用。体内CAR-T技术通过病毒载体或mRNA LNP在患者体内直接生成CAR-T，旨在克服这些屏障。临床前及新兴临床数据提示，这些平台可快速重编程循环T细胞、诱导强效B细胞清除，并改善难治性疾病。病毒载体提供持久表达，但存在整合及免疫原性问题；mRNA-LNP系统则实现短暂、可控的CAR表达及更好的生产规模化。这些进展使体内CAR-T成为有前景的自身免疫病治疗策略。递送特异性、安全工程、试验设计及成本有效生产的持续进步，对将其转化为广泛可及治疗至关重要。本综述整合临床前及新兴临床证据，比较递送平台，并提出安全工程、试验设计及生产的实用建议，以指导未来转化并加速临床应用。类风湿关节炎的创新疗法：CAR-T细胞及双特异性抗体Innovative therapies in rheumatoid arthritis: CAR T cells and bispecific antibodies期刊及IF：Lancet Rheumatol（29.5）通讯作者及单位：Jérôme Avouac（巴黎西岱大学）DOI:10.1016/S2665-9913(26)00184-0 摘要：类风湿关节炎是慢性免疫介导炎症性疾病，治疗主要依赖持续免疫调节。尽管生物及靶向合成抗风湿改善病情药物取得重大进展，部分患者仍出现持续、客观活动且对多种机制治疗难治的炎症疾病。持久无药缓解罕见，凸显重大未满足需求。双特异性T细胞衔接器及CAR-T等新兴深度B细胞清除疗法，旨在根除或重编程致病免疫记忆，而非长期抑制炎症通路，挑战现有治疗框架。RA早期临床证据提示，CD19 T细胞衔接器及清除B细胞的CAR-T，可能在部分患者中诱导深度免疫重塑和持续无药缓解。本综述批判性评估支持RA深度B细胞清除疗法的现有临床和转化证据，比较其机制、可行性及危害，并讨论其在疾病谱中的潜在定位。最后提出优先开展创新试验设计、深度免疫监测、组织分析及长期安全监测的研究议程，以负责任地推动深度B细胞清除策略进入风湿科实践。实体瘤中的T细胞受体工程化T细胞治疗：现状与未来T Cell Receptor-Engineered T Cell Therapy in Solid Tumors: Where We Stand and What's to Come期刊及IF：Annu Rev Med（18.8）通讯作者及单位：Sandra P D'Angelo（纪念斯隆凯特琳癌症中心）DOI:10.1146/annurev-med-042425-051841 摘要：T细胞受体工程化T（TCR-T）细胞疗法可识别人白细胞抗原（HLA）分子呈递的细胞内抗原，已成为一种有前景的实体瘤过继细胞疗法。与CAR-T细胞疗法相比，TCR-T细胞疗法靶向的抗原谱更广，包括癌睾抗原、新抗原及病毒抗原。近期临床进展，以afamitresgene autoleucel获批用于滑膜肉瘤为代表，显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。但仍存在多种限制，包括HLA限制性、抗原异质性、靶向正常组织所致毒性，以及抗原丢失和T细胞耗竭等耐药机制。抗原选择、基因编辑和合成生物学的进步正在同时改善安全性与疗效。联合策略和下一代工程化构建体有望克服当前障碍。本综述总结实体瘤TCR-T细胞治疗的生物学依据、临床证据、安全性考量及耐药机制，并讨论优化其治疗潜力的未来方向。实体瘤过继细胞疗法的创新与新兴趋势：工程化策略及临床转化Innovations and emerging trends in adoptive cell therapies for solid tumors: engineering strategies and clinical translation期刊及IF：Exp Hematol Oncol（17.5）通讯作者及单位：Zheran Liu/Zhigong Wei/彭星辰（四川大学）DOI:10.1186/s40164-026-00848-3 摘要：癌症仍是全球肿瘤学面临的重大挑战，传统治疗往往难以在晚期获得持久缓解。过继细胞疗法（ACT）虽然在血液恶性肿瘤中取得革命性成功，但在实体瘤中仍面临关键瓶颈，包括不利的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、受限的细胞迁移以及快速发生的T细胞耗竭。本综述系统探讨ACT平台的演变，从基础的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，到精准工程化CAR-T及T细胞受体（TCR）T细胞疗法。我们重点介绍整合“装甲型”CAR、合成基因回路和CRISPR/Cas9介导基因编辑等创新工程化策略如何增强效应细胞的持续性与多功能性。在以T细胞为中心的方法之外，我们考察了不同免疫效应细胞的新兴格局，包括CAR自然杀伤（NK）细胞及CAR巨噬细胞（CAR-M），它们在抗原识别和安全性方面具有独特优势。此外，我们详细阐述多模式联合方案的协同潜力，即将ACT与免疫检查点抑制剂（ICI）、局部放疗或基于纳米技术的递送系统相结合，以破除TME屏障并实现全身性抗肿瘤免疫。本综述追踪治疗细胞从体外扩增到瘤内浸润及细胞毒作用的过程，阐明决定疗效的分子机制。最后，我们讨论当前临床试验格局、生产障碍，以及推动这些复杂细胞产品从实验室走向临床所必需的监管路径。癌症免疫治疗谱系中的心血管毒性：ICI与CAR-T治疗的机制及管理Cardiovascular Toxicity Across the Cancer Immunotherapy Spectrum: Mechanisms and Management in Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) and Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy期刊及IF：Curr Oncol Rep（5.2）通讯作者及单位：Arjun K Ghosh（伦敦大学学院医院NHS基金会信托/伦敦玛丽女王大学）DOI:10.1007/s11912-026-01850-y 摘要：综述目的：评估现代癌症治疗两大支柱——免疫检查点抑制剂（ICI）及CAR-T治疗——相关心血管毒性的演变格局，考察其不同的免疫介导病理生理机制、临床表现及管理框架。近期发现：ICI在临床试验中的心脏毒性发生率约1%，真实世界数据提示为3%–5%；心肌炎有时早期即以高死亡率的“Triple M”或重叠综合征形式出现。近50%的ICI心肌炎病例发生主要不良心血管事件（MACE）。诊断依赖临床表现、生物标志物及采用修正Lake Louise标准的心脏磁共振（CMR）；症状出现4天后检查，钆延迟强化（LGE）检出敏感度从21.6%升至72.0%。CAR-T心脏毒性则主要由CRS驱动，现有获批产品中CRS影响49%–93%的患者。重度CRS使心血管事件风险增加至两倍以上，包括6%–10%的左室射血分数下降及4%–18%的心律失常。近期进展包括预测MACE的机器学习模型及对候选患者进行风险分层的结构化筛查项目。心脏毒性仍是重要并发症，凸显严密监测和早期干预的必要性。管理依赖基线风险评估及快速启动靶向治疗，例如ICI心肌炎使用大剂量甲泼尼龙、CAR-T相关CRS使用IL-6抑制剂托珠单抗。多学科心脏肿瘤学方法对于降低风险至关重要。通过多学科背景下的早期诊断及适当免疫抑制策略，可更好管理这些并发症，在多数患者中优化肿瘤学获益并降低治疗相关发病和死亡。 第四部分 基础和转化研究 工程化NKG2C+ CD8+ TKLR细胞在小鼠中有效控制肿瘤并减轻CRSEngineered NKG2C+ CD8+ TKLR cells exhibit effective antitumor control in mice while mitigating cytokine release syndrome期刊及IF：J Clin Invest（14.3）通讯作者及单位：Katharine C. Hsu（纪念斯隆凯特琳癌症中心）DOI:10.1172/JCI193053 摘要：工程化T和NK细胞疗法已广泛用于血液恶性肿瘤及实体瘤治疗，并取得有前景的临床结果。但现有CAR-T疗法存在CRS等治疗相关不良事件，且易发生免疫学耗竭。CAR-NK虽不伴随CRS，却存在体内持续性有限的问题。我们证明，一群通过活化受体NKG2C表达识别、并在体外扩增的NK样TCRαβ+ CD8 T细胞（TKLR），可被转导表达第二代CD19 CAR（1928z）。在小鼠异种移植模型中，相比1928z CAR+传统CD8 T细胞（TConv）和1928z CAR+ NK细胞，这些CAR+ TKLR表现出更好的肿瘤清除及更长持续性。此外，CAR修饰TKLR的PD-1、TIM-3及LAG-3表达较低，在小鼠异种移植模型中诱发的CRS显著低于CAR+ CD8 TConv。类似地，工程化表达靶向NY-ESO-1抗原TCR的NKG2C+ TKLR，在小鼠异种移植模型中较TCR工程化CD8 TConv表现出强效肿瘤控制。这些数据确立NKG2C+ TKLR作为细胞工程化的有前景平台，并为传统CAR-T及CAR-NK疗法提供更安全、更持久的替代选择。 详细报道：JCI|工程化NKG2C+ CD8+ TKLR细胞在小鼠中有效控制肿瘤并减轻CRS脂质体mRNA纳米药物原位工程化CAR巨噬细胞重塑纤维化微环境并改善肝纤维化In situ CAR-M engineered by liposomal mRNA nanomedicine remodels fibrotic microenvironment for ameliorating liver fibrosis期刊及IF：Sci Adv（13.9）通讯作者及单位：Tinghui Yin/Xintao Shuai/Jie Ren（中山大学）DOI:10.1126/sciadv.aeh6590 摘要：肝纤维化是多种慢性肝病的严重并发症，以肝脏微环境失调为特征，目前仍缺乏有效的临床治疗策略。CAR巨噬细胞（CAR-M）可通过抗原特异性识别及胞葬活性，对肝纤维化发挥重要治疗潜力，但复杂的体外制备程序在很大程度上阻碍了其临床转化。本文报道一种原位CAR-M工程化策略，采用掺入磷脂酰丝氨酸（PS）、靶向巨噬细胞的脂质纳米颗粒（LNP），在体内共同递送CAR信使RNA（mRNA）和Cas9 mRNA。结果表明，这种工程化LNP可高效靶向肝驻留巨噬细胞。转染成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）CAR mRNA赋予巨噬细胞特异性靶向活化肝星状细胞（aHSC）的能力，而Cas9介导的卵泡抑素样蛋白1（FSTL-1）基因编辑增强了肝组织中巨噬细胞的胞葬功能。因此，功能性CAR-M在原位生成，并产生强效抗纤维化作用，包括减少胶原沉积、恢复肝窦结构，以及增强免疫介导的抗纤维化活性。总体而言，定制LNP介导的原位工程化可将肝巨噬细胞转化为CAR-M，实现对肝纤维化的精准抗纤维化干预，并绕过繁琐的体外CAR-M制备过程。mRNA树突状细胞抗原疫苗增强CD38 CAR-T细胞治疗复发/难治性急性髓系白血病的效果mRNA-dendritic cell antigen vaccine potentiates CD38 CAR-T Cell therapy for relapsed/refractory acute myeloid leukemia期刊及IF：Theranostics（14.9）通讯作者及单位：Qingya Cui/储剑虹/吴德沛/唐晓文（苏州大学）DOI:10.7150/thno.139339 摘要：背景：CAR-T细胞治疗已成为复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）的有前景策略。我们先前的研究证明CD38靶向CAR-T细胞在R/R AML中的安全性及初步活性，但仍发生CD38阳性原始细胞复发，部分与CAR-T细胞效应功能和持续性不足有关。鉴于抗原刺激不足可促进CAR-T细胞功能低下，我们开发脂质纳米颗粒递送的CD38 mRNA疫苗，通过外源性抗原呈递增强CD38 CAR-T细胞疗效。方法：制备CD38 mRNA-LNP疫苗，在BALB/c小鼠中评估其生物分布和耐受性。在体外系统评估疫苗增强CD38敲除型CAR-T细胞（Ko-38CAR）活化、增殖能力、记忆亚群分布、细胞因子分泌及抗白血病效应的能力。采用转录组和ATAC-seq分析阐明其分子调控网络，并在THP-1 AML异种移植模型中验证体内抗肿瘤疗效。结果：疫苗粒径107 nm、包封率91.67%，具有脾脏抗原呈递细胞（APC）趋向性，诱导的CD38呈脉冲式表达，于24小时达到峰值，48小时显著下降。疫苗以剂量依赖方式增强Ko-38CAR细胞活化、增殖、细胞毒性及记忆分化。此外，疫苗促进多胺代谢（如ODC1）、JAK–STAT及MAPK信号通路活化，上调BCL2表达，并增强CAR-T细胞中细胞周期及效应基因的染色质可及性。在体内，疫苗给药促进CAR-T细胞扩增、改善肿瘤控制并延长生存。结论：CD38 mRNA-LNP疫苗可向脾脏APC高效递送脉冲式CD38抗原，通过CAR和共刺激双重信号增强CD38 CAR-T细胞增殖、效应功能与持续性，可能成为克服R/R AML中CAR-T细胞功能障碍的有前景策略。NKG2D配体的表观遗传调控增强NKG2D-CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤的效果Epigenetic modulation of NKG2D ligands enhances NKG2D-CAR T cell efficacy in neuroblastoma期刊及IF：J Transl Med（9.7）通讯作者及单位：Antonio Pérez-Martínez/Lucía Fernández Casanova（西班牙国家癌症研究中心）DOI:10.1186/s12967-026-08685-y 摘要：背景：神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见颅外实体瘤，高危患者接受强效多模式治疗后死亡率仍高。CAR-T等新疗法具有潜力，但肿瘤细胞免疫逃逸机制仍构成挑战。细胞毒性免疫细胞上的NKG2D受体与其配体（NKG2DL）之间的相互作用对抗肿瘤免疫至关重要，但NKG2DL表达受到包括表观遗传机制在内的多种方式严格调控。NB细胞常下调NKG2DL以逃避免疫控制，这种下降与较差生存和预后相关。方法：在一组NB细胞系及患者来源异种移植类器官（PDXO）中，评估基础状态及表观遗传药物丙戊酸（VPA）、他泽司他（TZM）处理后的NKG2DL表达。构建NKG2D-CAR-T细胞，在体外评估其增殖、表型、细胞杀伤及细胞因子生成，并在不同NB模型中进行表观遗传药物联合NKG2D-CAR-T的细胞实验。结果：NB模型及患者样本的NKG2DL表达存在明显异质性，但总体较低。虽然NKG2DL表达状况不必然排除治疗敏感性，其下调仍可能损害NKG2D-CAR-T细胞毒作用。VPA和TZM显著提高NKG2DL表达，改善体外及体内NKG2D-CAR-T介导的杀伤。结论：本研究提示，靶向表观遗传通路可提高NB细胞对NKG2D-CAR-T治疗的敏感性，为高危NB治疗提供潜在新方法。基于VHH的抗原识别赋予Claudin18.2 CAR-T在低抗原实体瘤中的持久活性VHH-based antigen recognition programs Claudin18.2 CAR-T cells for durable activity in low-antigen solid tumors期刊及IF：J Transl Med（9.7）通讯作者及单位：李涛   /姚宏（云南省肿瘤医院）DOI:10.1186/s12967-026-08611-2 摘要：背景：Claudin18.2是胃及胃食管结合部腺癌中经临床验证的靶点。但抗原异质性、表面密度低，以及scFv相关构象不稳定和基础性持续信号，可能限制Claudin18.2 CAR-T的持续性和治疗窗。因此，改善此类CAR-T设计可能提高其治疗效果。方法：分别采用人源化骆驼科单域抗体（VHH）或传统scFv作为抗原识别模块，保持相同CAR骨架，构建第三代Claudin18.2 CAR-T。使用Claudin18.2表达呈梯度的胃癌细胞系组合及相应异种移植模型，测定抗原依赖细胞毒性、IFN-γ和TNF-α分泌及对抗原阴性靶细胞的反应。在体内评估肿瘤控制、T细胞浸润、CD8+ T细胞富集及毒性，并研究CAR表达稳定性、T细胞扩增及耗竭相关表型。通过结构建模和分子动力学模拟，比较VHH–Claudin18.2与scFv–Claudin18.2复合物结合界面的稳定性。结果：VHH CAR-T的抗原依赖活性优于scFv CAR-T。在低抗原密度下，VHH CAR-T仍保持较高细胞毒性及IFN-γ、TNF-α分泌，对抗原阴性靶细胞反应极低。在体内，VHH CAR-T实现更快、更持久的肿瘤控制，伴更强瘤内T细胞浸润及CD8+富集，无明显毒性。机制上，VHH识别域与抗原接触后更好保留表面CAR表达、扩增更强、耗竭相关表型较少、中央记忆T细胞比例较高，以及增殖和效应程序转录富集且耗竭特征受限相关。结构建模及分子动力学进一步证实VHH–Claudin18.2界面比scFv–Claudin18.2更稳定。结论：以VHH替代scFv与Claudin18.2 CAR-T功能表现、持续性和疗效增强相关，支持进一步开发和转化基于VHH的实体瘤CAR-T策略。分体内含肽介导可调控CAR-T细胞的重构Split intein-mediated reconstitution of regulatable CAR T-cells期刊及IF：Front Immunol（7）通讯作者及单位：Vladimir Mulens-Arias/Víctor M Díaz/Marco Archinti（何塞普·卡雷拉斯白血病研究所/OneChain Immunotherapeutics公司及加泰罗尼亚国际大学/ZIP Solutions公司）DOI:10.3389/fimmu.2026.1844972 摘要：引言：CAR-T已改变B细胞恶性肿瘤治疗，提高CAR信号模块化及可控性的策略可拓展其在其他临床情境中的适用性和安全性。我们描述一种基于分体内含肽介导蛋白质反式剪接（PTS）的可调控CAR-T平台，可在原代T细胞中条件性重构功能受体。方法：作为概念验证，构建靶向T-ALL表面抗原CD1a的分体CAR（NCT05679895）。系统由膜锚定C端支架及可溶性N端适配体构成，前者包含与4-1BB、CD3ζ信号域融合的IMPDH.1C分体内含肽，后者为抗CD1a scFv与互补IMPDH.1N分体内含肽融合。结果：递送适配体模块后，内含肽片段发生PTS，生成具有功能的膜结合CD1a CAR，剪接效率85%。重构CAR-T对CD1a+ T-ALL表现出抗原特异性细胞毒性，并分泌高水平IFN-γ。讨论：这些发现证明，分体内含肽介导CAR重构可形成一个模块化平台，实现条件性CAR重构及受体可用性的短暂控制。基于模型整合CAR-T细胞动力学与肿瘤特征，预测B细胞恶性肿瘤患者的治疗结局Model-based integration of chimeric antigen receptor T-cell kinetics and tumor features to predict therapeutic outcomes in patients with B-cell malignancies期刊及IF：Front Immunol（7）通讯作者及单位：Artur César Fassoni（德累斯顿工业大学/巴西伊塔茹巴联邦大学）DOI:10.3389/fimmu.2026.1927857 摘要：引言：CAR-T是多种血液恶性肿瘤的标准治疗，但患者特异性反应及毒性仍难预测。已有多种协变量和风险评分，但预后准确度有限。方法：前瞻性采用多色流式测定92例B细胞恶性肿瘤患者外周血CAR-T动力学，并建立CAR-T与肿瘤细胞相互作用的机制模型。结果：捕捉到外周血CAR-T的分布、扩增、收缩和持续四个阶段。扩增弱或收缩深的患者更易复发。在数据点充分的46例患者中拟合，模型可重现个体动力学，但采用统一肿瘤参数时不能预测结局。我们证明，相同CAR-T动力学可由不同肿瘤特征产生，包括生长率、初始负荷及抗原密度。准确估计这些肿瘤特异性因素可能改善复发预测，而血LDH、国际预后指数及Ann Arbor分期等常用替代指标不能。结论：首月CAR-T动力学可作为早期预后标志物。需整合肿瘤负荷估计，才能协调解释动力学与个体结局；经前瞻性验证后，可能进一步改善接受CAR-T的B细胞恶性肿瘤患者风险分层。eVLP介导CREM编辑增强双顺反子IL-15装甲型CD19/BCMA双靶CAR-NK的细胞毒性eVLP-mediated CREM editing enhances cytotoxicity of bicistronic IL-15-armored CD19/BCMA dual-target CAR-NK cells期刊及IF：Front Immunol（7）通讯作者及单位：Lijun Zhao/Jianxun Wang/Yuanyuan Shi（深圳市细胞谷生物医药集团有限公司）DOI:10.3389/fimmu.2026.1976202 摘要：CAR工程化NK细胞是有前景的癌症免疫治疗平台，但仍需优化CAR结构及额外工程策略以改善功能活性。本研究构建串联和双顺反子CD19/BCMA双靶CAR，分别联合或不联合膜结合IL-15（mbIL-15），并进一步评估工程化病毒样颗粒（eVLP）介导CREM编辑作为CAR-NK工程的附加策略。在原代人T和NK细胞中，评估4种CAR构型的表达、细胞毒性、细胞因子生成及增殖。相比相应串联CAR-mbIL-15细胞，双顺反子CD19/BCMA CAR-mbIL-15功能更强，包括体外肿瘤杀伤及活化相关功能反应增加。在CD19/BCMA阳性白血病异种移植模型中，双顺反子CD19/BCMA CAR-mbIL-15 T和NK细胞减少肿瘤负荷、延缓进展并延长生存。eVLP介导CREM编辑在原代NK细胞中实现高效基因组修饰，且与后续CAR工程兼容。相比未编辑CAR-NK，CREM编辑CAR-NK体外细胞毒活性增加。总体而言，这些发现支持开发整合CAR结构优化、膜结合细胞因子装甲化及短暂基因组工程的模块化CAR-NK策略。分泌抗PD-L1 scFv的第五代GD2 CAR-T增强对GD2低表达视网膜母细胞瘤的抗肿瘤功能Anti-PD-L1 scFv-secreting fifth-generation GD2-CAR T cells enhance antitumor function against GD2-low retinoblastoma期刊及IF：Mol Ther Nucleic Acids（6.5）通讯作者及单位： Pa-thai Yenchitsomanus/Jatuporn Sujjitjoon（泰国玛希隆大学）DOI:10.1016/j.omtn.2026.103113 摘要：视网膜母细胞瘤（RB）是侵袭性儿童眼内恶性肿瘤，化疗耐药或复发常需眼球摘除，导致视力丧失。GD2 CAR-T对GD2阳性肿瘤具有潜力，但PD-L1介导免疫抑制及表面抗原密度降低可限制其活性。我们开发第五代抗GD2 CAR（GD2-CAR5），本文定义为在第四代骨架基础上，由同一转基因表达盒额外驱动抗PD-L1 scFv分泌，整合人源化3F8抗GD2 scFv及CD28、4-1BB、CD27、CD3ζ信号域。在原代转导T细胞中确认CAR表面表达及scFv分泌，共培养时分泌的scFv结合并阻断靶细胞PD-L1。对于高、低抗原密度RB细胞，GD2-CAR5与第四代GD2-CAR4均介导相近细胞毒性、分泌相近颗粒酶B及IFN-γ；但在针对低密度靶细胞测试的最低效靶比下，只有GD2-CAR5保持细胞毒性。反复抗原再刺激下，GD2-CAR5数量至第12天仍高于基线，GD2-CAR4数量则下降，且前者耗竭标志物表达未增加。这些发现提供体外概念验证，支持在复发或难治RB中进一步临床前评估。 抗ROR2 CAR-T细胞可选择性靶向表达ROR2的急性髓系白血病细胞ROR2-expressing acute myelogenous leukemia cells can be selectively targeted by anti-ROR2 CAR T cells期刊及IF：Cancer Gene Ther（6.4）通讯作者及单位：Thomas J Kipps/Suping Zhang（加州大学圣迭戈分校/深圳大学医学院）DOI:10.1038/s41417-026-01087-8 摘要：CAR-T细胞已彻底改变B细胞恶性肿瘤的治疗，但在AML中尚未成功，主要原因是缺乏能够将白血病细胞与重要正常造血干细胞（HSC）区分开的细胞表面抗原。我们使用一种新开发的高亲和力单克隆抗体B16，可特异性识别人和小鼠的表面ROR2。尽管ROR2是一种发育阶段限制性蛋白，主要在胚胎发生期间表达，我们发现不良风险AML患者的细胞，包括白血病干细胞（LSC），普遍表达ROR2蛋白。与此一致，绝大多数正常出生后组织及HSC中检测不到ROR2。此外，AML中的ROR2可响应Wnt11并激活STAT3信号。利用抗ROR2单抗的结合结构域，我们构建抗ROR2 CAR-T细胞，可选择性清除这些患者的ROR2阳性AML细胞，同时保留正常HSC。将此类抗ROR2 CAR-T细胞静脉输注至免疫缺陷小鼠，可选择性清除植入的ROR2阳性人AML细胞，包括LSC，而不对非肿瘤性正常小鼠组织或造血产生不利影响。我们提出，抗ROR2 CAR-T细胞可能为AML患者带来治疗获益。CD70靶向CAR-T治疗后的胶质母细胞瘤免疫景观重塑Glioblastoma immune landscape remodeling following treatment with CD70-targeted CAR-T cells期刊及IF：Oncoimmunology（6.2）通讯作者及单位：Alexandros Kourtesakis（德国癌症研究中心）DOI:10.1080/2162402X.2026.2745295 摘要：CAR-T在胶质母细胞瘤（GB）中疗效有限，主要与免疫抑制性TME有关。我们此前证明，基于配体、靶向小鼠CD70的构建体mCAR27可在体外特异性清除CD70+ GB细胞，并在同系原位GB模型中诱导持久肿瘤缓解及延长生存。尽管CD70作为GB CAR-T靶点具有潜力，其在识别靶点后对脑肿瘤免疫景观的影响仍未探索。我们首先通过bulk RNA测序及体内实验，独立确认CD70在小鼠GB中的促肿瘤作用。随后，利用单细胞RNA测序，解析免疫健全、携带CD70+ GB的小鼠接受瘤内mCAR27后肿瘤浸润免疫细胞的转录组。CAR-T治疗扩增过继转移细胞，并与内源性CD8+ T细胞浸润增加，以及Treg、抗炎M2样巨噬细胞等免疫抑制群体减少相关，同时部分树突状细胞和NK细胞亚群也减少。多个GB浸润免疫亚群可检测到CD70，尤其Treg及M2样巨噬细胞。在转录层面，mCAR27介导的GB缓解导致Ⅰ型干扰素刺激基因及Arg1、Tgfbi、Cd274、Pdcd1lg2、Lag3等免疫抑制介质协调下调，伴炎症消退相关基因上调，与GB来源炎症应激及免疫抑制减弱一致。总体而言，CD70 CAR-T使治疗后免疫景观向炎症消退和免疫抑制减少方向重塑，支持持续免疫监视。用于生物工艺筛选和扩增的CAR/CD19 Jurkat细胞模型：在CAR-T细胞生产中的潜在应用A CAR/CD19 Jurkat cell model for bioprocess screening and expansion: potential use for CAR-T cells production期刊及IF：Front Bioeng Biotechnol（5.8）通讯作者及单位：Alberto Olaya-Vargas/Angélica Meneses-Acosta（墨西哥国家儿科研究所/莫雷洛斯州自治大学药学院）DOI:10.3389/fbioe.2026.1917849 摘要：引言：细胞扩增是CAR-T生产工艺开发中最关键的步骤之一，直接影响细胞产量和工艺表现。采用原代人T细胞系统优化扩增参数，常受到供者间差异、成本及实验复杂性的限制。因此，需要研究更加均一的细胞群，以在受控环境中建立可作为标准的标准化条件。本研究开发了基于Jurkat CAR-CD19细胞的平台，作为在受控培养条件下优化细胞扩增生物工艺的可重复模型。方法：预先构建表达CAR-CD19的Jurkat细胞，进行分子表征，随后评估关键生物工艺变量，包括葡萄糖浓度、接种密度、培养基组成（RPMI + 10% FBS对比无血清Nutri-T）、振荡速度及不同培养操作模式（批次、补料批次和半灌流）。在整个优化过程中评估细胞生长动力学、代谢物消耗和生成及CAR表达。结果：中等葡萄糖浓度可支持细胞扩增，增加葡萄糖补充未带来额外获益。在所评估条件下，无血清Nutri-T培养基较对照RPMI获得更高的活细胞密度。在不同操作模式中，半灌流获得最高活细胞密度，并在Nutri-T培养结束时维持较高活率和均一的CAR阳性细胞群。结论：这些发现表明，Jurkat CAR-CD19模型为优化细胞扩增生物工艺提供了稳健、可重复的实验平台。尽管仍需在原代人CAR-T细胞中进一步验证，该模型可系统评估培养变量、减少实验变异，并促进过继细胞疗法的早期工艺开发。计算设计特异性识别MHCⅠ类分子呈递WT1来源肽的TCR样人VH结构域抗体Computational Design of a TCR-like Human VH Domain Antibody That Specifically Recognizes a WT1-Derived Peptide Presented by Class I Major Histocompatibility Complex期刊及IF：Comput Struct Biotechnol J（4.8）通讯作者及单位：Bo-Seong Jeong/Byung-Ha Oh（Therazyne公司/韩国科学技术院）DOI:10.34133/csbj.0236 摘要：识别肽–主要组织相容性复合物（pMHC）的TCR样抗体可精准靶向癌细胞，但开发高特异性、高亲和力单域结合分子具有挑战。我们报告一种TCR样人重链可变（VH）域抗体的计算设计及实验验证，可特异性识别HLA-A02:01/β2微球蛋白呈递的肾母细胞瘤蛋白1（WT1）来源肽RMFPNAPYL（RMF/HLA-A02）。从与RMF/HLA-A02结合的Fab晶体结构出发，改造可溶性曲妥珠单抗来源VH支架以结合该复合物。所得αRMF_VH跨越全部9个肽残基，不结合携带其他肽的对照pMHC。将1或2个αRMF_VH与人血清白蛋白结构域Ⅲ融合，获得具有良好生物物理特性的单价和双价构建体。单价构建体以81 nM亲和力选择性结合RMF/HLA-A02；作为T细胞CAR的抗原识别域表达时，可在RMF/HLA-A*02阳性细胞存在下选择性激活T细胞。双价构建体的表观亲和力显著增至0.37 nM。将两种构建体设计为含抗CD3 Fv的双特异性T细胞衔接器（TCE）时，双价TCE诱导抗原依赖性细胞毒性的效率远高于单价TCE。这些结果证明，一种开发高特异性、聚焦肽的TCR样VH域抗体的可行策略，可方便地拓展为强效双价TCE，用于pMHC靶向治疗。微束放疗支持大鼠中枢神经系统淋巴瘤模型中的CAR-T治疗Minibeam radiation therapy supports CAR T therapy in a rat model of CNS lymphoma期刊及IF：iScience（4.5）通讯作者及单位：Yolanda Prezado（法国居里研究所及巴黎萨克雷大学/西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学）DOI:10.1016/j.isci.2026.117827 摘要：放疗越来越多地与CAR-T联合用于B细胞淋巴瘤，但结局可能依赖照射方式。我们在免疫缺陷大鼠原位原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤模型中，评估微束放疗（MBRT）作为CD19 CAR-T联合方式的作用。相较未治疗对照，CAR-T延长生存。30 Gy MBRT后5天给予CAR-T，在含放疗方案中获得最长中位生存，且结局优于基于常规放疗（CRT）的联合方案。组织病理学发现与生存差异一致。但MBRT联合CAR-T未显著优于CAR-T单药。结果表明，MBRT为CAR-T提供有利且无拮抗的放疗环境，并提示设计放疗与过继细胞治疗联合方案时应考虑放射方式。基于脂质递送的mRNA CAR-T细胞增强体外抗肿瘤活性Lipid-based mRNA chimeric antigen receptor T cells for enhanced in vitro antitumor activity期刊及IF：iScience（4.5）通讯作者及单位：Pingjing Zhang/Qijun Qian（上海细胞治疗集团有限公司/上海大学医学院）DOI:10.1016/j.isci.2026.117390 摘要：CAR-T在血液恶性肿瘤中提供显著临床获益，但传统病毒载体细胞工程成本高、劳动密集且易有安全风险，而电转引起的细胞损伤限制生产规模化。本研究报告一种安全、高效、非病毒的mRNA工程化CAR-T生成平台。合成8种可离子化脂质并制成LNP，系统筛选及结构优化确定脂质6为先导候选。通过向DC2.4、PBMC、树突状细胞及NK细胞递送增强绿色荧光蛋白（eGFP）mRNA验证转染效率。小鼠模型证实强效体内表达及良好安全性。脂质6介导MUC1 mRNA递送生成MUC1-CAR-T，具有较高表面受体表达及对MUC1阳性肿瘤细胞的强效细胞毒性。这些发现确立脂质6作为原代人T细胞工程化的可行策略，以最低限度毒性实现功能性CAR表达。 整合性脑膜瘤细胞表面蛋白组图谱及可迁移的CAR-T靶点提名框架An integrative meningioma surfaceome atlas and a transferable framework for CAR-T target nomination期刊及IF：Front Bioinform（3.6）通讯作者及单位：Michael Lim（斯坦福大学）DOI:10.3389/fbinf.2026.1919802 摘要：脑膜瘤是最常见原发性颅内肿瘤，但复发及高级别疾病缺乏持久有效的全身治疗；与血液恶性肿瘤不同，尚无系统筛选的细胞表面抗原资源指导CAR-T开发。我们通过建立两项可复用资源填补缺口：整合性脑膜瘤表面蛋白组图谱，以及将转录组发现与CAR-T靶点提名分开的可迁移门控框架，而非提出可直接进入试验的靶点。分析8例患者的单细胞RNA测序（GSE183655；质控后80,220个细胞），采用考虑患者差异的差异表达分析及人工整理的表面蛋白组筛选（UniProt质膜定位、胞外结构域≥20个氨基酸、排除核糖体、细胞核、细胞质及分泌蛋白），将83个评分候选缩减为13个真正质膜抗原（A级），移除FOXC1、MGMT核蛋白、胞质酶LDHA及分泌蛋白PTGDS等显著假阳性。表达排序只能建立发现、不能证明CAR-T适用性，因此进一步设置明确提名门槛：整合全身GTEx转录组与人类蛋白质图谱蛋白层面证据的全身安全性评分；区分抗体可接近的单次跨膜及GPI锚定胞外结构域，与多次跨膜转运体及尾锚定蛋白的膜拓扑可靶向性门槛；以及安全性×覆盖率指标。在严格阈值下（综合安全性≥0.55、肿瘤细胞检出比例≥50%、安全性×覆盖率≥0.30），无A级抗原达标。广泛表达抗原被正确降级，包括四跨膜蛋白CD9（肿瘤细胞覆盖率53.2%，但全组织蛋白表达且血浆丰度高）；排序最高的转运体SLC7A2虽转录组安全性良好，也因多次跨膜拓扑被降级（最大胞外环38个氨基酸）。白血病抑制因子受体（LIFR）是具有连续789氨基酸胞外结构域的Ⅰ型单次跨膜受体，也是唯一适合抗体靶向、可供实验随访的提名对象，但仍存在明显风险（综合安全性0.41；安全性×覆盖率0.135），并非已验证靶点。跨数据集表达重叠93.3%反映mRNA可重复性，而非CAR-T有效性或临床验证；通用抗体对接仅具探索性。所有发现均来自转录组，需在细胞表面层面确认。本研究提供可重复的脑膜瘤表面蛋白组图谱及可迁移提名框架，并显示严格门控后，没有单一抗原兼具良好的安全性×覆盖率×可靶向性，支持双特异性及逻辑门控CAR-T策略。精准编辑亲环蛋白A生成耐环孢素及伏环孢素的细胞疗法Precision Editing of Cyclophilin A Generates Cyclosporine and Voclosporin Resistant Cellular Therapies期刊及IF：Blood Immunol Cell Ther（NA）通讯作者及单位：Leslie S Kean（哈佛医学院/波士顿儿童医院/丹娜–法伯癌症研究所）DOI:10.1016/j.bict.2026.100054 摘要：异基因移植受者或自身免疫病患者需要免疫抑制，常采用钙调神经磷酸酶抑制剂。用于这些患者的免疫效应细胞疗法不断扩展，包括CD19 CAR-T和病毒特异性T细胞；但持续的钙调神经磷酸酶抑制可能损害细胞治疗功能。我们开发基于CRISPR/Cas9的方法，靶向PPIA（编码亲环蛋白A），这一两种药物共同的关键结合伙伴，构建同时耐环孢素/伏环孢素的细胞疗法。由于亲环蛋白A在T细胞中具有稳态功能，完全敲除不利于细胞存活。因此，我们靶向其C端，破坏药物结合，同时保留蛋白大部分结构。C端编辑在扩增全程稳定，并保留亲环蛋白A表达。编辑后的CD19 CAR-T细胞在环孢素和伏环孢素存在时仍保留增殖、细胞因子生成及靶细胞杀伤等效应功能，从而改善CD19+白血病小鼠模型的生存。编辑后的CMV特异性T细胞在这些药物存在时也保留抗原特异性增殖及细胞因子生成。亲环蛋白A的C端编辑为开发适用于接受钙调神经磷酸酶抑制剂患者的下一代细胞疗法提供了有前景的路径。 CAR-T周报栏目： CAR-T周报汇总（1~20期）(25.03.09~25.07.20) CAR-T周报汇总（21~50期）(25.07.27~26.02.15) CAR-T周报汇总（51~70期）(26.02.22~26.07.05) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（71期）(26.07.12) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（72期）(26.07.19) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（73期）(26.07.26) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（74期）(26.08.02) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（75期）(26.08.09) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（76期）(26.08.16) CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（77期）(26.08.23)  CAR-T周报|本周CAR-T细胞治疗研究进展（78期）(26.08.30) 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