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CAR-T疗法被誉为癌症的治愈方法，但这种“神奇技术”到底是什么，我们又能对其抱有多大期望呢？ 免疫肿瘤学领域如今蓬勃发展，吸引了数十亿欧元的投资。能够重新改造我们自身的免疫系统以对抗癌症，这无疑引发了巨大的期望。在首个检查点抑制剂药物取得成功之后，许多人的目光转向了CAR-T细胞疗法。 目前已有五种CAR-T疗法上市。该领域如今发展迅猛，全球正在进行超过500项CAR-T临床试验。但这种疗法真的是许多人所认为的癌症治愈方法吗？该技术能够满足如此高的期望吗？副作用是否值得关注？其高昂的价格是否值得？ 为回答这些最紧迫的问题，我与该领域的部分领军人物进行了交流，以概述CAR-T技术的现状。 这种“神奇疗法”是如何起作用的？ “CAR疗法同时涉及细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。它与迄今为止存在的所有医学形式都大相径庭。”朱诺治疗公司的联合创始人米歇尔·萨德兰告诉《科学家》杂志。 CAR-T疗法包括输注携带嵌合抗原受体（CAR）的工程T细胞，该受体位于细胞膜上。这种受体的外部结构域被设计为能够识别肿瘤细胞上的特定分子。当这种情况发生时，该分子的内部信号域被激活，刺激T细胞攻击癌细胞。 CAR有几代，其中带有额外内部结构域的CAR可以进一步增强对预定靶标的免疫反应。 CAR-T细胞疗法最常见的程序是从接受治疗的患者体内提取T细胞，这一过程称为白细胞分离术。然后对T细胞进行基因改造，使其表达CAR分子并进行扩增。最后，将它们重新注入患者体内，准备对抗肿瘤。 CAR-T细胞如何改变癌症治疗？ 基于检查点抑制剂的免疫疗法在某些癌症患者群体中取得了相当的成功。检查点抑制剂阻断了肿瘤细胞用来躲避免疫细胞的一种机制。基于CAR-T细胞的免疫疗法更进一步，对T细胞本身进行工程改造，以增强针对特定肿瘤抗原的自然免疫反应。 CAR-T临床试验在严重形式的血液癌症中显示出巨大的缓解率，高达93%。考虑到大多数CAR-T临床试验招募的是对许多甚至所有其他可用治疗方法均无反应的癌症患者，这一结果尤其令人印象深刻。这些结果激发了患者和投资者的期望，但重要的是要记住，该疗法也可能存在缺陷。 法国CAR-T开发商Cellectis的首席执行官安德烈·乔利卡直言不讳：“我只是想现实一点，CAR-T并非癌症的神奇疗法。” 事实上，CAR-T细胞实际上已被与严重的甚至致命的副作用联系在一起，例如神经毒性和细胞因子释放综合征。多年来，许多公司在CAR-T疗法的晚期临床试验中报告了死亡事件。这让许多人意识到，该技术可能并不像最初预期的那样完美。 这些死亡事件大多发生在针对免疫B细胞上的CD19抗原的CAR-T疗法试验中——这是CAR-T领域中研究最多的目标。目前上市的五种CAR-T疗法中有四种针对CD19，用于治疗影响B细胞的多种癌症，如淋巴瘤和白血病。 “CAR-T最初引发的热潮和兴奋导致了在CD19靶点领域的广泛且迅速的临床开发。”比利时CAR-T公司Celyad的首席科学官大卫·吉尔哈姆解释道。 “目前研究正忙于追赶，特别是关于毒性方面。缺乏良好的临床前模型阻碍了这项工作，但随着临床样本的可用性，正在进行的调查现在更接近于识别潜在机制并进一步完善方法。” 谁在开发CAR-T？ 诺华是首个在2017年推出CAR-T疗法的公司，名为Kymriah。这种针对B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的一次性治疗在对标准治疗无反应的患者中，三个月后的缓解率达到83%。 吉利德是第二个将CAR-T疗法推向市场的公司。这家大型制药公司在美国食品药品监督管理局批准Kite的CAR-T细胞疗法Yescarta之前，仅几周就收购了CAR-T开发商Kite Pharma。该疗法在患有罕见血液癌症——侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者中诱导了72%的缓解率。 然而，对免疫系统的毒性影响，如细胞因子释放综合征和神经系统疾病，仍然是Kymriah和Yescarta令人担忧的问题。 一项关于这些CD19 CAR-T治疗的毒性的最新研究发现，Yescarta导致免疫系统疾病的比例高于Kymriah，而两种疗法的致命毒性事件相似。根据该研究，两种疗法的死亡率均为5.4%。作为对比，免疫检查点疗法的死亡率在0.36%到1.08%之间。 2021年2月，美国食品药品监督管理局批准了第三种CAR-T细胞疗法。Breyanzi由百时美施贵宝旗下的朱诺治疗公司开发，用于某些类型的非霍奇金淋巴瘤。尽管该疗法治疗后的完全缓解率为54%，但也可能引发严重的副作用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性。 一个月后，美国食品药品监督管理局批准了首个不针对CD19的CAR-T细胞疗法。由蓝鸟生物和百时美施贵宝开发的Abecma靶向B细胞成熟抗原（BCMA），是首个用于多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法。然而，该疗法仅在四种或更多先前治疗失败后使用，这并不令人惊讶，因为其缓解率仅为28%。 第五种获批的CAR-T疗法是Kite Pharma的Tecartus，于2021年10月初获批。该疗法用于成人复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，治疗三个月后的缓解率为52%。尽管未报告非常严重的不良反应，但92%的患者遭受了某种形式的细胞因子释放综合征，87%的患者出现了神经毒性。 许多公司正在进行CAR-T疗法的临床试验，包括英国的Autolus Therapeutics、TC Biopharm和Adaptimmune，法国的Cellectis，比利时的Celyad，以及美国的Bellicum Pharmaceuticals和Mustang Bio。 使CAR-T疗法更安全 尽管在临床试验中出现了严重的副作用和数起死亡事件，但有些人认为，对于对其他可用治疗方法均无反应的患者来说，CAR-T疗法值得一试。然而，CAR-T开发商已经在开发更安全的下一代CAR-T细胞。 其中之一是Cellectis。该公司开发了一种CAR-T技术，目前已授权给Servier和Allogene，该技术包含一个开关控制系统，只有在患者服用药物时才会激活经过改造的T细胞。该疗法正在进行第一阶段试验，此前在同情用药的情况下，挽救了两名患有侵袭性白血病的婴儿。 美国的Bellicum Pharmaceuticals正在开发一种类似的技术，名为GoCAR-T，需要药物rimiducid来激活CAR-T细胞。与其他CAR-T细胞疗法不同，Bellicum的方法靶向实体肿瘤。该公司的主要GoCAR-T候选药物目前正在针对特定类型的胰腺癌患者进行第一阶段/第二阶段试验。 靶向实体肿瘤是免疫肿瘤学领域的一大挑战。在这些癌症中，自然浸润的T细胞数量较少，而且肿瘤细胞会创造出一种免疫抑制环境，从而抑制免疫反应。这使得实体肿瘤比液体肿瘤更难治疗。 Celyad也在靶向实体肿瘤。该公司正在开发一种CAR-T版本，使T细胞携带另一种名为自然杀伤细胞的免疫细胞的受体。“这是一种颠覆性的技术，因为该受体能够结合八种不同的配体，这些配体在超过80%的实体和血液恶性肿瘤中表达。”Celyad的联合创始人克里斯蒂安·霍姆西解释道。“我们已经启动了该领域最大且最广泛的试验之一，针对七种适应症。” 另一种策略是将CAR-T细胞与其他类型的癌症免疫疗法相结合。例如，通过与阻断癌细胞对抗T细胞的防御机制的检查点抑制剂一同输注，可以提高CAR-T细胞的疗效并降低剂量。然而，这种方法的一个缺点可能是使CAR-T疗法本已令人望而却步的价格进一步提高。 事实上，上市的CAR-T疗法的定价已经引发了争议。在德国，诺华的Kymriah定价为32万欧元，吉利德的Yescarta定价为32.7万欧元。专家估计，在考虑进行该程序所需的住院和其他药物费用后，总费用可能超过每名患者100万欧元。 现货CAR-T细胞 CAR-T领域的一个主要目标是开发异体CAR-T疗法。也就是说，从健康供体中获取T细胞，以便在患者需要时随时可用，而不是分别改造每个患者的T细胞。 Cellectis是首个在临床试验中测试这两种现货CAR-T细胞疗法的公司，尽管有人怀疑该技术是否能达到使用患者细胞时相同的成功水平。一个关键挑战是降低移植物抗宿主病的风险，即供体的免疫细胞攻击患者的机体。 Celyad也在开发现货CAR-T疗法。其两种异体候选药物目前正在进行第一阶段试验，初步结果似乎很有希望，尚未报告严重的毒性。 现货技术将为患者节省宝贵的时间，目前患者需要等待大约两周时间，以便将其细胞运送到制造设施进行改造后再返回。但根据Celyad的联合创始人克里斯蒂安·霍姆西的说法，开发现货疗法是一条“科学上具有挑战性的途径”。 “我怀疑异体CAR-T能否成为真正的现货疗法。”他告诉我。“在免疫学方面，以及制造、运输、可追溯性和银行解决方案等必要条件方面，仍存在一些重大的科学挑战，以达到大规模患者治疗所需的规模。” 事实上，在2021年10月初，Allogene在一名淋巴瘤患者接受的基因编辑的现货CAR-T细胞中发现染色体异常后，整个异体CAR-T领域遭受了巨大打击。 在利益相关者试图确定这一发现的严重程度时，Allogene的整个临床管线被搁置。这导致Allogene和Cellectis的股价遭受重创，因为Allogene使用了Cellectis的基因编辑技术。 当科学家们试图了解如何克服这些技术挑战时，这些疗法在监管方面也面临着挑战。作为一种全新的疗法类型，CAR-T细胞介于几种监管框架之间，这些框架在不同国家之间可能差异很大。 挑战众多，该技术显然尚未完美，但CAR-T细胞为那些原本没有希望的患者带来了希望。随着首批疗法已经上市，未来几年将有更多更好的替代疗法问世。 参考资料：https://www.labiotech.eu/in-depth/car-t-therapy-cancer-review/ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。