Pharma& Schweiz GmbH

作者｜YY2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。  01  Acomplia ·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）·开发商：赛诺菲-安万特·批准年份：2006 年（英国）·适应症和用途：厌食抗肥胖药物·失败原因：安全性问题、市场表现不佳早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。  02  Effient·药物：Effient（prasugrel）·开发商：礼来·批准年份：2009年·适应症和用途：抗血栓·失败原因：安全性当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。2009年7月， 由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。  03  Exubera图片来源：HMP Global·药物：Exubera（胰岛素）·开发商：辉瑞·批准日期：2006年·适应症：糖尿病·失败原因：产品设计及价格辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。 彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。  04  Beovu（Brolucizumab） 图片来源：Fierce Pharma·药物：Beovu（Brolucizumab）·开发商：诺华·批准日期：2019年10月8日·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)·失败原因：安全性引发的法律诉讼诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。  05  药物：Eucrisa图片来源：McKensson Medical-Surgical·药物：Eucrisa（Crisaborole）·开发商：辉瑞·批准日期：2016年12月·适应症：特应性皮炎·失败原因：商业竞争、市场表现不佳2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。  06  Rubraca 图片来源：Medpage Today·药物：Rubraca（Rucaparib）·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）·批准日期：2016年12月·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌·失败原因：药效不佳，安全性问题Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。  07  Steglatro图片来源：Your Canada Drug Store·药物：Steglatro（ertugliflozin）·开发商：辉瑞·批准日期：2017年12月19日·适应症：2型糖尿病·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。  08  Ocaliva 图片来源：eMPR.com·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）·开发商：Intercept Pharmaceuticals·批准日期：2016年5月·适应症：原发性胆汁性胆管炎·失败原因：主要适应症未获批虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。  09  Lartruvo 图片来源：Cancer Therapy Advisor·药物：Lartruvo（Olaratumab）·开发商：礼来·批准日期：2016年10月19日·适应症：软组织肉瘤（STS）·失败原因：上市后验证性研究失败Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。  10  Dengvaxia （图片来源：Science）部分因Dengvaxia丧失儿童的父母， 出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）·开发商：Sanofi Pasteur·批准日期：2023年8月8日·适应症：登革热疫苗·失败原因：安全问题作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。 主要参考文献 1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜YY2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。  01  Acomplia ·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）·开发商：赛诺菲-安万特·批准年份：2006 年（英国）·适应症和用途：厌食抗肥胖药物·失败原因：安全性问题、市场表现不佳早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。  02  Effient·药物：Effient（prasugrel）·开发商：礼来·批准年份：2009年·适应症和用途：抗血栓·失败原因：安全性当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。2009年7月， 由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。  03  Exubera图片来源：HMP Global·药物：Exubera（胰岛素）·开发商：辉瑞·批准日期：2006年·适应症：糖尿病·失败原因：产品设计及价格辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。 彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。  04  Beovu（Brolucizumab） 图片来源：Fierce Pharma·药物：Beovu（Brolucizumab）·开发商：诺华·批准日期：2019年10月8日·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)·失败原因：安全性引发的法律诉讼诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。  05  药物：Eucrisa图片来源：McKensson Medical-Surgical·药物：Eucrisa（Crisaborole）·开发商：辉瑞·批准日期：2016年12月·适应症：特应性皮炎·失败原因：商业竞争、市场表现不佳2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。  06  Rubraca 图片来源：Medpage Today·药物：Rubraca（Rucaparib）·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）·批准日期：2016年12月·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌·失败原因：药效不佳，安全性问题Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。  07  Steglatro图片来源：Your Canada Drug Store·药物：Steglatro（ertugliflozin）·开发商：辉瑞·批准日期：2017年12月19日·适应症：2型糖尿病·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。  08  Ocaliva 图片来源：eMPR.com·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）·开发商：Intercept Pharmaceuticals·批准日期：2016年5月·适应症：原发性胆汁性胆管炎·失败原因：主要适应症未获批虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。  09  Lartruvo 图片来源：Cancer Therapy Advisor·药物：Lartruvo（Olaratumab）·开发商：礼来·批准日期：2016年10月19日·适应症：软组织肉瘤（STS）·失败原因：上市后验证性研究失败Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。  10  Dengvaxia （图片来源：Science）部分因Dengvaxia丧失儿童的父母， 出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）·开发商：Sanofi Pasteur·批准日期：2023年8月8日·适应症：登革热疫苗·失败原因：安全问题作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。 主要参考文献 1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024.  2024活动预告  3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会  关键词：  临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

一年时间，对于开发新药的长跑而言太过短暂，却足以令身处买方市场的创业者们大起大落。当2023 ASCO年会如期而至，Clovis首席执行官Patrick Mahaffy或许会想起一年前的情景。那次会议上，Mahaffy不遗余力地为Rubraca辩护，后者拟申报治疗卵巢癌的新适应症面临着FDA质疑。采访中，Mahaffy强调，Rubraca开展的III期研究ATHENA-MONO数据没有任何值得担忧的问题。这种势在必得，还可追溯到2019年初。作为一度与Clovis相提并论的Biotech，Tesaro彼时刚被GSK以51亿美元收购。Mahaffy公开回应，Clovis欢迎任何“橄榄枝”以共同开发Rubraca，问题是没人站出来。言外之意，倒有些埋怨行业“不识货”。但正是这款看似颇具潜力的PARPi，之后几年里将Clovis的命运牢牢捆绑。随着市场开拓缓慢，适应症被撤回，Clovis最终走向破产的结局。Clovis未尝没做挣扎。只不过，申请破产的6个月后，FDA将微弱的希望之火吹灭。根据SEC披露的最新文件，FDA已在5月26日向Clovis发出CRL。简言之，批准晚期卵巢癌患者的一线维持治疗这项新适应症前，FDA仍想看到更多数据。然而，此时Clovis的资产仅有3.19亿美元，债务却高达7.54亿美元，手头7500万美元的贷款，聊以应付破产程序期间的运营开支。Clovis时代的落幕了，其他Biotech会好吗？1有效但“不成熟”的数据晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，曾被视作Clovis唯一商业化产品的反击跳，拟定目标审评日期原本在今年6月25日。眼下看来，这个节点已无甚意义，但一年前，市场尚抱有信心。2022年3月，Clovis对外宣布，ATHENA-MONO单一疗法组的积极顶线数据表明，作为维持治疗的Rubraca达到主要终点，显著改善无进展生存期（PFS）。ATHENA-MONO共纳入538名患者，并进行随机分组。与安慰剂相比，Rubraca单药治疗将所有患者的疾病进展或死亡风险降低了48%，且无需考虑肿瘤生物标志物状态。接受Rubraca治疗的患者在20.2个月内没有出现疾病进展，而使用安慰剂人群则为9.2个月。一项探索性的亚组分析中，Rubraca使同源重组缺陷（HRD）阴性患者的风险降低35%。那些服用Rubraca的病人没有病情进展的中位时间为12.1个月，安慰剂组为9.1个月。ATHENA-MONO研究中HRD阴性患者PFS单论这些数据，Rubraca与背靠MNC的PARPi放一起也有一战之力。首先，Rubraca比阿斯利康推出的Lynparza更有优势，后者已被FDA批准用作一线维持性卵巢癌治疗，但仅限于HRD患者。而同GSK的Zejula相较，Rubraca也显得更胜一筹。根据III期试验结果，Zejula把疾病进展或死亡风险在整体人群中降低38%，在HRD阴性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的数据。虽然上述交叉试验比较因未能顾及更多控制变量而有失偏颇，市场仍愿意为此买单。消息公布后，Clovis的股价一度上涨超过50%。基于该结果，Clovis去年第二季度向FDA提交一份补充性新药申请，用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。可是，FDA却要求更多的数据，尤其涉及总生存（OS）信号方面。FDA认为，Rubraca和安慰剂的死亡风险大致相同，“数据仍然不成熟”，计算总生存率所需的死亡人数只发生了25%，而FDA设置的标准线是50%。2022 ASCO年会上，Mahaffy透露，收集这些额外的数据可能还需要2年。并且，他援引2017年FDA肿瘤科主任Richard Pazdur参与撰写的关于卵巢癌临床试验终点的白皮书称，“OS以外的终点……可以被用来进行监管决策”。考虑到患者会继续接受影响生存期的多种后期治疗，一线治疗中的药物很难显示出生存获益。这意味着， 即使Clovis等待了2年，可能仍无法得到一个明确的OS数据。大概部分出于上述因素，Clovis不顾FDA的警告，提交了新适应症的注册申请。可惜，Clovis的故事终究并没有迎来华丽的转折。2年销售峰值仅1.64亿美元如果要论上市速度，Rubraca并不逊色多少。2014年Lynparza上市，领跑全球PARPi市场。该项批准被FDA称赞为卵巢癌新型药物中首款迈向“靶向、个性化”的里程碑。2年后，作为一家体量不算大的Biotech，Clovis凭借加速批准，为Rubraca拿下“第二款PARPi”之名。Rubraca的问世，可谓Clovis股价第二波攀升起点。此前，Clovis靠着Rociletinib（CO-1686）这款引进的第三代EGFRi，一度与阿斯利康的奥希替尼（AZD9291）打得不可开交。二者的开发进度和试验数据十分接近，这一时期的Clovis市值首次突破百亿美元，直到2015年，FDA对奥希替尼放行却质疑Rociletinib的数据，Clovis股价转而回落。面对难以挽救的局面，Clovis从日后同被并称为“PARPi双子星”的Tesaro身上看到转机。彼时，Tesaro公布Niraparib惊人的III期数据，Rubraca虽处于II期临床，却也令Clovis股价获得近20%的涨幅。Clovis迅速将重心转移到从外部引进的Rubraca上，并同样对标阿斯利康开发的Lynparza，市值再度突破百亿美元。从单药维持治疗复发性卵巢癌，到单药治疗携带BRCA突变卵巢癌、转移性去势抵抗性前列腺癌，Clovis以大约每2年新增一项适应症的速度，推进Rubraca的市场开发。不过相较有MNC傍身的PARPi，Rubraca放量并不顺利。纵使采取类似扩张策略，Lynparza的一骑绝尘让Rubraca难以望其项背。2015年至2017年，Lynparza分别卖出0.94亿美元、2.18亿美元和2.97亿美元。顶着“第二款”名头的Rubraca，并未给Lynparza造成实质打击，诸如GSK买来的Zejula这些后来者们向上突围，连带把Rubraca的份额一再挤压。三款PARPi销售额对比反观Rubraca，其销售额自2019年开始就增长乏力，2020年迎来1.64亿美元峰值后快速下降。Clovis将之归结为大流行的影响，可Lynparza去年的销售额仍在26亿美元以上。Clovis的真正挑战是，Rubraca不但未能提高原有市场的渗透率，还丢掉了本就为数不多的获批适应症。2022年，先是EMA启动对Rubraca作为BRCA突变卵巢癌的三线治疗药物的审查，CHMP建议限制Rubraca的使用；后有FDA撤下该药在美国获批的同一适应症，并要求Rubraca作为复发性卵巢癌的二线维持治疗适应症仅限于tBRCA突变患者。在此背景下，Clovis把希望寄托到ATHENA-MONO，将Rubraca带向晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。但是，FDA不放行，Clovis居高不下的研发成本和销售费用，就只能加速其自身财务状况的恶性循环。2022年下半年，左支右绌的Clovis走向“资本寒冬”中不少Biotech都走过的道路，裁员、卖身、贷款，最终无奈申请破产。尚未获批的靶向成纤维细胞活化蛋白放射治疗候选药物FAP-2286，被诺华以5000万美元预付款捡漏，尽管取得一些开发和监管里程碑、销售里程碑后，诺华还需支付数亿美元。而仅有的商业化产品Rubraca，也在今年4月作价1.35亿美元，出售给Pharma& Schweiz GmbH。3PARPi与Biotech的“原罪”上世纪90年代，发表在Science的研究提出，从果蝇中观察到的“合成致死”理念可用作抗癌药物开发。PARPi便是首个被成药验证的“合成致死”药物类型。靶向PARP的理由在于，细胞每天都因受各种刺激产生大量DNA损伤，PARP则对关键的DNA受损进行修复。只抑制PARP并不会扰乱修复过程，因为人体还存在另一套修复工具BRCA1/2。科学家发现，一些肿瘤细胞发生BRCA1/2突变，此时PARPi的介入就会造成肿瘤细胞死亡。PARPi给卵巢癌治疗带来历史性的突破，并逐渐开辟出新的赛道可能。2014年Lynparza问世至今，全球获批的PARPi共计6款，市场规模朝着30亿美元以上持续增长。不过，PARPi被热捧的背后，也存在着愈发难以忽视的安全性问题。Rubraca申请的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗受挫，一个很重要的原因，就是该药在ARIEL4中表现出的副作用。ARIEL4是Rubraca获批BRCA突变卵巢癌三线治疗适应症的上市后研究，数据显示，该药与31.3%的死亡风险增加有关。这令FDA考虑取消该批准。其实不止Rubraca，2022年，Lynparza、Zejula等PARPi由于潜在增加死亡风险的可能性，在FDA审查下，都被先后撤回放行的卵巢癌相关适应症。研究指出，上述毒性问题部分与市面PARPi的选择性有关。已有大量报道证实，由于人体内一些正常细胞也经常处于快速增殖状态，不可避免出现DNA损伤，PARPi给药会出现血液毒性。另外，使用化疗药物后经常导致DNA损伤，再与PARPi联合，便可能导致血液毒性的叠加。选择更精准的靶点，例如开发PARP1高选择性的药物，避免抑制PARP2，或许能避免现有药物的贫血毒性。但此类假设，大概与捉襟见肘的Biotech无缘。当资本市场从一个盲目乐观的极端向另一个过度谨慎的极端偏移，MNC固然可以靠着家大业大、左右挪腾的优势或全身而退、或弃车保帅，但范围受限的Biotech，却难以再单凭“高风险换取高回报”的故事吸金续命。破产于Clovis而言或许是结束，但对一众Biotech来说，可能只是个开始。雪上加霜的是，除去资金上的筹措难题，监管端在某些方面对Biotech似乎也不甚友好。近期，Pink Sheet的一篇文章揭示，制药公司的规模越大，它们的NDA和BLA就越容易被通过。2021至2023年4月FDA对各体量公司NDA/BLA决定占比根据分析，从2021年到今年4月，FDA对近200份NDA和BLA的决定中，大型公司获批率高达78%，中小型公司只有60%获得批准。与此相对，大型公司收到CRL的比例为20%，中小型公司的占比却达到31%。如今，FDA正在经历着新一轮改革，试图采用趋严标准，以回应30余年来加速批准制度积攒的沉疴。如果MNC都难以再借助“捷径”抢先占领市场，那么Biotech或许就更不易被FDA所信任。Tesaro的PARPi虽然比Rubraca晚了数月获批，商业化表现却颇为不俗。2017年到2018年，Zejula分别创收1.09亿美元、2.6亿美元。尽管如此，Tesaro还是选择“寄人篱下”。这是先见之明抑或无心插柳不重要，重要的是，Tesaro和Zejula都以某种方式活了下来。5年过去，同属昔日“PARPi双子星”，沦落至破产、变卖寥寥家当的Clovis，会不会想起它冲刺百亿美元市值后全身而退的另一种可能？参考文献：1.FDA rejects Clovis' long-shot bid for approval of Rubraca；Fierce Pharma2.卖药不如卖公司：Tesaro与Clovis的云泥殊路；美股滚雪球3.鏖战PARP抑制剂：辉瑞、阿斯利康等被撤回与待开拓的；同写意4.合成致死的引领者----PARP1/2抑制剂分析及发展方向？；苔纹5.FDA Complete Response Letter Rates Vary With Sponsor Size；Pink Sheet6.15天撤市的首款BCMA ADC，拯救不了FDA与加速批准；同写意