Izalontamab Brengitecan

2026 年 6 月 26 日，《Cancer Treatment Reviews》在线发表了综述《Treatment of breast cancer brain metastases in the era of novel drugs》（新药时代乳腺癌脑转移的治疗），把乳腺癌脑转移的全身治疗按分子亚型逐层拆开：HR+/HER2− 从 CDK4/6 抑制剂、口服 SERD、PI3K 通路抑制剂一直到 ADC，HER2+ 从大分子单抗、TKI 到 T-DXd 及其联合，三阴性乳腺癌的免疫治疗与 ADC，胚系 BRCA1/2 突变者的 PARP 抑制剂，另有一节专门讨论全身药物与放疗、立体定向放射外科同期使用的安全性。 脑转移的发生率按亚型分化——HR+/HER2− 约 15%、HER2+ 约 31%、TNBC 约 32%，诊断后中位总生存约 8–9 个月，且约半数原发 HER2 阴性肿瘤的脑转移灶可转为 HER2-low 甚至 HER2 阳性；HER2+ 是唯一把「活动性脑转移」写进前瞻性证据的亚型，HER2CLIMB 中 tucatinib 联合曲妥珠单抗与卡培他滨把中枢神经系统无进展生存从 4.2 个月推到 9.9 个月（HR 0.32）、中位 OS 18.1 对 12.0 个月，DESTINY-Breast12 的 12 个月 CNS-PFS 达 58.9%，活动性与稳定性脑转移分别为 60.1% 与 57.8%；TUXEDO-1 中单用 T-DXd 治疗活动性脑转移，颅内客观缓解率（intracranial objective response rate，iORR）73.3%、中位 PFS 21 个月；HR+/HER2− 的颅内数据大多来自回顾性或探索性分析，abemaciclib II 期 iORR 仅 5.2%、颅内临床获益率（intracranial clinical benefit rate，iCBR）24%，ribociclib 一线至进展时间（time to progression，TTP）未达到；TNBC 结局最差，ASCENT 中 sacituzumab govitecan（SG）的脑转移亚组客观缓解率3% 对 0%，而 ABC 试验用 adebrelimab 联合贝伐珠单抗与铂类做到 iORR 77.1%、CNS-PFS 10.3 个月。 三个亚型的证据成熟度差了一整个台阶：HER2+ 已有 III 期数据与专门的脑转移队列（DESTINY-Breast12 是迄今最大的前瞻性研究），HR+/HER2− 仍以回顾性与探索性亚组为主，TNBC 只有小样本 II 期。综述自己给出的五级分层里（图 2），只有 tucatinib 与 T-DXd 落在「强」这一档，palbociclib、abemaciclib、拉帕替尼、来那替尼与 T-DM1 在「中等」，olaparib、talazoparib、SG、Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂都只在「有限」。 摘要 乳腺癌脑转移（BCBMs）是致病与致死的重要原因，在各分子亚型中均属关键的未满足临床需求。随着全身治疗改善延长了转移性乳腺癌的生存、神经影像的进步使 CNS 病变更早被发现，其发生率正在上升。历史上，治疗主要依赖手术与放疗等局部手段，因为许多全身药物穿过血脑屏障的能力有限。然而，随着具临床意义颅内活性的全身治疗不断开发，治疗格局正快速演变。在激素受体阳性／HER2 阴性疾病中，靶向与新型内分泌为基础的治疗可望达到具治疗意义的 CNS 浓度，治疗选择正在扩展；此外，靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路以及抗体偶联药物的日益广泛使用，包括 trastuzumab deruxtecan 用于 HER2-low 与 HER2-ultralow 疾病，可能进一步拓宽全身治疗策略。在 HER2 阳性乳腺癌中，可穿透脑的酪氨酸激酶抑制剂与高活性 ADC 显著改善了结局；以 tucatinib 为基础的联合与 trastuzumab deruxtecan 已在前瞻性试验中显示出可观的颅内活性，支持即使存在活动性脑转移也可采用全身治疗，从而改变了治疗范式。最后，在三阴性乳腺癌中结局仍然很差，但 ADC、免疫为基础的治疗以及针对胚系 BRCA 突变疾病的 PARP 抑制剂正在研究中。一项主要局限是脑转移患者在临床试验中的代表性不足。本综述总结各亚型 BCBM 全身治疗的现有证据，并强调开展纳入 CNS 的试验、开发有效 CNS 活性药物的必要性。 一、研究背景 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占全球新诊断肿瘤总负担的 10% 以上。尽管药物研发取得显著进展，BC 仍是癌症相关死亡的主要原因之一。乳腺癌脑转移可导致更差的临床结局，并伴随谱系广泛的神经功能损害，显著影响生活质量。 随着转移性乳腺癌生存不断改善，脑转移的累积发生率预计上升。这一趋势还因神经影像的进步而被放大，后者提高了对症状性与无症状 CNS 病灶的检出。BM 的发生率因分子亚型而异。一项近期 meta 分析报告，HR+/HER2− MBC 的 BM 发生率约 15%，HER2+ 疾病约 31%，TNBC 约 32%，凸显其生物学异质性。此外，BM 可能表现出独特的治疗耐药机制，并与原发肿瘤存在不一致；约半数原发 HER2 阴性肿瘤的 BM 可转为 HER2-low 甚至 HER2 阳性，提示原发肿瘤与转移灶之间存在分子分歧。BM 诊断后的中位 OS 约为 8–9 个月，HER2+ 亚型生存更长，TNBC 结局更差。 无论亚型如何，BM 都可能伴随症状，且具有共同的处理范式。BM 的症状管理常包括糖皮质激素与抗癫痫药。手术与放疗等局部治疗较少依赖肿瘤生物学。手术可快速缓解占位效应、减少对糖皮质激素治疗的需求，并提供组织用于组织病理学评估。RT 以全脑放疗或 SRS 的形式实施，是一种无创替代方案，常为优先选择。虽然 WBRT 在某些情况下可改善生存，但其长期神经认知风险必须仔细权衡。近年来，在技术可行的前提下，SRS 已成为脑部 RT 越来越优先的选择，因为与 WBRT 相比，它已被证明可显著改善症状与生活质量。 传统上，血脑屏障因其选择性通透性，一直是 BCBM 有效全身治疗的主要障碍。然而，在存在转移灶时，肿瘤诱导的新生血管形成导致 BBB 破坏，而脑部 RT 可进一步增强这一过程，形成一个更通透且异质的血肿瘤屏障，使药物得以不同程度地渗透，包括抗体这类大分子。全身治疗的选择越来越由分子亚型驱动。局部与全身治疗是互补的，因为 BM 的管理是多学科的，包括手术、RT 与全身治疗（图 1）。在乳腺癌所有主要亚型中，新型全身治疗正在改变治疗范式。虽然若干新药已被证明可改善 BC 的临床结局，但对 BM 控制的疗效仍不理想。已被证明可改善 MBC 中 CNS 控制并带来更好结局的药物，多数是在 HER2+ MBC 中开发的，包括酪氨酸激酶抑制剂与 ADC。 尽管有这些进展，许多此类药物 CNS 疗效的稳健数据仍然有限，其穿透 BBB 的能力常常不确定。关于新药 BM 疗效的数据有限，因为活动性 BM 患者常因预后更差、症状管理特殊而被排除在临床试验之外。本综述总结乳腺癌脑转移全身治疗的现状，聚焦新兴疗法及其临床意义（表 1 至表 3、图 2）。 图 1　按症状状态与分子分型制定的 BCBM 治疗路径 本图取自原文 Figure 1（有裁切），版权归原作者及原出版方所有。 图 2　BCBM 全身治疗 CNS 活性的五级证据分层 本图取自原文 Figure 2（有裁切），版权归原作者及原出版方所有。 二、HR+/HER2− 乳腺癌 HR+/HER2− 是 BC 中 CNS 播散发生率最低（约 15%）的分子亚型。尽管如此，该亚型 BM 患者的负担仍相当可观，且常常缺乏恰当的指南推荐。HR+/HER2− 疾病通常对内分泌治疗敏感，新型疗法正逐步把化疗推向更后线，让位于 ET、靶向治疗与 ADC。这些治疗对 BM 的预后作用并不一致，且最常通过回顾性方式研究，这也考虑到 BM 的存在常常是若干临床试验的排除标准，尤其是活动性 BM。 一线 ET 药物包括芳香化酶抑制剂与氟维司群。AIs 已被证明可降低脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的雌二醇浓度，来曲唑尤为明显，但其在 HR+ BCBM 中的疗效证据有限。氟维司群单药或联合方案已被充分测试，但 BCBM 人群的结局仅在病例系列中报告。一项回顾性研究提示，BM 诊断后接受 ET 的患者 OS 有显著获益（15 对 4 个月，p < 0.001），提示其内分泌敏感性。 CDK4/6 抑制剂 细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂联合 ET 是 HR+ MBC 的标准一线治疗。然而，多数注册研究排除了活动性 BM 患者，因此可得数据主要来自真实世界与回顾性研究。 临床前模型显示 palbociclib 与 ribociclib 的 CNS 穿透差，而 abemaciclib 可达更高的 CNS 浓度。药物在 CNS 的穿透通常受主动外排转运体限制，包括 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）与乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）。体外研究显示，abemaciclib 既是 P-糖蛋白的底物也是其抑制剂，提示外排泵的影响可能弱于其他 CDK4/6 抑制剂。 在一项临床前研究中，palbociclib 被发现能有效穿过 BBB 并抑制多形性胶质母细胞瘤颅内异种移植瘤的生长；一项篮子试验评估其在携带 CDK 通路改变的 BM 患者中的 CNS 疗效，显示颅内获益率 53.3%（90% CI 30–76%）。在一项 II 期试验中，abemaciclib 在经重度治疗的 HR+/HER2− BM 患者（中位 3 线治疗）中接受测试，iORR 为 5.2%，未达到研究主要终点，而 iCBR 为 24%。不过，abemaciclib 及其活性代谢物在 BM 组织中达到了治疗浓度，预期足以抑制 CDK4 与 CDK6。CompLEEment-1 试验在 3246 例患者中考察一线 ribociclib 联合来曲唑；在 BM 亚组（51 例）中，TTP 未达到，疗效结局与无 BM 的患者相似。 即使 CDK4/6 抑制剂在 BM 患者中的结局尚不明确，专家仍建议在这一情境下基于其潜在活性使用 CDK4/6 抑制剂，主要着眼于 abemaciclib 令人鼓舞的 CNS 穿透数据，适用于稳定 BM 患者。 新型内分泌治疗 新型口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degraders，SERDs）改善了 HR+/HER2− MBC 的结局，尤其在携带 ESR1 突变的患者中，该突变似乎与 BM 风险升高相关。Elacestrant 与 imlunestrant 是仅有的两个获美国食品药品监督管理局批准的口服 SERD，依据是 EMERALD 与 EMBER-3 试验的结果，但这两项试验中 BM 患者的结局尚未公布。Elacestrant 能成功穿过 BBB，并在临床前模型中显示出优于氟维司群的活性。Imlunestrant 在临床前模型中显示出有前景的脑部活性。其他口服 SERD 处于后期临床开发阶段，如 camizestrant 与 giredestrant，仍需临床前与探索性数据来评估其 CNS 活性。SCR-6852 是一种口服、高脑穿透性的 SERD，在 HR+ 乳腺癌模型中显示出抗肿瘤活性，目前正在 HR+/HER2− BCBM 患者中开展联合 palbociclib 的 I 期试验（NCT05293964）。 新型 ET 如蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimerics，PROTACs）、完全雌激素受体拮抗剂（complete estrogen receptor antagonists，CERANs）与选择性雌激素受体共价拮抗剂（selective estrogen receptor covalent antagonists，SERCAs）正在开发中，其中部分已在临床前模型显示颅内活性。Ib/II 期 ELECTRA 试验（NCT05386108）正在专门针对 BCBM 患者研究 elacestrant 与 abemaciclib 的联合。此外，EMBER-3 试验的长期数据将揭示 imlunestrant 联合 abemaciclib 的 CNS 活性，该组合是一种潜在的脑穿透性治疗选择。 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂是 HR+/HER2− MBC 二线治疗的一个有价值的选择。约 25%–50% 的 HR+/HER2− MBC 可检出该通路改变，主要表现为 PIK3CA 激活性突变（约 40%）以及 AKT 或 PTEN 改变（约 5%–15%）。PIK3CA 激活性突变发生在 BC 发展的早期，并在克隆演化中通常被保留，提示其可能为驱动突变。PI3K 通路被认为在多数 BCBM 中特别活跃，与分子亚型无关。在一个 307 例患者的队列中，BM 在 PIK3CA 突变肿瘤中显著更常见（30.8% 对 17.1%，p = 0.0049），并与更短的 OS 相关（0.48 年对 1.09 年，p = 0.019）。 依维莫司是唯一获批用于晚期 HR+/HER2− MBC 的 mTOR 抑制剂，依据是 BOLERO-2 试验，而该试验排除了 BM 患者。 两个 PI3K-α 选择性抑制剂（alpelisib 与 inavolisib）与一个 AKT1 抑制剂（capivasertib）已获批联合 ET 用于携带 PIK3CA 和/或 AKT/PTEN 改变的患者，另有若干其他药物正在研究中。在临床前与临床模型中，alpelisib 似乎不能穿过 BBB。然而，一例病例报告显示其在 BCBM 中有明显活性。capivasertib 与 inavolisib 的 CNS 活性目前无数据。值得注意的是，在正在研究的新型 PI3K 抑制剂中，paxalisib（GDC-0084）与 LOXO-783 均显示出高效的脑穿透，因而可能为 CNS 受累患者带来额外获益。Tersolisib（STX-478）被专门设计为可穿过 BBB。不过，这些药物仍处于临床开发早期，而 LOXO-783 因在一项 I 期临床试验中活性有限、腹泻发生率高而停止了开发。 抗体偶联药物 抗 HER2 与抗 Trop2 的 ADC 正在取代内分泌为基础治疗进展后的标准化疗。T-DXd 已被证明是 HER2 阳性 CNS 受累患者的有效治疗，但 HER2-low 患者的数据一致性较差。DESTINY-Breast04 的探索性分析评估了基线 BM 患者的颅内疗效数据，T-DXd 队列 24 例，TPC 队列 11 例。T-DXd 队列的 iORR 为 25%，化疗队列为 0%，T-DXd 的中位颅内 PFS 为 9.7 个月（95% CI 4.4–15.1 个月），化疗组不可评估。一项回顾性研究评估了 29 例接受 T-DXd 患者的 CNS 结局，总体 iORR 为 10%，HER2-low 亚组为 6%，颅内临床获益率总体 58%、HER2-low 患者 50%，HER2+ 与 HER2-low MBC 的 PFS 与 OS 相似，提示 CNS 疗效低于既往报告，但与 HER2+ 患者相当。II 期 DAISY 试验中一项关于基线 BM 患者使用 T-DXd 的亚组分析报告，10 例 HER2-low 疾病患者的中位 PFS 为 4.1 个月、临床获益率（CBR）50%，而 HER2+ 患者的中位 PFS 为 13 个月、CBR 91.7%。在 II 期 DEBBRAH 试验——该试验评估 T-DXd 用于 HER2+ 或 HER2-low 的 BCBM 和/或软脑膜转移（leptomeningeal disease，LMD）患者——的 HER2-low 队列中，无症状未治疗 BM 的 iORR 为 50%，局部治疗后进展的 BM 为 33.3%，总体中位 PFS 为 5.4 个月。TUXEDO-4 是一项正在进行的 II 期试验，评估 T-DXd 在伴活动性 BM 的 HER2-low MBC 中的作用。 这些研究提示 T-DXd 在 HER2-low MBC 中具有 CNS 活性。现有数据提示，表达 HER2 的 BM 总体发生率高于既往认识，这也与原发肿瘤和 BM 之间 HER2 表达的不一致有关。此外，HER2-low BC 是一个异质性实体，区分 HR+/HER2-low 与 HR−/HER2-low 疾病对于系统分析该亚组的结局至关重要。 SG 是首个获批用于 HR+ MBC 的抗 Trop2 ADC，依据是纳入 BM 患者的 TROPiCS-02 试验。多项研究证明，SG 在 BM 患者的 CNS 内达到具有临床意义的浓度，生物标志物分析提示其载荷在靶部位直接释放而实现递送。然而，关于 SG 在 HR+ BM 患者中活性的稳健数据在文献中仍然缺乏。正在进行的 I–II 期临床试验将评估 SG 在 HR+ 疾病伴 BM 患者中的活性。 Dato-DXd 近期基于 TROPION-Breast01 的主要结果获批用于 HR+ MBC。其亚组分析似乎未显示 Dato-DXd 在基线 BM 患者中优于化疗。在其他情境中，已有数据显示 Dato-DXd 具有有前景的颅内活性。II 期 DATO-base 试验正在评估 Dato-DXd 在 HER2 阴性 BCBM 中的活性。 其他 ADC 正在开发中。在一项 Ia/Ib 期试验中，ESG401（抗 Trop2 ADC）在 BM 患者中显示出 38% 的 iORR 与 4.6 个月的中位 PFS，其中 31%（5/16）为 HR+/HER2− MBC。 表 1　HR+/HER2− 与 HER2-low 乳腺癌脑转移的已发表研究 研究（NCT 号） 方案 分期 脑转移患者（n） 颅内结果 Bergen 等（2019） ET 对比非 ET 回顾性 198（88 例 ET；110 例非 ET） 中位 OS 15 对 4 个月（p < 0.001） NCT02896335 palbociclib II（篮子试验） 52（15 例脑转移可评估） iCBR 53.3%（90% CI 30–76） NCT02308020 abemaciclib（A 组，脑转移） II 58 iORR 5.2%（95% CI 0.0–10.9）；iCBR 24%（95% CI 13.1–35.2）；中位 OS 12.5 个月（95% CI 9.3–16.4） CompLEEment-1（NCT02941926） ribociclib + 来曲唑 IIIb 51 TTP 未达到（95% CI 15.5–未达到） DESTINY-Breast04（NCT03734029） T-DXd 对比 TPC III 35（24 例 T-DXd；11 例 TPC） iORR 25%（6 例；95% CI 9.8–46.7）对 0%（0 例；95% CI 0–28.5）；中位治疗时长 6.6 个月（0.3–24.3）对 1.4 个月（0.4–17.4）；颅内 PFS 9.7 个月（95% CI 4.4–15.01）对不可估计 Zhang 等（ASCO 2024） T-DXd 回顾性 29（16 例 HER2-low） iORR 6%；iCBR 50% DAISY（NCT04132960） T-DXd II 10 例 HER2-low（12 例 HER2+） iCBR 50%（HER2-low，95% CI 18.7–81.3）；HER2+ 为 91.7%（95% CI 61.5–99.8）；中位 PFS 4.1 个月（HER2-low，95% CI 2.3–11.7）；HER2+ 为 13 个月（95% CI 7.1–未达到） DEBBRAH（NCT04420598） T-DXd II 无症状未治疗 BM 6 例（2 组）；局部治疗后进展 BM 6 例（4 组），均为 HER2-low iORR 50%（95% CI 11.8–88.2，2 组）；33.3%（95% CI 4.3–77.7，4 组）；中位 PFS 5.4 个月（95% CI 4.1–10.0） 三、HER2+ 乳腺癌 近三分之一的 HER2+ BC 患者最终出现 CNS 受累，而这一发生率可能被低估，因为目前并不推荐对无症状 BM 进行筛查，尽管大部分专家认为对 HER2+ 患者进行 BM 筛查可作为一项潜在的标准做法。 BM 的存在与生存缩短相关，自 CNS 疾病诊断起中位 OS 约 13 个月。预测 BM 发生时间更短的预后因素包括更年轻、HR− 状态、更大的肿瘤、更高的分级，以及新辅助／辅助阶段未接受抗 HER2 治疗。抗 HER2 治疗在 HER2+ BM 患者中带来可观的获益幅度，结局优于 TNBC。 抗 HER2 单克隆抗体 曲妥珠单抗与帕妥珠单抗是 HER2+ MBC 全身治疗的骨架。这些抗体因分子量而对 BBB 的穿透有限，但在局部 RT 之后或存在脑膜癌病时，CNS 浸润可能增加。临床前研究显示其能有效穿透 CNS，但药代动力学分析提示颅内药物浓度低于治疗阈值。 registHER 试验显示，接受曲妥珠单抗的 CNS 疾病患者 OS 延长（17.5 对 3.7 个月，HR 0.25，95% CI 0.20–0.33，p < 0.001），其他研究亦予以证实。 在促成曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向一线获批的 CLEOPATRA 试验中，以 BM 作为疾病进展首个部位的发生率在帕妥珠单抗组（13.7%）与安慰剂组（12.6%）之间相似，但以 CNS 转移作为疾病进展首个部位的中位发生时间在帕妥珠单抗组更长（15.0 对 11.9 个月，HR 0.58，95% CI 0.39–0.85，P = 0.0049），OS 呈现有利于双靶向阻断的趋势（34.4 对 26.3 个月，HR 0.66，95% CI 0.39–1.11）。 II 期 PATRICIA 试验研究了帕妥珠单抗联合高剂量曲妥珠单抗在既往 RT 后仍出现 CNS 进展的 BM 患者中的活性。iORR 为 11%，中位 CNS-PFS 为 4.6 个月，6 个月时 CNS 的临床获益率为 51%，显示高剂量曲妥珠单抗具有中等的 CNS 活性。其他回顾性研究一致证实了双靶向阻断在存在 BCBM 时的获益。 鉴于曲妥珠单抗与帕妥珠单抗在控制颅外疾病方面的高效力，临床获益与抗 HER2 药物看似有限的 CNS 活性之间的差距，部分可通过减少颅外肿瘤克隆的间接效应来解释，从而限制了 CNS 种植。 抗 HER2 抗体对早期 BC 中 CNS 复发风险的影响仍有争议。虽然一些研究报告辅助曲妥珠单抗使以 BM 作为复发首个部位的发生率略有升高，但 HERA 与 APHINITY 等大型试验未发现 CNS 复发率的显著差异。 HER2 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 因其低分子量与药理学特性有利于 CNS 穿透，已在 BCBM 中显示出活性。多项研究提示接受 HER2 TKI 治疗的患者具有 CNS 疗效。 拉帕替尼在 BTB 被破坏的背景下于 BM 中达到治疗活性，但在正常脑组织中不能。在 LANDSCAPE 试验中，拉帕替尼联合卡培他滨作为 BM 患者的一线治疗接受测试，iORR 为 65.9%（95% CI 50.1–79.5%）。在 EGF100151 试验中，LC 组报告的 CNS 复发少于单用卡培他滨组（2% 对 6%，p = 0.045）。EGF104900 试验研究了曲妥珠单抗进展后使用拉帕替尼联合或不联合曲妥珠单抗；在 CNS 疾病患者中，接受联合治疗者 OS 数值上更长（11.9 对 8.7 个月），且获益幅度在有 BM 与无 BM 的患者中相似。在 CEREBEL 试验中，LC 在预防 CNS 疾病方面并不优于曲妥珠单抗-卡培他滨（3% 对 5%，p = 0.36）。 来那替尼在多项研究中显示出 CNS 活性，尽管临床前研究提示其药理学特性导致 CNS 穿透低。在 NEfERT-T 中，与曲妥珠单抗-紫杉醇相比，来那替尼-紫杉醇降低了 CNS 复发（RR 0.48；95% CI 0.29–0.79；P = 0.002）并延迟了至 CNS 进展的时间（HR 0.45；95% CI 0.26–0.78；P = 0.004）。在 TBCRC 022 研究中，来那替尼-卡培他滨证实了颅内活性：拉帕替尼初治患者的 iORR 为 49%、中位 PFS 5.5 个月、中位 OS 13.3 个月，而拉帕替尼经治患者的 iORR 为 33%、中位 PFS 3.1 个月、中位 OS 15.1 个月。NALA 试验比较了来那替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨。来那替尼在数值上降低了因 CNS 疾病而干预的比例（22.8% 对 29.2%，HR 0.78，95% CI 0.60–1.01，p = 0.043），并在 BM 患者中相比拉帕替尼改善了中位 PFS（7.8 对 5.5 个月，HR 0.66，95% CI 0.41–1.05）与 CNS 结局（iORR 26.3% 对 15.4%）。在早期阶段，ExteNET 试验中在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗中加入来那替尼并未显著降低 BM 的发生率。 Tucatinib 可穿透 BBB。HER2CLIMB 证明了 tucatinib、曲妥珠单抗与卡培他滨联合在经治患者中的疗效。近半数患者基线即有 BM，包括活动性 BM。在 CNS 受累患者中，一项预设分析显示中位 PFS 明确获益（7.6 对 5.4 个月，HR 0.48，95% CI 0.34–0.69，p < 0.001）。在 BM 人群中，中位 CNS-PFS 为 9.9 对 4.2 个月，有利于 tucatinib 组（HR 0.32，95% CI 0.22–0.48，p < 0.0001），中位 OS 为 18.1 对 12.0 个月（HR 0.58，95% CI 0.40–0.85；p = 0.005），iORR 为 47.3% 对 20.0%（p = 0.03）。Tucatinib 显著降低了以新发 BM 作为首个 PFS 事件的风险（24.9 对 13.8 个月，HR 0.55，P = 0.006）。在 HER2CLIMB-05 中，在标准一线维持治疗中加入 tucatinib 与数值上更高的 CNS-PFS 相关。 吡咯替尼与 poziotinib 在多项研究中显示出 CNS 疗效，另有若干试验正在进行中。基于现有已获批 HER2-TKI 与其他脑穿透性口服抑制剂的新型方案正在临床开发中。 抗体偶联药物 T-DM1 是首个在 MBC 获批的抗 HER2 ADC。EMILIA 试验的探索性分析显示，接受 T-DM1 的无症状 BM 患者中位 OS 高于 LC（26.8 对 12.9 个月，HR 0.38，p = 0.008），但 T-DM1 组的 CNS 复发更常见（基线无 BM 的患者 2% 对 0.7%，基线有 BM 的患者 22.2% 对 16%）。在 KAMILLA 试验中，T-DM1 在 CNS 受累患者中显示出 43% 的 iORR、6 个月的中位 PFS 与 19 个月的中位 OS。其他研究也显示 T-DM1 治疗 BM 患者的阳性结局。 一项 meta 分析显示，T-DM1 治疗的 BM 患者汇总 ORR 为 28%、中位 PFS 5.82 个月、中位 OS 15.3 个月，并证实 T-DM1 的中位 PFS 在数值上高于 LC。 这些试验提示接受 T-DM1 治疗的患者结局更好，iORR 与 HER2 TKI 相当，但无论早期还是转移阶段，CNS 复发似在数值上更高。与 TKI 相比，ADC 的脑穿透有限，因此其颅内疗效可能部分由更有效的颅外疾病控制来解释。II 期 BRIDGET 试验（NCT05323955）正在评估对曲妥珠单抗-帕妥珠单抗或 T-DM1 治疗中出现孤立 CNS 进展的患者加用 tucatinib，用于继发性 BM 预防。HER2CLIMB-02 正在评估在经治 HER2+ MBC 患者的 T-DM1 基础上加用 tucatinib；期中分析显示意向治疗人群与 BM 亚组的中位 PFS 均有统计学显著改善。在 TBCRC 022 试验中，T-DM1 与来那替尼联合在 HER2+ BCBM 患者中的 iORR 为 28.6%–35.3%。在一项 I 期试验中，T-DM1 联合节拍式替莫唑胺在 HER2+ BM 的二级预防中显示出潜在活性。在早期阶段，KATHERINE 试验显示新辅助治疗后残留疾病患者接受辅助 T-DM1 与辅助曲妥珠单抗相比，CNS 复发风险相似（随访 41 个月时 6.1% 对 5.4%）。III 期 CompassHER2 RD 试验（NCT04457596）正在评估在新辅助后 T-DM1 的基础上加用 tucatinib。 T-DXd 稳步取代 T-DM1 成为 HER2+ MBC 的二线治疗，并正在一线情境中接受评估。临床前与临床数据提示其具有一致的 CNS 疗效。在 I 期 DESTINY-Breast01 试验中，T-DXd 在 T-DM1 经治患者中接受测试。在基线 24 例 BM 患者中，ORR 为 58.3%，中位 PFS 为 18.1 个月，无 CNS 患者的结局相似。在 DESTINY-Breast03 中，基线 BM 患者显示出中位 PFS 的大幅获益（15.0 对 3.0 个月，HR 0.25，95% CI 0.13–0.45）与 iORR 改善（65.7% 对 34.3%）。DESTINY-Breast12 评估了 T-DXd 在有或无 BCBM 患者中的作用，是迄今在 HER2+ BCBM 患者中研究 T-DXd 的最大前瞻性研究。在 BM 队列中，12 个月 PFS 为 61.6%，12 个月 CNS-PFS 为 58.9%，稳定性与活动性 BM 患者的结局相似。在 DESTINY-Breast09 中，与标准一线治疗相比，T-DXd 联合帕妥珠单抗在 BM 患者中显著改善了 PFS（31.8 对 9.5 个月，HR 0.30，95% CI 0.12–0.68）。TUXEDO-1 试验评估 T-DXd 用于无立即局部治疗指征的活动性 BM 患者，显示中位 PFS 21 个月（95% CI 13.3–未达到）、随访 26.5 个月时中位 OS 未达到（95% CI 22.2–未达到）。DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03 与 TUXEDO-1 试验中 BM 患者的汇总 ORR 为 64%（95% CI 43%–85%）。另一项 meta 分析显示中位 PFS 15 个月（95% CI 13.9–16.1 个月）、iORR 61%（95% CI 54%–69%），稳定性与活动性 BM 患者之间无显著差异。在早期阶段，DESTINY-Breast05 显示，对新辅助治疗后存在浸润性残留疾病、且手术时淋巴结阳性或诊断时不可手术的患者，辅助 T-DXd 相比标准治疗 T-DM1 的 CNS 复发风险更低（2.1% 对 3.1%），但需要更长随访来确定 T-DXd 在预防 CNS 复发方面的疗效。 其他若干试验为 T-DXd 在 HER2+ MBC 患者中的颅内疗效提供了证据。据一项 meta 分析，T-DXd 是 HER2+ BCBM 最有效的全身治疗，尽管其抗 BM 的机制尚未完全阐明。HER2CLIMB-04 目前正在有或无 BM 的 HER2+ MBC 患者中评估 tucatinib 与 T-DXd（NCT04539938）。T-DXd 正在多项早期试验中接受测试，这些试验将提供相比标准抗 HER2 治疗在预防 BM 发生方面的信息。TUXEDO-3 正在评估 patritumab deruxtecan（HER3-DXd），一种靶向 HER3 的 ADC，主要针对乳腺癌与肺癌的活动性 BM 或 LMD 患者。在 LMD 队列中，颅内病灶 ORR 为 11.1%，总体病灶为 26.3%，6 个月 OS 为 69.6%，提示其在 LMD 患者中有活性。其他正在进行的试验正在 HER2 阳性且稳定 BM 患者中评估 HER3-DXd。 新型疗法 许多靶向 HER2 的双特异性抗体正在开发中，包括 zanidatamab、anbenitamab 与 zenocutuzumab，以及双特异性 ADC 如 zanidatamab zovodotin 与 izalontamab brengitecan。双特异性抗体的颅内活性目前尚不清楚。一项纳入稳定 BM 患者的 IIa 期研究显示，zanidatamab、氟维司群与 palbociclib 的联合在 HR+/HER2+ MBC 中具有有前景的活性。 嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）已被证明可穿过 BBB，尽管免疫介导的 CNS 毒性增加，如免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）。一项 I 期试验正在复发脑或脑膜转移患者中评估 HER2-CAR T 细胞（NCT03696030）。 表 2　HER2+ 乳腺癌脑转移的已发表研究 研究（NCT 号） 方案 分期 脑转移患者（n） 颅内结果 registHER 曲妥珠单抗 回顾性 377（258 例用曲妥珠单抗；119 例未用） BM 诊断后中位 OS 17.5 对 3.8 个月（HR 0.25，95% CI 0.20–0.33，p < 0.001） Dawood 等（2008） 曲妥珠单抗 回顾性 598 至 CNS 进展时间：未用过曲妥珠单抗 2.1 个月对一线使用 13.1 个月（HR 2.13，95% CI 1.51–3.00，P < 0.00001） Park 等（2009） 曲妥珠单抗 回顾性 251 至 CNS 进展 15 对 10 个月（95% CI 12.5–17.5 对 6.1–13.9；p = 0.035）；BM 至死亡 14.9 对 4.0 个月（p = 0.0005） CLEOPATRA（NCT00567190） 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-化疗 对比 曲妥珠单抗-化疗 III 106（以 BM 为首个进展部位；55 例帕妥珠单抗，51 例安慰剂） BM 为首个进展部位 13.7% 对 12.6%；至其发生中位时间 15.0 对 11.9 个月（HR 0.58，95% CI 0.39–0.85，P = 0.0049）；中位 OS 34.4 对 26.3 个月（HR 0.66） Bergen 等（2021） 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗 对比 其他 HER2 靶向治疗 回顾性 252（26 例双靶向；128 例其他 HER2 靶向；98 例未用 HER2 靶向） 中位 OS 44 对 17 个月（P < 0.001） PATRICIA（NCT02536339） 帕妥珠单抗 + 高剂量曲妥珠单抗（既往脑 RT 后 CNS 进展） II 39（37 例疗效可评估） iORR 11%（4 例；95% CI 3–25）；中位 CNS-PFS 4.6 个月；6 个月 CNS 临床获益率 51%（95% CI 34–68） LANDSCAPE（NCT00967031） LC II 45（44 例疗效可评估） iORR 65.9%（95% CI 50.1–79.5） EGF100151（NCT00078572） LC 对比 卡培他滨 III 399（198 例 LC；201 例卡培他滨） CNS 复发 2.5% 对 6.8%（p = 0.045） EGF104900（NCT00320385） 拉帕替尼 ± 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗进展后） III 34 基线有 BM 者 CNS 进展 56% 对 75%；中位 OS 11.9 对 8.7 个月 CEREBEL（NCT00820222） LC 对比 曲妥珠单抗-卡培他滨 III 540（271 例 LC；269 例曲妥珠单抗-卡培他滨） BM 作为进展首个部位的发生率 3% 对 5%（治疗差 −1.6；95% CI −2%–5%；P = 0.36） NEfERT-T（NCT00915018） 来那替尼-紫杉醇 对比 曲妥珠单抗-紫杉醇 III 479（242 例来那替尼组；237 例曲妥珠单抗组） 2 年 CNS 复发 16.3% 对 31.2%（HR 0.45，95% CI 0.26–0.78；P = 0.004） TBCRC 022（NCT01494662） 来那替尼-卡培他滨 II 拉帕替尼初治 37 例；经治 12 例 iORR 49% 对 33%；中位 PFS 5.5 对 3.1 个月；中位 OS 13.3 对 15.1 个月 TBCRC 022 来那替尼 II 40 iORR 8% TBCRC 022 来那替尼-T-DM1 II 4A 组（未治疗 BCBM）6 例；4B 组（局部治疗后进展、未用过 T-DM1）17 例；4C 组（局部治疗后进展、用过 T-DM1）21 例 iORR 33.3%（4A）、35.3%（4B）、28.6%（4C） NALA（NCT01808573） 来那替尼-卡培他滨 对比 LC III 101（51 例来那替尼组；50 例 LC） iORR 26.3% 对 15.4%（差值 10.9）；中位 PFS 7.8 对 5.5 个月（HR 0.66；95% CI 0.41–1.05）；中位 OS 16.4 对 15.4 个月（HR 0.90）；12 个月 CNS 进展 26.2% 对 41.6% ExteNET（NCT00878709） 辅助来那替尼 对比 安慰剂 III 2840（各 1420 例） 5 年 BM 发生率 1.3% 对 1.8%（P = 0.333） HER2CLIMB（NCT02614794） tucatinib + 曲妥珠单抗-卡培他滨 对比 曲妥珠单抗-卡培他滨 III 291（174 例活动性 BM；198 例 tucatinib 组；93 例对照组） iORR 47.3% 对 20.0%（p = 0.03）；CNS-PFS 9.9 对 4.2 个月（HR 0.32；P < 0.0001）；中位 OS 18.1 对 12.0 个月（HR 0.58；P = 0.005）；BM 作为首个 PFS 事件风险 24.9 对 13.8 个月（HR 0.55，P = 0.006） EMILIA（NCT00829166） T-DM1 对比 LC III 95（45 例 T-DM1；50 例 LC） 中位 PFS 5.9 对 5.7 个月（HR 1.00）；中位 OS 26.8 对 12.9 个月（HR 0.38；P = 0.008）；基线无 BM 者 CNS 进展 2% 对 0.7%，基线有 BM 者 22.2% 对 16% KAMILLA（NCT01702571） T-DM1 IIIb 398（126 例基线可测量 BM） iORR 21.4%（基线可测量 BM）；iCBR 42.9%；中位 PFS 5.5 个月；中位 OS 18.9 个月 TH3RESA（NCT01419197） T-DM1 对比 TPC III 72（44 例 T-DM1；28 例 TPC） 中位 OS 17.3 对 12.6 个月（HR 0.62，95% CI 0.34–1.13） Sanglier 等（2023） T-DM1 对比 LC 回顾性 214（161 例 T-DM1；53 例 LC） 中位 OS 17.7 对 9.6 个月（HR 0.55，p = 0.013）；真实世界 PFS 6.0 对 4.0 个月（HR 0.50）；中位至下次治疗时间 9.0 对 6.0 个月（HR 0.55，p = 0.005） DESTINY-Breast01（NCT03248492） T-DXd I 24 ORR 58.3%（95% CI 36.6–77.9）；中位 PFS 18.1 个月 DESTINY-Breast03（NCT03529110） T-DXd 对比 T-DM1 III 82（43 例 T-DXd；39 例 T-DM1），其中 70 例基线可测量 BM 中位 PFS 15.0 对 3.0 个月（HR 0.25，95% CI 0.13–0.45）；iORR 65.7% 对 34.3% DESTINY-Breast12（NCT04739761） T-DXd IIIb/IV 263（157 例稳定 BM；106 例活动性 BM） 12 个月 PFS 61.6%（稳定 62.9%，活动性 59.6%）；中位 PFS 17.3 个月；12 个月 CNS-PFS 58.9%（稳定 57.8%，活动性 60.1%）；iORR 71.7%（稳定 79.2%，活动性 62.3%） TUXEDO-1（NCT04752059） T-DXd（活动性 BM） II 15（14 例可评估脑部缓解） iORR 73.3%（95% CI 48.1–89.1%）；中位 PFS 21 个月（95% CI 13.3–未达到）；随访 26.5 个月时中位 OS 未达到 ROSET-BM（UMIN000044995） T-DXd（BM 和/或 LMD） 回顾性 104（89 例可评估脑部缓解） 总体 ORR 55.7%；中位 PFS 16.1 个月；12 个月 OS 74.9%；iORR 62.7%（95% CI 48.1–75.9）；颅内 PFS 16.1 个月 DEBBRAH（NCT04420598） T-DXd II 1 组（局部治疗后未进展 BM）8 例；2 组（无症状未治疗 BM）HER2+ 4 例、HER2-low 6 例；3 组（局部治疗后进展 BM）9 例 1 组 16 周 PFS 率 87.5%（P < 0.001）；2 组 iORR 50.0%；3 组 iORR 44.4%；活动性 BM（2+3 组）iORR 46.2% Fabi 等（2025） T-DXd 回顾性 39 例 HER2+（32 例 HER2+/HR+） iORR 59%；颅内 PFS 15.6 个月；中位 PFS 11.8 个月；颅内疾病控制率 94.9%；颅内缓解持续时间 11.9 个月；12 个月 OS 77.9% 四、三阴性乳腺癌 TNBC 以 BM 发生风险高为特征，三分之一患者最终出现 CNS 受累。BM 诊断后的生存时间显著短于其他亚型，超过半数患者最终在一年内死亡，且 CNS 更常是转移播散的首个部位。 免疫检查点抑制剂 TNBC 是最可能从免疫治疗获益的亚型，其肿瘤微环境以高度肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）与程序性死亡配体 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达为特征。然而，与原发肿瘤相比，BM 具有不同的免疫相关基因特征表达。目前，pembrolizumab 与 atezolizumab 获批在 PD-L1+ 患者中联合化疗作为一线治疗（后者未获 FDA 批准）。注册试验纳入了稳定 BM 患者。在 IMpassion130 中，PD-L1+ 的 BCBM 患者在 nab-paclitaxel 基础上加用 atezolizumab 后结局一致更差（中位 PFS 2.2 对 5.6 个月，中位 OS 14.7 对 28.6 个月）。不过，该观察的检验效能不足，无法充分研究。pembrolizumab 与 atezolizumab 均已在肺癌与黑色素瘤等其他瘤种中证明具有 CNS 活性。一篇综述分析了 15 项在 BC（多为 TNBC）中评估免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的临床试验；由于排除标准，入组患者中仅有 3.3% 存在 BM，15 项试验中仅 2 项报告了 BCBM 特异性结局。因此，需要更多数据来阐明 ICI 在 TNBC-BM 中的作用。 两项 I 期研究正在评估 nivolumab（NCT03807765）与 pembrolizumab（NCT03449238）联合 SRS 在 BCBM 患者中的作用。II 期 ABC 试验评估了 adebrelimab、贝伐珠单抗与顺铂/卡铂的联合在 TNBC 活动性 BM 患者中的作用，显示 iORR 77.1%（95% CI 59.9–89.6）、CNS-PFS 10.3 个月（95% CI 7.4–14.3）。 抗体偶联药物 T-DXd 获批用于 HER2-low 疾病患者，依据与促成其在 HR+/HER2− 情境获批的同一批试验。关于 HR+ 与 HR− 患者之间 CNS 活性是否存在差异，目前无数据。 SG 基于 ASCENT 试验的结果获批为 TNBC 二线治疗。在 BM 患者中（SG 32 例，TPC 29 例），SG 的中位 PFS 为 2.8 个月，TPC 为 1.6 个月（HR 0.68；95% CI 0.38–1.23）；中位 OS 为 7.0 对 7.5 个月（HR 0.96；95% CI 0.55–1.68）；ORR 为 3% 对 0%，CBR 为 9% 对 3%，提示无颅内获益。一项法国研究显示 BM 患者的中位 PFS 为 3.7 个月、中位 OS 为 6.7 个月。一项英国队列显示 CNS 疾病患者的中位 PFS 为 5.1 个月，且在全身治疗之前或期间接受 RT 的患者生存显著更长。SG 正在一项 II 期试验中针对 BM 患者进行研究（NCT04647916）。 II 期 TUXEDO-2 试验（NCT05866432）显示，在未接受过 ADC 的患者中，Dato-DXd 治疗第一阶段的 iORR 为 37.5%。 ANG1005（paclitaxel trevatide）是一种实验性肽-药物偶联物，由三个紫杉醇分子与 Angiopep-2 共价连接构成，其 BBB 通透性是紫杉醇的 86 倍。一项 II 期试验在有或无 LMD 的 BCBM 患者中显示出有前景的颅内活性。III 期 ANGLeD 试验正在新诊断 LMD 且既往接受过 BCBM 治疗的 HER2 阴性患者中评估 ANG1005 对比 TPC（NCT03613181）。 五、胚系 BRCA 突变携带者的乳腺癌 胚系 BRCA1/2突变见于约 5% 的新诊断乳腺癌。gBRCA1 突变与诊断时更年轻、分化差以及 TNBC 比例更高相关，而 gBRCA2 突变更常与 HR+/HER2− 肿瘤相关。 gBRCA1/2 突变与 BM 发生风险更高相关，发生率接近 50%，且 CNS 结局更差。在 TNBC 中，携带 gBRCA1/2 突变者与非携带者的 BM 发生风险相似，且 BRCA1 突变者倾向于高于 BRCA2 突变者。与配对的对应原发肿瘤相比，同源重组缺陷相关的基因特征在 BM 中显著升高，而 BRCA1 相关通路功能失调似乎是 BCBM 中常见的特征。 PARP 抑制剂在存在 BRCA1/2 突变时通过合成致死机制显示出显著的抗肿瘤活性。PARP 抑制剂（PARP inhibitors，PARPi）的 BBB 通透性各异。唯一获批用于转移性 gBRCA1/2 突变 BC 的 PARPi 是 olaparib 与 talazoparib，所依据的试验排除了活动性 CNS 转移患者。EMBRACA 的亚组分析提示 talazoparib 在稳定 BM 患者中具有临床获益，因为有 CNS 受累史患者的 PFS 显著长于 TPC 组（HR 0.32，95% CI 0.15–0.68），最终 OS 结果显示非统计学显著的生存获益趋势，而后续发表的亚组分析显示 iORR 相当。OlympiAD 试验的事后分析证实了 olaparib 在 BM 患者中的活性，olaparib 组 ORR 为 64.7%、TPC 组为 20%，中位 PFS 为 8.3 对 2.8 个月（HR 0.51，95% CI 0.19–1.58）。病例报告与临床前数据显示接受 olaparib 治疗的患者具有 CNS 活性及放射增敏效应。Olaparib 也在 OlympiA 试验的辅助情境中接受测试，该队列中 2.2% 出现 BM，安慰剂组为 3.9%。 Niraparib 在 BRCA 突变 TNBC 小鼠模型中显示出显著的脑穿透与抗肿瘤活性，临床前数据似显示其脑穿透高于 olaparib。已发表的病例报告显示 niraparib 在 gBRCA 突变的乳腺癌或妇科肿瘤患者中具有 CNS 活性。Iniparib 在一项 II 期试验中联合伊立替康改善了 TNBC BM 患者的 CNS 结局，但 BRCA 野生型与 BRCA 突变患者之间未发现差异。Veliparib 在一项 II 期试验中联合顺铂改善了 gBRCA 突变 TNBC 的 PFS。在一项 I 期试验中，veliparib 联合 WBRT 用于实体瘤 CNS 受累患者，BC 亚组的中位 OS 为 7.7 个月，对比预测 OS 为 4.9 个月。Rucaparib 在 BRCA 突变颅内 TNBC 小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。 表 3　TNBC 与 gBRCA1/2 突变乳腺癌脑转移的已发表研究 研究（NCT 号） 方案 分期 脑转移患者（n） 颅内结果 IMpassion130 atezolizumab-nab-paclitaxel 对比 nab-paclitaxel III 26 例 PD-L1+（15 例联合组；11 例单药组） 中位 PFS 2.2 对 5.6 个月（HR 1.40，95% CI 0.57–3.44）；中位 OS 14.7 对 28.6 个月（HR 1.58，95% CI 0.61–4.10） ASCENT（NCT02574455） SG 对比 TPC III 61（32 例 SG；29 例 TPC） ORR 3% 对 0%；CBR 9% 对 3%；中位 PFS 2.8 对 1.6 个月（HR 0.68；95% CI 0.38–1.23）；中位 OS 7.0 对 7.5 个月（HR 0.96） De Moura 等（2024） SG 双向性研究 31 中位 PFS 3.7 个月（95% CI 2.6–6.2）；中位 OS 6.7 个月（95% CI 6.3–未达到） Hanna 等（2024） SG 回顾性 24 中位 PFS 5.1 个月（95% CI 1.6–6.6） ABC（NCT04303988） adebrelimab + 贝伐珠单抗 + 顺铂/卡铂 II 35 iORR 77.1%（95% CI 59.9–89.6）；CNS-PFS 10.3 个月（95% CI 7.4–14.3） EMBRACA（NCT01945775） talazoparib 对比 TPC III 63（43 例 talazoparib；20 例 TPC） ORR 63.2% 对 15.8%（OR 8.95，95% CI 1.86–52.26）；中位 PFS 5.7 对 1.6 个月（HR 0.32，95% CI 0.15–0.68）；中位 OS 12.9 对 13.4 个月（HR 0.67，p = 0.1936）；iORR 18.2% 对 20%（OR 0.78，p = 0.765）；iBOR 69.7% 对 33.3% OlympiAD（NCT02000622） olaparib 对比 TPC III 26（18 例 olaparib；8 例 TPC） ORR 64.7% 对 20%；中位 PFS 8.3 对 2.8 个月（HR 0.51，95% CI 0.19–1.58） 六、新型药物与局部治疗的联合 多项试验研究了局部与全身治疗的联合，以评估其协同作用与可能的叠加毒性。 卡培他滨联合 RT 似乎是安全的，回顾性研究已有所显示。 ET 与 RT 被认为具有协同效应，因为他莫昔芬与 AIs 似可增加放射敏感性。临床前数据提示在接受 abemaciclib 治疗的模型中放射敏感性增强。RT 与 CDK4/6 抑制剂的联合似乎不增加毒性且可行，但需要前瞻性试验。 曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合 RT 似乎是安全的，并有证据显示 BBB 穿透增强与结局改善。拉帕替尼与 tucatinib 等 HER2 TKI 与 RT 联合通常耐受良好，并可能提供协同效应，尽管这一获益可能是短暂的。在 HER2CLIMB 中，约 70% 的 BM 患者既往接受过 RT，但放射性坏死的发生率未披露。随后一项回顾性研究显示，接受 tucatinib 与 SRS 治疗的患者中放射性坏死发生率为 4%。ADC 与 RT 联合使用时需谨慎。T-DM1 与 RT 联合时放射性坏死风险更高。一项纳入 45 例接受 SRS 与 T-DM1 治疗患者的回顾性研究发现，发生放射性坏死的风险增加 13.5 倍。在一项回顾性研究中，SRS 与 T-DXd 的联合显示出优异的局部控制，且未增加放射性坏死风险。其他数据倾向于证实 RT 与 T-DXd 联合的可行性。需要强调的是，T-DM1 与同期 RT 合用的经验多于 T-DXd，因此 RT 联合 T-DXd 表面上更优的安全性可能与渠道偏倚有关。在 DESTINY-Breast03 中，T-DXd 组有 1 例患者（0.4%）发生脑放射性坏死，T-DM1 组无。 一项系统综述发现，同期 RT 与 SG 在急性毒性方面无差异。 多项研究提示 PARPi 具有放射增敏特性。olaparib 与 veliparib 联合 RT 的早期试验报告安全性可接受，但晚期毒性提示需要长期监测。 临床前数据提示放疗可调节 TME 并诱导抗肿瘤免疫反应，多项研究报告了 RT 与 ICI 在多种瘤种中的协同效应。很少有试验专门评估这一联合在 MBC 中的作用。 总体而言，现有文献倾向于证实 RT 与现有全身治疗联合的安全性，而协同效应尚未明确定义。需要前瞻性研究来阐明这些联合方案的疗效与长期结局。 七、结论 BM 是 BC 所有分子亚型面临的重大临床挑战，仍与显著的致病率和有限的生存相关。然而，BCBM 的治疗格局正快速演变，驱动力来自具有临床意义颅内活性的有效全身治疗的发展。局部治疗曾被视为 BCBM 管理基石的这一历史范式，正逐步被更为整合、由生物学驱动的策略所取代。随着全身治疗延长 MBC 患者的生存，CNS 疾病的累积负担预计将增加，这进一步突出了开发 BCBM 预防、早期发现与治疗有效策略的紧迫性。 在 HER2 阳性疾病中，可穿透脑的 TKI 与高活性 ADC（尤其是 T-DXd）的可用性已显著改善 CNS 结局。tucatinib 与 T-DXd 在多项前瞻性试验中显示出有意义的颅内活性，代表了一次范式转变，确立了活动性 BM 不应再成为全身治疗的排除条件。在 DESTINY-Breast09 中，一线 T-DXd 联合帕妥珠单抗在 BM 亚组的期中分析中显示出 0.30 的进展风险比，尽管该亚组的人群规模有限。 在 HR+/HER2− 疾病中，尽管 CNS 疗效数据仍较为有限且多来自回顾性或探索性分析，新出现的证据提示 CDK4/6 抑制剂（尤其是 abemaciclib）、已在临床前证明可穿过 BBB 的新型内分泌药物（如 elacestrant 与 imlunestrant）、处于临床开发的脑穿透性 PI3K 通路抑制剂，以及包括 T-DXd 用于 HER2-low 人群的 ADC，可能具有潜在作用。不过，这些方案均未显示出 HER2 阳性情境中所见的颅内活性。 在 TNBC 中结局仍然很差，CNS 疾病患者在临床试验中仍极度代表性不足，尽管多达三分之一的患者最终出现 CNS 受累；但新型脑穿透药物的开发可能为这一具有挑战性的亚组带来新的治疗机会。 重要的是，对原发肿瘤与脑转移之间分子不一致的认识日益增加，凸显了在可行时进行 CNS 特异性生物标志物评估的必要性。这种生物学异质性具有直接的治疗意义，因为考虑到 HER2 阴性原发肿瘤的 BCBM 存在向更高 HER2 表达转变的情况，它可能扩大 HER2 靶向治疗的适用人群。同样，与配对原发肿瘤相比，BM 中 PIK3CA 突变与同源重组缺陷特征的富集，指向了在专门的 CNS 聚焦试验中仍被严重忽视的可靶向改变。 全身与局部治疗的整合是现代 BCBM 管理的基石，其优化需要专门的前瞻性评估。虽然 RT 与多数全身药物联合的安全性似乎可以接受，但协同毒性必须被系统地研究。此外，T-DXd 与放疗联合时表面上的良好安全性，可能进一步巩固其在需要局部治疗患者中作为首选全身骨架的地位。PARP 抑制剂、CDK4/6 抑制剂与免疫检查点抑制剂的放射增敏特性，是当前活跃研究的领域。 未来的进展将取决于系统性地将稳定或活动性脑转移患者纳入临床试验、颅内终点的标准化报告，以及设计能够反映这一人群真实异质性的 CNS 专门研究。软脑膜转移仍是一个在很大程度上未被满足的需求，前瞻性数据极为有限，迫切需要新方法（表 4）。 最终，多学科与个体化的策略仍然至关重要，不仅是为了延长生存，也是为了保护 BCBM 患者的神经功能与生活质量。 表 4　正在开展的 BCBM 专门临床试验 试验（NCT 号） 亚型 方案 分期 NCT03449238 不限 pembrolizumab + SRS I/II NCT05305365 不限 QBS72S（脑穿透性细胞毒药物） II NCT06718933 不限 trastuzumab rezetecan（SHR-A1811）+ 吡咯替尼 ± 贝伐珠单抗 I/II TUXEDO-3（NCT05865990） 不限 HER3-DXd II NCT02896335 不限 palbociclib + pembrolizumab（CDK 通路改变，2 组） II PHENOMENAL（NCT03328884） HER2− Nal-IRI II NCT05535413 HER2− 优替德隆（新型微管抑制剂）+ 卡培他滨 I/II NCT04965064 HER2− 卡培他滨 + 来那替尼（HER2 信号异常活跃） II NCT04647916 HER2− SG II NCT06462079 HER2− SG + RT II NCT06176261 HER2− Dato-DXd II NCT04789668 HER2− bintrafusp alfa（抗 PD-L1×TGF-β 双抗）+ pimasertib（口服 MEK1/2 抑制剂） I/II NCT06839560 HER2− adelumab + 节拍 VEX + RT（同期对比延迟） II NCT06418594 HER2− adebrelimab（抗 PD-L1）+ 阿帕替尼（VEGFR2-TKI）+ 依托泊苷 II ANGLeD（NCT03613181） HER2− ANG1005（paclitaxel trevatide）对比 TPC III TUXEDO-4（NCT06048718） HER2-low T-DXd II ELECTRA（NCT05386108） HR+/HER2− elacestrant + abemaciclib Ib/II NCT04791384 HR+/HER2− elacestrant + abemaciclib Ib/II NCT04923542 HR+/HER2− abemaciclib + ET + SRS I/II NCT05293964 HR+/HER2− SCR-6852（脑穿透性口服 SERD）+ palbociclib ± 依维莫司 I NCT05872347 HR+/HER2− SPH4336（CDK4/6i）+ ET II NCT03765983 HER2+ 曲妥珠单抗 + paxalisib II NCT01494662 HER2+ 来那替尼 ± 卡培他滨 对比 手术 对比 T-DM1 II HER2CLIMB-04（NCT04539938） HER2+ tucatinib + T-DXd II BRIDGET（NCT05323955） HER2+ tucatinib + 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗 对比 tucatinib + T-DM1 II InTTercePT（NCT05041842） HER2+ tucatinib + 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗 II NCT05553522 HER2+ tucatinib + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨 + SRS I NCT05892068 HER2+ 术前 tucatinib II NCT05042791 HER2+ 吡咯替尼 + 卡培他滨 + SRS 对比 WBRT II NCT06475443／NCT03691051 HER2+ 吡咯替尼 + 卡培他滨 II NCT06152822 HER2+ 吡咯替尼 + 卡培他滨 + 贝伐珠单抗 II HER2BRAIN（NCT04760431） HER2+ TKI（吡咯替尼、来那替尼、tucatinib）+ 曲妥珠单抗 对比 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-化疗 II NCT05593094 HER2+ ZN-A-1041（新型口服 TKI）± T-DM1 对比 T-DXd 对比 曲妥珠单抗-帕妥珠单抗 I NCT04509596 HER2+ DZD1516（新型口服 TKI），B 部分联合曲妥珠单抗和/或卡培他滨，C 部分联合 T-DM1 I BIRTH（NCT02135159） HER2+ T-DM1 + WBRT I DESTINY-Breast07（NCT04538742） HER2+ T-DXd（模块 6：T-DXd + tucatinib 活动性 BM；模块 7：T-DXd 活动性 BM） Ib/II DEBBRAH（NCT04420598） HER2+（1、2、3、5 组）；HER2-low（2、4、5 组） T-DXd II NCT06088056 HER2+ T-DXd + SRS II NCT06135194 HER2+ 吡咯替尼治疗后 T-DXd II NCT06975475 HER2+ trastuzumab rezetecan（SHR-A1811） II NCT07100600 HER2+ SHR-A1811 ± RT II NCT06975462 HER2+ 或 HER2-low SHR-A1811 + RT II NCT05769010 HER2+（1–3 组）或 HER2-low（4–5 组） SHR-A1811 ± 吡咯替尼 或 贝伐珠单抗 II NCT04348747 HER2+ 或 TNBC 抗 HER2/HER3 树突细胞疫苗 + pembrolizumab II NCT06238921 TNBC SG + zimberelimab（抗 PD-1 单抗）+ SRS I/II NCT05064280 TNBC pembrolizumab + 仑伐替尼 II NCT03483012 TNBC atezolizumab + SRS II NCT06210438 TNBC SHR-A1921（抗 Trop2 ADC）+ 贝伐珠单抗 II BALISTA（NCT06793332） TNBC SG + ivonescimab（抗 PD-L1×VEGF-A 双抗） II TUXEDO-2（NCT05866432） TNBC Dato-DXd II NCT06598046 TNBC 优替德隆 + 卡培他滨 II NCT06586866 TNBC JK-1201I（聚乙二醇化伊立替康） II SOLARA（NCT04711824） TNBC 或 BRCAm olaparib + SRS，随后 TPC + durvalumab I/II 本文为本公众号原创内容，系对已公开发表之期刊论文的第三方解读与评述，不代表原作者观点，仅供医药科研与学术交流参考。 文中所引文献之著作权（含图表、数据等）均归原作者及原出版方所有，此处仅作少量摘录并已标注出处；如需转载、引用或进一步传播，请以原文为准，并遵守原出版方及著作权法相关规定。 对任何治疗方法、药物使用或其他专业操作，强烈建议在专业医疗人员指导下进行；作者不承担因使用本文信息导致的后果。 内容来源：https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2026.103179