Izalontamab Brengitecan

点击蓝字 关注我们 近年来，随着技术的进步，双特异性抗体（bsAbs）基于其可同时靶向两种不同的抗原或表位，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤作用的特性，成为肺癌领域关注热点。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授分享双抗在肺癌领域的不同治疗手段的研究进展，展望未来探索方向。特此整理，以飨读者。 王慧娟 教授 肿瘤学博士 主任医师 教授 河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委 中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 常委 中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委 中国抗癌协会肺癌专委会 委员 中初保肺癌康复公益基金管理委员会 主任委员 中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委 国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委 中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委 河南省抗癌协会青年理事会 常务理事 河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员 PART 1 双特异性抗体的研发概况 01 双特异性抗体的定义及结构分类 双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）可同时或先后结合两种抗原或同一抗原不同表位，是有别于单抗及单抗联合用药的 “单药”。根据结构可分为2大类：含Fc片段的双特异性抗体（IgG样）与不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样）。 02 从靶点作用形式看抗肿瘤双抗 从靶点的作用形式看，常见如下3种： 细胞桥接：靶向2种细胞的抗原（如Blinatumomab、IBI318） 双靶点阻断/强化：靶向同一/不同细胞上的两个抗原（如AK104 、IBI322 、KN046）、一端靶向肿瘤微环（如M7824、IBI363） 03 抗肿瘤双特异性抗体的经典作用机制 包括 T 细胞重定向、双信号抑制、同抗原非重叠表位、共定位阻断、双免疫检查点阻断、肿瘤靶向的免疫调节等。 04 在研抗肿瘤双抗的靶点选择及适应症分布 目前，全球双抗靶点开发聚焦T细胞重定向，而中国侧重双免疫检查点阻断，开发主要以实体瘤治疗为主，包括胃、胃食管结合部癌、膀胱癌、胆道恶性肿瘤、鼻咽癌等。 PART 2 靶向双抗在肺癌中的研究进展 01 EGFR×MET Amivantamab 埃万妥单抗（Amivantamab）是一种新型抗EGFR/c-MET双特异性抗体。早前首次人体、I期研究（CHRYSALIS研究、NCT02609776）结果证明了埃万妥单抗对于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC患者可表现出稳定、持久的缓解，同时安全性可耐受。基于该研究的ORR和DoR结果，2021年5月，FDA加速批准埃万妥单抗用于EGFR 20外显子插入突变、含铂化疗失败的NSCLC治疗。 随后，PAPILLON研究（NCT04538664）、MARIPOSA研究（NCT04487080）、MARIPOSA-2研究（NCT04988295）、PALOMA-3研究（NCT05388669）相继开展，分别证实了埃万妥单抗在EGFR 20外显子插入突变患者中疗效显著，联合化疗一线治疗可显著改善患者PFS，联合Lazertinib对比奥希替尼一线治疗也取得阳性结果，对于奥希替尼耐药EGFR敏感突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，埃万妥单抗+化疗±拉泽替尼显著改善了其PFS和颅内PFS，但毒性增加。 其皮下制剂显示出不劣于静脉注射的药代动力学和抗肿瘤活性，在保证疗效的同时提高耐受性、减少给药时间及IRR、延长了患者OS。 此外，王慧娟教授表示，EGFR×MET 双特异性抗体开发领域，CKD-702、EMB-01、MCLA-129等创新药物在早期临床研究中表现出临床治疗潜力，期待更多研究数据的公布。 02 MET×MET REGN5093 一项开放标签、多中心、首次人体、I/II期研究，探索了REGN5093治疗既往接受过已批准的有效疗法治疗的MET突变晚期NSCLC患者的安全性、耐受性、PK和疗效（NCT04077099）。结果显示，REGN5093单药治疗安全性可耐受，在MET 14外显子突变和MET基因扩增、MET蛋白过表达患者中观察到初步疗效信号。 03 HER2×HER3 Zenocutuzumab 一项Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究（NCT02912949）评估了Zenocutuzumab单药治疗NRG1+非小细胞肺癌、胰腺癌和其他实体瘤的安全性和抗肿瘤活性。研究结果显示，Zenocutuzumab单药治疗晚期NRG1+非小细胞肺癌患者，ORR为37.2%，mDOR为14.9个月，且安全性和耐受性良好。基于该研究结果，Zenocutuzumab已被递交上市申请用于NRG1+ NSCLC和PDAC患者治疗，2024年5月，FDA已受理并优先审评。 04 EGFRxHER3 BL-B01D1 BL-B01D1是一款由EGFRxHER3双特异性抗体组成的首创ADC，在首次人体试验（BL-B01D1-101）中更新的BL-B01D1在实体瘤中的安全性和耐受性结果中，总人群cORR39.2%，EGFRm人群cORR为52.5%，PFS 均为5.6个月，表明了BL-B01D1在总人群和EGFRm人群均显示出良好的疗效，期待大样本数据发布。 Izalontamab（SI-B001） 一项多中心、开放标签II期研究（NCT05020457）评估了SI-B001联合化疗治疗局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的安全性及有效性。结果显示，在 EGFR 突变耐药、免疫耐药的NSCLC患者中初步数据出色，已开展 III 期研究（NCT05943795）。 PART 3 免疫双抗在肺癌中的研究进展 2024 ASCO/WCLC/ESMO/ACLC 免疫双抗在肺癌领域的关键研究进展 01 PD-L1×VEGF 依沃西单抗 HARMONi-2（NCT05499390）是一项随机、双盲的Ⅲ期研究，旨在评估依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，对比帕博利珠单抗，依沃西单抗单药一线治疗PD-L1+晚期NSCLC，显著延长PFS。这是首个证实相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的III期研究，成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的最佳选择。 HARMONi-A研究证实了依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。 对于可切除NSCLC患者，AK112-205研究证实了依沃西单抗无论是作为单药还是与化疗联合使用，在可切除NSCLC的围手术期治疗中均是安全且有效的。 PM8002 一项Ⅱ期临床试验（NCT05756972）中，PM8002与化疗联用治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，不论PD-L1表达，均观察到抗肿瘤活性，且PD-L1表达水平与缓解率正相关。此外，其安全性可控，停药发生率低。基于这些结果，将在 NSCLC 患者中进行进一步的临床试验。 02 PD-1×CTLA-4 卡度尼利单抗 2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了的卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究（LungCadX）结果，显示出其极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中疗效优越，整体安全性良好。 此外，一项前瞻性、单臂、研究者发起的II期研究（NCT05377658）正在进行中，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗围术期治疗可切除的NSCLC的安全性及有效性。初步结果表明，该治疗方案不影响手术可行性，安全性可耐受，可达到较好pCR率和MPR率。研究正在入组中，需要更长时间的随访以评估EFS获益。 AK104-IIT-018研究（NCT05816499）评估了卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果同样表现出积极的抗肿瘤信号，同时安全性可控可管。 Volrustomig（MEDI5752） 2024 WCLC上更新的探索MEDI5752一线治疗非鳞状（Nsq）NSCLC疗效及安全性的Ib/II期研究（NCT03530397）结果显示，Volrustomig 联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在PD-L1表达低于1%的患者中表现出活性，安全性可控。 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） 一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了QL1706联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的临床疗效及安全性。研究结果显示，联合疗法的mPFS达到8.5个月，提示该新型免疫联合治疗模式有望为EGFR-TKI患者带来临床获益，期待更多研究数据的公布。 03 PD-L1×TGF-β SHR-1701 TRAILBLAZER研究（NCT04580498）证实了SHR-1701用于 III 期不可切除 NSCLC 新辅助治疗，诱导治疗后 ORR 达 58%，手术转化率 25%，安全性可耐受。 04 PD-1×TIGIT Rilvegostomig（AZD2936） 首次人体ARTEMIDE-01研究探索了AZD2936 在既往经历过CPI治疗的晚期/转移性 NSCLC 患者中的安全性、PK、PD 及初步疗效。研究结果显示，在PD -L1高表达、晚期初治NSCLC中表现出抗肿瘤活性，且安全性可控，III 期研究正在开展。 05 DLL3×CD3 Tarlatamab（AMG757） Tarlatamab（AMG757）是一个靶向DLL3、半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®）。 DeLLphi-301是一项评估Tarlatamab单药治疗二线以上ES-SCLC患者的Ⅱ期临床试验，旨在评估Tarlatamab 10mg/100mg两个剂量的有效性和安全性。研究结果显示，10mg剂量水平中显示出良好的抗肿瘤活性，确定为后续研究剂量，ORR为40%、mDoR为9.7个月。2024年5月16日，基于DeLLphi-301的ORR和DoR，FDA加速批准Tarlatamab上市用于含铂化疗进展ES-SCLC的治疗。 DeLLphi-303研究结果显示，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂在ES - SCLC一线免疫（PD-L1单抗）联合化疗后维持治疗观察到积极效果，为正在进行的Tarlatamab联合度伐利尤单抗一线维持治疗的III期研究 (DeLLphi-305) 提供支持。 06 免疫双抗在肺癌的III期临床研究概览 PART 4 思考与展望 1.免疫双抗治疗实体瘤的三大障碍（以CD3×TAA为例） 2.双抗的优势和未来探索方向 总结 在肺癌治疗领域，双特异性抗体类药物的研发涵盖了靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物（ADC）治疗等方面，相关研究进展可以看出，双抗在不同治疗手段中均展现出了广阔的应用前景，期待未来随着研究探索不断深入，有更多的循证医学证据以支持双抗在肺癌领域的临床实践，突破当前肺癌治疗瓶颈。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按：2024年12月10~13日，第47届圣安东尼奥国际乳腺癌论坛（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS大会集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容；其中，包括了来自复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队主导及参与的多项研究，会后《肿瘤瞭望》特邀张剑教授现场分享相关成果。 《肿瘤瞭望》：复旦肿瘤团队在本届SABCS上展示了多项研究，这些研究有哪些创新点或突破性发现，能否简要为我们介绍一下? 张剑教授：圣安东尼奥国际乳腺癌论坛是一年一度的全球乳腺癌盛会，吸引了众多国内外专家与学者。今年，据我所知，包括徐兵河院士、邵志敏教授和李俊杰教授在内的多位国内专家受邀进行了口头报告，吴炅教授、胡夕春教授、王晓稼教授、刘真真教授、姚和瑞教授、孟晋教授、张克兢教授等都有焦点壁报（Poster Spotlight）的呈现和讨论；当然，我们团队在本次会议中有2篇Poster Spotlight研究入选，并且在壁报环节有6篇研究入选。主要研究结果如下。 首先，复旦肿瘤团队研究了一种新型口服SERD类药物SIM0270，大会公布了相关的Ia期单药扩展队列Cohort S1和Ib期联合依维莫司Cohort B1的研究结果[1,2]。研究发现，SIM0270单药不仅在整体有效率上能够达到预期，更重要的是，SIM0270在疾病控制率方面也取得了良好结果；同时，无论是在ESR1突变还是非突变的患者中，SIM0270都具有一定的疗效。此外，SIM0270联合依维莫司的Ib期研究探索，研究入组了40例患者，观察到有效率的进一步提升，无进展生存期（PFS）达到了8.2个月。这些数据为3期临床研究奠定了基础，目前3期临床试验正在进行中，拟在CDK4/6抑制剂经治人群中比较SIM0270联合依维莫司对比医生选择的内分泌治疗（依西美坦+依维莫司或氟维司群单药）的疗效。 其次，复旦肿瘤团队还报道了一项PM8002的研究[3]，该药是一种针对VEGF和PD-L1靶点的双功能抗体。在针对三阴性乳腺癌一线治疗的Ib/II期研究中，我们发现确认的客观缓解率超过70%，并且在非选择性的整体人群中位PFS达到了13.5个月（95% CI：9.4个月~19.3个月）。更重要的是，本次会议上更新了总生存数据，近18个月的总生存率为70%。这表明抗血管生成联合免疫治疗在一线治疗中具有一定价值，且疗效不依赖于PD-L1的表达。 此外，复旦肿瘤团队还展示了其他相关研究结果，如BL-B01D1药物的研究[4]；该研究报道了近160例HR+/HER2-、HER2+以及三阴性乳腺癌患者使用BL-B01D1的临床结局。结果显示，BL-B01D1的整体有效率与既往的HER3靶向药物疗效相近甚至更高，且安全性总体可控。这部分数据的更新为我们后续的新药研究提供了坚实的基础。 当然，在本次入选研究中，还包括复旦肿瘤团队开展的CDK4选择性抑制剂的相关探索[5]、以及团队开展的伊尼妥单抗真实世界分析研究[6]、三阴性乳腺癌患者使用白蛋白紫杉醇联合特瑞普利单抗和PARP抑制剂治疗的相关探索[7]、其他新型口服SERD的相关研究[8]、ARX788 在III期ACE-Breast-02研究中的患者特征分析和安全性管理内容[9]。 总体而言，在本次圣安东尼奥国际乳腺癌论坛上，复旦肿瘤团队分享了最新的研究成果。需要特别指出的是，本次2024 SABCS年终盘点（Year in Review）中，有两项中国的研究被收录，都来自于复旦肿瘤，一项是邵志敏教授团队的新辅助研究纳入Early Breast Cancer Updates，一项是吴炅/张剑教授团队的晚期研究纳入Advanced Breast Cancer Updates。期待会后有机会和同道们进一步深入交流。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]. Zhang QY, …, Wu J, Zhang J, et al. PS14-03: Updated analyses from a Phase I study of the brain-penetrant oral SERD- SIM0270 in patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. SABCS 2024. [2]. Zhang J, et al. PS14-04: SIM0270, a brain-penetrant oral SERD, in combination with everolimus in patients with ER+/HER2- advanced breast cancer: the phase Ib study. SABCS 2024. [3]. Wu J, Zhang J, et al. PS3-08: Interim Overall Survival of Patients with Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer treated with First Line PM8002/BNT327 in Combination with Nab-Paclitaxel in Phase Ib/II Study. SABCS 2024. [4]. Wu J, Zhang J, et al. P5-07-27: BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and other Solid Tumor: Updated results from a phase 1 study. SABCS 2024. [5]. Zhang J, Shao ZM, et al. P4-08-26: Trial in progress: First-in-human phase 1a/1b, dose escalation/expansion study of BGB-43395 (CDK4 selective inhibitor) as monotherapy or combination therapy in Chinese patients with metastatic HR+/HER2- breast cancer & other advanced solid tumors. SABCS 2024. [6]. Mu YX, Zhang J, et al. P5-03-14: Efficacy and safety of inetetamab-containing regimens in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in first-line/second line setting. SABCS 2024. [7]. Zhang J, et al. P4-04-31: A phase Ib/II study of PARPi Mefuparib Hydrochloride (CVL218) in combination with PD-1 inhibitor plus chemotherapy in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer (TNBC). SABCS 2024. [8]. Zhang J, et al. P4-04-17: TFX06 shows remarkable safety and extracranial and intracranial efficacy in patients with ER+/HER2- breast cancer in a phase 1 study. SABCS 2024. [9]. Hu XC, Zhang J, et al. P5-05-22: ARX788 for patients with HER2-positive advanced breast cancer: characterization, time course, and monitoring and management of adverse event from the phase III ACE-Breast-02 study. SABCS 2024. 张剑 教授 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导 负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究 担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员 长江学术带乳腺联盟主任委员 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员 上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。