Bemarituzumab

前言胃癌是一个全球性的健康挑战。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：EBV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。在转移性环境中， MSI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III期临床试验失败的主要原因。此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。通常与耐药机制有关。抗HER2治疗在一线治疗中，抗HER2抗体trastuzumab在2010年的III期TOGA试验中，在HER2阳性肿瘤患者中显示出益处。实验组患者的中位总生存率有所提高，尤其是免疫组化（IHC）评分为3+或FISH阳性且IHC评分为2+的患者。然而，随后在胃癌和HER2阳性肿瘤患者中进行的不同II期和III期试验的结果令人失望。JACOB试验将化疗加trastuzumab和化疗加trastuzumab以及pertuzumab进行了比较，最终分析未显示总生存率有显著改善（HR 0.84，95%CI  0.71–1.00；P = 0.057)。Lapatinib是EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶双抑制剂，在HER2扩增肿瘤患者的一线（LOGIC试验）和二线（TyTAN试验）治疗中均未显示出疗效。而T-DM1也在HER2扩增肿瘤患者的二线治疗中失败了（GATSBY试验）。 HER2靶向治疗也已在局部晚期可切除胃癌中得到评估。II期NEOHX试验是首次公开的研究，显示了HER2阻断剂的活性。该II期非随机试验在36例HER2阳性胃癌患者中测试了奥沙利铂和卡培他滨与trastuzumab的联合治疗。达到了主要终点，18个月无病生存率为71%（95%CI 53-83%）。此外，提前结束的随机二期PETRARCA试验评估了trastuzumab和pertuzumab联合标准FLOT联合化疗与单独化疗的疗效。双HER2阻断联合FLOT化疗显著提高了病理完全缓解率（12%对35%；P=0.02）和阴性淋巴结的百分比（39%对68%）。部分临床试验的失败，除了归咎于HER2评分的复杂性之外，还包括HER2靶向治疗的耐药机制。一些基因改变可以补偿HER2信号传导阻断，如PTEN的缺失、PIK3CA、FGFR2融合的激活突变以及CCNE1或EGFR的扩增。此外，抗HER2治疗后可产生获得性耐药，HER2表达的缺失是更常见的耐药机制之一；EGFR和MET扩增可以激活PI3K信号，克服路径上游的HER2抑制。为了克服这些挑战，正在开发新型ADC和更有效抗体的新策略。Trastuzumab–deruxtecan是一种新型的ADC，由Trastuzumab、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。这种药物具有旁观者效应，能够破坏周围的细胞，考虑到肿瘤的异质性，这种效应是一个很有趣的机制。DESTINY-Gastric01试验是一项针对两种或多种治疗方案的随机II期试验，总体有效率（ORR）的主要目标已实现，两组之间存在显著差异：接受Trastuzumab–deruxtecan治疗的为51%，而对照组（紫杉醇或伊立替康）为14%（P<0.001)。其他HER2靶向ADC目前正在进行临床试验，用于HER2阳性胃癌患者。Margetuximab是一种具有高亲和力的抗HER2抗体，在一期试验中作为单一药物显示出良好的活性，总体控制率为62%，50%的患者病情稳定，12%的患者有部分缓解。Tucatinib是一种小分子药物，可逆地结合HER2受体内部结构域的ATP结合袋，目前正在进行的一项II–III期试验。最后，zanidatamab，一种阻断HER2胞外结构域2和4的双特异性抗体，目前正在研究中。免疫治疗免疫疗法，尤其是ICI，改变了癌症治疗的方向，胃癌也不例外。胃癌包括具有中高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤，一些亚型如MSI-H肿瘤或EBV相关癌症，对免疫治疗特别敏感。一些抗PD-1药物已在一线环境中与标准化疗联合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate-649试验中，Nivolumab联合化疗（奥沙利铂和氟嘧啶）优于单独化疗。实验组的中位总生存期为13.1个月，对照组为11.1个月（P<0.0001）。在KEYNOTE-062试验中，免疫化疗联合治疗的结果没有重复，这是一项采用相同方法进行的pembrolizumab的III期试验，在化疗中加入pembrolizumab与化疗相比没有任何益处。尽管存在争议，但在PD-L1 CPS≥10的人群中，pembrolizumab单药治疗优于化疗。KEYNOTE-590 III期试验主要集中于食管癌，但12%的患者肿瘤位于GOJ。这项研究表明，在所有患者中，在化疗中加入pembrolizumab对总生存率有益处，中位总生存期12.4个月vs 9.8个月（P<0.0001）。总之，关于免疫疗法，每个试验中选择的化疗类型可能会影响结果的差异。ICI的治疗线也有所不同，关于ICI治疗的最佳治疗线仍不确定。考虑到相关试验的令人鼓舞的结果以及胃癌患者的脆弱性，一线治疗可能会带来更好的结果。此外，最近的数据显示HER2和PD-L1阳性之间存在实质性重叠（85%），这支持抗HER2和抗PD-L1双重治疗。目前正在进行ICI和多重激酶抑制剂的联合检测，包括regorafenib和nivolumab或lenvatinib和pembrolizumab的组合。这些组合的基本原理仍然存在疑问，但可以基于ICI和靶向治疗之间可能的协同作用来解释。在局部晚期的围手术期治疗中，免疫治疗也已取得初步结果。已经测试了不同的组合，包括camrelizumab（抗PD-1）加奥沙利铂和5-氟尿嘧啶-亚叶酸（FOLFOX6），toripalimab（抗PD-1）加FLOT，或avelumab（抗PD-L1）加多西紫杉醇-顺铂-5-氟尿酸的改良方案。在新辅助放化疗后的局部晚期疾病中，CheckMate-577研究是首次在GOJC患者中显示nivolumab辅助治疗阳性结果的III期试验。该研究包括食管癌患者（60%；鳞状细胞癌和腺癌）和GOJC患者（40%）。nivolumab组的无病生存率更好（22.4个月 vs 11.0个月；P<0.001)。抗血管生成治疗血管生成是癌症的特征之一，胃癌通常表达高水平的血管内皮生长因子（VEGF）并分泌促血管生成细胞因子。然而，抗血管生成治疗在胃癌的临床实践中的结果一直存在差异。抗VEGFR2抗体Ramucirumab在二线治疗中，与安慰剂相比，显示出有限的单一治疗效果（REGARD试验）；与单独化疗相比，Ramucirumab与紫杉醇的联合略微提高了总生存率（RAINBOW试验）。因此，Ramucirumab和紫杉醇的联合治疗成为新的治疗标准。目前，一项测试Ramucirumab和tusamitamab–ravtansine组合的研究将进一步评估这种有希望的疗效（NCT05071053）。Apatinib是一种VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在267名中国患者的临床试验中，与安慰剂相比，它提高了难治性人群的总体生存率。不幸的是，这些结果没有在国际试验中重现。尽管如此，Apatinib作为二线治疗的使用正在评估中。尽管在二线及以上的治疗中有活性，但在一线治疗中靶向血管生成似乎与疗效无关。在未经选择的胃癌患者中，将Ramucirumab（RAINFALL试验）和抗VEGFA单克隆抗体bevacizumab（AVAGAST试验）加入一线化疗时，均未显示出足够的活性。靶向治疗在最初的靶向治疗中，一些靶点未能证明更好的疗效。例如EGFR，在5–10%的胃癌中检测到EGFR扩增或EGFR过表达，但使用单克隆抗体或TKIs在未选定人群中进行的大型III期试验失败。然而，在后期生物标志物分析或小型临床研究中，治疗EGFR扩增肿瘤的患者的结果要好得多，有效率为58%，PFS为10个月，表明在选定人群中有益处。MET受体是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，两种针对此靶点的单克隆抗体，分别为onatuzumab和rilotumumab，在一线治疗中进行的两项大型随机III期试验（METGasteric试验和RILOMET-1试验）的结果显示，总体存活率没有改善。MET靶向策略仍然具有挑战性，必须仔细评估肿瘤异质性以及原发和获得性耐药。同源重组修复缺陷使肿瘤对DNA损伤化疗和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）敏感。在全球7-12%的胃癌中发现了同源重组修复缺陷相关特征，高达3%的患者在同源重组修复相关基因如BRCA1、PALB2和RAD51C中出现了种系突变。然而，一项紫杉醇与olaparib的III期GOLD试验中，显示无明显益处。目前，正在评估其他PARPi和抗血管生成剂以及免疫治疗的组合。已观察到胃癌患者中哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶点的失调，早期试验中报告了口服mTOR抑制剂everolimus的一些活性。III期GRANITE-1试验在656名未选择的胃癌患者中进行。然而，与安慰剂相比，everolimus并没有改善这些患者的总体生存率。虽然，这些最初探索的靶向治疗未能取得很好的疗效，但目前出现一些新的，有前途的靶点，显示出良好的应用前景。FGFR2在全球高达15%的胃癌患者中扩增，并与更糟糕的预后相关，一些药物已经针对该受体进行了测试。例如bemarituzumab在随机II期FIGHT试验中进行了测试，该试验将标准化疗（FOLFOX6）与联合bemarituzumab进行了比较。该组合改善了FGFR2b过表达胃癌的PFS和总生存率。Derazantinib是一种口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3 TKI，正在进行一项临床试验测试Derazantinib作为单一疗法或与紫杉醇、ramucirumab或atezolizumab联合治疗携带FGFR2基因畸变的HER2阴性胃癌患者的疗效。Claudins（CLDNs）是维持细胞间紧密连接粘附的蛋白质，CLDN18.2存在于胃粘膜的分化上皮细胞中，在胃癌患者中高表达。zolbetuximab是一种靶向CLDN18.2的嵌合IgG1抗体，在随机II期FAST试验中，与一线化疗相比，在化疗中加入zolbetuximab提高了PFS和总生存率。此外，一些新的抗CLDN18.2药物正在评估中。例如，针对CLDN18.2特异性的CAR-T细胞正在进行的I期临床试验中报告了阳性结果，28例CLDN18.2阳性胃癌患者的有效率为57.1%。目前，其他临床试验正在进行中。小结胃癌是世界上第五大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因，其明显的流行病学、组织学和分子差异加剧了这种复杂疾病的治疗难度。目前，HER2和PD-L1 CPS阳性胃癌肿瘤具有已建立的靶向治疗，其他新的组合方法也正在研究中。治疗策略侧重于不同RTK途径中存在干扰的肿瘤，如FGFR2扩增或CLDN18.2阳性胃癌。此外，更具包容性的大规模测序计划正在扩大胃癌患者肿瘤个性化治疗的前景。考虑到胃癌患者分子特性、空间和时间肿瘤异质性，整合每个胃癌患者的临床和分子数据，必将有助于制定最佳的个体化治疗策略，最终提高患者的总体生存率和生活质量。参考文献：1.Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022 Nov 7.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnFerring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？礼来D药推迟上市，FDA的B面下一代GLP-1类药物早期临床数据读出，直接推动诺和诺德成为6000亿美元市值药企！点击这里，欣赏更多精彩内容！

Biotech公司如何盈利一直都是困扰无数创业者的难题，再鼎医药也不例外。近日，再鼎医药发布2023年财务业绩。全年实现营业收入为2.667亿美元，同比增长25%，按固定汇率计算同比增长31%；归母净利润-3.35亿美元，较2022年收窄24.51%。值得注意的是，再鼎医药在公告中表示，将在2025年底实现盈利。只用两年时间，从亏损3.35亿美元到实现盈利，再鼎医药将如何做到？01十年五款商业化产品距2014年再鼎医药成立之时，已有十年，其发展速度超乎想象。融资方面，2016年，再鼎医药完成1.06亿美元B轮融资；2017年，纳斯达克上市，融资1.72亿美元；2020年，香港联交所上市，融资59.4亿港元。产品层面，十年，也被认为是一款创新药研发所需要的时间周期，而再鼎医药给出的答复，是五款产品的商业化。能够如此高效地取得商业化产品上市的秘诀在于“Licence-in”。截至2023年上半年，再鼎医药已完成19项License-in交易，在首付款或股权投资上的投入累计达4.95亿美元。其中5项（则乐、纽再乐、爱普盾、瑞派替尼、卫伟迦）在中国获批上市。则乐（尼拉帕利）是一款用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂，2016年9月从TESARO公司引进，2019年12月获批上市，2023年销售收入1.69亿美元，同比增长16%。擎乐（瑞派替尼）是一种KIT和PDGFRα抑制剂，于2019年6月从Deciphera引进，2021年3月在国内获批，是国内首个获批上市的GIST四线治疗药物。2023年擎乐销售收入1920万美元，同比增长29%。纽再乐（甲苯磺酸奥马环素）是一款新型四环素类抗生素，于2017年4月从Paratek Pharmaceuticals引进，2021年12月获批上市。2023年，纽再乐销售收入2170万美元，同比增长316%。再鼎药业五款商业化产品销售收入情况图片来源：再鼎药业年报从这五款商业化产品可以看出，再鼎药业甄选项目眼光独到，授权引进的都是国内亟需而在国外已经处于临床后期开发阶段的创新药物，并且极为高效地在两三年内就将产品推进至商业化阶段，形成差异化竞争优势。凭借License-in模式，再鼎药业在2023年成功实现商业化盈利（净收入超过销售成本和营销费用）。0250+在研管线再鼎医药强大的License-in能力，还为其建立了丰富的在研管线矩阵。目前，除了五款已商业化的产品外，再鼎医药还有超过50条管线处于临床阶段或计划临床试验阶段，涵盖及肿瘤、感染性疾病、中枢神经系统疾病以及自身免疫性疾病4个领域。再鼎医药部分研发管线图片来源：再鼎医药公司官网这当中有不少潜在BIC/FIC产品：在肿瘤领域，Tisotumab vedotin是宫颈癌治疗领域中第一个也是目前唯一一个获批的ADC药物；Adagrasib是全球范围内唯二获批的KRAS G12C抑制剂之一；Bemarituzumab是靶向FGFR2b靶点的单克隆抗体。这些产品均处于临床III期或关键期临床阶段，有望于24-25年申报上市。在感染性疾病领域，SUL-DUR（舒巴坦钠-度洛巴坦钠）是一款创新型组合型药物，用于治疗包括碳青霉烯类耐药菌株在内的鲍曼不动杆菌引起的感染。2023年1月，国家药品监督管理局药品审评中心将SUL-DUR用于治疗鲍曼不动杆菌感染的新药上市申请纳入优先审评，预计将于今年获批。在中枢神经系统疾病领域，KarXT是一种口服的M1/M4首选毒蕈碱激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍。2023年11月，FDA已受理其用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请，若能获批，将成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。除了授权引进的产品管线，再鼎医药近年来也在加大自研产品的投入，目前已有3款自主研发的产品管线进入临床阶段。分别是肿瘤领域的新一代DLL3 ADC（ZL-1310）、靶向CCR8的单抗（ZL-1218），以及在自身免疫性疾病领域的IL-17抗体（ZL-1102）。凭借引进+自研，再鼎医药自信表示，将在未来3年推出7款新产品，并在2028年实现15种商业化产品组合，为其发展注入强大动力。03如何实现盈利？从财报数据来看，2021年-2023年，再鼎医药营业收入分别为1.44亿美元、2.15亿美元及2.67亿美元，净利润-7.05亿美元、-4.43亿美元、-3.35亿美元，亏损逐年减少。然而要想从年亏损3亿多美元，在两年内迅速扭亏为盈，单单依靠产品销售还存在较大困难，因此在扩大收入的时候，还必须节省开支。2021年-2023年，再鼎医药的研发开支分别为5.73亿美元、2.86亿美元、2.66亿美元，逐年减少。一方面是因为再鼎医药的产品管线已足够丰富，近两年减少了项目引进，与许可及合作协议有关的预付款和里程碑付款减少；另一方面，在创新药寒冬，必须将有限的资源集中投入到更有潜力的管线上，不得以放弃了部分缺少竞争力的管线。2023年第四季度，再鼎医药决定停止Margetuximab和Odronextamab的开发，并发出通知终止与MacroGenics和Regeneron根据其条款分别于2024年5月14日和2024年12月20日生效。此外，其合作伙伴BlueprintMedicines公司已决定取消BLU-945开发的优先顺序。值得注意的是Margetuximab（马吉妥昔单抗）是一款靶向HER2的单克隆抗体，2023年9月在国内获批，用于转移性HER2阳性乳腺癌患者三线及以上治疗，是再鼎医药的第六款获批上市产品，目前尚未开始商业化运营。除此以外，再鼎医药还凭借出色的商业化能力，开始代理国际医药巨头的产品。媒体披露，近日百时美施贵宝（BMS）将纳武利尤单抗注射液“O药”和伊匹木单抗在大中华区的云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份的销售权授予了再鼎医药。BMS选择再鼎医药，一方面是因为这10个省份都是中西部省份，自主推广难度大，运营成本高；另一方面也是看中了再鼎医药出色的商业化能力，并且在肿瘤药品推广领域已有成熟的经验。虽然“O药”在中国面临较大的竞争压力，代理“O药”可能无法为再鼎医药带来多大的利润，但与BMS的合作为后续二者深度合作提供了美好的想象空间。04结语作为License-in模式的践行者，再鼎医药一直被质疑，但这条道路如能助其快速实现盈利，那就将实实在在地超越大部分Biotech，届时一切质疑也将烟消云散。参考资料：1.再鼎医药公告、官网2.《再鼎医药(9688.HK)：自研合作双驱动，管线价值有望集中兑现》，德邦医药，2023-02-073.《再鼎医药：创新药license in“第一大户”，喜迎丰收季！》，凯莱英药闻，2023-07-264.《O药惊变：十省销售权授予再鼎医药》，健识局，2024-02-26声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 绿色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦