Hydroxychloroquine Sulfate

研究论文 2025年10月17日，河南中医药大学第一附属医院丁樱、张霞、任献青和上海复旦附属儿科医院徐虹等在World Journal of Integrated traditional and western Medicine（WJIM）发表了题为“The strategic planning for scientific innovation based on clinically advantageous diseases in traditional chinese medicine: Lupus nephritis in children”的文章。 本研究基于儿童狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）中医优势病种系列沙龙，围绕儿童狼疮性肾炎的中医药体系构建、合并症/并发症防治、慢病管理三方面进行相关科技布局，提出儿童LN科技攻关研究范式，以期为具有中医特色的儿童LN诊疗体系的构建和研究方向提供参考。 亮点 图1  中医药防治儿童LN病科技布局概览 •儿童 LN 中医药诊疗：构建儿童 LN 辨证论治体系与中西医结合诊疗指南；开展中医疗效评估体系、中西医结合优化方案及中药药效的应用研究。 •儿童 LN 合并症、并发症防治：进行 SLE 合并症、并发症的诊治及进展预防，构建中医理论体系；开展中西医协同增效研究，以及早期诊断、精准治疗和合并症、并发症发病机制研究。 •儿童 LN 慢病管理：制定中医药防治复发的诊疗方案、中西医协作网络及基于 “治未病” 的慢病管理方案；开展发病与进展机制、活动与复发机制研究。 摘要 儿童狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）作为儿科疑难重症，中医药在改善免疫紊乱、降低复发率及减轻西药毒副作用方面具有显著优势，但面临缺乏统一中医辨证体系、证候动态辨证标准化不足、疗效评价体系不完善、精准干预手段匮乏等挑战。本研究聚焦中医临床优势，2024年9月1日，于河南郑州举办了第35期临床优势病种系列沙龙，针对儿童LN中医及中西医结合诊疗优势，中西医专家及交叉学科研究者开展广泛深入研讨，提出了中医药及中西医结合诊疗儿童LN的具体建议，并达成了共识。在此基础上，现从儿童LN的发生发展规律出发，分析儿童LN诊疗难题，针对中医药及中西医结合诊疗儿童LN的优势特点，围绕儿童LN的中医药体系构建、合并症/并发症防治、慢病管理三方面进行相关科技布局，提出儿童LN科研攻关及科技布局要点主要在于：1.儿童LN辨证体系构建；2.儿童LN中医/中西医指南制定；3.儿童LN中西医结合方案的增效减毒机制研究；4.儿童LN合并症/并发症防治；5.中医药防治儿童LN复发方案构建和研究；6.儿童LN全周期慢病管理策略。在此基础上，对儿童LN的科技布局和研究方向进行总结概括。因此，本文基于儿童LN中医优势病种系列沙龙，提出儿童LN科技攻关研究范式，以期为具有中医特色的儿童LN诊疗体系的构建和研究方向提供参考。 引言 中医药承载着中华文明的深厚底蕴，是我国重要的战略资源与文化标识。习近平总书记指出 “中医药是打开中华文明宝库的钥匙”，深刻阐明其独特价值与历史意义。在现代医疗体系中，中医药凭借 “简、验、便、廉” 的特色优势，在基层医疗服务中发挥着不可替代的作用，“治未病”是中医药诊疗体系中的重要思想，其 “防-治-康” 一体化的医学模式，与现代医学形成有效互补，共同构筑起中国特色医疗卫生服务体系，为 “健康中国” 建设奠定坚实基础。2019 年中共中央、国务院发布《关于促进中医药传承创新发展的意见》，明确提出“ 推动中医药走向世界”的战略目标；且“十四五”规划进一步将中医药发展上升为国家战略，设立“中医药传承创新工程”。在此背景下，中华中医药学会推出优势病种系列沙龙活动，建立了良好的中医与西医对话的学术平台，取得一系列成果。2024年 9月1日，于郑州举办了第35期针对儿童狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）中医及中西医结合治疗优势的临床优势病种系列沙龙，中西医专家及交叉学科研究者开展广泛深入研讨，形成了中医药及中西医结合诊疗儿童LN的共识建议。 儿童系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，具有循环免疫复合物沉积和多器官受累等特点。较成人而言，儿童和青少年SLE具有更高的疾病活动和药物负担，更广泛和严重的器官表现，以及更高的肾脏、心血管和神经精神受累发生率，其中LN是SLE累及肾脏所致的免疫复合物性肾炎，是SLE的一种严重并发症，比例可达50%~80%。LN的临床诊疗目前多采用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等联合治疗，虽能在一定程度上减缓疾病的进展，但其带来的一系列不良反应不可忽视。中医药在LN治疗中具有独特优势，在临床诊治过程中注重整体观念，根据患者的临床表现采取个性化诊疗，取得一定的优势。SLE患者有三种疾病状态-长期静止、反复“复发-缓解”、持续活跃，其中以反复“复发-缓解”最为多见，约70%的患者遵循反复“复发-缓解”的过程。疾病反复发作会对患者造成极大的疾病负担，严重影响生活质量及疾病预后，因此，严格控制疾病的发展，减少疾病复发，降低器官损伤，优化生活质量，尽可能实现目标治疗（treat totarget，T2T）治疗目标，有助于改善临床结局，使患者获得更高质量的生存状态。基于以上研究思考，立足儿童LN诊疗的临床需求及现代医学诊治LN的临床问题，建议儿童LN中西医结合病诊疗体系、儿童LN协作科研体系、构建儿童LN全生命周期管理（慢病管理）三方面，并对其进行中医药高质量发展及科技布局，具体内容如下。 结果 1、儿童LN的发生发展规律及现代医学诊疗面临的难题 LN的病理分型主要依据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会工作组（International Society of Nephrology/Renal Pathology Society，ISN/RPS）的建议。2018年ISN/RPS对狼疮肾炎病理分型和美国国立卫生研究所（National Institutes of Health，NIH）肾组织活动性/慢性化评分系统做了部分修订，取消了一些临床有争议的评判标准，如球性/节段病变，急性/慢性病变；引入更为准确的评估指标，直接用活动指数（Activity Index，AI）和慢性指数（Chronicity Index，CI）来表示狼疮肾炎肾脏的病理活动性。除肾小球外，肾小管间质和肾内血管亦常受累，且与肾脏预后相关。LN治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后。 糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）和羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）为治疗狼疮肾炎的基础用药。免疫抑制剂是治疗的主要选择，常用的免疫抑制剂有霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）、麦考酚钠（疗效与MMF相当），环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors，CNIs），如环孢素（Cyclosporine，CsA）或他克莫司（Tacrolimus，TAC）。结合指南的更新，依据肾脏病理类型和病变活动性，以及肾外病变来选择药物（详见图2）。 图2  儿童LN发生发展转归过程及中医药治疗优势 2、中医药治疗儿童LN的独特作用及拟解决的关键科学问题 GC是疾病早期治疗LN的主要药物，因其具有强大的抗炎和免疫抑制作用，能够有效地控制炎症反应，减少肾脏损伤，改善临床症状。然当GC在体内蓄积，给患者带来诸多不良影响，如增加胃肠道反应、骨质疏松和骨折风险增加、免疫系统抑制、肾上腺抑制和神经精神效应等，且患儿处于生长发育、建立自我认同的关键时期，因疾病的反复及GC的不良反应，可对其生理及心理带来不良影响，GC的过度使用，并不能完全控制疾病的活动。免疫抑制剂（如MMF、CTX、MPAA等）在治疗儿童LN中发挥着重要作用，尤其是在诱导缓解阶段，可通过抑制过度活跃的免疫系统，减少炎症反应，从而保护肾脏免受进一步损害；在维持阶段，可有效地抑制炎症反应和免疫系统的活性，减轻患者的症状和疾病活动性。但传统的治疗方案仍存在缓解率低、易复发、器官损害等问题，且长期使用GC和免疫抑制剂较容易出现肝脏损伤、库欣综合征等毒性反应。随着靶向生物制剂的应用，可有效降低疾病的活动度，在一定程度上缓解了因GC和免疫抑制剂带来的不良反应。泰它西普和贝利尤单抗是临床常用于治疗LN的生物制剂，但是长时间的应用，可能对肝肾功能带来影响，且增加了感染风险和输液反应发生的概率等，在临床诊治时，为了预防并减少此类不良反应，应密切监测患者的病情和相关实验室指标，及时调整治疗方案。 中医药作为我国传统医学，联合传统免疫调节剂及生物制剂辅助治疗LN达到取得较好的疗效，极大地发挥中西医各自的优势，常用的中药包括虫草制剂、雷公藤、火把花根、黄芪、青蒿素及其衍生物等，复方制剂也作为临床常用手段用于LN的治疗，在临床治疗LN合并症/并发症方面亦颇具疗效。抗ds-DNA抗体见于60%～70%的SLE患者，具有超过95%的特异性，与疾病活动性和LN的发展相关，部分经典名方、中成药和自拟方可有效降低患者的尿蛋白定量和SLEDAI评分，减少肾脏损伤；且可有效改善SLE/LN患者凝血功能和心血管病变；部分中药对改善机体骨代谢、骨质疏松和骨髓抑制具有较好疗效；伴有精神焦虑抑郁的患者，采用疏肝活血养阴法，联合升麻鳖甲汤/乌灵胶囊等改善患者的心理状态，调节神经递质水平等。 中医学从整体观念和辨病论治出发，根据患者的情况采取个性化的中医药治疗方案，基于治未病思想，在疾病未发-疾病发作-疾病缓解阶段，进行全周期调护，整合中西医临床诊治儿童LN的优势，系统规范地进行临床治疗，以期患者更好地获益，减少疾病复发次数，降低不良反应的发生（详见图3）。 图3  儿童LN合并症/并发症诊治及预防 3、中医药治疗儿童LN已有的临床实践与证据图谱 目前临床诊治儿童LN以西医治疗为主，除了非甾体抗炎药（Non - Steroidal Anti - Inflammatory Drugs，NSAIDs）、HCQ、GC、免疫抑制剂、生物制剂［利妥昔单抗(Rituximab，RTX)、贝利尤单抗（Belimumab）、泰它西普(Telitacicept)］等药物以外，对于重症儿童LN，可采用非特异性的免疫治疗，如静脉注射大量免疫球蛋白、造血干细胞移植、血液净化等。GC在诊治初期起到主导作用，免疫治疗是LN的主要方案，生物制剂的开发和应用减少了GC的累积剂量，降低了疾病的复发率。西医诊治LN具有一定的优势，但存在治疗的局限性和个体差异，累积的不良反应影响患者的生存质量。在此基础上，中医药在减毒增效方面能发挥较好的临床疗效，可缓解临床症状、预防疾病的反复、协同GC的撤减方案、减少药物累积的不良反应等。中医药辨证治疗多以活动期和缓解期划分，活动期多辨证为热毒炽盛证，以高热、红斑皮疹等为常见症状，清热解毒、凉血活血是其主要治则，可在免疫治疗基础上联用青蒿汤、清温解毒方、青蒿扶正解毒汤、犀角地黄汤等治疗。缓解期依据患者的临床症状和用药，可见多种证型，如肾虚毒瘀证，以腰膝酸痛、五心烦热、脉络血瘀为主要表现，滋阴补肾、解毒化瘀是其基本治则，可联用自拟理血调肾方、养阴化瘀方、解毒祛瘀滋阴方治疗；阴虚内热证可见于疾病早期或者慢性活动期，以滋阴清热、祛瘀凉血为主要治则，可联用养阴清热解毒方、青蒿鳖甲汤、益气滋阴祛瘀方等治疗；气阴两虚证临床以气短乏力、烦热口疮、失眠多梦为主要症状，益气养阴、扶正解毒是其主要治则，可联用益气养阴合剂、滋肾青芪颗粒、槐杞黄颗粒等治疗；肝肾阴虚证多见于病情稳定或伴轻度活动的患者，以补肝益肾、养阴清热治则为主，可联用补肾封髓汤、右归饮加减、左归丸加减等治疗；脾肾两虚证可见水肿、蛋白尿等症状，健脾益气、滋肾固精是其治则，可联用芡实合剂、健脾滋肾方等治疗。以MRL/lpr小鼠等为研究对象，诸多中药复方、单味中药、中药单体等证实其疗效。 中成药是现代西医诊疗常用的辅助药物，既往研究证实槐杞黄颗粒辅助治疗可有效减轻SLE复发患儿的炎症反应，降低SLE的疾病活动度，降低复发率。雷公藤多苷、昆仙胶囊在治疗LN时可有效降低患者蛋白尿和自身抗体水平，提高临床缓解率，其活性成分雷公藤甲素、雷公藤内酯醇、去甲泽拉木醛经基础研究证实其具有较好疗效，可通过多途径发挥其抑制炎症、增强自噬。水肿是蛋白尿的主要外在表现，可通过敷贴法、灌肠法、药浴法、针灸治疗、罐法等缓解其水肿症状；皮肤黏膜损伤是SLE的特征性症状，蝶形红斑、雷诺现象、口腔溃疡等是其主要表现，可采用中药熏洗法、敷法、针灸推拿法等以改善皮肤黏膜损害；SLE患者可伴发关节疼痛，几乎可累及全身所有大小关节，除中药复方外，可配合针灸、中药外敷、熏洗等外治方案，以缓解患者的不适症状，延缓疾病进展，提高疗效。SLE可合并多种并发症，基于“异病同治”的基本原则，敷贴法、熏洗法、灌肠法、针灸治疗等均可依其病症对症治疗，取得较好疗效，提高患者的生存质量，减轻因疾病带来的不适。综上，中医药辨证论治、中药复方、中成药、中医外治疗法从多方面改善LN患者的临床症状，然尚缺乏高级别的循证证据以支持其疗效。中医药治疗LN的全程证据图谱可见图4。 图4  中西医治疗LN的证据图谱 4、解决儿童LN临床问题，体现中医药价值的科技布局建议 针对儿童LN发展转归过程中的临床问题及需求，建议从中医药诊疗体系、合并症/并发症防治及慢病管理三方面进行科技布局（图1，表1）。      首先建议针对儿童LN的中医药诊疗体系进行优化。从辨病辨证、治疗两方面入手。在辨病辨证方面，目前儿童LN的诊疗标准多参照成人LN的诊疗方案，缺少符合儿童LN特点的辨病辨治体系，且目前尚无国家卫健委或中华中医药学会发布的《儿童狼疮性肾炎中医/中西医结合诊疗指南》，临床诊治多参考成人指南（如 《2020年系统性红斑狼疮中医诊疗指南》[48]）及儿科专家经验。“缺少符合儿童LN特点的辨病辨治体系”是临床目前亟需解决的难题，构建儿童LN诊疗体系，形成儿童LN专家共识，并发布《儿童LN的中医/中西医诊疗指南》是预期达到的目标。在治疗方面：①目前缺少中医特色的中医疗效评估体系，应积极完善儿童LN的中医评价，进行评估判定标准的建立，并对治疗后评估指标优化，形成儿童LN中医治疗的特异评价量表及核心指标集；②中西医结合是临床诊疗的大趋势，中医、西医各有其优势，将中医药、中医外治同西医免疫抑制、靶向精准治疗等结合，形成临床可切实推广的中西医结合优化方案，并对中医外治法进行深入研究，阐释其作用机制，改善患者的生存质量；③中西药同西医结合，具有增效减毒的作用，针对确有疗效的药物，开展多中心的临床和基础研究，探究其增效减毒机制；此外，目前临床缺少针对儿童LN的中成药，可基于名老中医人用经验，进行新药的研究和成果转化。通过以上对中医/中西医诊疗评估体系的建议、中西医诊疗方案的完善和优化、增效减毒机制的探索和名医经验方的挖掘，形成具有中医特色的“理论-标准-方案-技术-药物”创新诊疗体系。      其次，建议针对儿童LN合并症/并发症的防治，分别从临床研究、基础研究和治疗三方面进行布局。在临床研究方面，SLE的流行病数据多数来源于国外大样本研究，缺乏本国的证据支持，包括发病率、患病率、地域分布、疾病特点、严重程度等，进行中国SLE/LN患者疾病流行学特点调研和中医理论体系构建是解决我国SLE防治“本土化困境”的重要突破口，对于填补流行病学数据空白、构建具有中国特色的诊疗体系、提升中西医结合防治水平具有战略意义。在基础研究方面，SLE是一种侵犯多系统和多脏器的自身免疫性疾病，除LN外，神经精神狼疮（NPSLE）、血液系统疾病、心血管改变均是其严重并发症，部分LN患者可合并干燥综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症等疾病，探寻LN和其合并症/并发症发病机制，并针对其不同病症，构建诊治方案，是目前基础研究的重要方向。在治疗方面：①LN患者多采用GC和HCQ基础治疗方案，并配合免疫抑制剂和生物制剂等治疗，存在一定的副作用，整合中、西医治疗优势，开展中西医协同增效研究，阐释中西医协同增效研究机制，对于中西医方案的推广应用提供重要数据支持；②儿童 LN 临床表现较成人更为凶险，疾病活动性更高，受生长发育与药物负担双重影响，临床诊治更为复杂。早期精准诊断与干预至关重要，需基于疾病分期、病理分型制定个性化治疗方案，同时分析肾脏病理、生物标志物和中医症候群等的内在关联，以期构建知识图谱辅助临床决策，提升诊疗精准度。通过对SLE/LN流行病学特征的总结、中医病因病机理论体系的创新构建、多器官并发症/合并症发病机制的阐释、中医药协同增效疗效研究和早期诊断技术的研发，对儿童LN合并症/并发症制定干预方案，建议动态病程评估体系。      最后，建议针对儿童LN慢病管理阶段进行布局。首先，在基础研究方面：①LN发病机制复杂，同补体、凝血、细胞免疫等途径的激活有关，内源性免疫原性分子的蓄积以及细胞内信号通路的紊乱等共同构成了LN的发病机制，探究疾病复发机制，筛选早期损伤因子，以便进行早期诊断，防治疾病进展；②LN复发率高，多数LN患者需反复经历“复发-缓解”过程，疾病反复发作严重影响LN患者的生活质量和预后，针对不同病理类型对LN复发机制研究，为制定中西医结合预防复发策略奠定基础。在治疗方面：①LN复发是疾病特点，中医药在复发管理中具有独特优势，但目前防复发介入时机、辨证思路、治疗方案不统一，整合LN中医药防复发临床证据，形成治疗专家共识/指南，以期更好地减少疾病的反复；②中、西医作用环节不一，如何发挥其各自优势，以及中、西专家如何进行合作是临床面临的难题。构建中西医协作网络，充分发挥各阶段、各环节其优势，以求对LN患者进行全方位的预防调护，是中西医合作的关键环节。在儿童LN慢病管理方面，是指在中医治未病学术思想指导下，针对不同年龄、不同病理类型的患者人群制定个体化管理方案，早期干预、增强体质、增强对诱因的耐受程度，预防LN复发。此过程主要基于中医药的LN自我管理与主动健康体系的构建，需进行自我管理指南与科普宣传，开展定点医院随访，建立完善的随访体系，定期、定点进行监测。通过对LN发病和复发机制的研究、LN复发的预防、中西医合作网络的构建和慢病管理的全周期监测，构建 “预防-治疗-康复”一体化的 LN 自我管理与主动健康体系，提升患者自我管理能力与生存质量。 小结 儿童LN因其临床高发、复发率高、病情复杂且需长期管理，既是儿科肾脏疾病的疑难重症，也是儿童风湿免疫领域研究的前沿方向。中医药及中西医结合治疗在改善患者免疫紊乱、减轻西药毒副作用、降低复发率等方面优势显著，但在生物制剂广泛应用的当下，如何基于循证医学体系传承发展中医药特色优势，亟需系统性思考与战略规划。在中华中医药学会的指导下，首次聚焦儿童LN诊疗的核心挑战及中医药防治优势，结合现有临床证据构建中医药治疗儿童狼疮性肾炎证据图谱，并提出体现中医药价值的科技攻关方向。基于不能（完全）解决的临床问题和难题，对儿童LN的中医药体系构建、合并症/并发症防治、慢病管理三方面进行相关科技布局建议，以求为儿童LN具有中医特色的诊疗方案和全周期调护提供研究方向和思路，紧扣 “传承精华、守正创新”原则，采用多学科交叉和现代科学技术相结合的方式，对临床真实世界数据，利用多组学技术解析作用机制，通过对智能化工具等的运用，实现从 “经验主导”到“证据驱动”的范式转变。  扫码获取原文 文章引用信息： ZHANG Xia, REN Xianqing, SONG Chundong, ZHAI Wensheng, MA Alison, XU Hong, DING Ying, The strategic planning for scientific innovation based on clinically advantageous diseases in traditional Chinese medicine: Lupus nephritis in children, World Journal of Integrated traditional and western Medicine, Volume 11, Issue 3, 2025, Pages 123-134, ISSN 2096-0964, https://doi.org/10.70976/j.2096-0964.WJIM-2025-0016. 原文链接： https://cstr.cn/32389.14.j.2096-0964.WJIM-2025-0016 DOI： https://doi.org/10.70976/j.2096-0964.WJIM-2025-0016 作者简介 第一作者 张霞 •主任医师，博士生导师；河南省中青年学科带头人，河南省中医药拔尖人才。 •研究方向为中医药防治小儿肾脏及风湿免疫性疾病研究，主持国家自然基金项目1项，省部级课题7项，以及其他厅局级项目共20余项，参加“十一五”“十二五”科技支撑计划、国家自然科学基金项目等国家级课题4项，出版学术著作12部，主编国家级规划教材1部，担任6部著作副主编；发表核心期刊和SCI论文24篇；主持制定优势病种行业标准2项，获得科研奖励8项，发明专利2项。  第一作者  任献青 • 二级教授，博士生导师，岐黄学者。 • 研究方向为中医药防治小儿肾脏及风湿免疫性疾病研究，主持12项国家级及省部级课题，其中国家自然科学基金3项，参加国家“十一五”、“十二五”科技支撑计划项目2项，牵头制定6项行业指南/标准；以主编/副主编参编专著教材20余部，发表文章200余篇；研究成果授权/申请专利7项省市级奖励9项。  通讯作者  徐虹 • 教授、博士生导师，担任国际儿科肾脏病学会理事、国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟主任、上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心主任等职务。 • 研究方向为儿童肾脏病和风湿性疾病研究，主持并完成了包括国家“863”计划、国家“973”计划、国家科技支撑计划以及“十三五”重点研发计划在内的十多项国家和省、部级项目。主编代表性专著6部，主持或参加国内外指南/专家共识6篇。近年来，在CJASN、JMG、Pediatrics等重要学术刊物发表论文50余篇；已申请国家发明专利70多项（包括PCT专利），其中授权的有效专利46项。  通讯作者  丁樱 • 二级教授，博士生导师，国医大师。 • 主要研究方向为中医药防治小儿肾脏及风湿免疫性疾病研究，主持国家科技部重大课题2项、国自然基金2项、省部级课题18项。获省部级成果14项；出版学术著作33部，其中国家规划教材主、副编9部、个人经验专著5部；发表核心期刊及SCI论文108篇；主持制定优势病种行业标准、诊疗指南8项，发明专利2项。 青年编委招募 您的智慧，不可或缺！WJIM青年编委持续招募中…… WJIM青年编委招募通知（定位IF＞10分） 延申阅读 WJIM | 中医药优势病种（浆细胞性乳腺炎）临床诊治难点及科技布局建议 WJIM | 传统炭化中药如何发挥止血、抗氧化等作用？ WJIM | 中西医协同临床治疗策略构建的核心问题及其应对策略 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撰文：LBJN | 编辑：珊珊  系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，其特征是异常的免疫激活及针对多种组织和器官的自身抗体生成。这种自身免疫反应导致系统性炎症与组织损伤，尤以皮肤、肾脏、关节及中枢神经系统受累为主。B细胞在SLE的疾病发病机制中起关键作用，其通过产生自身抗体及抗体非依赖途径介导组织炎症。这一观点得到了B细胞靶向治疗临床疗效的支持，如抗BAFF单克隆抗体belimumab（GSK）和抗BAFF/APRIL双靶点融合蛋白telitacicept（荣昌生物）。 自2021年首次成功使用CD19 CAR-T治疗SLE以来，越来越多的临床试验探索CAR-T在SLE中的治疗潜力。多项临床研究表明，靶向CD19的CAR-T细胞可实现B细胞的持续清除并降低SLE相关自身抗体水平，从而减轻疾病活动度并在小规模难治性SLE患者中实现缓解。机制研究显示，CAR-T细胞治疗能够在次级淋巴组织中诱导深度B细胞清除并破坏淋巴结滤泡结构，从而实现较传统B细胞靶向疗法更全面的免疫重建。 瑞基奥仑赛(relma-cel ，JWCAR029)是中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的第二款靶向CD19的CAR-T产品，含4-1BB共刺激结构域，由药明巨诺公司开发。目前已获批用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。同时，既往也报道过一项瑞基奥仑赛在华中科技大学同济医学院附属协和医院开展的，在SLE患者中的I期IIT研究，探索其在自身免疫性疾病中初步的安全性与有效性结果。     往期推送： 《药明巨诺瑞基奥仑赛治疗系统性红斑狼疮的I期临床试验更新结果披露》 2025年10月，《Journal of Autoimmunity》期刊发表了题为“Preliminary safety and efficacy of relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus: a phase I dose-escalation study”的研究。该研究为在上海交通大学医学院附属仁济医院同期开展的，评估瑞基奥仑赛（relma-cel）在中至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中安全性与有效性的临床研究。 研究共入组8例女性SLE患者，接受清淋化疗后（氟达拉滨25 mg/m²/天及环磷酰胺250 mg/m²/天，连续3天），单次输注不同剂量（50×10⁶、75×10⁶或100×10⁶）的relma-cel。结果显示，治疗未出现剂量限制性毒性，主要不良事件为低级别细胞因子释放综合征（CRS），整体安全性可控。所有患者在6个月时均达到SLE应答指数（SRI-4）反应，其中多数患者达到低疾病活动状态（LLDAS）或DORIS缓解标准，并伴随补体水平改善及自身抗体下降。研究认为，固定剂量100×10⁶ CAR-T细胞可作为II期推荐剂量（R2PD）。“细胞知聊”本期为您带来相关内容介绍。 研究结果 患者基线特征 自2023年8月至2024年11月，共连续入组8例中至重度活动性SLE女性患者。患者年龄范围为20–36岁，均存在活动性疾病，基线中位SLEDAI-2K评分为10.0（范围8.0–20.0），BILAG-2004总评分中位值为6.0（范围3.0–11.0）。尽管患者年龄相对年轻，中位病程仍达9.5年（范围2.0–19.0年）。所有患者均表现为多器官受累，包括皮肤、关节、肾脏及造血系统。 既往治疗包括糖皮质激素及多种免疫抑制剂，如羟氯喹（5/8）、吗替麦考酚酯（4/8）、环磷酰胺（5/8）、他克莫司（4/8）、硫唑嘌呤（1/8）、环孢素（1/8）、沙利度胺（2/8）及巴瑞替尼（1/8），均疗效有限或无持续反应。B细胞靶向生物制剂方面，2例曾接受belimumab，3例接受telitacicept。 基线外周血B细胞中位计数为33.95个/μL（范围14.65–109.97个/μL）。抗dsDNA抗体基线中位水平为28.4 IU/mL（范围9.04–100 IU/mL），补体C3水平范围为0.35–1.22 g/L（中位值0.93 g/L）。8例中有7例24小时蛋白尿超过500 mg，蛋白尿中位值为1282.6 mg/24小时（范围38.6–7258.3 mg/24小时）。筛查时（以泼尼松当量计）糖皮质激素中位剂量为11.25 mg/日（范围7.5–30 mg/日）。 表1，患者基线特征 安全性特征 8例中有7例出现细胞因子释放综合征（CRS），1例出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在7例CRS患者中，6例仅表现为低热，1例（患者4）出现2级CRS。CRS中位发生时间为输注后第3.7天（范围1–6天），中位持续时间为7天（范围3–16天）。除患者4外，其余病例经支持治疗后迅速恢复。 出现ICANS的患者（患者1，剂量组50×10⁶）在输注后第5天发热，第6天出现震颤及肌痛，随后短暂出现失语，提示轻度ICANS，可能伴发CRS。经托珠单抗、退热药、镇静药及抗癫痫治疗后，患者神经症状于1周内逐渐恢复。 未观察到≥3级CRS或ICANS事件。 表2，发生的不良事件 患者4（75×10⁶剂量组）在输注后出现2级CRS，第2天体温升高伴轻度低氧血症，并出现颜面及下肢水肿，给予低流量吸氧及退热治疗。随后患者出现反复发热及实验室异常，包括全血细胞减少、铁蛋白升高（460.2 μg/L）、甘油三酯升高（2.32 mmol/L）、纤维蛋白原降低（1.49 g/L）及IL-6升高（691.50 pg/mL）。尽管骨髓检查未发现噬血现象，但根据HLH-2004标准，临床及实验室表现高度提示继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。患者立即接受地塞米松、静脉丙球、托珠单抗及抗感染治疗，症状与实验室异常于两周内改善并出院。该例为本研究唯一一例严重不良事件（SAE）。 除CRS外，最常见的不良事件为淋巴细胞减少（8/8）、低丙种球蛋白血症（8/8）、白细胞减少（6/8）及中性粒细胞减少（5/8）。根据NCI-CTCAE v5.0分级，5例患者出现≥3级不良事件，均为不同形式的细胞减少，中位持续时间45天（范围7–73天）（图1A–C）。 感染主要出现在高剂量组（75×10⁶与100×10⁶），但未出现≥3级感染。输注relma-cel后，所有患者IgA、IgG及IgM水平在2周内下降，随后6个月内逐渐恢复（图1D–F）。炎症因子IL-6、IL-8及IFN-γ在CAR-T扩增期升高，随后恢复正常（图1G–J）；TNF-α在治疗期间基本维持正常范围。 所有剂量组均未出现DLT，提示最大耐受剂量（MTD）未达到。 药代动力学和药效学 通过流式细胞术及定量PCR评估CAR-T细胞的体内扩增与持久性。relma-cel输注后，CAR-T细胞迅速扩增，在第8至第11天达到峰值，占外周血T细胞的3.8%–46.2%（图2A–B）。峰值时，CAR-T细胞外周血中位浓度为92.565个/μL（范围6.06–164.69），流式结果对应qPCR检测的CAR基因拷贝数中位值为64,716 copies/μg基因组DNA（范围7908–205,496）（图2C）。 尽管患者接受的relma-cel剂量不同，所有患者均实现快速且持续的CD19⁺ B细胞清除（图2D）。大多数患者在2–3个月出现B细胞重建。 临床疗效 疾病活动随访超过1年。图3A显示患者在基线及末次随访时的总体SLEDAI-2K评分及其各组成部分变化。平均SLEDAI-2K评分由基线的12.625降至6个月时的3.25（图3B）。截至最近一次随访，8例中7例患者SLEDAI-2K评分≤4。BILAG-2004总评分平均值由基线的6.38降至6个月时的1.63（图3C）。 所有患者（8/8）在6个月时均达到并维持SRI-4应答，其中87.5%（7/8）实现停药状态（图3D、E）。此外，75%（6/8）达到LLDAS标准，62.5%（5/8）达到DORIS定义的缓解（图3F、G）。 值得注意的是，低剂量组（50×10⁶）两名患者均未达到LLDAS或DORIS缓解，而高剂量组（100×10⁶）两名患者均达标。患者2（50×10⁶组）初期改善，但于输注后6个月出现疾病复燃，表现为抗dsDNA滴度升高、低补体及持续蛋白尿，最终于8个月退出研究。另2例未达DORIS缓解的患者分别为患者1（50×10⁶组，未满足SLEDAI标准）及患者6（75×10⁶组，未满足医师总体评估标准PGA）。 肾功能（以肌酐清除率衡量）在6个月时由122 mL/min轻度升至129 mL/min。虽然患者2（50×10⁶组）和患者5（75×10⁶组）蛋白尿仍显著，但大多数患者蛋白尿明显下降。24小时蛋白尿中位值由筛查时的1283 mg（范围39–7258 mg）降至6个月时的250 mg（范围101–1351 mg）（图4A、B）。补体C3和C4水平在随访期间恢复或升高（图4C、D）。 血清学评估显示，除患者2外，大多数患者抗体滴度（包括抗dsDNA、抗组蛋白、抗Smith等）在6个月后恢复正常或显著下降（图4E–L），但部分患者仍持续存在自身抗体阳性。 讨论 在本项I期研究中，研究人员评估了瑞基奥仑赛（relma-cel）在中至重度活动性SLE成年患者中的安全性与有效性，随访时间超过一年。 与在其他中心同期开展的研究相比，该试验中起始剂量（50×10⁶细胞）及平均输注细胞数更高，但两项研究中不良事件的类型与发生率总体相当。唯一一例严重不良事件（SAE）发生在接受75×10⁶剂量的患者，表现为2级CRS并伴有符合继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）特征的临床与实验室异常。该患者在接受糖皮质激素、静脉丙球及托珠单抗治疗后迅速恢复，其临床过程较另一中心报道的HLH病例更轻。 在疗效方面，所有患者均表现出临床与实验室参数的改善。在长期随访中，全部8例患者均达到SRI-4应答，6例达到LLDAS，5例达到DORIS缓解标准。仅1例患者出现血清学复发；然而，在末次随访时，该患者的疾病活动评分及蛋白尿水平均较基线显著改善。 在以往relma-cel治疗血液系统恶性肿瘤的临床研究中，其有效治疗剂量通常为100–150×10⁶细胞。在本研究中，随剂量升高，疗效呈增强趋势，且未见明显毒性增加。在50×10⁶组中，2例患者未达到LLDAS或DORIS缓解，其中1例出现疾病复发；在75×10⁶组中，4例中有3例达到LLDAS，2例达到DORIS缓解；而在100×10⁶组的两例患者均达到两项终点。综合疗效与耐受性，建议100×10⁶ CAR-T细胞作为II期研究推荐剂量（R2PD）。 除剂量外，其他因素亦可能影响治疗反应。本研究患者病程较长（中位9.5年），且多器官受累，这可能导致部分患者反应不完全。其中两例患者持续存在蛋白尿，可能反映肾脏不可逆性损伤，提示早期干预的重要性。部分患者自身抗体未完全清除，也可能由于存在长寿命浆细胞。 本研究亦存在局限性。Relma-cel的最优剂量、长期疗效与安全性仍需在更大规模、长期随访的临床试验中验证，这也有助于进一步阐明治疗抵抗机制。 参考文献： [1] Wang Y, Yang S, Yu Y, Xia P, Xie C, Zhang C, Lu L. Preliminary safety and efficacy of relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus: a phase I dose-escalation study. J Autoimmun. 2025 Oct 1;157:103489. doi: 10.1016/j.jaut.2025.103489. Epub ahead of print. PMID: 41037957. [2] Shu J, Xie W, Mei C, Ren A, Ke S, Ma M, Zhou Z, Hu Y, Mei H. Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. EClinicalMedicine. 2025 Apr 30;83:103229. “细胞知聊”意在“传播知识、平等交流”。我们对公众号的内容精挑细选，关注前沿；在内容的撰写上，以重要关键信息为主，以便读者可以随时作为笔记查询。同时，“细胞知聊”也并不局限于追逐热点，尽量含括细胞治疗的多个阶段和多种治疗方式，为读者打开更大的视野。由于“细胞知聊”的小伙伴们都是兼职，大家平时的工作和学业都很繁忙，只能利用晚上以及周末休息的时间进行稿件的撰写和编辑，如若更新不及时，还请大家谅解。同时，由于细胞治疗领域的前沿性和编辑知识水平的局限性，公众文中如有错误，还请读者不吝指正！ 往期精选 1 2025诺贝尔奖得主连发两篇论文：开发iTreg细胞疗法，治疗炎症性疾病和自身免疫疾病 _ 2 莱芒生物 | 表达IL-10的CD19 CAR-T治疗B-ALL的Ⅰ期临床数据发表于《柳叶刀·血液学》 _ 3 综述 | CAR-T细胞治疗癌症的关键——CAR-T的持久性问题 _ 版权说明： 本文由“细胞知聊”团队编译，仅作信息交流之目的，旨在传递细胞治疗领域讯息和前沿进展。文章内容仅代表作者个人观点，不构成任何价值判断、投资或医疗指导建议，如有需求请咨询专业人士或前往正规医院就诊。 欢迎个人分享转发至朋友圈。媒体或机构转载请在“细胞知聊”微信公众号留言或私信公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。