**摘要****背景** 抗逆转录病毒治疗（ART）能够抑制HIV的复制，保护HIV感染者（PLWH）免于发展成艾滋病。然而，尽管接受了ART治疗，许多PLWH仍会经历慢性免疫激活，这会导致过早衰老和非艾滋病相关的并发症。慢性免疫激活（CIA）的一个原因是HIV及其潜伏库的存在。然而，越来越多的证据表明，另一类药物——核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs），特别是替诺福韦，可能会独立地在黏膜组织中诱导干扰素（IFN）信号通路。替诺福韦及其他NRTIs的这种驱动CIA的作用值得进一步研究，因为这些药物需要终身服用，而PLWH更容易受到炎症相关并发症的影响。**目的** 本综述综合了证据，表明替诺福韦会在多个黏膜部位（直肠、十二指肠和阴道）中促进CIA的发生，无论个体是否感染HIV。我们详细阐述了NRTIs诱导CIA的已知机制：（1）通过抑制蛋白激酶AKT来抑制白细胞介素10（IL-10）并诱导白细胞介素12（IL-12）和干扰素刺激基因（ISGs）；（2）与内源性逆转录元件的相互作用增强干扰素反应。替诺福韦还会增加肠道中具有高ISG表达的上皮细胞数量。此外，我们还讨论了NRTIs引起的慢性干扰素信号通路可能加剧HIV潜伏库的持续存在和T细胞耗竭的假设。最后，我们提出了新的治疗策略，包括减少NRTI使用的抗逆转录病毒方案和靶向免疫调节治疗，以减轻CIA并改善PLWH的临床结局。**1 HIV感染者中的慢性免疫激活** **1.1 尽管接受ART治疗仍存在持续的免疫激活** 尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能够完全抑制病毒复制，慢性免疫激活（CIA）和炎症仍然是HIV-1感染的典型临床特征[1-5]。无论是未经治疗的还是接受ART治疗的PLWH，其免疫激活的生物标志物都持续升高，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等炎症细胞因子的水平升高，以及T细胞上的CD38和HLA-DR表达增加，还有可溶性标志物如sCD14、sCD163、C反应蛋白（CRP）和D-二聚体[2, 6-9]。值得注意的是，即使在病毒被抑制的情况下，许多PLWH的CD4+ T细胞恢复不足，免疫重建也不完全[10]。免疫激活的持续存在具有重要的临床意义，它与严重的非艾滋病事件（如神经认知障碍、冠状动脉疾病、慢性肝肾功能障碍、代谢综合征、骨质疏松症和非HIV相关癌症）的加速发生有关[1, 2, 11]。这些并发症反映了所谓的“炎症老化”现象，即PLWH在较年轻时就会出现与年龄相关的健康问题[12-15]，从而缩短了他们的健康寿命[16, 17]。在本节中，我们将简要讨论PLWH中CIA的可能原因。**1.2 慢性免疫激活的潜在机制** **1.2.1 HIV潜伏库和残留病毒的产生** HIV-1潜伏库的持续存在是CIA的一个原因[18]。潜伏感染的细胞携带整合的病毒DNA[19]。这些潜伏细胞会偶尔产生病毒核酸、蛋白质和完整的病毒颗粒，为免疫系统提供抗原刺激。HIV蛋白p17、p24和gp41可以刺激Toll样受体（TLR）-2[20]，而HIV RNA则刺激TLR-7和TLR-9[21]。糖蛋白120与CCR5结合，诱导炎症细胞因子IL-1β的产生[22]。逆转录的HIV-1 DNA被IFI16识别，进一步刺激炎症细胞因子的产生[23]。 **1.2.2 微生物移位和肠道屏障功能障碍** 治疗期间，微生物通过胃肠道移位也会导致CIA[24]。HIV会杀死肠道中的CCR5+ CD4+ T细胞，尤其是TH17细胞[26]。这些细胞的减少，加上HIV引起的炎症，会增加肠道通透性，使微生物及其成分（如脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白和肽聚糖）进入血液，从而引发免疫激活和炎症[27-29]。慢性HIV感染者体内的LPS水平升高，并且即使在接受ART治疗后也无法完全恢复正常[24]。HIV-1感染还会改变肠道微生物群，这种变化本身也与肠道炎症、微生物移位和周围T细胞激活增加有关[30]。 **1.2.3 共感染** 与其他病原体的共感染也会加剧PLWH的CIA[31-33]。尽管接受了ART治疗，PLWH仍可能更频繁地出现潜伏病毒的再激活，如巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）和Epstein–Barr病毒，这些病毒反过来又会促进CIA[31-33]。同时感染丙型肝炎病毒（HCV）和HIV-1的女性表现出更高的T细胞激活水平，而HCV的治疗可以减少这种T细胞激活[34]。 **1.2.4 免疫失调** 未经治疗的HIV感染会导致多种免疫紊乱，不仅仅是CD4+ T淋巴细胞的逐渐减少。其中许多问题在开始ART治疗后也无法完全解决，尤其是在初次感染后很长时间才开始治疗的情况下。调节性T细胞（Tregs）对于平衡免疫激活至关重要[35]，但HIV感染会使其数量减少[36-40]。ART可以在一定程度上恢复Tregs的数量，但PLWH的Tregs仍保留较高的抑制性受体（如PD-1和CTLA-4）水平[40]。T细胞衰老（表现为端粒缩短、CD57上调以及共刺激分子CD28和CD27下调[41]）在HIV感染下会加速，并且即使病毒被持续抑制也会持续存在[42, 43]。此外，感染还会增加色氨酸（Trp）降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的活性，这种活性在ART治疗期间可能持续存在，导致Trp代谢物犬尿氨酸（Kyn）的积累[44]。Kyn/Trp比值的升高与炎症和虚弱有关[44]。HIV感染还会导致淋巴组织纤维化，一旦形成这种变化通常是不可逆的，从而加剧免疫功能障碍[45, 46]。 **1.2.5 遗传和宿主因素** 遗传因素会影响慢性HIV感染期间的免疫激活程度[47]。例如，IL-10基因的多态性与PLWH的死亡率降低和CD4+ T细胞损失减缓有关[48, 49]。干扰素调节因子7（IRF7）基因的多态性会降低浆细胞样树突状细胞对HIV-1的IFN-α反应[50]。某些KIR-HLA基因型即使在接受有效降低病毒载量的ART治疗后也无法实现免疫恢复[51]。 **1.3 性别差异对慢性免疫激活的影响** 虽然上述机制普遍适用于PLWH，但大量文献表明生物学性别对免疫反应有影响[52]。女性通常比男性产生更强的免疫反应，基线CD4+ T细胞水平更高，抗体反应也更强烈。这些差异可能导致HIV感染中的免疫激活和临床结果存在差异[53, 54]。多项研究表明，接受抑制性ART治疗的HIV女性表现出比男性更严重的CIA[55-57]。尽管病毒被长期抑制，这些差异仍然存在，但其程度可能因人群和使用的CIA测量方法而异。例如，一项研究发现，在长期抑制性治疗下，两性之间的免疫激活差异很小[58]。了解PLWH中的性别特异性免疫差异很重要，因为免疫激活可能影响妇科健康和妊娠结果。**2 本综述的背景** 上述PLWH中CIA的机制在文献中已有详细描述。相对缺乏的是对抗逆转录病毒药物本身是否可能导致CIA的考虑。虽然ART显著减少了HIV复制和相关的免疫激活，但越来越多的证据表明，核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs），如替诺福韦，可能在黏膜组织中刺激先天免疫反应，尤其是I/III型干扰素系统。以下部分将探讨NRTIs诱导的免疫激活的证据。**2.1 替诺福韦及其基于替诺福韦的PrEP在临床研究中的免疫和促炎效应** 替诺福韦是一种常用的抗逆转录病毒药物，用于治疗PLWH和预防HIV感染[59-66]。特别是，它是最常见的口服暴露前预防（PrEP）方案Truvada的组成部分，该方案包含两种NRTIs：替诺福韦二丙氧基富马酸盐（TDF）和恩曲他滨（FTC）。它也被研究作为阴道和直肠应用的局部预防剂。作为PrEP使用时，可以研究其对无HIV状态下的免疫激活的影响。在这里，我们描述了替诺福韦在黏膜中的免疫激活效应：（1）局部给药后引起的炎症和上皮屏障破坏；（2）局部和口服给药后在黏膜部位诱导的干扰素刺激基因；（3）抑制抗炎细胞因子IL-10并相应地刺激促炎细胞因子IL-12。 **2.2 阴道中的炎症和上皮屏障破坏** 两项关于局部应用替诺福韦的研究表明，该药物对阴道黏膜具有促炎和破坏屏障的作用。一项TDF阴道环的I期试验发现了意外的炎症反应。该试验将TDF阴道环与安慰剂进行比较，在分配到TDF阴道环的12名女性中有8名（67%）在8天后出现了1级阴道溃疡[67]。安慰剂组没有出现溃疡。在第14天和第28天，多种炎症细胞因子和趋化因子显著升高，IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、CXCL9、CXCL10等介质增加了5到15倍。外宫颈组织的RNA测序显示炎症通路、干扰素反应和T淋巴细胞激活增强。类似药物的局部应用也导致了阴道溃疡：一项使用1% cidofovir乳膏的临床试验中，33名PLWH中有13人出现了轻度至中度溃疡[68]。TDF阴道环导致阴道溃疡的具体机制尚不清楚。聚合物本身不太可能具有毒性，因为相同的安慰剂环没有引起溃疡。TDF在体内代谢为替诺福韦和甲醛，这些物质可能引起局部刺激[69]。毒性效应与阴道微生物群的变化无关，因为没有观察到一致的微生物群改变[67]。然而，在另一项针对相同数量参与者的研究中，虽然也使用了TDF阴道环，但没有观察到溃疡[70]。不过，那项研究仅进行了14天的测试，而实际溃疡是在平均32天后出现的，这表明黏膜损伤是逐渐累积的，可能在2周内不会引起临床可见的症状。另一个值得注意的差异是，长期研究的参与者有性活动[67]，而之前的研究是在禁欲的女性中进行的[70]。已有研究表明，性活动本身会增加青少年和年轻人的宫颈阴道免疫激活[71]，性活动引起的微损伤可能会增强药物的毒性。体外研究表明，暴露于替诺福韦或替诺福韦艾拉芬胺的初级生殖上皮细胞和成纤维细胞的伤口愈合能力受损[72]。值得注意的是，在六只无性活动的猕猴中使用该阴道环6个月后没有出现溃疡[73]，这也表明性活动可能是导致阴道环毒性的一个因素。另一种研究（MTN-014）发现局部应用替诺福韦后阴道出现免疫激活。该研究的独特交叉设计允许在同一组个体中直接比较1%替诺福韦凝胶的直肠和阴道应用效果[59]。在筛查和每次使用产品后，从阴道和直肠黏膜采集了组织样本。值得注意的是，直肠凝胶的应用不仅影响了直肠组织，还诱导了阴道组织中类似的基因表达[74]，尤其是I/III型干扰素基因的激活和与上皮-间充质转化（EMT）相关的基因上调[74]。EMT是上皮细胞获得运动性和侵袭性特征的过程，这与间充质细胞的特性相似[75]。EMT可能参与癌干细胞的生成和恶性疾病的发展[75]。虽然没有关于替诺福韦的直接研究，但在小鼠中使用NRTI阿扎硫苷进行阴道治疗时，生殖器官癌症的发生率为约25%[76]。EMT对人类皮肤的愈合也很重要：重新上皮化和伤口闭合与伤口边缘角质形成细胞中EMT相关基因的诱导有关[77, 78]。虽然没有关于阴道伤口愈合的数据，但阴道的分层鳞状上皮与表皮非常相似，只是缺乏表面角质化。因此，从推测的角度来看，替诺福韦诱导的EMT（上皮细胞迁移）过程可能是对阴道屏障破坏的反应，而不是其原因。然而，某些类型的EMT诱导与炎症有关[78, 79]，这反过来可能损害上皮细胞的完整性。2.2 I型/III型干扰素通路刺激：最一致和持久的黏膜反应I型/III型干扰素（IFN-I/III）相关基因的诱导是对替诺福韦最一致和持久的黏膜反应，无论是口服还是局部使用，在多个解剖部位都会发生，并且至少持续2个月[74, 80]。Hughes等人（2020年）证明，与每个个体的治疗前基线相比，口服TDF/FTC会在HIV未感染个体的直肠和十二指肠活检中诱导IFN刺激基因（ISGs）[80]。在直肠组织中有13个基因显著上调，其中11个属于I型干扰素通路成员：DDX60、HERC6、IFI6、IFI27、IFI27L1、IFIT1、ISG15、MX1、OAS1、RSAD2和SAMD9。Truvada诱导ISGs的现象在两个独立的直肠队列中得到了证实（Spearman r = 0.91），以及在肠道的两个部位（直肠和十二指肠，r = 0.81）。值得注意的是，TDF/FTC增加了肠道中ISG15阳性上皮细胞的数量（直肠中增加了2.76倍，p = 0.0023；十二指肠中增加了1.37倍，p = 0.06）。这些细胞中的许多同时表达了GP2，这是一种标记微褶（M）细胞的分子，这种细胞具有增强的免疫活性[81]。与治疗前相比，这些细胞频率的增加可能有助于黏膜ISG的产生[80, 82]。口服TDF/FTC诱导的相同ISGs在每天使用直肠替诺福韦凝胶7天、14天和56天后也显著富集，且随着使用时间的延长，这种富集现象更加明显[74, 80]。在每天局部使用替诺福韦14天后，阴道中也观察到了ISG基因集的富集。值得注意的是，即使参与者平均每周只使用凝胶2.9次，ISG的诱导也发生了。2.2 I型/III型干扰素通路刺激：最一致和持久的黏膜反应I型/III型干扰素（IFN-I/III）相关基因的诱导是对替诺福韦最一致和持久的黏膜反应，无论是口服还是局部使用，在多个解剖部位都会发生，并且至少持续2个月[74, 80]。Hughes等人（2020年）证明，与每个个体的治疗前基线相比，口服TDF/FTC会在HIV未感染个体的直肠和十二指肠活检中诱导IFN刺激基因（ISGs）[80]。在直肠组织中有13个基因显著上调，其中11个属于I型干扰素通路成员：DDX60、HERC6、IFI6、IFI27、IFI27L1、IFIT1、ISG15、MX1、OAS1、RSAD2和SAMD9。Truvada诱导ISGs的现象在两个独立的直肠队列中得到了证实（Spearman r = 0.91），以及在肠道的两个部位（直肠和十二指肠，r = 0.81）。值得注意的是，TDF/FTC增加了肠道中ISG15阳性上皮细胞的数量（直肠中增加了2.76倍，p = 0.0023；十二指肠中增加了1.37倍，p = 0.06）。这些细胞中的许多同时表达了GP2，这是一种标记微褶（M）细胞的分子，这种细胞具有增强的免疫活性[81]。与治疗前相比，这些细胞频率的增加可能有助于黏膜ISG的产生[80, 82]。口服TDF/FTC诱导的相同ISGs在每天使用直肠替诺福韦凝胶7天、14天和56天后也显著富集，且随着使用时间的延长，这种富集现象更加明显[74, 80]。在每天局部使用替诺福韦14天后，阴道中也观察到了ISG基因集的富集。值得注意的是，即使参与者平均每周只使用凝胶2.9次，ISG的诱导也发生了。总之，无论替诺福韦的剂型、给药途径或与FTC的联合使用方式如何，它都能一致地激活黏膜干扰素通路，这可能有助于增强黏膜的免疫反应。2.3 抑制抗炎细胞因子IL-10以及其他促炎和免疫调节效应通过人类单核细胞系和PBMC的体外研究，已经阐明了替诺福韦对细胞因子网络的影响[86-89]。Melchjorsen等人（2011年）和Murata等人（2019年）发现，替诺福韦显著降低了IL-10的产生，但增加了IL-12p70的水平，使IL-10/IL-12的平衡向更促炎的方向倾斜[86, 87]。这一体外结果在MTN-007试验中得到了体内验证，即每天在直肠应用1%的替诺福韦凝胶7天后[90]。该凝胶显著抑制了直肠黏膜中的IL-10表达，以及参与IL-10产生的两个转录因子CREB1和CREBBP的表达[91]。这种抗炎通路的抑制伴随着趋化因子CCL2、CCL19、CCL21、CXCL9和CXCL13的诱导，以及淋巴细胞标记物CD2、CD3D、CD7、CD8A和CD19水平的升高。免疫组化染色显示，直肠黏膜中浸润的T淋巴细胞（CD3+和CD7+）增加了2到5倍[91]。同样，Biswas等人证明，替诺福韦在体外处理可以刺激血液来源的巨噬细胞、树突状细胞和活化的CD4+ T细胞分泌CXCL8和CCL20[88]。在不同程度上，替诺福韦还增加了从女性生殖道分离出的CD4+ T细胞、巨噬细胞和上皮细胞分泌CXCL8、CCL20和TNF-α[89]。在体外测试小鼠细胞时，替诺福韦和一系列相关的核苷类似物刺激了促炎介质的分泌，包括CCL5、CCL3、TNF-α、IL-1β、IL-6和一氧化氮，这些介质来自分离的肝细胞、腹膜巨噬细胞和脾脏来源的淋巴细胞[92-94]。然而，一项体内小鼠研究表明，相反的结果：四种腹腔内给药的NRTIs（替诺福韦和阿德福韦）显著提高了血清中的IFN-λ3（IL-28B；一种III型干扰素）水平（中位数27.2 pg/mL），而接受核苷类似物拉米夫定或恩替卡韦的组中这一水平较低（中位数1.4 pg/mL，p < 0.001）[83]。表1列出了所有具有历史和临床重要性的核苷和核苷类似物，但作者仅测试了上述四种药物。后续的体外筛选显示，替诺福韦仅在结肠来源的上皮细胞系中诱导了IFN-λ3的表达，在肝细胞、成纤维细胞、淋巴细胞或外周血单核细胞（PBMC）中没有诱导。其他研究表明，IFN-λ受体（IFNLR1/IL-10Rβ）主要存在于上皮细胞中[84, 85]。这种组织选择性表明，口服替诺福韦特异性地在肠道上皮细胞中诱导IFN-λ3，然后从那里全身分布[83]。总之，无论替诺福韦的剂型、给药途径或与FTC的联合使用方式如何，它都能一致地激活黏膜干扰素通路，这可能有助于增强黏膜的免疫反应。2.3 抑制抗炎细胞因子IL-10及其他促炎和免疫调节效应体外研究使用人类单核细胞系和PBMC揭示了替诺福韦对细胞因子网络的影响[86-89]。Melchjorsen等人（2011年）和Murata等人（2019年）发现，替诺福韦显著降低了IL-10的产生，但增加了IL-12p70的水平，使IL-10/IL-12的平衡向更促炎的方向倾斜[86, 87]。这一体外结果在MTN-007试验中得到了体内验证，即每天在直肠应用1%的替诺福韦凝胶7天后[90]。该凝胶显著抑制了直肠黏膜中的IL-10表达，以及参与IL-10产生的两个转录因子CREB1和CREBBP的表达[91]。这种抗炎通路的抑制伴随着趋化因子CCL2、CCL19、CCL21、CXCL9和CXCL13的诱导，以及淋巴细胞标记物CD2、CD3D、CD7、CD8A和CD19水平的升高。免疫组化染色显示，直肠黏膜中浸润的T淋巴细胞（CD3+和CD7+）增加了2到5倍[91]。同样，Biswas等人证明，替诺福韦在体外处理可以刺激血液来源的巨噬细胞、树突状细胞和活化的CD4+ T细胞分泌CXCL8和CCL20[88]。在不同程度上，替诺福韦还增加了从女性生殖道分离出的CD4+ T细胞、巨噬细胞和上皮细胞分泌CXCL8、CCL20和TNF-α[89]。在体外测试小鼠细胞时，替诺福韦和一系列相关的核苷类似物刺激了促炎介质的分泌，包括CCL5、CCL3、TNF-α、IL-1β、IL-6和一氧化氮，这些介质来自分离的肝细胞、腹膜巨噬细胞和脾脏来源的淋巴细胞[92-94]。然而，一项体内小鼠研究表明，相反的结果：四种腹腔内给药的NRTIs（替诺福韦、拉米夫定和阿德福韦）减少了细菌感染引起的肝脏和全身的促炎反应，从而防止了致命的LPS休克[95]。在人体内，替诺福韦在黏膜组织中具有明显的免疫激活作用[74, 80, 91]，但在血液中的研究结果则更为矛盾[96, 97]。Castillo-Mancilla等人（2015年）记录，在健康HIV阴性成人中，使用Truvada 30天后，全身T细胞的激活显著减少，活化（CD38/HLA-DR共表达）的CD8+ T细胞从3.97%下降到2.71%（p = 0.03），并在停药30天后仍保持在2.41%[96]。相比之下，Richert-Spuhler等人（2019年）在长期使用Truvada（24-36个月）的HSV-2血清阳性女性中观察到了不同的模式[97]：外周血中的激活标志物增加，循环T细胞上的CCR5、CXCR4、CD38、Ki-67和PD-1水平升高；然而，在宫颈外观察到HIV靶细胞的可用性和免疫静息状态降低，CCR5+CD4+靶细胞的频率显著降低（PrEP期间为4%，PrEP后为8%，p = 0.0035），调节性T细胞和CD68+巨噬细胞也减少。另一方面，最近的一项研究发现，口服Truvada PrEP增加了肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）的血清浓度，这是一种上皮损伤的标志物[98]。I-FABP水平与系统给药的HIV-1中和单克隆抗体的清除率呈正相关，表明黏膜损伤增加。这种对肠道黏膜的损伤可能随着时间的推移导致CIA（慢性炎症综合征）并降低同时进行的基于抗体的免疫疗法的效果。2.4 含义总之，替诺福韦无论是局部还是口服使用，都对黏膜免疫有复杂、持续时间依赖性和部位特异性的影响。I型/III型干扰素通路的刺激是替诺福韦最一致和持久的免疫学特征，无论是在所有剂型（口服TDF/FTC、局部凝胶）、给药方案（每日、宫颈周围）、黏膜部位（直肠、十二指肠、阴道）还是使用持续时间（7至56天以上）中都存在。干扰素通路的激活，结合IL-10的抑制和IL-12的诱导，是替诺福韦/Truvada使用的定义性免疫学后果。这些效应特别发生在黏膜表面，这是HIV首次侵入的地方[99-101]，可能通过增强先天免疫来提高抗病毒效果。然而，持续数月到数年的干扰素刺激可能会产生不利后果，包括促进CIA、炎症老化以及增加PLWH（艾滋病患者）的非艾滋病共病[74]。值得注意的是，大多数显示干扰素表达增加的研究是在HIV未感染个体中进行的，由于没有HIV的存在，这些个体的背景干扰素表达水平可能较低。未来的研究需要确定替诺福韦是否在PLWH中刺激I型/III型干扰素通路。此外，一致的免疫学效应仅在直接暴露于替诺福韦的黏膜部位（口服后的十二指肠和直肠，局部使用后的直肠和阴道）观察到。虽然这些变化至少可以在体外使用细胞系和PBMC中部分再现，但在体内的全身效应并不一致，或者当观察到时，可以追溯到暴露黏膜中的事件（如IFN-λ3、I-FABP）[83, 98]。这表明，全身治疗可能不会在未直接暴露于替诺福韦的组织部位（例如呼吸道或皮肤）引起类似的效果。确定次要部位是否受到影响对于评估人体免疫系统对替诺福韦和其他NRTI类药物的反应范围非常重要。3 替诺福韦和NRTIs调节干扰素系统的潜在机制替诺福韦的免疫调节作用的分子机制最近才开始被阐明。已经发现了两个关键过程：（1）AKT激酶抑制和mTOR通路调节，导致IL-10的强烈抑制[87, 102]；（2）内源性逆转录元件的抑制，导致干扰素通路激活的DNA:RNA杂合物在细胞质中的积累[103]。下面我们将更详细地描述这些过程；图1中展示了一个示意图。图1：替诺福韦对慢性免疫激活的贡献模型。步骤1：细胞摄取和代谢。口服给药后，酯前体替诺福韦二丙氧基富马酸酯（TDF）通过肠道黏膜吸收，并被上皮和血浆酯酶水解为替诺福韦（TFV）。循环中的TFV被多种细胞类型摄取，并被细胞内激酶磷酸化为活性替诺福韦二磷酸盐（TFV-DP）。TFV-DP在HIV逆转录过程中终止DNA合成，因为它缺乏与下一个核苷酸形成磷酸二酯键所需的3’-OH基团。单核细胞/巨噬细胞是LPS诱导的IL-10的主要产生者[87, 102]，因此我们推测组织巨噬细胞是介导替诺福韦对先天免疫作用的关键细胞类型。步骤2A：AKT抑制和IL-10抑制。当细菌脂多糖（LPS）与巨噬细胞上的TLR4结合时，激活了哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路的目标。mTOR通路的一个早期步骤是细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的磷酸化，通过中间步骤（未显示），支持下游丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3β的磷酸化。GSK3β的磷酸化使其在细胞质中保持失活状态，允许核内的IL-10转录因子结合并驱动IL-10基因表达。这在图2A的左侧显示，cAMP响应元件结合蛋白（CREB）代表了二十多种已知的IL-10转录因子之一[104-106]。图2A的右侧展示了当TFV与AKT结合时发生的情况，阻止了其磷酸化和下游mTOR信号传导[87, 102]。结果，GSK3β保持未磷酸化且处于活性状态，转移到细胞核并抑制IL-10转录因子的结合，从而作为IL-10转录的负调节因子。值得注意的是，类似的事件也可能在LPS以外的激活剂（如TNF-α或活细菌）刺激后发生[86]，但这方面的机制研究较少。步骤2B：逆转录元件RT抑制、cDNA:RNA杂合物积累和先天免疫感知。步骤2B已在核苷类似物拉米夫定（3TC）中得到证实，但理论上也应适用于替诺福韦[103]。NRTIs在逆转录（RT）内源性逆转录元件（包括LINE-1逆转录转座子和人类内源性逆转录病毒（HERVs）的过程中充当链终止剂[107-110]。在某些HERVs中，RNase H聚合酶活性较弱[111]，DNA链终止导致cDNA:RNA杂合物在细胞质中积累。这些杂合物被模式识别受体（cGAS、RIG-I、DDX41）识别，触发干扰素调节因子IRF3的激活[103, 112]和I型（IFN-α、IFN-β）和III型（IFN-λ3；未显示）干扰素的产生[83, 102]。步骤3：IL-10抑制和干扰素诱导。在没有替诺福韦的情况下，IL-10通过降低IRF1响应基因组的染色质可及性来抑制LPS诱导的干扰素表达，这些基因组对于I型IFN基因的转录是必需的[113]。当IL-10被替诺福韦抑制时，IRF1与I型IFN基因增强子区域的结合活性预计会增加，从而增强IFN-α/β的产生，进而刺激ISG表达（步骤4）。在巨噬细胞中，IRF1也被证明可以直接增强ISG基因的表达，无需上游干扰素的产生[114]。步骤4：干扰素系统的协同激活。I型和III型干扰素在步骤2B和3中并行产生，它们与各自的受体结合，并广泛诱导干扰素刺激基因的表达。图2（在图形查看器中打开，PowerPoint格式）。一个体外模型展示了替诺福韦增强ISG（干扰素刺激基因）的效果，以及重组IL-10对其的逆转作用。将替诺福韦（TDF）添加到脂多糖（LPS）中可以显著提高ISG15和IFI6的表达水平，超过LPS单独作用时的效果。IL-10以剂量依赖的方式逆转了这一效应。单独使用TDF没有效果（未显示）。在独立实验中测试了两位献血者（蓝色和红色），每种条件下都进行了两次细胞培养重复实验。每种条件下使用了100万个外周血单核细胞（PBMC），并在含有10%胎牛血清（FBS）、1%青霉素/链霉素和1%L-谷氨酰胺的RPMI培养基中培养。脂多糖（Invivogen，商品编号：tlrl-eblps）的浓度为100 ng/mL，替诺福韦二丙氧基富马酸盐（TDF；NIH ARP，商品编号：10198）的浓度为25 μM。重组IL-10（rIL10；Peprotech，商品编号：200–10）的浓度分别为0.1、1和10 ng/mL。细胞在37°C和5%二氧化碳（CO2）条件下与TDF和IL-10共同培养2小时，随后加入LPS培养24小时。培养26小时后，裂解细胞并提取RNA。使用High-Capacity cDNA逆转录试剂盒（ThermoFisher）制备cDNA，并通过TaqMan检测法在Naica 6色Crystal Digital PCR仪器（Bio-Rad）上定量干扰素刺激基因ISG15和IFI6。箱线图显示了中位数以及第75和第25百分位数。如果数据超出第25或第75百分位数， whiskers会延伸到相应的最小值和最大值。3.1 AKT抑制和mTOR通路调节（步骤2A）替诺福韦抑制IL-10的机制已在体外的人外周血单核细胞（PBMC）和单核细胞中得到证实。这种抑制不是通过MAPK或NF-κB信号通路实现的[86]，而是通过结合丝氨酸/苏氨酸激酶AKT来实现的[87, 102]。替诺福韦与AKT结合后，阻止了AKT从细胞质转移到细胞膜并使其磷酸化，从而阻断了下游效应因子的磷酸化以及整个PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活[87, 102]。AKT抑制对细胞因子调节有深远影响，使平衡从抗炎性的IL-10转向促炎性的IL-12p70。AKT磷酸化并使GSK3β失活，从而解除其对IL-10表达所需转录因子的抑制作用。通过阻止AKT的磷酸化，替诺福韦使GSK3β保持活性状态，从而抑制IL-10的转录。IL-10的产生减少后，又通过抑制促炎性转录程序的机制反过来增强了IL-12p70和TNF-α的分泌[87, 102]。这种IL-10/IL-12平衡向IL-12的偏移有利于Th1反应，可能有助于病毒的清除，但从长远来看可能会导致CIA（慢性炎症老化）。值得注意的是，这种效应是NRTI（核苷酸类似物）特有的：只有替诺福韦和阿德福韦这类NRTI能够结合AKT，而核苷类似物（拉米夫定、恩替卡韦）由于缺乏关键的磷酸基团而不具备这种特性[83, 87, 102]。我们预测这种差异会导致临床上的不同免疫反应，如果得到证实，这可能会影响它们在HIV和非HIV治疗中的应用。3.2 通过IL-10抑制激活干扰素调节因子（步骤3）最近来自人类原代单核细胞的发现可能解释了替诺福韦介导的IL-10抑制与ISG（干扰素刺激基因）激活之间的联系。Mishra等人（2025年）表明，IL-10通过干扰素调节因子（IRF）类转录因子（特别是IRF1和IRF5）来抑制炎症基因的表达，而不是通过调节经典的NF-κB通路[113]。IRF1是对LPS反应的关键因素，因为它能被TLR4信号通路和自分泌的IFN-β迅速诱导，并驱动I型干扰素基因（ISGs）和炎症细胞因子的转录[113, 114]。IL-10通过减少IRF1响应基因位点处组蛋白H3第27位点的乙酰化（H3K27ac）来干扰这一过程，降低染色质的可及性[113]。因此，LPS通过IRF1诱导ISGs的表达，而IL-10直接阻断这一过程。我们推测，通过抑制IL-10，替诺福韦允许IRF1介导的ISG诱导继续进行，从而在LPS刺激下提高ISG的水平。替诺福韦增强LPS触发的ISG表达的效果以及IL-10治疗对其的逆转作用可以在体外轻易观察到（见图2）。3.3 抑制内源性逆转录元件逆转录（步骤2B）NRTI（核苷酸类似物）诱导的CIA（慢性炎症老化）的另一种机制认为，替诺福韦抑制内源性逆转录元件的逆转录，导致免疫原性核酸中间体的积累，从而触发先天免疫反应。具体来说，包括LINE-1（L1）和Alu逆转录转座子以及某些人类内源性逆转录病毒（如HERV-K）在内的逆转录元件从人类基因组转录后进行逆转录。无论是核苷酸类似物还是核苷类似物的NRTI都通过终止正在增长的核苷酸链来抑制逆转录[107-110]，导致细胞内免疫刺激性的DNA:RNA杂合体的积累。这些杂合体通过细胞质中的核酸传感器（如cGAS和RIG-I/MDA5）激活ISGs。Rajurkar等人（2022年）在结肠癌细胞中特别证明了拉米夫定（3TC）的这一机制[103]。这一机制在结肠黏膜中尤为重要，因为那里的逆转录元件非常活跃[115]，部分原因是由于暴露于高浓度的管腔LPS，这会触发逆转录元件的转录[116]。此外，L1逆转录转座子在胃肠道上皮中持续表达[117]。值得注意的是，NRTI的已知线粒体毒性[118]会导致线粒体DNA（mDNA）释放到细胞质中，为免疫原性核酸提供另一个来源[119]。步骤2A和2B可能协同作用，因为最近发现IL-10的免疫抑制活性是通过表观遗传学抑制ISG基因位点来实现的[113]。这表明，对DNA:RNA杂合体积累的ISG诱导作用因IL-10的抑制而增强。3.4 未来研究方向我们对NRTI如何导致CIA（慢性炎症老化）的理解仍有许多关键空白。需要进一步研究的问题包括：鉴于核苷酸类似物和核苷类似物都能抑制内源性逆转录元件逆转录[107-110]，但只有前者会干扰AKT/mTOR信号通路，它们在免疫学特征上是否存在差异？另一个问题是NRTI是否可能具有相反的效果。有研究小组报告称，NRTI拮抗ATP受体P2X7，从而阻断NLRP3炎性小体的激活并减少免疫刺激[120, 121]。如果得到证实，这将意味着NRTI可能同时通过干扰素和炎性小体途径表现出促炎和抗炎特性。如果是这样，那么是什么条件有利于其中一种效应的发生？此外，替诺福韦对HIV潜伏细胞的具体影响也值得探讨。Olson等人（2022年）报告称，在潜伏感染的细胞中干扰素通路受到干扰[122]。替诺福韦能否克服这种干扰？另一个值得关注的问题是，先天免疫传感器基因（如AKT、cGAS、TLR4、NLRP3）的多态性是否会影响个体对NRTI诱导的免疫激活的敏感性。最后，我们强调，虽然所描述的机制增加了替诺福韦和其他NRTI在临床应用中的合理性，但需要在HIV感染者（PLWH）中验证这一点，并评估其对CIA的贡献程度。事实上，最近有研究表明NRTI药物可能减缓HIV感染者的衰老过程[123]。显然，需要进一步的研究来明确NRTI和其他抗逆转录病毒（ART）药物对CIA和免疫老化的贡献，以便优化下一代联合治疗方案，以实现最大的抗病毒效果同时最小化免疫系统的干扰。4 HIV感染者长期ISG激活的后果HIV感染者与未感染者相比，预计健康寿命缩短16年[16, 17]。这种显著的生活质量下降表明，仅靠病毒学抑制并不能使免疫老化过程恢复正常[124]。这种炎症老化表型的一个关键因素可能是I型/III型干扰素通路的持续激活。了解持续干扰素信号的长期效应对于改进HIV治疗计划至关重要，因为减少病毒复制的药物可能会无意中维持CIA。4.1 HIV感染期间I型/III型干扰素的利与弊I型干扰素在HIV感染期间具有不同的作用。在急性感染期间，强烈的IFN-I反应可以抑制病毒复制，上调抑制因子，并启动适应性免疫。实际上，在恒河猴急性SIV感染期间阻断IFN-I信号会加速CD4细胞的耗竭并促进艾滋病的发展，这证实了IFN-I在疾病早期的保护作用[125]。然而，在慢性感染期间，持续的IFN-I信号从有益转变为有害[126, 127]。非人类灵长类动物中病原性和非病原性慢病毒感染的区别说明了这一点：SIV感染烟灰毛猴时，尽管病毒持续复制，但IFN-I反应迅速减弱，疾病不会进展。相比之下，亚洲恒河猴的SIV感染会维持较高的IFN-I反应，这被认为会促进疾病进展[128, 129]。未经治疗的HIV感染者中，病毒载量低且ISG表达低的个体疾病进展较慢[130-132]。此外，那些在没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下能够维持无法检测到或极低病毒载量的精英控制者也表现出低ISG表达[132, 133]。这表明，从长远来看，ISG表达对于病毒控制可能是不必要的，但对整体健康是有害的。接受抑制性ART治疗的HIV感染者即使在血浆病毒载量无法检测到的情况下，其肠道黏膜、血液单核细胞和组织中仍常常保持较高的ISG表达[58, 126]。如第2节所述，口服替诺福韦/富马酸酯（TDF/FTC）会在整个胃肠道中诱导ISGs的表达，即使在HIV阴性的暴露前预防（PrEP）使用者中也是如此，这表明基于替诺福韦的ART可能是HIV感染者ISG持续升高的原因之一[80]。尽管目前还没有充分证据将抑制性ART治疗下的HIV感染者炎症老化直接与干扰素通路的持续激活联系起来，但持续的干扰素刺激是公认的炎症老化机制[124, 134-137]。一些直接证据表明HIV相关神经认知障碍影响了25%–50%的接受治疗的HIV感染者[138]。Tang等人（2025年）比较了接受ART治疗的HIV感染者和未感染者的脑蛋白谱：差异主要体现在免疫相关蛋白上，其中73.3%的升高蛋白与免疫相关，23.3%与IFN-I信号通路相关[139]。对大脑的单细胞RNA测序显示，即使在HIV无法检测到的情况下，星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞中也存在强烈的IFN-I活性。类似的机制也可能在其他细胞类型中起作用。长期暴露于IFN-I还会导致T细胞耗竭，表现为抑制性受体（如PD1）的上调和细胞增殖衰老[140, 141]。虽然T细胞耗竭会降低适应性免疫系统的效应功能，但它也与低水平的CIA和炎症老化相关[142-144]。在HIV感染的人源化小鼠中，尽管接受了ART治疗，CD8+和CD4+ T细胞的激活和耗竭标志物仍然升高。IFNAR阻断可以减少耗竭标志物，在HIV肽刺激下恢复IFN-γ和IL-2的产生，并降低CD4+ T细胞的激活[126, 145, 146]。4.2 慢性干扰素信号可能导致HIV病毒库的维持矛盾的是，虽然I型干扰素最初可以控制HIV复制，但在ART治疗期间持续的IFN-I信号可能会通过转录沉默整合的病毒DNA来促进病毒库的持续存在。Dickey等人（2022年）在体外实验中证明，单核细胞来源的巨噬细胞中的IFN-I产生会通过阻止NF-κB p65和RNA聚合酶II招募到HIV长末端重复序列（LTR）来促进潜伏期的形成[147]。阻断IFN-I信号可以防止潜伏期的建立，表明HIV利用自身的IFN-I诱导作用创建了转录沉默的病毒库。因此，替诺福韦可能通过诱导IFN产生来帮助维持HIV病毒库。还有证据表明，持续的高IFN信号会维持HIV病毒库。Zhen等人（2017年）和Cheng等人（2017年）使用接受含替诺福韦ART治疗的人类化小鼠证明，干扰素α/β受体（IFNAR）阻断可以减少HIV病毒库，效果优于单独使用ART[145, 146]。Deeks（2017年）预见了这些发现，指出“在ART治疗期间阻断干扰素反应可能是消除HIV病毒库的关键步骤”[148]。Swainson等人（2022年）在SIV感染的猕猴中证实了这些结果：在ART治疗期间每周注射抗IFN-α抗体可以将淋巴结中的病毒DNA减少40%（p = 0.04）[149]。然而，在两项人类研究中，单独使用IFN-α[150]或与潜伏期逆转剂联合使用[151]倾向于减少潜伏的HIV病毒库。第一项是一项小型试点试验，报告称在20周的IFN-α治疗期间外周血CD4+ T细胞中的整合DNA略有但统计上不显著的减少，但缺乏仅使用ART的对照组[150]。第二项研究评估了在ART治疗的HIV感染者中单次皮下注射IFN-α，并结合三天口服组蛋白去乙酰化抑制剂Panobinostat[151]。这种短期诱导HIV再激活和先天免疫调节的作用使HIV病毒库向转录抑制的异染色质区域倾斜。后续研究需要确定IFN-α在这种组合中的具体临床益处。这些研究为以下假设提供了一些支持：在慢性HIV感染期间，替诺福韦诱导的IFN可能会意外增加HIV病毒库的大小。也有人提出了替诺福韦基NRTIs通过其他机制促进病毒库持续存在的假设。Hladik（2015）提出替诺福韦可能通过以下方式促进潜伏：（1）直接驱动细胞增殖，包括携带HIV前病毒的细胞；（2）通过抑制IL-10来增强ISG激活和CIA，从而进一步扩大潜伏感染细胞的克隆池；（3）直接抑制整合前病毒的转录[152]，这降低了病毒库细胞对免疫系统的可见性。有三项报告通过体外潜伏模型表明NRTIs显著减少了静息T细胞中的HIV再激活[153-155]。然而，其潜在机制仍然未知。4.3 替诺福韦的贡献：加剧慢性干扰素激活？如上所述，慢性I/III型干扰素信号传导可能是HIV病毒库持续存在、T细胞耗竭、神经炎症以及接受ART治疗的PLWH（接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者）过早衰老和过度发病的一个被低估的驱动因素。通过刺激I/III型干扰素信号传导，基于替诺福韦的方案可能会加剧CIA[80, 83]。因此，优化ART（抗逆转录病毒治疗）方案可能是缓解CIA某些副作用的一种策略。这和其他缓解策略将在第5节中讨论。5 减少NRTI相关慢性免疫激活的治疗策略上述累积的证据表明，基于替诺福韦的NRTIs会诱导干扰素信号传导，可能同时导致CIA和HIV病毒库的持续存在。这些潜在的负面后果促使人们研究通过正常化干扰素系统的过度刺激来减少CIA的干预措施。有两种互补策略值得临床评估：（1）不使用NRTIs的抗逆转录病毒方案，以消除药物诱导的ISG激活的来源；（2）免疫调节疗法，用于阻断慢性干扰素信号传导或下游炎症途径。需要注意的是，这些策略在临床实践中应用之前需要在临床试验中进行研究。事实上，美国国立卫生研究院（NIH）艾滋病研究办公室最近发布了指南，指出仅为了减少CIA而改变ART方案或开始免疫调节疗法应仅在临床试验中进行[156]。5.1 不使用NRTIs的抗逆转录病毒方案许多非NRTI类药物已经在使用多年，但需要与NRTIs联合使用才能实现完全的病毒抑制。只有最近开发的强效整合酶链转移抑制剂（INSTIs）和新型长效制剂[157]使得无需NRTI骨架即可实现病毒抑制。口服的dolutegravir（DTG）与rilpivirine（RPV）的组合以及DTG加ritonavir增强型的darunavir在多项随机试验中显示出与含NRTIs的方案相当的效果[158-163]。长效cabotegravir加RPV代表了第一种完全不使用NRTIs的可注射ART，每月或每两个月肌肉注射一次[164-168]。此外，长效lenacapavir是一种首创的HIV-1衣壳抑制剂[169-174]，也在与bctegravir联合使用，作为一线不使用NRTIs的治疗方案进行评估[175, 176]。表2列出了目前获准临床使用的非NRTI类抗逆转录病毒药物。新的不使用NRTIs的方案在限制CIA方面的优势仍需仔细评估。临床试验应比较不使用NRTIs的方案和含替诺福韦的ART在病毒学上被抑制但具有升高炎症标志物的PLWH（接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者）中的效果，测量肠道黏膜ISG表达[80]、血浆IFN-λ3[83]、T细胞耗竭标志物[145, 146]、炎症生物标志物（IL-6、CRP、D-dimer、I-FABP [8, 9, 98, 177]）以及病毒库大小[178, 179]，至少持续6个月。理想情况下，应采用前瞻性、随机、交叉研究设计，将PLWH从含NRTIs的方案转换为不使用NRTIs的方案，以便每位参与者都成为自己的对照。5.2 抗逆转录病毒治疗的免疫调节辅助疗法鉴于慢性干扰素信号传导和IL-10/IL-12失衡可能促进CIA和病毒库的持续存在，针对干扰素及其相关途径的拮抗剂是合理的治疗辅助手段。几种生物制剂和小分子值得研究。Anifrolumab是一种完全人源化的单克隆抗体，可阻断IFNAR1，在狼疮试验中显示出可接受的安全性[180, 181]。Ruxolitinib是一种JAK1/2抑制剂，已被批准用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症和移植物抗宿主病[182-184]，它可以阻断IFNAR、IL-6R和其他细胞因子受体的信号传导。这两种药物都可以用来对抗PLWH中的慢性ISG诱导。实际上，在一项首创的随机临床试验中，ruxolitinib显著降低了PLWH的炎症标志物[185]。mTOR抑制剂sirolimus（雷帕霉素）和钙调神经磷酸酶抑制剂tacrolimus可以调节T细胞信号传导和代谢，用于移植[186-188]。在PLWH中的小型初步研究表明，sirolimus减少了T细胞激活，增加了中枢记忆CD4+ T细胞，并限制了IFN-I介导的炎症，尽管其临床益处仍不确定[189-193]。IL-10途径的调节提供了另一个机会。最近的研究表明，IL-10可以直接拮抗I型干扰素反应[113]。在癌症免疫治疗中测试的聚乙二醇化IL-10衍生物（pegilodecakin）理论上可以减弱IFN-I驱动的炎症[194]，但其对HIV病毒库的影响尚未得到验证。Ustekinumab是一种针对IL-12/IL-23的抗体，已被批准用于治疗银屑病和克罗恩病[195]，它可以拮抗替诺福韦对LPS诱导的IL-12诱导的增强作用[87]。然而，目前还没有数据将IL-12/23的阻断与HIV结果联系起来。事实上，在早期HIV感染期间，较高的血浆IL-12水平与较低的病毒载量和更好的CD4+ T细胞计数维持相关[196]。这一发现可能使得IL-12阻断对PLWH不利。羟氯喹可以抑制TLR9的刺激，从而机制性地抑制TLR介导的干扰素诱导和ISG表达[197]。Rother等人（2020）证明羟氯喹可以减少对病毒刺激和IFN本身的干扰素反应。一项研究已经报告羟氯喹可以减少PLWH的免疫激活[198]。来自乳酸菌的β-咔啉化合物代表了一种基于微生物组的免疫调节策略，可能对HIV预防和治疗都有潜在意义。Glick等人（2024）发现阴道中的Lactobacillus crispatus产生了一类具有强抗炎活性的β-咔啉生物碱[199]。主要化合物perlolyrine可以抑制原代人类单核细胞中的TLR介导的NF-κB和I型干扰素信号传导。有趣的是，局部阴道应用perlolyrine显著减少了小鼠HSV-2感染模型中的生殖器炎症，同时不损害上皮细胞的病毒控制[199]。这种细胞类型的特异性免疫调节，通过抑制免疫细胞中的促炎TLR/IFNAR信号传导同时保持上皮细胞的抗病毒防御，可能解决无差别干扰素阻断的一个关键问题。口服或系统给药的β-咔啉衍生物如perlolyrine可以抑制接受ART治疗的PLWH中的慢性IFNAR/TLR信号传导，可能减少病毒库的持续存在和炎症。上述免疫调节治疗可以用来对抗PLWH中的持续ISG刺激和CIA，测量指标包括病毒库的减少、免疫重建（CD4:CD8比例的恢复正常）和炎症标志物的降低。然而，这些药物应仔细监测其免疫抑制作用，特别是在长期使用时。免疫抑制可能导致并发症，如机会性感染、带状疱疹的再激活、CMV或HBV感染的加重以及活动性结核病的风险增加。为了限制副作用，这些免疫调节药物可以作为短期脉冲使用，以将干扰素系统恢复到较低的激活水平。尽管没有明确的先例，但这种策略与同时通过转换为不使用NRTIs的ART方案来减少干扰素途径刺激相结合时可能是有效的。某些药物可能比其他药物更不容易引起免疫抑制。例如，IL-10衍生物被设计为保留IL-10的理想特性，如抑制干扰素系统激活，同时消除不希望的效应，包括一般的免疫抑制[200]。天然化合物如β-咔啉衍生物存在于健康的阴道中，也可能具有抗炎作用，而不会引起危险的免疫抑制。5.3 生物性别和其他宿主因素的影响考虑性别特定的免疫反应差异至关重要[52]。性别激素[201, 202]、生殖组织中的免疫力[203]以及由于X和Y染色体导致的基因表达（如X连锁的TLR7逃逸[204]）会导致性别间的免疫反应差异。月经周期[205]、性活动[71]、怀孕、避孕、更年期和激素治疗[202]都可以调节免疫力。这包括性别确认的激素治疗。例如，在PrEP（暴露前预防）期间使用睾酮治疗可以降低宫颈FTC-TP和TFV-DP的水平[206]，这可能也会影响药物的免疫调节作用。阴道微生物组是一个独特的生态系统，其影响黏膜免疫的方式不同于肠道、皮肤或阴茎环境[207-209]。最近发现L. crispatus产生的抗炎β-咔啉可以抑制I型干扰素信号传导，突显了这一点[199]。细菌性阴道病（BV）可能会调节替诺福韦在女性生殖道中的免疫效应，因为BV相关的细菌会代谢这种药物[208]。现有的生殖器炎症，无论是由于BV还是性传播感染，也被证明会影响抗逆转录病毒药物的局部作用[210, 211]。已经发表了关于微生物组与抗逆转录病毒药物生物利用度之间关系的优秀综述[212, 213]。其他值得考虑的宿主因素包括药物生物利用度的遗传决定因素。例如，编码将替诺福韦转化为活性形式（替诺福韦二磷酸）的组织特异性激酶的基因多态性可能会影响药物活性[214]，从而可能调节其诱导CIA的效果。药物转运蛋白（如OAT1）的基因变异也可能影响替诺福韦的活性[215]，并且在不同组织中的影响可能不同[216]。类似的原则也适用于许多其他药物，其疗效和毒性受到个体间药物代谢酶和转运蛋白遗传变异的影响[217]。减轻PLWH中干扰素系统持续激活和CIA的策略应考虑许多因素，包括本节中描述的因素。6 结论总之，基于替诺福韦的ART会诱导慢性干扰素信号传导，这可能导致CIA、加速衰老和HIV病毒库的持续存在。这一发现为减少并发症提供了新的机会，并可能对HIV治愈研究具有相关性。不使用NRTIs的方案结合免疫调节剂（包括基于微生物组的β-咔啉化合物）可能代表了超越病毒抑制、朝向免疫恢复的新方向。来自黏膜免疫学、药理学、微生物组科学和干扰素研究的机制见解的融合，使得能够设计严格的试验来测试这些假设，并改善HIV感染者的治疗效果。作者声明本研究及/或文章的发表获得了财务支持。这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的以下资助：R01 AI172111、R01 AI184122、R01 AI116292、R01 AI134293、R21 AI174903、KL2 TR002317和P30 AI027757。资助者没有参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿的准备。作者声明没有利益冲突。作者使用了由GPT-5.1驱动的AI助手Perplexity来支持文献搜索和总结选定的先前工作，并使用了AI辅助的语言编辑工具Grammarly来改进拼写、语法和可读性。所有AI生成的内容和建议都经过了所有作者的审查、编辑和准确性验证，作者对最终手稿负全责。
