Hydroxychloroquine Sulfate

32岁的公司职员张琦（化名）近半年反复出现剧烈腹痛，伴恶心、呕吐和便秘，多次检查却未见消化系统异常。随着病情加重，她开始出现四肢无力、手麻、情绪异常，甚至短暂幻觉。每次发作期间，尿液逐渐变为红褐色。因症状复杂，曾被误诊为肠易激综合征或焦虑障碍。在一次急诊就诊时发现其低钠血症，肝酶轻度升高，进一步检测尿中ALA和PBG显著升高，最终确诊为急性间歇性卟啉症（AIP）。病因血红素是血红蛋白的重要成分，其合成依赖多个酶，主要在肝细胞和幼稚红细胞中进行。卟啉是合成过程中的中间产物，酶缺陷会导致卟啉及其前体蓄积，产生毒性。AIP 是一种常染色体显性遗传病，由 HMBS 基因突变导致羟甲基胆素合成酶活性降低，血红素合成受阻。代谢中，ALAS1 催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A生成 ALA，ALA 脱水酶生成 PBG，HMBS 将 PBG 转化为 HMB。AIP 患者因 HMBS 活性缺乏，ALA 和 PBG 蓄积，引发神经毒性症状。临床表现卟啉病临床表现多样，主要包括皮肤光敏感、腹部症状及神经精神异常等。皮肤型卟啉病常见于日光暴露部位出现瘙痒、灼痛，随后形成水疱，水疱易破溃并发展为结痂、瘢痕或畸形，严重者伴有皮肤脆性增加和色素沉着。急性型卟啉病以腹痛为最常见表现，常为剧烈持续性、定位不清，伴有恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻等，严重时可出现肠梗阻表现。神经精神症状广泛，包括肢体无力、感觉异常、癫痫发作、意识障碍、精神错乱和幻觉，同时常伴有自主神经功能紊乱，如高血压、心动过速等。急性发作期间患者尿液可呈棕红色。部分患者因卟啉前体（ALA、PBG）长期升高，可出现肝功能损害，进展为肝硬化、胆石症或肝细胞癌。慢性病例亦可能合并高血压及慢性肾功能不全。儿童起病者癫痫发生率较成人明显增高，部分伴有精神运动发育迟缓及脑电图异常。诊断对于反复发作、原因不明的腹部绞痛，伴神经精神症状，且尿液放置后呈咖啡色者，应高度怀疑卟啉病。诊断依赖于生化检查、基因检测及必要时的组织学评估。生化检查主要检测血液、尿液和粪便中的卟啉及其前体，血浆荧光发射峰检测利用卟啉在特定波长下释放红色荧光的特性，可协助判断卟啉类型。基因测序可明确相关基因突变，从而确诊并分型。生化检查提示异常时，基因检测有助于确立诊断。皮肤活检虽非确诊手段，但有助于鉴别其他光敏性或大疱性皮肤病。肝功能异常者应考虑肝脏活检，以排查其他肝病，并在必要时诊断原卟啉性肝病。治疗目前AIP尚无根治性治疗，主要包括急性期对症处理与缓解期的长期预防。急性发作时首选输注氯高铁血红素联合高糖液体，以抑制ALA合成酶（ALAS1）活性，缓解症状。针对自主神经功能紊乱，如腹痛、高血压、心动过速等，可给予相应对症治疗，并注意补充营养和维持水电解质平衡。缓解期重点在于避免诱因，如饥饿、感染、药物、饮酒及精神刺激等。反复发作者可考虑定期输注血红素，女性患者亦可采用激素调节月经周期以减少发作。对难治性、频繁发作者，肝移植可作为根治性选择。皮肤型卟啉病治疗以避光为核心，辅以维生素D补充。药物治疗可使用β-胡萝卜素、阿法诺肽、羟氯喹等；合并铁过载者可采用放血或去铁治疗。获得性卟啉病则应去除诱发因素，控制基础疾病。新兴疗法如基因治疗、酶替代治疗、肝细胞移植正处于研发阶段。红细胞生成性卟啉病可通过异基因造血干细胞移植实现潜在治愈，适用于重症儿童或肝功能受损者。参考文献：1．张抒扬, 中国第一批罕见病目录释义. 2018: 人民卫生出版社.2．赵海青,李保敏,杨小凡,张童,李军,赵永恒,高靓.急性间歇性卟啉病伴婴儿痉挛1例及文献复习[J].山东大学学报(医学版),2022,60(06):82-89.3．Balestrini S，Hart Y，Thunell S，et al．Safe use ofperampanel in a carrier of variegate porphyria［J］.PractNeurol，2016，16( 3) : 217-219．来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

特约作者 | 金钱草责任编辑 | 郑瑶头部药企业绩出现分化。01制剂超200亿药企业绩表现不一2024年，医药行业机遇与挑战并存。一方面，集采、强监管持续常态化，对药企的成本控制和合规经营带来较大压力，企业经营面临严峻考验；另一方面，国家大力支持以临床价值为导向的创新，全球医药新技术、新疗法持续迭代，医药需求不断释放，全链条支持下新药上市步伐加快，医药行业迎来高质量发展新机遇。在这一背景下，制剂头部企业业绩持续分化。集采常态化后，创新程度相对更高的恒瑞、中国生物制药，以自我治疗药物为主、受集采影响较小的华润三九表现出更好的成长韧性。复星医药、石药集团和上海医药出现一定的下滑，其中石药是近几年首次下滑。已经公布最新业绩的六家头部药企2023-2024年制剂营收、成长变化等基本情况如下：注：数据来源于各上市公司年报或业绩报告，本表仅为药品制剂收入；其中，复星医药是药品制造与研发收入剔除少量原料药和中间体核心产品数据推算。02当家大品种表现拆分从几家企业的主要产品线贡献领域分布来看，均涉及多个治疗领域的药品，但心脑血管和抗肿瘤领域（市场份额前两名的疾病领域）是各大药企必不可少的布局。中国生物制药从中国生物制药具体管线业绩来看，2024年抗肿瘤用药业绩贡献接近4成，首次超过百亿元，是业绩贡献最大的管线；其次，外科/镇痛用药、肝病用药和呼吸系统用药三个管线的份额占比在10%-20%之间，销售业绩贡献在30-50亿元之间；此外，心脑血管用药虽然同比2023年大幅下滑2成以上，但销售额仍超过20亿元，业绩贡献占比也从上一年的10%以上下滑至7.5%。注：摘自中国生物制药2024年业绩报告复星医药复星医药2024年制剂业务收入主要来自抗肿瘤、抗感染、消化及代谢、心脑血管和神经系统等五个。其中成长性较好的是心血管系统、肿瘤药，增幅分别达14%、5.84%，销售额分别达到80.85亿元和19.12亿元，其余治疗领域如抗感染、消化及神经系统则出现不同幅度的下滑。过亿品种接近50个，其中过10亿元的有汉曲优（注射用曲妥珠单抗）、汉利康（利妥昔单抗注射液）、汉斯状（斯鲁利单抗注射液）三个抗肿瘤品种及肝素系列制剂四个；5-10亿元的有青蒿琥酯等抗疟系列、优立通（非布司他片）、苏可欣（马来酸阿伐曲泊帕片）三个。注：摘自复星医药2024年年报上海医药从上海医药制药工业板块细分赛道具体分布来看，心血管系统疾病用药业绩虽然同比下滑超过20%，但仍贡献最大，超过37亿元；其次为消化及代谢系统疾病用药和抗感染用药，达28亿元，同比增长6.11%；再次为抗肿瘤用药，超过18亿元，同比增长近10%。上海医药工业板块之所以同比上年大幅下滑，主要系全身性抗感染、呼吸系统领域由于部分产品的中标价格和挂网价格大幅下降导致营业收入同比下降超过40%所致，尤其是全身抗感染用药，同比下滑近6成。    企业销售的主要品种有硫酸羟氯喹片、多糖铁复合物胶囊、双歧杆菌三联活菌制剂等口服品种销售量均超过2.5亿最小使用单位，注射用乌司他丁超过千万支。注：摘自上海医药2024年年报。石药集团石药集团业绩贡献超过20亿元人民币的用药类别有神经系统、抗肿瘤、抗感染、心血管四个。其中，神经系统用药主要产品包括恩必普（丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液）、舒安灵（己酮可可碱缓释片、己酮可可碱注射液）、恩理维（拉考沙胺注射液、拉考沙胺片）等品种；抗肿瘤用药主要有津优力（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液）、多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）、克艾力（注射用紫杉醇（白蛋白结合型））等品种，抗感染药主要包括安复利克（注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物）、舒罗克（注射用美罗培南）、诺莫灵（阿莫西林胶囊）等品种，心血管用药主要产品包括玄宁（马来酸左氨氯地平片及分散片）、明复乐（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂）、恩存（硫酸氢氯吡格雷片）、达新宁（盐酸决奈达隆片）等。其中，抗肿瘤药销售2024年大幅下滑主要系津优力和多美素两款产品的价格于京津冀“3+N”联盟药品集中采购中分别下调了约58%和23%，并于2024年3月份开始陆续在各个相关省份执行。多美素由于纳入第十批集采并将于2025年4月执行，未来市场销售额会进一步下滑。    注：摘自中国石药集团2024年业绩报告华润三九公司自我诊疗类的CHC业务和处方药业务齐头并进，均有较好的增长。注：摘自华润三九2024年年报。华润三九的产品在以OTC大健康产品为主的消费者端和以处方药为主的医疗端均有较广泛的布局。在消费者端，产品主要覆盖感冒、胃肠、皮肤、肝胆、儿科、骨科、妇科、心脑等品类，并持续丰富品种，依托“999”家庭常备主品牌及多个专业品牌，以家庭常见疾病治疗及健康管理为出发点，积极向健康管理、康复慢病管理方向延伸。在医疗端，产品覆盖心脑血管、抗肿瘤、消化系统、骨科、儿科、抗感染等治疗领域，拥有血塞通三七系列产品、参附注射液、示踪用盐酸米托蒽醌注射液、华蟾素片剂及注射剂、益血生胶囊、瘀血痹、注射用头孢比罗酯钠等药品，在医疗端享有较高声誉。   03头部药企凭什么强者恒强？保持高强度研发投入，创新引领发展在这6家国内头部企业中，除华润三九由于OTC类药物占比较高，研发投入在10亿元以内、研发投入强度在个位百分数外，其余五家的研发投入在28亿元以上，研发投入强度在10%以上，达到或超过跨国主流药企的研发投入水平。其中，排在第一位的恒瑞医药2024年研发投入超过80亿元，研发投入强度接近30%；中国生物制药、石药集团的研发投入也在50亿元以上，研发投入强度在20%上下。注：根据各企业年报整理，供参考；研发投入强度为研发投入费用占药品制剂收入的比例。创新药的发展一直是全球制药市场的主要增长动力之一。中国制药企业加大对研发创新的投入，推出更多在研创新药，建立先进的技术平台，全球影响力进一步扩大。根据恒瑞医药年报，2024年，中国制药企业进行了68项跨境对外许可交易，交易总金额超过423亿美元。围绕创新药物资产的交易（包括对外许可、并购交易）日益增多，彰显出全球市场对中国创新认可度不断提高，但是随着日前美国贸易战的打响，未来发展存在较大的不确定性。华润三九——“买买买”，并购整合不断并购整合的典型要数华润三九。在2023年完成对昆药集团的并购后，2024年昆药集团完成对华润圣火51%股权的收购，未来将对旗下的“络泰”及“理洫王”血塞通软胶囊产品依据各自特点做好市场定位的区分，共同打造“777”品牌，做大做强三七口服制剂品类，拓展业务领域，提升市场份额。此外，2024年8月5日，华润三九披露收购天士力28%股份的重大资产重组预案等相关公告。交易成功实施将有利于双方发挥产业链协同效应，在创新研发、智能制造、渠道营销等领域相互赋能，增强全产业链核心竞争力。不断丰富营销渠道资源，提升效率营销是制药企业除研发生产外的另一极。营销渠道资源的丰富性，营销推广方式的科学合理性、合规性至关重要。恒瑞医药：目前，恒瑞医药形成了策略规划、中央市场营销、中央医学事务、中央及省级销售管理、中央及省级市场准入等互补职能以支持专业销售队伍。策略规划职能主要包括制定商业策略，进行市场调研和分析，与生产及研发团队相配合，以支持销售及营销活动，并使研发及生产决策更好地匹配市场需求。推广方式上，恒瑞医药专注于以学术推广的形式推动市场加速使用前沿创新成果。早在药物发现过程中，恒瑞就会对候选分子的商业潜力进行评估，以有效识别有前景的化合物。一旦获得良好的临床结果，便会通过学术推广的方式，为有关在研产品的商业化做准备。    复星医药：营销网络覆盖全球110余个国家和地区，直销收入占比进一步提升至87%。持续优化营销合规管理体系，并设定审核监督流程，涵盖多个职能部门联动协作。同时，定期面向员工开展“负责任营销”等专项培训，不定期对相关员工有针对性地进行专题合规培训，持续提升员工合规营销意识，以保证营销活动、营销方式、营销内容、营销材料等的合规性。加强数字化营销布局，在重点业务板块搭建销售数据大屏，从产品、管理组织、行政区划、目标终端等多个维度进行全方位分析，为相关产品市场布局提供有力的数据支撑。上海医药：工业营销体系实现整合，营销模式加快转型。推动营销体系改革是上药适应行业市场变化、保持健康可持续发展的需要。在工业板块扎实打造功能齐备、团队精干、具备开展大产品和创新药营销的自有营销体系，围绕“保供、提质、降本、增效”持续打造卓越制造体系，不断提高医药工业的集约化、智能化、绿色化发展水平。2024年上药完成对原来五个销售部门的整合，组建新上药销售公司，整合优化中后台职能，有序推进核心业务整合、管理流程优化、营销合规培训等工作，坚持以传递产品临床价值为导向，强化专业、合规要求，加快自营终端能力建设，同时规范营销代理，推动营销模式转型迈出了实质性步伐。石药集团：石药集团拥有强大的商业化能力，目前已建立逾10,000人的专业营销团队，在全国的医疗机构都有广泛覆盖。积极加强市场下沉的工作，开发县级市场的潜力，为基层百姓提供优质药物。通过以患者为中心、以临床数据为导向的学术推广活动。强大的销售团队和丰富的商业化经验为集团未来上市创新药品的销售业绩提供了有力保障。华润三九：不同销售渠道的产品采用差异化的营销策略，推动“三九商道”体系的迭代升级。CHC业务依托于三九商道坚实的客户体系，与全国最优质的经销商和连锁终端广泛深入合作，覆盖全国超过60万家药店。处方药业务覆盖全国数千家等级医院，数万家基层医疗机构，并积极拥抱互联网医疗的浪潮。在线上领域，华润三九与京东大药房、阿里健康大药房、平安好医生等行业巨头建立了紧密的战略伙伴关系，深入挖掘线上增长潜力及营销模式，拓展业务边界。    END内容沟通：郑瑶（13810174402）