Pirtobrutinib

//  • 欧雷强：“Be代表癌症患者摆脱疾病的愿望；One强调全球协作抗癌。癌症不是任何个人或国家的战斗，而是全人类的使命。”• 吴晓滨：“在成熟市场，我们通过扎实的临床试验结果展现产品差异化优势；在新兴市场，通过合理定价和医保准入扩大药品覆盖面。我们的合作伙伴愿意划着小船，在东南亚国家的岛屿间穿行，通过当地医生，将PD-1送到病人手中，真正改善他们的生命质量。”• 汪来：“创新决定生物医药行业能走多远。百济神州已经成为全球肿瘤新分子每年进入临床阶段最多的公司之一，并自建了覆盖全球的全功能临床开发部门。”• 刘建：“百济神州生物岛创新中心通过整合设施、人才、技术和资本，降低创新门槛和风险，构建研发生态圈，促进内外部创新协同发展。”近日，全球十大药企排名榜单出炉。除诺和诺德和礼来凭借减肥药表现跻身其中外，其余8家药企总市值与10年前相比仅增长24%。同期，美国通货膨胀率为32%，意味着药企市值涨幅未能跑赢通胀。这一现象引发百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士思考：“这是否意味着制药行业出现发展问题？是发展方向偏差，还是战略决策失误？”在广州一场媒体见面会上，他提出值得整个生物医药行业思考的问题，同时以百济神州“加强早期投资，严格把关后期投资”的做法，展示了一条创新研发可持续发展的新路径。这场媒体见面会出席的高管除了汪来，还有百济神州总裁兼首席运营官吴晓滨博士和百济神州生物岛创新中心首席执行官刘建博士。6月26日，百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）、汪来等核心研发高管在投资者研发日展示公司肿瘤治疗管线的进展。汪来：我们的全球临床试验覆盖超45个市场汪来的报告主题是“百济神州的研发策略”。他对比制药行业与IT、AI等行业的区别，称中国创新药研发能力已获国际认可，有人将其与DeepSeek相提并论。“然而，生物医药行业与IT、AI在发展规律上存在差异。”他认为，制药行业研发周期漫长、成本高昂、成功率极低。“这决定了企业必须具备长期主义的战略眼光和决策能力。”他说。百济神州高级副总裁、全球研发负责人 汪来博士为应对上述三大问题，汪来表示，自成立以来，百济神州在研发上走出一条与众不同的模式。这一模式兼具Biotech在科学上的灵活高效，从早期实验室发现起步；又具备跨国药企开展大规模全球多中心临床试验的能力，实现内部研发和去CRO化。同时，他在投资者研发日活动上称，百济神州已构建全球最大的肿瘤药临床前研究团队之一（超1200人），覆盖传统小分子、小分子蛋白降解、抗体、ADC、细胞治疗及mRNA六大技术平台。2024年一年，百济神州有13个高度差异化新分子进入临床。“我们已成为全球肿瘤新分子进入临床阶段最多的公司之一。”他说，”百济神州在血液瘤领域持续深耕，聚焦CLL细分市场，成为唯一在3个CLL基础作用机制中均拥有潜在BIC产品的公司。”泽布替尼虽在美国市场获批晚于竞品，但凭借“重磅炸弹”定位与FIC理念迭代实现了赶超。如今，公司在血液瘤产品的格局将焕然一新，新一代BCL-2抑制剂索托克拉已在中国申报上市，预计下半年推进全球申报，有望复制泽布替尼成功路径。全口服索托克拉+泽布替尼的联合方案在多种血液瘤中展现持久缓解效果，百济神州已启动3项全球Ⅲ期临床。此外，汪来说，BTK CDAC药物BGB-16673有望克服传统BTK抑制剂的耐药问题。Ⅰ期研究显示，其在多种血液瘤患者中ORR可观，且在预后极差患者中也观察到缓解。百济神州还启动了BGB-16673对比匹妥布替尼的全球Ⅲ期研究。未来，T细胞衔接器、细胞疗法和巨噬细胞衔接器等新疗法将助力扩大版图，CD19/CD20/CD3三抗等已推进至IND阶段。近几年，除了上述血液瘤，在实体瘤领域，百济神州也正在迅猛突围。替雷利珠单抗作为PD-1赛道后来者，正在拓展适应症，已覆盖10大类癌种，并在欧洲获批7项、美国获批3项适应症。HER2双抗泽尼达妥单抗上个月在中国获批上市，满足HER2阳性实体瘤临床需求。至此，百济神州在乳腺癌/妇科癌症、肺癌和胃癌领域培育了差异化潜力分子。在乳腺癌/妇科癌症领域，针对HR+/HER2-乳腺癌人群，百济神州在CDK靶点多层次布局，BGB-43395（CDK4抑制剂）已完成POC（概念验证），下半年进入Ⅲ期；BG-68501（CDK2抑制剂）展现良好安全性与初步活性；CDK2降解剂BG-75098年底前进入临床；BG-C9074（B7-H4 ADC）首个人体研究耐受性和安全性俱佳，计划于第三季度开放扩展队列。在肺癌领域，百济神州打造了领先的产品组合：BGB-58067（PRMT5抑制剂）未出现DLT（剂量限制性毒性），并已经观察到在第二个剂量组多个患者出现早期客观缓解；BG-89894（MAT2A抑制剂）临床进展顺利。百济神州是目前唯一一家在这两大靶点同时拥有临床阶段项目的公司。在胃癌领域，百济神州围绕RAS通路开发多种药物，KRAS CDAC临床前研究效果显著，预计2026年下半年进入临床试验。未来的半年内，百济神州将陆续达成8个POC里程碑，展现其在靶点挖掘等方面的能力。汪来强调，百济神州敢于开展头对头试验，“做头对头试验需要勇气，更需要过硬的药物。我们相信，只有直接对比才能证明同类最优。”例如，泽布替尼在与伊布替尼的ALPINE试验中，泽布替尼提升了PFS和ORR，且安全性更优，结果发表在《新英格兰医学杂志》上。汪来透露，百济神州通过自建全球临床开发团队（超3200人，覆盖27个国家，临床试验遍布45+个国家和地区），实现“去CRO化”，从而提升了研发速度与成本控制能力。包括快速概念验证流程：从试验方案敲定到提交澳洲伦理委员会仅需1.2周，剂量递增队列周期仅7周，远低于行业平均水平。全球患者入组：2025年临床试验中，中国患者占比25%，其他国家占比75%，确保数据多样性与全球代表性。他还提及AI赋能百济神州研发部门的热门话题。不过，与AIDD的火爆不同，百济神州率先把AI技术运用在临床试验上，包括试验方案设计、研究的实施开展等，百济神州已在临床环节广泛运用AI技术。百济神州的研发管线布局基于四大原则：第一，在重点治疗领域，通过已有的技术平台建立强大的产品管线；第二，快速推进产品的开发到临床POC阶段，以数据为基础进行决策；第三，进行早期的新型产品的联合用药开发，最大程度挖掘产品的价值；第四，谨慎把关，只把有重大突破的产品推向后期注册阶段。吴晓滨：我们看到发展中国家患者的急迫需求同样在广州生物岛，我又一次见到了久违的吴晓滨。此刻的他，依旧带着那份乐观、自信和推动创新生态的使命感。作为百济神州全球总裁、首席运营官，在他的带领下，百济神州的商业化团队和市场布局日益完善，销售逐年攀升。吴晓滨告诉研发客，新药销售的增长主要依赖于产品疗效和未满足的医学需求。2025年，百济神州首季度盈利，泽布替尼第一季度全球销售额达7.92亿美元，其中美国市场销售额5.63亿美元，占比超70%，成为真正的“十亿美元”分子。百济神州总裁兼首席运营官 吴晓滨博士在面对不同市场时，百济神州采取了差异化的策略。在成熟市场，科学导向和数据驱动是核心策略。“产品若想在欧美市场站住脚，必须依赖扎实的科学数据和临床试验结果，展现出与现有疗法的优势。销售代表则需对自身产品、竞争对手的数据了如指掌，以便和医生传递准确的信息。”在定价策略上，各国市场存在差异。例如，美国实行自主定价，但需参考同类疗法价格；欧洲公开药品价格，但政府报销价需通过谈判确定，且价格通常保密；日本则根据同类药品价格上下浮动。“百济神州在全球化过程中，始终遵循当地政策，确保合规性。”他说。在商业化模式方面，百济神州在全球范围内建立了一支强大的商业化团队。以美国的血液瘤市场为例，百济神州充分利用当地人才开拓市场，自建商业化团队，充分覆盖血液科的重点专家和临床中心。“我们的团队既有全球视野，又深谙本地市场，真正实现了全球的本土化。”吴晓滨说。美国之外，欧洲也已成为百济神州增长最快的地区之一。2022年，百济神州在瑞士巴塞尔启用办事处，自此欧洲团队、市场布局快速扩张。目前，泽布替尼已在欧洲多个市场获得批准。同时，替雷利珠单抗亦在多个高发癌种获批，包括食管鳞癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。在日本，作为全球第三大的肿瘤市场，百济神州两款核心自研产品均在今年实现商业化上市。近期，日本批准将替雷利珠单抗纳入国民健康保险 (NHI)，用于治疗不可切除的晚期或转移性食管癌。与成熟市场相比，在发展中国家、新兴市场，他们的人口占了大多数，但创新药的可及性仍然十分有限。许多发展中国家对创新药不提供医保报销，导致患者自费比例高昂。以某东南亚人口大国为例， “那里的医疗环境非常差，”他回忆说，很多医生从来没有见过和使用过PD-1抗体，其PD-1抗体年用量仅数千瓶，远远低于实际需求，这些国家的医疗环境与电影《我不是药神》描述的情况十分类似。“我们作为制药人，有责任将更加可及、可负担的创新药带给全球患者。百济神州愿意加大广州工厂PD-1抗体的产能，我们的合作伙伴和销售代表愿意划着小船，在印尼的岛屿间穿行，通过当地医生，将PD-1抗体送到病人手中，真正改善病人的生命状况。”吴晓滨说。“我们希望，无论患者身在何处，都有权获得可负担的创新药物。医药不仅是商业行为，更关乎人类健康公平。”他告诉我。因此，百济神州致力于打破医疗资源分配不均的现状，不仅覆盖主流医药发达国家，更走进了众多发展中国家和新兴市场，让全世界大多数的患者都能享有创新药。目前，两款核心自研产品（泽布替尼和替雷利珠单抗）已惠及全球超170万名患者。百济神州将推动创新药在全球的可及性，助力解决“缺医少药”问题。最后，吴晓滨说，无论何种合作方式，公司都始终坚持MAH身份，确保对重大决策的把控。同时对合作伙伴提出学术推广的高合规要求，以建立长期信任。刘建：创新中心已成功孵化二十家企业百济神州生物岛创新中心（以下简称“创新中心”）首席执行官刘建博士分享了他多年对创新药生态及创新中心发展的见解。他提到，当前生物医药行业在论文发表和科研成果方面表现优异，但在将科研成果转化为产品或社会资产方面存在不足，“基于此，当年，百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强和百济神州联合创始人、科学顾问委员会主席王晓东院士深知科学家创业不易，因此成立了百济神州生物岛创新中心。创新中心希望整合创新资源（尤其是大湾区）以及行业力量，帮助有志向的科学家创业与成长。”百济神州生物岛创新中心首席执行官 刘建博士据刘建介绍，创新中心致力于提供物理空间、仪器设备、专业人才和资金支持等全方位服务，帮助科学家和创业者降低创新门槛和风险。通过构建生态圈和整合研发创新要素，创新中心为入驻企业提供了强大的赋能和支持。具体而言，创新中心通过“四驾马车”和“先试后投”的策略实现创新发展：“四驾马车”是指整合设施、人才、技术和资本四大创新元素。“先试后投”则包括A级验证和桥接资本两方面内容。A级验证指当企业提出创新概念，创新中心会利用自身的科学家进行验证，评估项目的可行性；通过桥接资本为企业项目提供早期资金需求。刘建透露，创新中心已成功孵化20家企业，另有五十多家企业正在培育中。例如，创新中心通过A级验证和基金会支持，帮助一家初创企业成功开发出新型ADC药物，并获得多家投资机构的青睐。“创新中心通过构建生态圈和整合研发创新要素，促进内外部创新协同发展。”刘建说。欧雷强：BeiGene为什么更名为BeOne百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）在投资者研发日上介绍了公司英文名称由“BeiGene”更名为“BeOne Medicines”，并迁移注册地至瑞士。“这一变革体现了品牌理念升级——从公司到使命共同体。”他说。百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官 欧雷强其中，“Be”代表癌症患者存续生命，摆脱疾病的基本愿望；“One”强调全球协作抗癌，团结患者、家庭、科学家、医生、政策制定者及企业，共同应对癌症挑战。“癌症是全球首要致死病因，任何个人或国家都无法独自战胜它。我们必须团结一心，才能为患者提供更可及、更可负担的创新药物。”同时，欧雷强解释了百济神州迁移注册地至瑞士的原因。他告诉投资人，巴塞尔地区汇聚罗氏、诺华等巨头及数百家生命科学企业，形成“学术研究-技术转化-产业应用”闭环，帮助百济神州深度融入全球创新网络。“期待与大家一同作为BeOne，开启公司全新篇章。癌症不是任何个人或国家的战斗，而是全人类的使命。”他说。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2495期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

产品信息NAVOLISIB 片剂NDA序号219249规格3 mg和9 mg使用途径口服申请人GENENTECH, Inc.治疗分类肿瘤RLD新分子实体拟定适应症磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PIK）催化亚基α亚型蛋白（p110α；由PIKCA基因编码）的选择性抑制剂，用于治疗乳腺癌产品外观薄膜衣片：• 3 毫克：红色圆形凸面片剂，一面刻有"INA 3"字样。• 9 毫克：粉色椭圆形片剂，一面刻有"INA 9"字样。ICHQ12制定既定条件：申请人提交一份产品生命周期管理（PLCM）文件，详细说明了有关既定条件（ECs）、非既定条件（non-ECs）以及批准后变更管理协议（PACMP）的拟定计划。申请人通过信息请求回复（2024年6月25日）确认："对PLCM文件中所列既定条件的变更将按照法规和指南执行，如PLCM第2节'既定条件的识别'中所述：'将根据适用法规要求，按照EC变更类型及其对产品质量的影响程度向监管机构报告相关变更'"。根据FDA意见，本申请无需进行PQS评估，因PLCM中列出的所有既定条件都将遵循法规和指南执行。OPQ对EC的评估重点在于申请人是否对拟定的EC具有科学合理性依据，并排除了FDA通常可能视为EC的内容。申请人同意（2024年8月22日）在产品生命周期管理模块3.2的R-5表中更新既定条件。PACMP包括将包装中的片剂数量由每瓶30片改为28片的提案，以与28天给药周期保持一致。瓶包装保持不变。申请人计划提交CBE-0文件用于28片瓶装配置。申请人的提案合理，变更风险较低。用于调整片剂数量、相关标签及支持变更数据包的比对方案是可接受的。解读：申请人在NDA申请时根据Q12递交了一份产品生命周期管理文件，定义了EC，即瓶装片数量，它的修订，可以递交CDE-0。该EC的制定和管理文件得到了FDA的同意。ICH Q12指南用于指导产品生命周期管理及EC条件的设定。申请人可参考该指南，根据产品的研发情况及上市后可能的变更情况，设定EC条件，并提交相应的研究数据和方案，与监管方沟通达成一致，可将上市后变更级别进行相应的降级，提高变更执行的时间。制剂桥接针对Inavolisib片剂3毫克和9毫克所提出的商业化处方已从多个临床处方演变而来，申请人进行了细微调整以适应不同剂量强度（b）（4），如图1所示。引入了薄膜包衣（b）（4），并对拟定商业配方的颜色进行了优化，以获得足够的市场认可。模块3.2.P.2提供了所有临床制剂与主要稳定性研究用制剂的定性和定量对比。表4显示了用于I期临床、III期临床、主要稳定性研究及拟上市制剂的配方对比。采用拟定转速桨法对关键临床批次（配方F08/09和F14/15）进行了溶出度检测。在制剂桥接研究期间，还使用50rpm的拟定质控方法对代表性关键批次进行了检测。申请人通过不同pH条件（pH1.1、pH4.5和pH6.8）的体外溶出试验实现了各临床研发阶段制剂的桥接研究，具体结果见图12A、B和C。自早期处方开发阶段至II期及主要稳定性研究阶段，片剂在pH1.1至pH6.8范围内均显示出相似的溶出行为，符合速释制剂特征。此外，图13A、B、C分别展示了采用商业检测方法（USP装置2（桨法）50转/分钟）在0.1N盐酸介质、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液中对III期批次与主要稳定性批次进行的溶出曲线比较（注：处方F15未在50转/分钟条件下测试。因F15与F09处方组成相同，预计其溶出曲线一致）。在 0.1 N HCl 中，所有制剂均表现出相似的极快速溶出行为，30 分钟内溶解达（4）（6）在 pH 4.5 醋酸盐缓冲液和 pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，所有制剂均呈现相似溶出曲线（f2 > 50）。结论：申请人通过体外溶出度对比试验充分桥接了临床研发阶段的制剂变更，证明各制剂间具有相似性（*（4）分钟内释放（4）%*）。  生物药剂学总体建议：基于提交信息的完整性，从生物药剂学角度评估，建议批准用于 NDA 219249 的Inavolisib片（3 mg 与 9 mg）的溶出方法：采用 USP 溶出装置 2（3 mg 规格使用 500 mL 0.1 N HCl，9 mg 规格使用 900 mL 0.1 N HCl），转速 50 rpm，批放行和稳定性检测的验收标准为 Q=30 分钟内溶出（4）%。解读：制剂处方从临床1期到关键临床，再至注册稳定性研究，共有四代处方的更新迭代。甚至关键临床到注册稳定性研究之间，处方都有变更。使用的溶出方法数据表明，四代处方的溶出是一致的，同时也对比了pH4.5和6.8介质条件下的溶出，也是一致的。此时采用的溶出转速不是50rpm，不同于拟业的商业化溶出转速。同时对比了关键临床批次与注册稳定性研究的批次之间的溶出差异，此时采用了拟商业化的溶出方法和pH4.5，6.8的介质，数据表明两者没有差异，是可比的，因此临床研发期间的制剂变更，体外溶出充分的桥接了它们的一致性。推荐文章：1. AI智能体发布大家都在用的“智能体小程序”作者精彩原创集锦1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点2、创新药研发中「制剂工」常见难点3、创新药研发中「变更」相关难点4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)12、CDE：ICH指南在国内的实施概况13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容14、FDA：IND阶段CMC关注点15、药品注册检验难点与建议16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考17、不同国家地区注册检验差异对比曾文亮 博士  近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。  受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。  更多精彩内容可关注：▲ 关注文亮频道，探索未知世界声明：  根据《中华人民共和国广告法》和《互联网药品信息服务管理办法》相关规定，本平台内容不属于药品广告范畴。所涉药品信息仅作客观陈述，不具备商业推广属性。  本平台发布内容仅代表作者基于专业认知的学术观点，仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Ouryao