Zolbetuximab

星期五，港股biopharma两大龙头都发了年报，其中康方业绩会延续了以往的优良传统，计划一个小时的业绩会必能开到两个多小时以上（夏博真的太能说了，这股发自内心的热情真的值得人钦佩），这样也好，毕竟这次业绩会带来的干货还是挺多的，对投资者可以说诚意满满。 对于康方，值得写一篇深度长文细细讨论它目前这个时点的切片。 先说商业化的问题。 康方的商业化问题其实一定程度上折射出了目前创新药整体的问题，涉及到很多我们这些人以前的设想，与现实落地差距的问题。卡度尼利当年的渗透率奇迹，没有在依沃西上重现。 卡度尼利是全球首个获批的PD-1×CTLA-4双抗，2022年上市，先从后线宫颈癌开始推，2024年9月获批一线治疗胃癌，2025年6月获批一线治疗宫颈癌，并且它其实进医保时间特别晚，2024年底才把后线宫颈癌适应症纳入医保。 卡度尼利的上市首秀其实很不错，2022年上市才6个月销售额就达到了5亿多，没进医保的情况2023年销售额更是达到了13.6亿，算是很惊艳了。仔细拆一下的话，2023年下半年卡度尼利销售额为7.51亿，2024年上半年销售额7.06亿，没进医保的情况下，环比已经没有增长。 它加速获批的临床名为COMPASSION-03，我们可以看到总体mPFS率是9.2个月。K药虽然在keynote-158中做出了mPFS 13个月的数据，但我们必须要注意，它入组的是MSI-H/dMMR型患者，这类患者在宫颈癌整体中占比是很低的，大约在2%-12%之间。事实上，更常见的后线疗法仍然是贝伐珠＋化疗。 这也是为什么卡度尼利单抗改变了治疗格局，能够迅速渗透的原因所在。它让免疫治疗广泛用在了宫颈癌后线疗法上。并且中国此前免疫疗法在该适应症上使用率为0，卡度尼利完成了从0到1的跃迁。 渗透率的计算上，我们最后算得它的渗透率已经达到了将近20%（计算过程如下图所示），上市才两年半，渗透率就到了20%，这种渗透速度惊艳绝伦。但是我们又不得不承认，这是因为吃到了宫颈癌后线治疗缺药的红利。 现在的问题是两个。第一，卡度尼利纳入医保，价格被砍得太多；第二，宫颈癌后线治疗正在变得内卷起来。 首先说第一个问题，此前我们大概测算，此前卡度尼利用于宫颈癌后线治疗年治疗费用约为20万元，到了进医保后，卡度尼利的价格被“腰斩”，现在每瓶的价格仅为1860元，换算一下，一个患者的用药费用大约为9.7万元。如果要维持之前在该适应症上的销售额，就需要把渗透率翻一番到40%，那么能不能翻番，换句话说，能不能让10个患者里有4个都用上卡度尼利呢？ 这就进入到了第二个问题：后线治疗也在内卷。这里面涉及一个主要的问题我们必须要正视：我们总说未来ADC替代化疗与单抗甚至双抗进行联用是未来的主要趋势，但是问题是，联用需要时间去做临床，不是一蹴而就的，那么在最近几年之内，必须要正视的是，ADC和免疫疗法之间大部分时候仍然是竞争关系。 这在宫颈癌后线治疗上已经有所体现，Teliso-V是一款靶向TF的ADC，目前已经获批后线治疗宫颈癌，CSCO指南列为I级推荐。 除了ADC疗法的冲击，像卷王恒瑞这种也在开发新的联用方案：卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼，mOS超过了20个月。 以小见大，从后线宫颈癌疗法我们必须要正视主要矛盾：有些国内的first in class固然前面放量很快很惊艳，但主要是因为吃到了独占期的红利使得渗透进市场非常迅速，加上医保还没砍价，使得即便在后线疗法也能够放量非常可观。但是正如上文提到的两层冲击一样，在进入医保砍价以及竞品杀入市场挤占空间之后，它的销售额很容易进入平台期甚至不断下滑。 也因此，拓展一线疗法是重中之重，因为一线疗法不管怎么说，并不是一个很封闭的存量市场，盘子很小，几款竞品杀入之后就成了你挤进来我就得被挤出去的格局。 逆水行舟，不进则退，卡度尼利正是基于这样的背景下，获批了一线治疗胃癌和宫颈癌。但一线疗法虽然盘子大一些，但仍然有上文提到的两个问题：进医保砍价以及ADC和双抗目前是竞争关系的问题。 我们先说胃癌，其实胃癌是一个比较麻烦的适应症，哪怕是在卡度尼利这种拖尾效应很强很强的双抗，在联用化疗的情况下，总人群的mOS也只有13.9个月，而化疗组达到了11.1个月。mPFS为7个月VS5.3个月。 所以这个适应症其实很难期待双抗联用化疗能把问题解决得很好，把所有胃癌患者的生存期延长得很显著，这不是卡度尼利的问题。那么胃癌这个适应症的生态是什么呢？可能更类似于NSCLC，通过一些靶点的高表达去瓜分市场。 例如her2，DS-8201的一线治疗效果非常好，单药入组43例胃癌初治患者（不少），ORR为49%，mPFS是9个月，mOS是18个月。还有就是HLX22，一线治疗24个月的mPFS率达到了54.8%，它的mPFS超过了24个月。目前her2阳性的患者而言，用曲妥珠单抗还是不二选择。 例如claudin18.2，安斯泰来的佐妥昔单抗一线治疗胃癌的mPFS达到了11个月，mOS达到了18.2个月。当然，它对表达的要求很高——≥75%肿瘤细胞中度至强膜性染色。 总体来说，胃癌适应症的生态就是如此，和肺癌类似，看起来市场盘子很大，但只能去吃那些靶点突变之外的市场。中国胃癌her2阳性占比为12%-13%，claudin18.2高表达率大约为35%，也就是说留给免疫疗法的市场大概为53%左右。而这53%的市场需要卡度尼利于四款PD-1单抗去角逐。当然我们可以看见卡度尼利的效果是最好的，并且无CPS限制，算是拿下了非常差异化的一个市场。 但即便是如此，卡度尼利在胃癌的市场潜力仍然十分巨大！中国胃癌患者人数2022年为35万例，我们可以算出卡度尼利潜在市场总规模为222.45亿人民币。具体计算过程如下图所示，哪怕卡度尼利能吃到30%的市占率，该适应症销售峰值也将达到了66.74亿元。 商业化的第二个品种是明星双抗AK112。 AK112的两个适应症，EGFR突变，TKI耐药后进展的NSQ以及PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）/基因突变阴性的适应症。 我们先说第一个适应症，EGFR突变然后TKI耐药的后线治疗，这个适应症还隐含了一个条件——非鳞癌（nsq）。加了这么多前置条件，毫无疑问这个适应症是很小的，不构成AK112放量的主要逻辑的。AK112确实疗效做得很不错，HR=0.46，mOS也达到了统计学显著。但它有强劲对手埃万妥单抗，它的mPFS的HR也达到了0.48。 除此之外就是SKB264，它的mPFS达到了6.9个月，和AK112以及埃万妥差别不大。 当然还是那句话，这个适应症不算一个大适应症，并且未来很容易被ADC挤占空间，第一三共的dato-dxd虽然疗效稍显拉胯，但还是批了这个适应症，然后就是恐怖的巨兽iza-bren了，它在该适应症的mOS已经超过了两年。（AK112的三期临床harmoni-A最后随访出来的数据，mOS大约在17个月左右）。当然，最后还需要看iza-bren三期临床的表现。 但是这就是这个适应症目前的问题，我们都知道AK112很好，大概率就是下一代免疫疗法的基石，并且都在讲ADC和它联用的故事，这个新叙事非常诱人，但是现实是ADC目前还没有大规模开展和双抗联用的试验，目前在探索的双抗联用ADC并且做出疗效的只有BioNTech，虽然AK112在国内和YL201联用，在国外summit在和GSK联用，但是都还没出临床数据。 当然，现在这个适应症还处于蓝海，还是跑马占地的阶段，担心进入红海竞争也是2-3年以后的事情。 因此，我们也不必在这个适应症上太过于纠结，它远没有一线治疗NSCLC这个适应症大。AK112一线治疗入组人群是TPS≥1且基因突变阴性的人群。这个三期临床获批非常惊艳，但是也有它的问题——那就是我们一般情况下去一线治疗PD-L1阳性的NSCLC的药物时，到底是会选择单药方案还是联用方案？如果真的这么简单，仅仅凭借harmoni-2一个试验就能覆盖NSCLC免疫治疗的所有市场，那么干嘛还要做一个harmoni-6？ 因为事实上在中国，K药单药治疗的话，仅仅能覆盖TPS≥50的非鳞癌患者，鳞癌患者一般都需要K药＋化疗（当然替雷利珠＋化疗也是不错选择），TPS 1-49一般也都需要K药＋化疗。 而对于AK112而言，这也是问题所在。它目前真正头对头击败，加冕的领域只是TPS≥50的非鳞癌患者。 至于其它亚组也很好比较，在TPS 1-49患者中，AK112单药的mPFS为8个月，而K药联用化疗方面，参照KEYNOTE-189的数据，非鳞肺癌总体的mPFS为8.8个月，但其中包括了大部分TPS≥50的患者，因此应该TPS 1-49的亚组中mPFS肯定要低于8.8个月。但是K药联用化疗的拖尾效应好，TPS 1-49的患者人群中，mOS达到了21.8个月。而AK112单药对照K药单药做出来的mOS在随访数据不太成熟的情况下，HR为0.777，也就是说AK112单药对照K药单药mOS想获得显著获益尚且勉勉强强，其单药想赢过K药联用化疗几乎没有赢面。 在鳞癌的比较中，直接看替雷利珠单抗联用化疗治疗鳞癌的数据，其联用白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂，mPFS达到了9.6个月，mOS长于22.8个月。当然AK112数据也很不错，mPFS达到了9.7个月。但是还是那个问题，它只能证明自己不比PD-1联用化疗差，不能证明比它好。 通过综上的论述，我们也可以总结出目前AK112在NSCLC基因突变阴性目前的市场空间：它能够迭代的仍然只是PD-L1高表达的非鳞癌单药治疗市场。而在其它的一线NSCLC市场中，它和其它PD-1联用化疗还是竞争关系。并且在2025年CSCO指南中，它无论在非鳞癌还是鳞癌中，它都被放到了二级推荐。 可以简单算算目前AK112能迭代的市场容量。中国多中心研究，目前非鳞癌中TPS≥50的占比为20-30%（不同的多中心研究数据），取25%，可以算出目前这部分的市场容量为221.8亿元。 这也就是NSCLC市场最典型的特征，这个癌种看起来市场很大，但是适应症被分割得非常细致，哪怕是在基因突变阴性的患者，分到后面市场规模也就这么大。不过这也说明AK112现在在这个市场里，没有了当年卡度尼利渗透速度的迅速，两年多时间渗透率达到了百分之二十。而今年康方总的销售额为30亿，哪怕分给AK112 15亿元，其在一线治疗这个细分市场的渗透率也仅为6.8%。康方在AK112上的商业化还需要继续提速。现在来看对这个适应症不能太乐观了，渗透率峰值只能给到20%，销售峰值44.36亿元。 还是需要等harmoni-6这个鳞癌适应症获批，去拓展鳞癌的市场。 这就对康方这几年商业化情况的具体情况，下面是和summit的情况。 summit的临床数据harmoni已经被博弈了太多次，但是正如他们高层交流会上说，harmoni其实不是个大适应症，而且还要和埃万妥竞争，已经失去了先发优势，所以FDA批不批其实问题不是很大。真正的问题还是harmoni-3这个核心适应症上，不过好在summit速度非常快，在鳞癌亚组预期2季度就能进行期中分析。这次的样本量还不错，鳞癌亚组有600人，预期受各种主观因素影响的偏倚性不会很大。 不过辉瑞的速度也很快，SSGJ-707肺癌头对头K药的临床预期2026年7月左右完成主要终点数据收集，预计2026年下半年可能公布初步结果， 现在summit其实还是收购的问题，到底谁来收，难道未来真的要summit和辉瑞来比商业化吗？收购了，你好我好大家好，哪怕平价收购120-150亿美元左右，康方手里4.13%的持股占比，最低也能获得5亿美元左右现金流入，相当于一个大额BD首付款。 总体而言，辉瑞的速度真的比想象中要快很多，SSGJ-707也确实不比AK112差，summit真的现在需要有紧迫感，早点做出来早点卖。 还有一个很重要的问题，康方今年几乎没有里程碑付款的流入，仅为两千三百多万。 这主要是他们设计的交易结构上，没有临床节点的里程碑付款，只有获批节点的里程碑付款，加起来10.5亿美元（tips：年报财务附注采用"以千美元为单位"的记账惯例）。所以2025年harmoni试验虽然读出了数据，但还没有触发里程碑，只有今年获批才能触发。 最后，才是康方目前最需要关注的东西，出海预期。这也是康方目前做的很超预期的地方，以前夏博说过不排除AK104 bd出海的可能，但是现在AK104开了好几项全球三期，compass-37，MRCT一线治疗胃癌已经启动，康方自主主导，非常惊艳。而且卡度尼利联合化疗最重要的是大概率可以不受到CPS＜1的限制，覆盖到了PD-L1阴性的人群，这个想象力就相当大了，如果还是按照上文中预测，光是在美国，每年新发病例就有3.2万人左右，其潜在市场规模将达到50亿美元，欧洲按美国的60%算，30亿美元，卡度尼利达到20%的渗透率，就可以单单在这个适应症上达到16亿美元峰值！ 此外，还有IO耐药后治疗肝癌的注册性二期临床，也开了MRCT。 其实关于卡度尼利的问题是非常有意思的，因为这个双抗其实潜力非常大，和AK112属于是互补的关系。在国内，卡度尼利光是在胃癌适应症能达到的销售峰值就非常恐怖，但是问题就在于此，卡度尼利它本身在国内做的大适应症是胃癌和肝癌，但是这两个适应症在海外是比较小的适应症，胃癌美国和中国人新发病例差距达到了10倍以上，所以AK104可能没办法像AK112那样卖到一个非常好的价格，首付款5亿刀。 卖的如果太便宜，例如几千万刀首付款，那这样又非常浪费它的价值，因此或许自主出海，未来找CSO帮忙销售，自己拿到利润，是一个不错的选择。而且更重要的，AK104本身就有了大量一线胃癌的数据，它足够稳，去头对头O药。 然后是非常重要的问题：大部分人看到CD47失败了很多次，于是便对这个靶点丧失了信心，但是康方没有，相反，康方还开了两个国际多中心临床，这怎么着也不像是对CD47单抗没有信心的样子，从这个角度上来说，康方上一次靠一己之力养活了所有PD-1×VEGF类型的双抗，也许这一次，康方也将凭借一己之力养活所有CD47单抗或者双抗！ 如果做好了，大概率又要掀起一波CD47双抗的开发和BD热潮。 最后，康方已经在开展双抗ADC联用双抗的临床II期试验，也期待今年能看到数据。 总体来说，今年交出的这份答卷瑕不掩瑜，虽然有些地方确实会让人有质疑之处，但大部分地方都是亮点。康方的AK112仍然是双抗的基石药物，并且康方目前在自主出海，也许很久很久康方都不会再BD，因为它目前已经有了充足的实力去自主出海亦或者co-co，不仅是跨时代管线上的实力，更是资金上的实力，足够支撑起MRCT。 国内市场已经分析了这么多，相信读者们心里也有数，真正的未来，仍然在星辰大海。

Astellas Pharma (Japan) has terminated its Phase I clinical trial of ASP5502, an oral small-molecule STING (Stimulator of Interferon Genes) inhibitor, in healthy adults and patients with primary Sjögren’s syndrome. The clinical trial terminated before completion, according to an updated record on ClinicalTrials.gov (NCT06544642), with the status verified as of March 2026. The study, which began enrolling participants in August 2024 at a Fortrea Clinical Research Unit in Daytona Beach, Florida, had been designed as a first-in-human evaluation of the compound. No results have been posted to the registry. The study was a randomized, double-masked, placebo-controlled Phase I trial with a three-part design: single ascending doses (including a food-effect cohort), multiple ascending doses in healthy volunteers over 14 days, and a 28-day repeated-dose cohort in adults with primary Sjögren’s syndrome without a placebo comparator. The trial planned to enroll 116 participants aged 18–65, with primary endpoints focused on safety and tolerability (adverse events, laboratory abnormalities, vital signs, and ECGs) and secondary endpoints assessing pharmacokinetics and cardiac safety. The Sjögren’s cohort required a diagnosis based on 2016 ACR-EULAR criteria and excluded patients receiving immunosuppressive or B-cell–targeting therapies or with other systemic autoimmune conditions. Termination context The study was terminated for strategic reasons, according to the ClinicalTrials.gov NCT06544642 entry, with no indication of safety concerns or lack of efficacy. The decision comes amid Astellas’ broader efforts to prioritize late-stage and core therapeutic areas, although the company has not publicly linked those changes to ASP5502 specifically. ASP5502 was positioned within Astellas’s immune homeostasis research area, which sits outside the company’s four declared primary focus areas: immuno-oncology, targeted protein degradation, genetic regulation, and blindness and regeneration. Astellas has been executing a systematic drug development pipeline update over the past two years, driven in large part by the approaching patent cliff for enzalutamide (Xtandi), its largest revenue-generating product, with generic competition expected around 2027. The company has concentrated resources on late-stage oncology assets — enfortumab vedotin (Padcev), zolbetuximab (Vyloy), and several degrader and antibody-drug conjugate programs — while pruning early-stage assets in non-core therapeutic areas. Prior discontinuations include a CAR-T program derived from the Xyphos acquisition and a KRAS G12D pancreatic cancer program (ASP4396), with the company recording approximately JPY 12.8 billion in discontinuation-related losses. A February 2025 management restructuring created a new Chief R&D Officer role consolidating oversight of research and development divisions, a move interpreted as tightening portfolio governance. AllSci lists no other active clinical trials for ASP5502, although Astellas has not confirmed the molecule’s discontinuation publicly. The Sjögren’s syndrome landscape Primary Sjögren’s syndrome affects an estimated 0.5% to 1.0% of the adult population, predominantly women, and is characterized by lymphocytic infiltration of exocrine glands leading to sicca symptoms — dry eyes and dry mouth — along with systemic manifestations including fatigue, arthralgia, and organ involvement. Despite its prevalence and burden, no therapy has received FDA approval specifically for the treatment of primary Sjögren’s syndrome. Current management relies on symptomatic relief and off-label use of immunosuppressants. The therapeutic landscape has seen repeated clinical failures. Bristol Myers Squibb’s abatacept did not meet its primary endpoint in a Phase III trial. Novartis tested ianalumab (an anti-BAFF receptor antibody) and reported mixed results, though development continues. GSK’s belimumab, approved for lupus, has been explored in Sjögren’s syndrome without regulatory success in that indication. Horizon Therapeutics (now Amgen) evaluated teprotumumab but in a different autoimmune context. The BAFF/APRIL axis, B-cell depletion, and T-cell co-stimulation blockade have all been pursued with limited translational success in this disease. STING inhibition represented a mechanistically distinct approach. The STING pathway, part of the innate immune system’s cytosolic DNA sensing machinery, has been implicated in the pathogenesis of several autoimmune conditions, including Sjögren’s syndrome, where aberrant type I interferon signaling is a recognized feature. Preclinical rationale for targeting STING in Sjögren’s syndrome rests on the observation that chronic activation of the interferon pathway contributes to glandular inflammation and tissue damage. However, translating STING pathway modulation into clinical benefit in autoimmune disease remains unproven, and ASP5502 was among the first oral STING inhibitors to enter human testing for this indication. Your email address will not be published. Required fields are marked * Comment * Name * Email * Website