Sepantronium Bromide

17q获得（17q gain）是高危神经母细胞瘤里最常见的一个染色体异常，超过80%的高危孩子都有。 17q这么大一段染色体，上面几百个基因，到底哪些在"干坏事"？ 17q上这些基因为什么会增加？ 17q增益可否用来开发新的靶向治疗？ 神经母细胞瘤有一个比较特殊的特点：虽然肿瘤细胞的基因组非常“不稳定”，但真正反复发生的基因突变却并不多。与很多其他肿瘤不同，神经母细胞瘤的发生和进展，更多与染色体层面的异常有关，例如某些染色体片段的增加或缺失、DNA结构发生改变，以及某些癌基因的大量扩增。其中，大家比较熟悉的就是MYCN基因扩增。 但问题是，除了MYCN之外，神经母细胞瘤中还有很多染色体片段发生了异常增加。这些区域里可能包含一些重要的“致癌基因”。即使这些基因本身没有发生突变，只要细胞里多了几份基因拷贝，就可能导致相应蛋白产生过多，从而改变肿瘤细胞的生物学行为，帮助肿瘤生长，并影响患者的治疗效果和生存。 比如，下面这个截图是一个高危患儿确诊时的部分基因检测结果。 近年来，研究人员越来越关注一个重要现象：这些基因拷贝数的增加，可能帮助神经母细胞瘤细胞更好地应对一种叫作“复制压力”的威胁。 简单来说，肿瘤细胞为了快速生长，需要不断复制自己的DNA。DNA复制并不是一个完全顺利的过程，就像一条高速运转的生产线，运行得越快，越容易出现“卡顿”和故障。肿瘤细胞本身就处于高速增殖状态，因此承受着很大的复制压力。如果DNA复制过程中出现的问题不能及时解决，就会产生DNA损伤，最终可能导致肿瘤细胞死亡。 高危神经母细胞瘤细胞之所以能够持续快速增殖，一个重要原因可能就是它们发展出了更强的能力来应对这种复制压力，并修复复制过程中产生的DNA损伤。 在所有染色体异常中，17号染色体长臂（17q）的增加尤其值得关注。17q增益是神经母细胞瘤中非常常见的一种染色体异常，而且与患者的预后密切相关。这提示17q上可能存在一些能够帮助肿瘤细胞生存和发展的关键基因。 比利时Ghent大学Durinck/Speleman团队近日在 British Journal of Cancer 上发表了一篇综述，把他们前期做的整合功能基因组学结果串了起来，锁定了一批17q上参与"复制压力缓冲"和DNA损伤修复的基因。他们提出的假说很简单：17q增益本质上是一个多基因协同的"保护伞"，帮神经母细胞瘤细胞在MYCN制造的巨大复制压力下活下去。最后，研究者提出：17q+远不只是高危神经母细胞瘤中的一个染色体标志，更像是一张隐藏的弱点地图，帮助我们找到新的、更加精准的治疗突破口。我们一起来了解下。 https://doi.org/10.1038/s41416-026-03569-w 1 正常细胞和癌细胞中基因拷贝数增加的生物学意义 在正常生物进化过程中，基因复制和DNA拷贝数变化本身就是一种重要的遗传机制。有些基因多复制了一份，甚至多出了多份，可能使生物获得新的功能，从而成为长期进化的一部分。 在正常发育过程中，也存在基因大量复制的现象。例如，果蝇卵巢中的某些细胞，为了满足卵壳形成过程中对相关蛋白的大量需求，会把负责卵壳形成的chorion基因扩增到原来的几十倍。也就是说，基因拷贝数增加并不一定是“坏事”，它有时是细胞为了完成特定任务而采取的一种正常策略。 问题在于，肿瘤细胞也会利用这种机制。当某个基因或一大片DNA区域的拷贝数增加以后，细胞往往会拥有更多的“基因模板”，从而可能产生更多相应的RNA和蛋白质。对于肿瘤细胞来说，如果增加的是能够促进增殖、维持DNA稳定或者帮助细胞应对压力的基因，这种变化就可能变成一种生存优势。 因此，在肿瘤中，我们经常能够看到各种形式的DNA拷贝数异常，包括某些基因的高水平扩增，以及大片染色体区域的增加或缺失。这些变化可能帮助肿瘤细胞更快地生长、适应新的环境、逃避治疗，甚至在药物压力下继续生存。 这也带来了一个很重要的问题。如果一小段DNA发生高水平扩增，研究人员相对容易找到其中的罪魁祸首。例如某些肿瘤中的扩增区域非常集中，里面只有少数几个基因，研究人员可以逐个研究这些基因的功能。但是，如果增加的不是一个小区域，而是一大片染色体区域，情况就完全不同了。因为一大片区域可能包含几十甚至数百个基因。 这时候，我们很难简单地说就是这个基因导致了肿瘤。更可能的情况是，多个基因同时增加了拷贝数，并通过不同的方式共同改变肿瘤细胞的生物学特征。而这恰恰是理解神经母细胞瘤17q增益的关键。 2 神经母细胞瘤基因突变较少但染色体异常很多 神经母细胞瘤的生物学行为差异非常大。有些患儿的肿瘤甚至可以在没有强烈治疗的情况下自行消退；而另一些患儿在确诊时就已经发生广泛转移，并且即使经过非常强烈的综合治疗，仍然可能复发。 因此，神经母细胞瘤不能简单地看成一种疾病，而更像是一组生物学特征差异很大的肿瘤。其中，高危神经母细胞瘤是临床治疗中最棘手的一类。 一般来说，年龄较大的患儿如果存在远处转移，尤其是骨、骨髓、肝脏或淋巴结等部位的转移，往往属于高危疾病。MYCN扩增也是高危神经母细胞瘤中非常重要的分子标志之一。 与此同时，高危神经母细胞瘤还有一个非常突出的特点：染色体异常很多，如1q gain、2p gain/amplification、11q gain、12q gain、13q gain、17q gain等，但反复出现的基因突变却相对较少。 造成这个结果的原因，也是本文的一个核心思想：神经母细胞瘤起源于胚胎期交感神经嵴前体细胞，由于这些前体细胞在胚胎发育早期就已经癌变，没有经过成年人几十年的外界致癌物暴露，因此它们的体细胞单核苷酸点突变负荷极低。在这种低点突变的胚胎背景下，面对 MYCN 驱动的致命复制压力，肿瘤细胞必须利用染色体片段的整体得失（尤其是 17q 的增加）来构建一套“多基因协同缓冲网络”，以在疯狂增殖与基因组崩溃之间维持生存平衡。 MYCN 驱动的复制压力：癌细胞如何作死，又如何自救 什么是“复制压力”？ 把细胞分裂想象成工厂要紧急复印一本厚厚的说明书（DNA）。正常情况下，复印机匀速工作。但“复制压力”就是各种让复印机卡壳、速度变慢甚至冒烟崩溃的情况——比如纸张有破损（DNA损伤）、墨水不够（核苷酸短缺）、或者复印机前面堵了一堆人（转录和复制撞车）。 癌基因（MYCN）干了什么？ 在癌细胞里，MYCN这个坏基因被过度激活。它就像把复印机的速度从正常档位直接踩到了赛车主频，同时还强行启动了平时不用的备用复印机（激活休眠复制起点）。结果就是：机器疯狂运转，但越赶工越容易出错，导致复印机大量“冒烟”（产生复制压力）。 这通常会导致什么后果？ 正常情况下，这种剧烈的“复制压力”对于细胞是致命的。就像机器过热会短路烧掉一样，细胞会启动自我毁灭程序（细胞凋亡）。所以，如果神经母细胞强行高表达MYCN，这些幼稚的神经细胞就会大量死亡。 高危癌细胞是怎么“自救”的？ 既然MYCN踩油门会烧机器，那能活下来的高危癌细胞，就必须找到给机器降温、减少卡壳的办法。这篇论述的核心假设是：癌细胞通过获得额外的染色体片段（比如17q和2p的增益）来救命。这相当于给冒烟的工厂额外加装了几个强力散热风扇和备用零件。这些染色体上携带的多个基因，能帮忙缓解“复制压力”，让机器虽然开得飞快，但勉强撑住不爆炸。 最关键的时间点是什么？ 有意思的是，科学家发现这种“自救”手段（17q增益）出现得非常早，甚至在胎儿时期（产前）肿瘤还没形成时就发生了。而且，在另一种脑瘤（髓母细胞瘤）中，17q增益甚至出现在MYCN扩增之前。这就说明：癌细胞非常狡猾——它不是先踩油门撞死了再想办法，而是先把“散热器”（17q增益）装好，再去踩油门（MYCN扩增）。这些早期的染色体变化，才是真正推动肿瘤发生的“幕后黑手”，它们为癌细胞后续的疯狂生长铺平了道路。 3 17q上的基因为什么能够帮助神经母细胞瘤细胞“扛住”复制压力？ 图2. 17号染色体概览 17号染色体示意图，标示了本综述所讨论的、受拷贝数异常影响的相关基因在17号染色体上的基因组位置。这些基因参与DNA损伤应答、G-四链体（G4）和R-loop调控，或细胞周期调控及细胞增殖。红色药丸图标表示已被确定为神经母细胞瘤及其他癌症中具有可靶向性的治疗靶点的基因。 研究者们之前做了一项研究，收集了大量神经母细胞瘤患者的肿瘤样本数据，分析了三个方面的信息：DNA片段的拷贝数（即某个基因在细胞里有多少份）、基因的活跃程度（即表达量高低），以及患者属于高风险还是低风险。特别把注意力放在17号染色体长臂（简称17q）这个区域，因为它在肿瘤细胞里经常出现拷贝数增加。从这一区域里找出了那些既拷贝数多、表达又高，并且可能与疾病预后相关的基因，按它们的重要性排了一个顺序。 结果发现，排在前面、最值得关注的这些基因，很多都与下面几类功能有关：第一类是DNA损伤修复（如BRCA1、BRIP1、CDK12、EME1、KPNA2、KPNB1、PPM1D、RAD51C、TOP2A）；第二类是解旋酶以及R-loop（一种DNA和RNA混合形成的特殊结构）的调控（如DDX5、EIF4A3、FTSJ3、HELZ、IGF2BP1、INTS2、RECQL5）；第三类是细胞周期和细胞增殖（如ALYREF、BIRC5、PRR11、TK1）显著富集）。如图2所示。这些基因的功能提示，它们可能影响肿瘤细胞在复制DNA时如何应对所承受的压力。 这些基因主要负责两件事：一是修复DNA的损伤，二是调控细胞的分裂周期。它们可能通过各自的作用或者互相配合，帮助肿瘤生长并且变得更凶猛。肿瘤细胞分裂很快，复制DNA时会产生很大的压力，而激活这些基因的通路正好能帮助细胞应付这种压力。 3.1 DNA损伤应答（DNA damage response，DDR） BRCA1 (17q21.31) 被 MYCN 招募至启动子近端，阻止停滞的RNA 聚合酶II（RNAPII）聚积并抑制R-loop过量形成；在极端复制压力下，MYC蛋白在停滞复制叉周围形成多聚体球状结构，将 BRCA1、FANCD2 及 ATR 包裹其中，屏蔽停滞叉免受核酸酶攻击并限制双链断裂（DSB）。 BRIP1 / FANCJ (17q23.2) 17q候选基因综合排序第一位。作为DNA解旋酶，FANCJ与BRCA1、TOPBP1、FANCD2、MLH1物理结合，不仅负责解开G4二级结构，还在MutSβ-MutLβ-FANCJ轴下清除共转录G4/R-loop，是复制叉稳定与restart 的总调度员。 RAD51C (17q22) 范可尼贫血通路基因（FANCO），形成RAD51C-BRCA2-PALB2复合物，促进 RAD51 装载与同源重组，同时直接参与复制叉逆转（Fork Reversal）、保护与重启。 EME1 (17q21.33) MUS81-EME1 结构特异性内切酶的调控亚基。在G2/M期被CDK/PLK1磷酸化激活，切割霍利迪交叉（Holliday Junctions）与艰难复制的染色体脆弱位点（CFSs），保障有丝分裂顺利进行。 PPM1D / WIP1 (17q23.2) 负向调控DDR核心信号，通过去磷酸化TP53、ATM、ATR、CHK1/2 及 γH2AX 终止损伤检查点，使细胞免于周期阻滞与凋亡。 CDK12 (17q12) & TOP2A (17q21.2) CDK12通过磷酸化RNAPII并抑制内含子多聚腺苷酸化，维持HR修复基因（如BRCA1/BRIP1）的全长转录；TOP2A解除DNA拓扑超螺旋压力。 3.2 解旋酶以及R-loop的调控 （helicases and R-loop regulators） DDX5 (17q23.3）& eIF4A3 (17q25.3） DEAD-box RNA解旋酶家族成员。DDX5与THRAP3结合促进转录终止与R-loop消解，防止产生嵌合转录本；eIF4A3解开mRNA 5'UTR二级结构并参与外显子拼接复合物（EJC）与Rloop清除。 HELZ (17q24.2）& RECQL5 (17q25.1） HELZ促进同源重组修复中的R-loop消解；RECQL5作用于转录与复制交界处，限制过度的RAD51介导的复制叉逆转，并招募MUS81-EME1重启R-loop卡顿的复制叉。 IGF2BP1 (17q21.32） m6A修饰RNA结合蛋白，稳定 MYCN 和BIRC5 mRNA。在表观遗传层面，IGF2BP1作为R-loop阅读器，可竞争性阻断位于1p染色体（高危NB中常缺失）的YTHDF2，改变R-loop消解动力学。 FTSJ3 (17q23.3）& INTS2 (17q23.2） FTSJ3修饰端粒RNA（TERRA）以维持端粒异染色质稳定；INTS2（Integrator复合物亚基）促进暂停RNAPII的早期转录终止，防止R-loop异常积聚。 3.3 细胞周期和细胞增殖 （cell cycle and proliferation） ALYREF (17q25.3） 构建ALYREF-MYCN-USP3核共激活复合物，上调去泛素化酶 USP3表达，减少MYCN蛋白的泛素化降解。 BIRC5 / Survivin (17q25.3） 经典凋亡抑制蛋白，直接抑制Caspase级联反应，保障高复制压力下的细胞存活。 TK1 (17q25.3） 胸苷激酶1，驱动核苷酸补救合成通路，为DNA复制提供充足的dTTP，抵抗化疗诱导的dNTP耗竭。 PRR11（17q22） 推进S期进程，并在转录层面激活嘧啶合成关键酶 DHODH，显著抑制细胞铁死亡（Ferroptosis）并诱导化疗耐药。 4 17q基因的靶向治疗 综上所述，本综述所汇总的数据支持这样一个模型：位于17号染色体长臂（17q）上的基因，尽管在其他癌症中常被确认为肿瘤抑制基因，但在神经母细胞瘤中可能发挥根本不同的作用。这些基因可能不是抑制肿瘤形成，而是与MYCN扩增协同作用，帮助细胞应对由此产生的高水平复制压力。也就是说，17q增益可能增强参与DNA损伤应答（DDR）和细胞周期调控的基因表达，共同使神经母细胞瘤细胞能够加强解决复制叉停滞的过程，从而在致癌压力下维持增殖。这些过程越来越被认为是神经母细胞瘤的治疗脆弱点，目前正在研究多种靶向DDR依赖性或复制压力成瘾性肿瘤细胞的药物。 4.1 DNA损伤应答（DDR）与复制应激的联合阻断策略（组合疗法） 此类方案强调同时抑制两条或多条通路，以协同杀伤 MYCN 扩增的神经母细胞瘤细胞： AURKA + CDK12抑制（阻止转录-复制冲突，抑制肿瘤生长）。（DOI: 10.1101/2025.01.15.633177） 拓扑替康 + 依托泊苷（同时抑制Topo I 和 Topo II，已在复发患者中展现临床前景）。（DOI：10.1097/MPH.0b013e3180320b48） CR-1-31-B（eIF4A 抑制）+ CHK1 抑制（翻译阻断联合周期检查点抑制，显示协同效应）。(doi: 10.3390/cells10020301) 4.2 直接靶向DDR相关酶的小分子抑制剂（单药或靶向特定酶） Pyridostatin（TOP2A/G4捕获剂）：临床前活性强，但尚未进入临床试验。（doi：10.1126/sciadv.add4920，10.15252/emmm.202114501） PPMD1 抑制剂（SL-176/GSK2830371）：临床前有效，但因生物利用度低、靶点特异性不足及缺乏结构指导，临床使用受限。（doi：10.1016/j.biopha.2020.109956） RECQL5 抑制剂：抑制解旋酶活性，导致 DNA 修复缺陷。（doi: 10.1016/j.biocel.2023.106443, 10.21203/rs.3.rs-5318040/v1） 4.3 靶向MYCN稳定性、细胞存活与翻译的非经典DDR通路调节剂 此类药物虽作用于其他靶点，但间接影响肿瘤细胞应对复制压力的能力： YM155（传统 survivin 抑制剂）：临床II期效果有限；新机制显示其通过抑制 USP7 促进 MYCN 蛋白降解，特异性抑制 MYCN 扩增肿瘤。(doi: 10.1016/j.ejca.2011.10.012) FL118：原认为抑制耐药蛋白和DDR 因子，新发现直接靶向 DDX5（RNA解旋酶），下游影响 survivin 等，药代动力学良好。(PMID：34765320) BTYNB（IGF2BP1 抑制剂）：与 MYCN、TOP2A、CDK4/6、survivin 等多类抑制剂联用，可增强标准化疗疗效并减少单药副作用。(doi: 10.1186/s12943-023-01792-0) 4.4 作者的研究：MUS81抑制 前文讲到BRIP1/FANCJ (17q23.2)处于候选基因综合排序第一位。 作者自己的研究表明，如果敲除BRIP1基因，神经母细胞瘤生长会明显减慢，并且对CHK1抑制剂更敏感。但目前还没有直接针对BRIP1的药物，所以作者转而关注同一条通路上的另一个蛋白MUS81。因为正常情况下，CHK1和WEE1会抑制MUS81，防止它在复制时乱切DNA，但如果用药物抑制CHK1或WEE1，细胞就不得不依赖MUS81来处理复制问题。所以，如果把MUS81抑制剂和CHK1或WEE1抑制剂联合使用，就能协同地抑制肿瘤细胞生长。而且MUS81和ATR通路之间还有一个相互调节的关系：MUS81能激活ATR，而ATR又会限制MUS81的过度活动。这些发现说明开发MUS81抑制剂可能是一个很有希望的治疗高危神经母细胞瘤的新方向。 5 总结及展望 高危神经母细胞瘤里，17号染色体长臂（17q）这一大段区域的拷贝数增加是非常常见的变化。它和MYCN扩增不一样：MYCN扩增只影响很少几个基因，但每个基因的拷贝数增加很多，表达量非常高；而17q的增益影响的是非常大的一段染色体，包含很多基因，但每个基因的拷贝数增加不多，表达量只是适度升高。这种适度的剂量增加，被认为能帮助肿瘤细胞更好地存活，让它们更能承受复制DNA时的压力、R-loop堆积和DNA损伤等问题。这些基因通过拷贝数增加来提高表达，但针对这种机制的传统药物研发比较困难。虽然有些17q上的基因在实验室研究中显示出治疗潜力，但目前临床上真正有效的药还很少。 接下来要做的事情，是系统地弄清楚这些基因到底是怎么帮助肿瘤细胞抵抗复制压力的。比如，它们怎么协同配合来完成DNA修复、维持复制叉的稳定、调控细胞周期的进程；如果某个基因缺失了，其他共扩增的基因能不能替补它的功能。搞清这些问题，可能会帮我们找到新的治疗突破口，也能指导我们怎么把这些靶向药和现有的化疗或其他DDR药物合理地搭配使用。同时，我们需要用生物标志物来筛选合适的病人，并且用能真实模拟MYCN驱动复制压力的动物模型来做研究，这样才可能把实验室的发现真正转化成有效的临床疗法。 在决定优先研究或开发哪个17q基因作为药物靶点时，需要综合考虑几个方面：这个靶点是否容易成药、抑制它会不会对正常细胞产生明显的毒副作用、以及它能不能和现有的标准治疗方案联合使用。像CDK12这种激酶，因为有清晰的结构和现成的抑制剂，是比较容易开发的靶点。但由于它在DNA损伤应答中功能很重要，用药时需要筛选合适的病人，否则可能会有血液方面的副作用。另一类像BIRC5这类非酶支架蛋白，或者IGF2BP1这类RNA结合蛋白，直接开发药物难度更大，但它们在高危神经母细胞瘤里的表达比较特异，正常组织里较少，所以如果真能靶向它们，可能对肿瘤的选择性更强、对正常细胞影响更小。再比如TOP2A、MUS81和FANCJ这些参与复制叉处理和基因组稳定的酶，在那些复制压力特别高的肿瘤亚型里，也可能值得优先研究。 最终，决定哪个靶点最值得推进，应该看有没有可靠的生物标志物来预测这个肿瘤是不是特别依赖那条通路，比如MYCN是否扩增、复制压力相关的信号是否特别强。这样才能找到最能从治疗中受益的病人，同时尽量避免对正常细胞的伤害。 总的来说，作者认为，把17q区域这些基因是怎么协同工作的机制研究清楚，是开发针对这类神经母细胞瘤独特弱点的新疗法的关键前提。

引用本文 彭辉,李子义,金磊,等.中医药类器官技术及肿瘤异质性应用研究思路.中华中医药杂志, 2026,41 (6): 1577-1582 中医药类器官技术及肿瘤异质性应用研究思路 彭辉1,2，李子义2，金磊1,2 ，朱承宇2，张万宗2，张琦1,2，黄龙1,2，胡高斌1,2，经文善1,2 ，尤良震3，于庆生1,2 （1安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230031；2安徽省中医药科学院中医外科研究所， 合肥 230009；3北京中医药大学东直门医院，北京 100700） 摘 要 类器官技术作为一种新型三维培养模型，能够较好地保留来源组织的结构特征、功能状态及肿瘤异质性，在疾病机制研究、药物筛选和个体化治疗中展现出重要价值。近年来，类器官在中医药疗效评价、中药活性成分筛选、个体化治疗及新药研发等方面展现出良好的应用前景。文章就类器官在中医药领域中的应用做一总结，特别分析了有着研究前景的同病异治和肿瘤异质性的关系，并就如何利用类器官研究二者的关系及进行中药筛选展开了思路探讨。 【 关键词 】// 类器官；中医药；现代应用；中医同病异治；肿瘤异质性 类器官是干细胞或器官前体细胞的体外培养3D细胞结构，具有分化出多种细胞类型并表现类似器官结构的潜能[1]。2009年，荷兰科学家汉斯·克里夫团队利用小鼠肠道干细胞成功构建出首例小肠类器官[2]，拉开了类器官研究的序幕。随着技术的飞速发展，类器官已经成为生命科学领域全新的体外研究模型。截至目前，利用干细胞已成功构建出包括肺[3]、胃[4]、肠道[5]、胰腺[6]、肾脏[7]、心脏[8]、大脑[9]、输卵管[10] 等在内的多种类器官。与之相应的疾病类器官模型也在众多研究中运用，如胃癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等肿瘤类器官模型已经广泛应用于实验研究[11]。相较于传统动物模型和细胞模型，类器官能够精准地模拟疾病发生发展的动态过程并进行实时观测，更加贴近真实组织的多细胞组成，保持组织内微环境，更好地表现出器官功能及与周围环境间的关系，保持良好的个体化特征[12]。作为一种全新的实验模型，类器官不仅为现代医学研究注入了新的生命力，同时也开启了中医药研究领域的崭新篇章，显示出广阔的应用前景。 类器官在中医研究中的现代应用 中医药以整体观念、辨证论治指导临床实践，具有多途径、多靶点、多通路的作用特点，依赖于传统动物和细胞模型的基础研究具有较大局限性[13]。类器官以客观化、精准化、可视化为特点，应用干细胞技术，在体外构建类似体内的组织器官模型，不仅有效避免了动物模型物种间差异所造成的实验结果偏差，同时弥补了细胞模型缺少整体性和异质性的不足，在药物疗效评价、有效成分筛选、指导个体化治疗和新药研发等方面取得了良好的进展。 1. 中医药疗效评价　类器官的细胞来源于人体，能够更加真实地模拟人体组织器官的组成、结构和功能，更加准确地反映人体内各类生理、病理调控机制。在疾病研究方面，类器官技术极大扩充了疾病模型的种类，填补了传统模型实验研究的缺点，为更加深入研究疾病提供了新机遇。如利用肝脏类器官模拟非酒精性脂肪性肝病识别出潜在药物靶点[14]、利用肝癌类器官揭示肝癌耐药机制[15]、利用肠道类器官解析APC突变基因对肠道干细胞的调控机制[16]等。通过对类器官中的细胞进行基因操控，或直接使用患者的疾病特异性干细胞构建类器官，可以真实模拟组织疾病的特异性特征，从而对中医药疗效进行准确评价。如王璐等[17]通过构建结直肠癌类器官模型（colorectal cancer organoids，CCOs），以临床一线用药奥沙利铂作为阳性对照，评价雷公藤甲素、斑蝥素与蟾毒灵对类器官活性的影响，结果表明4种药物对CCOs均有生长抑制作用，且呈明显的剂量依赖性，证实了类器官模型可维持高度异质性与基因型稳定性，充分体现个体差异以及对不同药物的敏感性。王爱萍等[18]应用小肠类器官对健脾方药四君子汤多糖提取物、黄芪甲苷进行了研究，发现四君子汤多糖提取物干预后小肠类器官出芽数明显高于对照组，黄芪甲苷干预后的小肠类器官Ki-67表达明显增强，提示四君子汤多糖提取物、黄芪甲苷的肠黏膜保护作用可能与其促进隐窝干细胞更新能力密切相关。 2. 中药有效成分筛选　疾病特异性类器官较完整地保留了疾病的特征，同时具有构建周期短、药物敏感性强等特点。这些特性使得利用患者细胞来源的个性化类器官模型成为药物筛选和安全性评价的优良模型。如有研究[19]从未接受治疗的局部晚期直肠癌患者中采集了112份活检组织，建立了96个直肠癌类器官库，采用了其中80个肿瘤类器官株进行了关于放射治疗、5-氟尿嘧啶、伊立替康以及3种方法联合治疗的敏感性研究，结果表明直肠癌类器官对放化疗敏感性与患者临床响应高度相关（敏感性78%，特异性92%、准确性84%）。而中药具有多组分、多靶标的特点，如何能够快速对药物进行有效筛选始终是中药学研究的瓶颈问题。类器官具有整体性、异质性，为中药的筛选和安全性评价提供了新思路。谷舒怡等[20]成功构建了基于3D类器官的肾毒性评价方法，并将其应用于中药单体商陆皂苷甲的肾毒性评价，发现基于3D类器官进行药物肾毒性评价不仅可减少受试物用量，利于早期对化合物潜在肾毒性进行深入评价，更能快速反映药物对肾脏毒性作用的具体部位，并可以在短期内完成对目标化合物肾毒性机制研究，缩短研究周期。韩毅[21]基于肺癌类器官平台对抗癌中药先导化合物进行筛选，成功得到了具有良好抗肿瘤活性的龙葵提取物澳洲茄边碱，为其进一步的作用机制研究奠定了基础。 3. 指导个体化治疗　辨证施治理论是中医的核心思想，其强调根据患者的体质和病情特点来制定治疗方案。随着中医现代化发展，为了更精准地实现个体化治疗，类器官被引入到中医实践中。3D培养的类器官因其来源的广泛性和独特性，可以用于检测药物敏感性、疗效和预后相关的评价和预测，从而能够对中药组方进行评价、反馈和优化，是患者进行个体化精准医疗的最佳模型，尤其是癌症的个体化治疗领域。有研究[22]对769例癌症患者中的56个体外培养的三维类器官（patient-derived organoids，PDO）和19个与其对应的体内移植的肿瘤模型（patient-derived xenograft，PDX）进行了比较，结果显示PDO和PDX均表现了原发肿瘤的组织病理学特征，包括在人类大肠癌和胰腺导管腺癌中观察到的细胞增殖增加和管腔形成。这些发现表明，PDO能够捕获原发肿瘤的基因型和表型特征，为类器官在癌症的个体化治疗中的应用提供了有力的证据。此外，一项关于转移性胃肠道肿瘤类器官用于药物敏感性测试研究的报道[23]，比对分析了21例临床患者与其相应PDO对一系列靶向及化学治疗药物敏感性差异，结果表明两者具有很强的一致性，证实了类器官可以准确地预测药物疗效进而指导用药。类器官的构建，满足了中药复方及其拆方、中药单体成分及多成分复合物的高通量筛选和评价要求，为中医药组方优化提供了客观化证据，在中医个体化治疗方面具有重大的现实意义和应用前景。 4. 应用拓展与新药研发　随着技术的不断进步，类器官被逐渐应用于新药研发的多个环节，如靶点发现、高通量筛选、安全性评价、药代动力学研究等。类器官避免了动物实验与人体的差异性，能够更加准确地预测药物在人体内的有效性和毒性，同时显著缩短了临床前试验与临床试验周期，降低了开发成本与风险。此外，临床试验的伦理问题也得到了缓解。如有研究[24]通过建立多囊肾病类器官构建平台，实现了囊肿形成抑制化合物的高通量筛选。因此，利用类器官模型进行天然药物筛选评价，为开发更多有效、安全的中药提供条件。屠鹏飞教授团队创建了单细胞、单器官、多器官三个维度的类器官芯片平台，并将在此基础上建立的病生理模型应用于抗炎镇痛、心血管、抗肺纤维化、抗肿瘤的中药活性成分的发现和机制研究中[25]。其从中药复方保元汤、三七-红花有效组分等发现2个活性单体和1个活性组合物并得到体内药效学验证。癌症药物开发也一直是生物医药行业备受关注的焦点，陈曦[26]用基质胶包被并浸润培养液培养的方法成功构建了与原组织在组织和细胞层面鉴定结果基本一致的卵巢癌类器官，进而从山豆根提取物中筛选出有效馏分Sdgf E、Sdgf F和Adgs A，从Sdgf F中分离鉴定出具有抗卵巢癌的新型活性单体C并对其进行了机制验证，为卵巢癌新药研发提供了思路。 类器官技术与中医药肿瘤异质性研究 1. 中医同病异治和肿瘤异质性的关系　肿瘤异质性及其动态演进带来的复杂性是现今制约肿瘤药物治疗的核心问题，也是目前癌症诊疗向个体化、精准化方向推进的根本原因[27-30]。另外，中医同病异治是中医辨证论治的精髓，早在《素问·五常政大论》中就有记载：“西北之气散而寒之，东南之气收而温之，所谓同病异治也。故曰：气寒气凉，治以寒凉，行水渍之。气温气热，治以温热，强其内收”，其含义是指同一疾病因时、因地、因人不同，或由于病情进展程度、病机变化，以及用药过程中正邪消长等差异，治疗上应采取相应治法。从中也可以领悟，对恶性肿瘤，中医同病异治和针对其异质性实施精准治疗，有异曲同工之妙；或者说中医同病异治的理念与现代医学对肿瘤异质性和动态演进特点的认知完全契合。令人遗憾的是，中医同病异治诊治肿瘤至今仍停留在传统的望闻问切辨证阶段，严重制约了针对恶性肿瘤的精准和循证诊治。肿瘤异质性强调同一类型肿瘤在不同患者之间，甚至同一患者不同病灶之间，在基因组、表型、细胞组成及功能等方面存在显著差异。而中医“同病异治”则强调同一疾病因个体体质、病机变化、病程阶段及地域时令等不同而采取差异化治疗方案。二者均体现了疾病发生发展及治疗反应中的个体差异性，强调精准化、个体化治疗理念。因此，中医“同病异治”理念与现代医学关于肿瘤异质性的认识在本质上具有高度契合性。当前，中医肿瘤辨证仍主要依赖传统望闻问切，缺乏客观化和分子机制层面的支撑。深入研究肿瘤异质性与中医“同病异治”的关系，有助于揭示不同中医证候的科学内涵，为中医精准诊疗及个体化治疗提供新的理论依据。 2. 类器官在中医同病异治研究中的价值　中医同病异治是辨证论治思想的集中体现，而中医证候分型则是这一理论的基础。相关研究[31]表明，肿瘤的中医证候分布各异。在这一背景下，类器官的价值日益凸显，成为现代生物医学与中医药研究的重要交叉领域。类器官模型由干细胞或患者来源的细胞在三维培养系统中形成，能够模拟体内器官的复杂结构和功能特性，有研究指出，类器官不仅能在体外重现人体器官的微环境，还能高度还原疾病发生与发展的动态过程，为中医药研究提供前所未有的实验平台。例如，肝类器官模型使研究人员能够深入探讨中药对肝细胞增殖、凋亡及炎症反应的调控作用，揭示如丹参、茵陈等传统药物在改善肝纤维化和脂肪肝等疾病中的分子机制[32]。同时，类肺器官模型不仅促进了中医药对肺脏疾病的治疗机制的理解，还通过多药物筛选验证了中药在慢性阻塞性肺疾病中的个体化治疗潜力，为中医精准医学实践奠定基础[33]。类心脏器官模型为中药治疗心血管疾病提供了实验平台，表明三七、红景天等中药具备抗缺血、抗氧化及促进心肌细胞再生的作用[34]。更重要的是，类器官模型可用于研究多种疾病的共性病理机制，如肿瘤、感染性疾病及代谢紊乱，从而验证中医同病异治理念的有效性。这些模型不仅阐明中医药复杂的药效机制，还可高效进行药物筛选和毒性评估，为中医药现代化提供有力依据，推动中西医结合在临床中的应用。类器官模型的广泛应用，为中医同病异治理论提供了现代科学验证，也为中医药在精准医学、个体化治疗及新药研发中开辟了新的思路。分子层面的研究为传统中医同病异治提供了现代理论支撑，但基于传统细胞或动物模型的研究往往缺乏强个性化依据。类器官模型的产生与发展使得器官的形态与功能能够在显微镜下同时观察，在精准评价中药药效、明确药效作用靶标及揭示中药复方作用机制方面具备无可比拟的优势，对于指导中医同病异治和提升精准医疗水平具有重要的战略意义。 3. 类器官在研究中医同病异治与肿瘤异质性关系中的意义　现代医学对于肿瘤的基础研究注重于肿瘤异质性及其动态演进，将肿瘤及其微环境作为整体进行研究，重视研究整体调控网络和相应机理[35-38]。而肿瘤的中医研究集中于中医药现代医学机制阐释[39-41]。关于肿瘤的中西医治疗朝着精准化和个体化方向进展。肿瘤的异质性和动态演进是传统中医和现代医学在恶性肿瘤诊疗中共同面临着的核心问题。中医药研究现行的细胞研究或动物模型研究，难以和临床中医证候辨证论治思想及现代医学的肿瘤异质性相统一。“中医同病异治”理论缺乏现代分子机制解释，临床肿瘤患者个体化治疗方案的制定缺乏科学指导，中医证候缺乏客观化标准。如何阐明“中医同病异治”的分子机理，如何推动中医证候诊断的标准化，如何构建全新的中医药研究平台，这些都亟需寻求一种新的肿瘤研究方式。 类器官的发展为研究中医同病异治和肿瘤异质性提供了一柄利器。首先，肿瘤类器官模型最大程度保存肿瘤微环境的特征，包括细胞和组织之间的相互作用，以及细胞和基质之间的交互作用。这种更接近真实肿瘤组织的结构有助于更准确地研究肿瘤的生物学特性和治疗反应。其次，肿瘤类器官模型中可以包含多种细胞类型，如肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞等，更加贴近真实肿瘤组织的多细胞组成，有助于研究肿瘤的多维度特征。最后，肿瘤类器官模型可以模拟肿瘤组织的功能，包括代谢、分泌和转化等生物过程，为临床个性化治疗策略的制定和优化提供更可靠的依据。因此，基于肿瘤类器官模型进行肿瘤发生机制研究、临床药效评价和作用机制探索、临床个性化用药方案制定更具准确性，可以真正实现肿瘤的精准化和个体化治疗。有研究[42]利用转录组学、基因组学和单细胞测序技术比较了结直肠癌患者原发灶和肝转移灶PDO，发现转移灶肿瘤较好地保留了相应原发肿瘤的驱动基因突变特征，另外也产生一些新的突变图谱，这些突变是否驱动肿瘤发生转移有待进一步研究。有研究[43]将PDO高通量药物筛选技术和CRISPR/Cas9技术结合，在胃癌PDO中寻找基因组改变与药物敏感性之间的关联。研究发现在人正常胃组织PDO中敲除TP53和ARID1A，转录因子（forkhead box protein M1, FOXM1）及下游参与细胞增殖调控的基因会显著上调，进而促进胃癌的发生。高通量药物筛选发现FOXM1下游靶标BIRC5/Survivin的抑制剂YM-155能显著抑制TP53/ARID1A双敲除胃癌PDO的增殖存活。通过构建不同中医证候的肿瘤类器官模型，能够保留肿瘤组织的形态特征和基因组学特征，真实还原肿瘤的异质性，进而对相关的证候分子进行研究分析，进一步探讨肿瘤异质性与中医同病异治之间的关系。 利用类器官研究中医同病异治和肿瘤异质性的关系及中药筛选 肿瘤类器官模型是肿瘤学研究中可靠的体外模型。临床选择满足研究需要的原发性肿瘤患者，收集患者肿瘤资料（包括病理类型、组织分化程度、肿瘤侵犯部位及治疗情况等）和中医四诊信息。在患者知情同意下选取部分肿瘤组织构建肿瘤类器官模型。对建模成功的类器官模型进行多维度分析，运用组织切片、免疫组化、基因测序等技术综合分析肿瘤的细胞类型分布、蛋白表达和基因变异等特征，评估和描述肿瘤类器官的异质性。同时，对收集到的中医四诊信息进行辨证分型，结合中医理论和专家意见，提取与肿瘤类器官相关的中医证候特征，并对其进行标准化处理。将中医证候信息与肿瘤类器官的评估数据进行整合，建立相应的数据库或数据模型，利用统计学方法、人工智能等技术手段，对肿瘤类器官和中医证候进行相关性分析、模型预测等处理，分析肿瘤类器官的异质性与中医证候之间的关系。根据数据分析的结果，解释肿瘤异质性与中医同病异治思想的关系。最后将结果进行临床验证，并根据实验的实际需要对方案设计进行调整和优化。具体思路展示如图1。 图1　基于肿瘤类器官探讨肿瘤异质性与中医同病异治关系思路 传统药物筛选模型无法从整体上评估中药的多靶点和多组分的作用模式，如何能够快速对药物进行有效筛选始终是中药学研究的瓶颈问题。尤其在中药毒性物质筛选及中药安全性评价方面，现有动物模型和细胞系并不能准确预测中药在人体的不良反应，致使进行中药研究所投入的时间和精力远超于化学药物研究[44]。类器官立体地模拟了人体真实组织的特性，其优势在药物筛选中同样得到充分的体现，类器官高通量药物筛选能够同时处理多个样品，快速评估药物的效果，大大提高筛选效率，同时，其对真实器官优秀的模拟性也大大提高了评估结果的准确性。通过建立肿瘤类器官标本库，以标本库为基础进行天然中药化合物的高通量筛选，对药物的活性和毒性进行测定和评估，筛选出具备良好抗癌潜质的中药化合物。通过肿瘤细胞系和动物模型对该部分化合物的效应和安全性进行进一步验证，确认某种化合物在肿瘤临床治疗中的潜在应用价值。 小结 类器官研究领域的飞速发展给中医药基础与临床研究带来诸多机遇。特别通过构建肿瘤类器官并评估肿瘤异质性，结合患者中医证候数据信息，可以全面深入探讨肿瘤异质性与中医同病异治之间的关系。这一研究策略目前在国内外尚未见文献报道，也未见具体的现行实施方案。这将有助于进一步研究肿瘤的发展机制，为中医治疗肿瘤提供更加有力的支撑，为肿瘤的中医精准化、个体化治疗提供更多样的治疗策略。但是，我们同样面临着诸多挑战。在技术环节，现有类器官模型对组织器官的模拟水平整体来看仍然比较初步，在细胞组成、结构和功能上都没有实现完整的模拟，尤其是类器官中神经、血管、免疫系统及微环境的建立仍然存在大量瓶颈问题有待突破[45]。在应用环节，如何保证现有类器官模型的可重复性和一致性是最关键的瓶颈问题，目前还没有建立起一个标准化类器官构建技术体系，不同实验室构建的类器官模型间都会存在很大差异，这种差异意味着在应用中将带来极大误差和风险[46]。同时，在多类器官联合体系的建立中，不同类器官之间的关联模式和协同培养方法也有待探索。此外，在肿瘤异质性与中医证候的关系验证中需要大量的数据资料，数据的收集、整理与筛选工作量巨大。如何将类器官应用于中医药的研究和临床转化中，仍需大量的探索与实践。总之，挑战与机遇共存，类器官技术在中医研究中展现出广阔的应用前景，中医药在世界科技发展的驱动下，也定会实现新的突破。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） 1.CORRÒ 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