Mogamulizumab-KPKC

01 引言 双特异性抗体(Bispecifc antibodies, bsAbs)因其独特且多功能的作用模式(MoA)在过去十年中引起了极大兴趣，2021-2023年有9种用于癌症治疗的bsAbs获批，说明了这类抗体作为新型治疗药物的演变。其成功的主要原因是bsAbs能够介导超越天然单特异性抗体的治疗效果，例如，通过招募免疫效应细胞至癌细胞或通过单个分子靶向不同的信号通路。重要的是，bsAbs可以同时发挥多种作用模式。 bsAbs以组合或强制方式发挥作用，后者意味着相同的MoA无法通过抗体的单一组合实现。组合式MoA将两种不同抗体的活性合并到一个分子内，例如，amivantamab的双重抑制靶标结构如受体酪氨酸激酶(RTKs)，或cadonilimab的双重抑制免疫检查点(CPIs)，其中每个结合位点可以独立于另一个发挥作用。在强制式MoA中，bsAbs的活性严格依赖于两个特异性，要么需要同时(空间)结合两个靶标，例如用于T细胞衔接bsAbs如blinatumomab(CD19 × CD3)的那些，要么需要先后(时间)结合两个靶标，例如基于转铁蛋白受体的bsAbs用于跨血脑屏障递送载荷所需的顺序结合。值得注意的是，MoA的组合部分可以从双特异性中获益，例如，与相应抗体组合相比，能实现更优的RTK抑制或更具选择性的检查点抑制。 正在研究的用于癌症治疗的不同方法日益增多(图1)，这些方法包括作用于肿瘤增殖、血管形成和转移不同水平的双重靶向信号抑制剂，它们还包括bsAb-药物偶联物、双特异性自然杀伤细胞衔接器(NKCEs)和先天免疫细胞衔接器(ICE)以及T细胞衔接bsAbs。其他方法包括双特异性CPIs(双重CPIs)、共刺激bsAbs和融合蛋白、兼具检查点抑制和共刺激特征的bsAbs，以及肿瘤微环境(TME)中特异性激活的bsAbs和结合过继性T细胞疗法与治疗性抗体的新方法。 值得注意的是，新bsAbs的发现受到这些方法背后生物学的驱动，这必须与最优的bsAb设计相匹配，以选择正确的形式、亲和力范围和表位。诸如靶标选择、表位位置、亲和力、价态、结合位点间距、分子大小、灵活性以及是否存在Fc区和Fc介导的效应功能等特性，都可能对功能特性和可开发性产生深远影响。抗体可以通过其Fc部分与Fcγ受体结合来招募先天免疫细胞，然而，对于T细胞衔接器(TCEs)和其他bsAbs，可能希望缺乏FcγR结合，以避免肿瘤靶标的独立FcγR接合——例如当bsAb与T细胞受体(TCR)结合时——目的是避免非特异性免疫细胞活化、招募和细胞因子分泌，而对于双重RTK阻断性bsAbs，FcγR功能可能被保留，以便这些bsAbs能够介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用。因此，在bsAbs中，根据预期的MoA，FcγR结合常通过Fc部分引入突变来消除，或者在需要ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用的情况下被保留/增强。然而，功能性Fc部分通过新生儿Fc受体(FcRn)回收赋予bsAbs类IgG的药代动力学特性，Fc部分的突变可以改变与FcRn的结合，从而改变抗体的半衰期。在不包含Fc部分的bsAbs中，类IgG的药代动力学可以通过其他方式实现，例如与人血清白蛋白(HSA)或其他能延长半衰期的分子结合。 目前有数百种分子类型的无数bsAb形式可供选择，已获批和处于临床开发阶段的分子中使用了多种bsAb形式。目前，大多数已获批和处于药物开发后期的bsAbs主要用于癌症免疫治疗，也正在开发其他各种解决新型药物递送问题的实体，例如基于bsAb的抗体-药物偶联物(bsADCs)，或癌症相关信号通路的双重靶向(图1)。 我们最近对ClinicalTrials.gov、Cortellis和抗体协会提供数据的搜索显示，有超过300项涉及200多种不同双特异性分子的临床试验，其中约75%用于治疗实体瘤，25%用于治疗血液系统恶性肿瘤(图1)。目前有10种bsAb药物获批用于癌症治疗，其中9种在美国和/或欧洲获批，cadonilimab在中国获批。在这10种bsAbs中，9种可归类为TCEs。首个获批的bsAb，catumaxomab，于2013年退市(表1和图2)。值得注意的是，如今临床开发中的bsAbs有相当大一部分已处于后期阶段(II期和III期)。我们发现，治疗实体瘤的bsAbs以免疫调节剂为主，包括双重CPIs(约45%)和TCEs(约33%)，其次是靶向双重通路、ICEs和双重ADCs的bsAbs。相比之下，TCEs是用于治疗血液系统恶性肿瘤的主要bsAb类别(约75%)，其次是ICEs、双重CPIs和NKCEs(图3)。 数据中的bsAbs使用了超过50种不同的bsAb形式，靶向超过60个不同的靶点以及超过100种靶点组合。然而，该领域发展迅速，可能具有新靶点和新形式的新的bsAbs已进入临床试验。尽管如此，本综述旨在基于作用机制，对作为癌症疗法开发的bsAbs领域的最新进展提供一个全面的概述，重点介绍截至2023年底在同行评审出版物中描述的bsAbs。 02 用于双受体抑制的bsAbs 许多参与细胞信号传导的细胞表面蛋白，如RTKs和相关受体，是基于抗体的疗法经过验证的靶点。几十年前，对这些蛋白的研究，包括历史先驱表皮生长因子受体(EGFR；也称为HER1)、HER2、血管内皮生长因子(VEGF)以及靶向它们的抗体，为几乎所有后续基于抗体的治疗开发奠定了基础。虽然结合单一特定信号实体的基于抗体的疗法相当有效，但疾病相关表型通常由不止一条通路触发。这种冗余性允许细胞通过使用其他代偿性信号通路来克服针对单一靶点或通路的药物生长抑制或细胞毒性诱导，同时调节不同疾病相关信号受体和/或通路的bsAbs可以减少或克服这一限制。Amivantamab(JNJ-61186372)靶向EGFR和肝细胞生长因子受体(MET)，这两种受体都触发非小细胞肺癌(NSCLC)的增殖，因此，同时阻断两者比仅阻断一条通路更能有效抑制NSCLC的生长，Amivantamab被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变亚型的NSCLC。 图1. 临床开发中用于癌症治疗的双特异性抗体。 目前临床开发中的200多种双特异性抗体(bsAbs)根据癌症类型、临床阶段和作用模式分组。临床开发中的bsAbs有50%处于II期和III期或已获批。约四分之三的bsAbs用于治疗实体瘤，实体瘤治疗以T细胞衔接器(TCEs；32.9%)和具有检查点抑制和/或免疫调节作用模式(MoAs)的bsAbs(45.1%)为主。相比之下，用于治疗血液系统恶性肿瘤的bsAbs以TCEs(75%)和针对免疫活性的其他MoAs(21.9%)为主，例如通过检查点抑制和/或免疫调节招募自然杀伤细胞和其他免疫细胞，这是由于存在高度肿瘤选择性或谱系特异性抗原。值得注意的是，约10%的用于治疗实体瘤的bsAbs使用了双重信号抑制。迄今为止，bsAb抗体-药物偶联物(ADCs)被开发用于治疗实体瘤。CPI，检查点抑制剂；ICE，先天细胞衔接器；NKCE，自然杀伤细胞衔接器。 最近，一项随机III期研究的数据显示，在这一患者亚组中，amivantamab联合化疗优于单独化疗。几种针对肿瘤上不同第二靶点的EGFR靶向bsAbs行临正在进床开发，例如，petosemtamab(MCLA-158)结合EGFR和LGR5，后者是一种癌症干细胞相关细胞表面受体，这种bsAb的早期开发得到了先进的肿瘤类器官技术的显著支持。Petosemtamab目前正在一项I/II期试验中评估，针对实体瘤患者，包括晚期头颈部鳞状细胞癌(NCT03526835)。 其他bsAbs针对HER家族不同成员的靶点组合，其中EGFR和HER2是最主要的。EGFR和HER2在肿瘤细胞表面彼此形成同源二聚体，并与包括HER3在内的其他HERs形成异源二聚体。Zenocutuzumab(MCLA-128)结合HER2和HER3，其疗效目前正在携带神经调节蛋白-1融合的实体瘤患者中测试，这种融合会触发异源二聚体HER2-HER3复合物的形成。另一种先进的HER结合bsAb是izalontamab(SI-B001)，它靶向EGFR和HER3，已在局部晚期或转移性上皮肿瘤患者中进行测试(NCT05020769)。最后，双互补位bsAbs可以仅靶向一个抗原，如HER2，但在不同结构域的不同位置。双互补位bsAbs基于这样的观察：组合靶向HER2，例如使用单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，在NSCLC和乳腺癌的临床前模型中提高了抗肿瘤疗效。在临床开发中用于治疗乳腺癌的此类双互补位HER2-bsAbs的例子包括zanidatamab、MBS301和KNO26(表2)。 图2. 已获批用于癌症治疗的双特异性抗体概述。 a. 双特异性T细胞衔接器(TCEs)。b. 其他双特异性抗体(bsAbs)(非T细胞衔接器(非TCEs))。十一种已获批的bsAbs中有六种具有类IgG结构，由2条重链(恒定区显示为深灰色，VH结构域显示为深蓝色或深红色)和2条轻链(恒定结构域显示为浅灰色，VL结构域显示为浅蓝色或浅红色)组成。它们大多数具有1+1化学计量比——每个抗原一个结合位点——还有一种TCE通过在一个重链上融合一个额外的Fab片段来利用2+1化学计量比。其他bsAbs要么是两个单链可变片段(scFv)片段的无Fc融合蛋白(blinatumomab)，要么是scFv片段与T细胞受体(TCR)片段融合(tebentafusp)，或者是具有2+2化学计量比的IgG-scFv融合蛋白。除了catumaxomab是通过结合鼠和大鼠杂交瘤的杂交-杂交瘤技术生产的之外，所有其他bsAbs都是通过重组技术生产的。对于类IgG异源二聚体分子，通过使用CH3结构域中的突变来强制异源二聚化——例如“KIH”技术——或控制Fab臂交换(cFAE)来解决两条不同重链的正确组装，后者允许从两种不同的单特异性IgGs组装类IgG分子。cFAE也解决了轻链问题，即轻链和重链的正确配对。或者，Fab臂中的进一步修饰，如CrossMab方法，允许强制正确的轻链和重链配对。值得注意的是，所有重组类IgG bsAbs都包含一个具有沉默或降低效应功能的Fc区，这是通过糖基化缺失或通过在铰链/CH2结构域引入突变以实现或减少Fc受体和补体结合来实现的。BCMA，B细胞成熟抗原；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D。 03 用于配体-受体抑制的bsAbs 受体激活可以通过干扰受体二聚化或复合化，或通过阻断受体的配体结合位点来抑制。在癌症中，通常来自多条互补或代偿通路的配体和受体共同促进肿瘤进展和治疗抵抗。bsAbs可以同时阻断两种不同的配体，无论是可溶性的还是细胞膜附着的，或者阻断配体和受体的组合。这种方法不仅通过bsAbs实现，也通过双特异性或双互补位的基于支架的结合剂实现，此处我们不予涵盖。双重靶向VEGF和血管生成素2(ANG2)以分别阻断VEGFR和血管生成素-1受体(TIE2)的激活，这两条涉及血管生成的通路，已成为包括微转移血管生成开关在内的实体瘤多项临床试验的主题。Bl836880是一种三特异性纳米抗体(Nb)融合蛋白，由三个纳米抗体组成，分别靶向VEGFA、ANG2和HSA，后者用于延长其血清半衰期，该化合物目前正在头颈部鳞状细胞癌、NSCLC和其他实体瘤患者中进行I期研究评估。值得注意的是，vanucizumab是一种靶向VEGFA和ANG2的bsAb，在临床前模型中与化疗联用显示出抗肿瘤、抗血管生成和抗转移作用，但在结直肠癌患者中，与化疗联用时，与VEGF抑制相比未能改善无进展生存期。 将VEGF抑制与另一种拮抗活性相结合的概念进一步应用于靶向VEGF和delta样典型Notch配体4(DLL4)的bsAbs。DLL4是一种细胞表面配体，激活Notch-1受体通路，该通路在肿瘤血管生成中具有核心作用。几种靶向VEGF和DLL4的bsAbs已进入临床试验，包括navickizumab、diplacimab和CTX-009/ABL001。Navickizumab是一种四价bsAb，具有四个结合位点，其中两个基于单链可变片段(scFv)融合，在铂耐药卵巢癌患者中与紫杉醇联用显示出有前景的临床活性和可管理的毒性，表明这种方法可能在特定适应症中提供临床获益。相比之下，另一项关于diplacimab(另一种四价bsAb)联合亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)的II期研究揭示了安全性问题，并且与贝伐珠单抗联合FOLFIRI治疗相比，在转移性结直肠癌患者中并未改善临床结果。 基于VEGF抗体与CPIs联合治疗的积极结果，该概念进一步调整为设计靶向VEGF和肿瘤细胞上的PDL1或T细胞上的PD1的bsAbs，从而将抗血管生成与免疫肿瘤学方法联系起来。使用这种方法的最先进分子是ivonescimab(AK112)，针对PD1和VEGF，ivonescimab的上市申请目前正在中国接受监管审查。其他bsAbs靶向PDL1和VEGF，包括PM8002，目前正在NSCLC患者中进行II/III期研究评估(NCT05756972)。 表1. 已获批用于癌症治疗的双特异性抗体 bsAb 商品名 国际非专利名称 靶点 MoA 格式 首次获批年份/地区* 适应症 公司 Removab Catumaxomab EpCAM×CD3e TDCC Quadroma 鼠/大鼠 1+1 2009 欧盟 2013年退市 卵巢腹水，腹腔内 Trion Pharma/Fresenius Blincyto Blinatumomab CD19×CD3e TDCC BITE 1+1 2014 美国/欧盟，日本 ALL Amgen Rybrevant Amivantamab EGFR×MET 信号抑制，ADCC Duobody 1+1 2021 美国/欧盟 NSCLC EGFR 外显子20插入突变 J&J KIMMTRAK Tebentafusp gp100-HLA-A*02×CD3e TDCC scFv-TCR 融合 1+1 2022 美国/欧盟 葡萄膜黑色素瘤 Immunocore Lunsumio Mosunetuzumab CD20×CD3e TDCC KiH 1+1 IgG 2022 美国/欧盟 复发/难治性滤泡性NHL Roche group Kaitanni Cadonilimab PD1×CTLA4 双重检查点抑制 IgG-scFv 四价体 2+2 2022 中国 肝细胞癌 Akeso Bio Tecvayli Teclistamab BCMA×CD3e TDCC Duobody 1+1 2022 美国/欧盟 复发/难治性多发性骨髓瘤 J&J Columvi Glofitamab CD20×CD3e TDCC CrossMab 2+1 2023 美国/欧盟 复发/难治性DLBCL Roche group (T)Epkinly Epcoritamab CD20×CD3e TDCC Duobody 1+1 2023 美国/欧盟，日本 复发/难治性DLBCL Genmab, Abbvie Talvey Talquetamab GPRC5D×CD3e TDCC Duobody 1+1 2023 美国/欧盟 复发/难治性多发性骨髓瘤 J&J Elrexflo Elranatamab BCMA×CD3e TDCC bsAb 1+1 2023 美国/欧盟 复发/难治性多发性骨髓瘤 Pfizer ADCC，抗体依赖性细胞毒性；ALL，急性淋巴细胞白血病；BCMA，B细胞成熟抗原；BITE，双特异性T细胞衔接器；bsAb，双特异性抗体；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D；MoA，作用机制；NSCLC，非小细胞肺癌；NHL，非霍奇金淋巴瘤；scFv，单链可变片段；TCR，T细胞受体；TDCC，T细胞依赖性细胞毒性。* 批准地区限于美国、欧盟、日本和中国，产品也可能在其他国家获批。状态截至2023年底。 04 用于受体激活的单克隆抗体 许多抗肿瘤反应是通过激活细胞表面受体介导的，包括免疫反应或通过诱导凋亡导致细胞死亡。癌症治疗的一种方法是通过将受体激活配体(如生长因子、细胞因子和(共)免疫刺激配体)与抗体或抗体片段融合，诱导局部或组织特异性激动活性，从而引发细胞反应。越来越多的此类抗体-配体融合蛋白正在进入临床试验。 受体激活也可以通过使用激动性抗体实现，肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，包括死亡配体(如TNF配体超家族成员10(TNFSF10)；也称为TRAIL)，及其各自的死亡受体(如TRAIL受体1和2；也称为DR4和DR5)，或对免疫细胞具有共刺激活性的配体(如TNFSF9；也称为4-1BBL)及其受体(如TNFRSF9；也称为4-1BB或CD137)，在癌症治疗中引起了特别关注。然而，单克隆抗体在临床试验中效果令人失望，原因在于许多TNFRSFs需要交联两个以上的受体才能激活，这只能通过细胞表面抗体的Fc-FcγR介导的超簇集来实现，因此依赖于TME中存在足够数量的表达FcγR的先天免疫细胞。作为一种替代方案，针对靶抗原和TNFRSF成员的bsAbs已被证明可作为模拟表面展示配体活性的强大且肿瘤选择性的激动分子。这对于DR4和DR5尤其显著，DR5需要多个受体的簇集才能激活。值得注意的是，针对DR5和表面抗原(如成纤维细胞激活蛋白-α(FAPα；也称为脯氨酰寡肽酶FAP)、钙黏蛋白17(CDH17)或叶酸受体-α(FRα))的bsAbs不仅有效诱导受体激活，还能避免被诱骗受体隔离。RG7386(RO6874813)是一种靶向癌相关成纤维细胞上FAPα和DR5的四价bsAb，在具有FAPα表达基质的鼠类体内外触发了强效和选择性的肿瘤细胞杀伤，并进入了临床测试，但随后因战略组合优先级调整而终止。 此外，BP0571L是一种靶向DR5和CDH17的四价双特异性IgG-scFv融合蛋白，目前处于I期临床研究，其在CDH17阳性靶细胞上的效力增益超过1000倍，转化为在结直肠癌模型中的强效和选择性抗肿瘤活性。相同的格式用于一种靶向DR5和FOLR1（一种卵巢癌富集受体）的bsAb，显示能介导顺式（在同一细胞上）和反式（在两个不同细胞上）细胞毒性，其中FOLR1作为有效DR5激活的簇集点。 从概念上讲，这种MoA也可以转移到TNFRSF家族的共刺激成员上，这些成员也依赖于受体簇集，包括4-1BB、OX40和CD40(图3)，使用针对肿瘤相关抗原(TAAs)的bsAbs，但也针对其他靶点如PDL1，从而将共刺激与检查点抑制相结合。 图3.目前临床试验中双特异性抗体的作用模式。 a, 通过阻断两种不同信号受体(以不同颜色表示)进行信号抑制。b, 通过抑制可溶性配体(蓝色)和受体进行信号抑制。c, 通过双重阻断两种不同配体进行信号抑制。d, 通过双特异性抗体(bsAb)药物偶联物(偶联物以浅蓝色表示)进行药物递送。e, 靶向阻断“别吃我”信号(CD47–SIRPα相互作用)导致巨噬细胞吞噬。f, 与检查点抑制相结合阻断“别吃我”信号。g, 通过CD3作为T细胞受体(TCR)的一部分或自然杀伤细胞上的CD16(FcγRIIIa)进行效应细胞衔接。h, 肿瘤细胞结合介导的免疫细胞(共)刺激。i, PDL1结合介导的免疫细胞(共)刺激。j, 双重免疫细胞共刺激。k, 肿瘤靶向PDL1通路抑制。l, 肿瘤靶向PD1通路抑制。m, 检查点结合介导的免疫细胞(共)刺激。n, 双重检查点抑制。o, 通过配体阻断实现双重检查点和可溶性转化生长因子-β(TGFβ)信号抑制。显示了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶分子和肿瘤相关抗原(TAAs)示例。注意：bsAbs可以同时发挥多种作用模式(MoAs)。 Ang2，血管生成素2； APC，抗原呈递细胞； BCMA，B细胞成熟抗原； CDH17，钙黏蛋白17； DDL4，delta样典型Notch配体4； EGFR，表皮生长因子受体； EpCAM，上皮细胞黏附分子； FRα，叶酸受体-α； GPRC5D，G蛋白偶联受体C类第5组成员D； HLA，人类白细胞抗原； ICOS，诱导性T细胞共刺激物； LAG3，淋巴细胞相关基因3； TIGIT，具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体； VEGF，血管内皮生长因子。 05 用于靶向载荷递送的bsAbs 对于使用bsAbs进行靶向递送细胞毒性剂或放射性等载荷，存在两种概念上不同的方法。  第一种方法，预靶向治疗，使用bsAb的一个结合特异性靶向肿瘤细胞，另一个随后在肿瘤上捕获载荷。此类别的bsAbs结合肿瘤上的癌症靶点，如癌胚抗原(CEACAM5)或HER2，随后捕获由bsAb第二个结合特异性识别的放射性标记的载荷/复合物。最近，描述了一种新颖且引人注目的自组装双特异性预靶向概念称为SADA，使用修饰的p53四聚化结构域来延长GD2 × DOTA的肿瘤滞留。  GD2 × DOTA——一种识别GD2(一种在癌症中高表达的双唾液酸神经节苷脂)和放射性载荷¹⁷⁷Lu-DOTA的bsAb——在TME中组装并滞留，但若无四聚化，它会因缺乏半衰期延长而从外周迅速清除。迄今为止，临床试验中很少bsAbs使用这种MoA，可能是由于预靶向放射性所涉及的复杂物流，这限制了其普遍适用性。 第二种方法通过递送附着于双特异性抗体-药物偶联物(bsADCs)的细胞毒性载荷，同时靶向肿瘤细胞表面的两个表位或两个靶点，从而实现肿瘤细胞的特异性靶向。临床开发中的bsADCs示例包括zanidatamab zovodotin(ZW49)，即双互补位HER2结合抗体zanidatamab与auristatin衍生的细胞毒性载荷偶联；双互补位MET × MET bsADC REGN5093；或izalontamab brengitecan(BL-B01D1)，一种与新型TOPO-I抑制剂连接的EGFR × HER3 bsAb(NCT05194982)(表2)。 06 用于癌症免疫治疗的双特异性抗体 癌症免疫治疗中使用的bsAb大多通过T细胞驱动的天然或内源性免疫发挥作用，例如通过增强预先存在的抗肿瘤反应和/或克服检查点抑制，或通过提供合成免疫，例如通过bsAb驱动的免疫细胞衔接、激活和招募(图3)。在本节中，概述了bsAb和多特异性抗体最主要的作用模式，包括CPIs、效应细胞衔接器——包括TCEs和ICEs——以及共刺激bsAb。 6.1双重消费者价格指数 许多干扰免疫检查点的单特异性抗体，如CTLA4或PD1/PDL1，已获批用于癌症免疫治疗，包括ipilimumab、tremelimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab、durvalumab或cemiplimab。将检查点抑制性抗体疗法扩展到包括bsAbs可能减少不良副作用，并增强单特异性抗体疗法观察到的疗效。第一个方面，检查点抑制的安全性，包括预防自身免疫相关事件和/或不希望的免疫细胞活化。为实现此目标，正在开发选择性靶向检查点抑制功能性和TAAs(如RTKs)的bsAbs，从而旨在将其活性优先集中在肿瘤上。第二个方面，检查点免疫疗法的疗效，通过同时靶向两种不同检查点蛋白的bsAbs来解决，以增加疗效并降低耐药概率，或提供互补的免疫刺激信号。应该指出的是，这些bsAbs的一个常见设计原则是提高对表达两种检查点蛋白的选择性，这些T细胞可能更具肿瘤反应性，目的是提供优于联合检查点阻断的优越治疗指数——例如，通过降低自身免疫不良事件的发生率。肿瘤靶向检查点抑制的探索性工作包括开发靶向肿瘤细胞表面HER家族RTKs的bsAbs，并结合阻断PD1/PDL1信号作为第二功能，从而将PDL1结合剂导向肿瘤细胞，这些分子的特异性肿瘤靶向导致了对表达EGFR的肿瘤细胞更特异和增强的活性。类似地，一种特异性结合HER2和PDL1的bsAb被证明能特异性阻断表达HER2的肿瘤细胞中的PDL1活性，从而产生比单独使用每种实体或以组合方式但不作为bsAb束缚使用时更大的治疗活性。 表2. 处于后期¹临床开发阶段的部分双特异性抗体概述 bsAb INN 靶点 格式 适应症 公司T细胞衔接(T细胞介导的细胞毒性) REGN1979 Odronextamab CD20×CD3e Veloci-bi (1+1) NHL Regeneron REGN5458 Linvoseltamab BCMA×CD3e Veloci-bi (1+1) 骨髓瘤 Regeneron AMG 757 Tarlatamab DLL3×CD3e Fc-BITE 小细胞肺癌 Amgen LP-000 Catumaxomab EpCAM×CD3e Quadroma (1+1) 腹膜癌病 LintonPharm双重检查点抑制 KNO46 Erfonilimab PDL1×CTLA4 Nb-Nb-Fc (2+2) NSCLC, PDC Alphamab XmAb20717 Vudalimab PDL1×CTLA4 IgG-scFv (1+1) 实体瘤 Xencor MEDI5752 Volrustomig PD1×CTLA4 DuetMab (1+1) NSCLC, 肾细胞癌 Astra Zeneca AZD2936 Rilvegostomig PD1×TIGIT DuetMab (1+1) NSCLC Astra Zeneca MGD013 Tebotelimab PD1×LAG3 DART-Fc (2+2) 实体和血液系统肿瘤 Macrogenics SHR-1701 Retifanlimab? (应核对：原文Retlirafusp alfa) PDL1×TGFβRII IgG-融合蛋白 实体瘤 苏州盛迪亚生物医药有限公司检查点与通路抑制 PM8002 - PDL1×VEGF IgG-VHn (2+2) NSCLC Biotheus AK112 Ivonescimab PD1×VEGF IgG1-scFv₂ (2+2) NSCLC Akeso双重通路抑制 SI-B001 Izalontamab EGFR×HER3 IgG1-scFv₂ (2+2) NSCLC Baili CTX-009 - VEGF×DLL4 IgG1-scFv₂ (2+2) BTC Compass MCLA-128 Zenocutuzumab HER2×HER3 Biclonics 乳腺癌 Merus双互补位通路抑制 ZW25 Zanidatamab HER2(位点2)+HER2(位点4) Fab/scFv-Fc(异源) (1+1) 胃癌,  乳腺癌 Zymeworks KNO26 Anbenitamab HER2×HER2 IgG (共用轻链, FC异源) (1+1) 胃癌 Alphamab BITE，双特异性T细胞衔接器；BCMA，B细胞成熟抗原；bsAb，双特异性抗体；BTC，胆道癌；通用轻链；DART，双亲和重靶向；DLL4，delta样典型Notch配体4；EGFR，表皮生长因子受体；EpCAM，上皮细胞黏附分子；FC异源，异源二聚化Fc；LAG3，淋巴细胞相关基因3；Nb，纳米抗体；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；PDC，胰腺导管腺癌；scFv，单链可变片段；TIGIT，具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体；TGFβ，转化生长因子-β；VEGF，血管内皮生长因子。¹ 后期包括关键性II期、II/III期和III期临床研究。 另一种bsAb介导的靶向免疫治疗方法包括将PDL1阻断与识别黑色素瘤上硫酸软骨素蛋白多糖4(CSPG4)的结合剂相结合，特异性肿瘤靶向增强了抗肿瘤T细胞的特异性、激活状态和疗效。概念上相关的方法包括将PDL1结合剂与促黑素细胞激素化学偶联，由此，PDL1抑制活性被导向黑色素瘤细胞上的黑皮质素-1受体。 同时靶向两种检查点蛋白而不额外包含常见肿瘤细胞表面靶点的例子包括同时结合肿瘤细胞上PD1和PDL1的bsAbs。Wan等分析了此类bsAbs在与免疫细胞共培养的高级别浆液性卵巢癌类器官中引发的联合活性，与单特异性结合剂相比，这些bsAbs介导了更优的疗效，并诱导了T细胞和自然杀伤细胞的表型变化，包括激活状态和细胞毒性的改变。BsAb LY3434172也采用这种方法，通过完全抑制PD1/PDL1通路，与每种亲本抗体或两者的组合相比，LY3434172显示出增强的抗肿瘤活性，再次证明以bsAbs形式束缚至关重要并能提高疗效。 扩展到PD1/PDL1方法的边界之外，包含其他免疫受体如CTLA4的bsAbs正在开发或已获批。同时靶向PDL1和CTLA4是bsAb cadonilimab的MoA，Cadonilimab由于四价性介导了增强的亲和力驱动的对高密度PDL1和CTLA4的靶标结合，这与消除FcγR结合的Fc突变相结合，可能是其良好治疗指数的基础。值得注意的是，cadonilimab也介导了PDL1⁺和CTLA4⁺ T细胞之间的反式结合。在一项针对晚期实体瘤患者的I/b期研究中，cadonilimab显示出抗肿瘤活性和良好的安全性，免疫相关不良事件发生率低。Cadonilimab已在中国获批治疗在铂类化疗期间或之后进展的复发或转移性宫颈癌。在晚期临床试验中结合相同特异性的其他bsAbs包括MCD019和MEDI5752。MCD019结合了PDL1和CTLA4结合剂，在一项正在进行的临床研究中观察到了可接受的安全性以及组合阻断和多种实体瘤客观反应的证据。MEDI5752目前也正在进行临床评估，它结合PD1和CTLA4，并显示出PD1介导的靶向性，因为它优先饱和PD1⁺细胞上的CTLA4，并导致PD1的快速内化和降解。与cadonilimab相反，MCD019和MEDI5752似乎显示出更强的亲和力驱动的对双阳性T细胞的选择性增益。 双重失活也正通过结合PD1/PDL1阻断与LAG3或TIM3抑制来探索，例子是IBI323和FS118，两者都结合PDL1和LAG3，并在临床前模型中显示出组合增强的双重疗效。LY3415244结合了PD1和TIM3阻断，作为一种不同的免疫调节剂，但由于在I期研究中观察到的免疫原性，该分子的开发被终止。最近，针对PD1 × LAG3 bsAb tebotelimab的临床I期剂量递增和扩展数据显示，作为单药治疗以及与HER2抗体margetuximab联合治疗，在实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中具有前景的活性。双重配体抑制是另一种基于bsAb的检查点抑制方法，PDL1和转化生长因子-β(TGFβ)是具有互补和非冗余免疫抑制活性的受体结合配体。TGFβ不仅具有免疫抑制作用，还能进一步诱导促血管生成因子上调和癌相关成纤维细胞的激活。几种靶向PDL1和TGFβ的bsAbs目前正在开发中，例如bsAb样抗体融合蛋白bintrafusp alfa(M7824)。在这种情况下，PDL1结合通过“标准”抗体结合模块实现，而TGFβ被人TGFβ受体II的胞外域捕获。Bintrafusp alfa在临床前研究中显示出同时激活先天和适应性免疫系统，与单独使用抗PDL1抗体或TGFβ捕获模块治疗相比，能更好地抑制肿瘤生长和转移，目前正在进行临床试验。Retifanlimab (SHR-1701)是另一种以类似方式靶向PDL1和TGFβ的双功能融合分子，正在对宫颈癌和胃或胃食管结合部癌患者进行III期研究评估(表2)。YMI01是一种处于临床前开发阶段的TGFβ × PDL1 bsAb；作为YMI01的替代品，YI01D正在晚期实体瘤患者中进行评估(NCT05028556)。所有同时对抗抑制性TGFβ和PD1/PDL1通路的方法在体内模型中均显示出比单独使用单个结合剂更高的抗肿瘤活性证据，但迄今为止尚未能提供临床概念验证。靶向TGFβ信号阻断也已通过阻断CD4⁺ T细胞中TGFβ信号的bsAbs在临床前研究中实施和评估。为此，将非免疫抑制的CD4靶向抗体ibalizumab与TGFβ捕获以类似于上述的bsAb样方式结合。这导致辅助T细胞中靶向TGFβ信号阻断，从而可以释放抗肿瘤反应。 通过bsAbs招募磷酸酶抑制PD1是一种最近报道的新MoA，这是通过单个结构域(VHH)与scFv融合实现的，该scFv将PD1连接到混杂的细胞表面磷酸酶CD45，从而触发细胞内去磷酸化。这种方法与单独的PDL1抗体介导的配体阻断相比，增强了对检查点阻断的抑制。遵循相同的原理，bsAbs可以将细胞表面磷酸酶CD45与抑制性自然杀伤细胞表面受体NKG2A或Ly49连接，进行后续的去磷酸化。此类bsAbs可以阻断并同时使其靶标去磷酸化，并且可能比相应的单特异性抗体及其抑制信号组合更有效的拮抗剂，以增强自然杀伤细胞和T细胞的抗肿瘤活性。双互补位靶向CD73上不同表位是另一种与bsAb相关的方法，以对抗免疫抑制活性或增强针对肿瘤的免疫能力。CD73产生免疫抑制性腺苷，其通过bsAb介导的抑制和内化耗竭比使用单互补位CD73抗体更有效。最后，必须提到的是，严格意义上不是bsAbs的双功能抗体衍生物在癌症免疫治疗中发挥着越来越重要的作用。此类双功能分子包括T细胞顺式靶向细胞因子，它们通过一个抗体衍生的结合实体(优先PDL1靶向)引发一种功能，另一种功能通过融合的细胞因子衍生物引发，此类增强抗肿瘤免疫反应的分子示例包括PDL1靶向的IL-15(如ASKG915，IAP0971)、IL-21(如latikafusp)或IL-2衍生物(如PDL1-L2/ cibisafusp alfa，IBI363)。 6.2效应细胞衔接器 1) T细胞衔接器 在过去二十年中，特异性结合肿瘤表面抗原和TCR的CD3链的TCEs主导了这类bsAbs，已描述数百种TCEs并有超过100种进入临床开发。事实上，首个获批上市的bsAb是鼠/大鼠嵌合上皮细胞黏附分子(EpCAM)× CD3e bsAb catumaxomab，于2009年在欧盟(EU)获批用于恶性卵巢腹水的腹腔内治疗，但随后因商业原因退市。目前它正在中国重新进行临床试验评估，用于腹腔内给药。全身应用时，catumaxomab显示出严重的输注反应和高免疫原性发生率，可能是由于其鼠/大鼠嵌合恒定区和保留的FcγR结合，导致在没有抗原结合的情况下发生非特异性FcγR和TCR激活。随后，设计了缺乏Fc部分的下一代TCEs，例如基于串联scFv的CD19 × CD3e双特异性T细胞衔接器(BITE)blinatumomab，该药于2014年首次获批用于治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。然而，由于缺乏通过结合FcRn的回收(FcRn通过从分选内体回收到细胞表面来拯救IgG免于细胞内溶酶体降解)，该疗法需要持续输注。基于blinatumomab的成功，开发了靶向血液系统恶性肿瘤和实体瘤中各种靶点的BITEs，但由于BITEs次优的药代动力学特性和相关的短半衰期，最终未能进入后期临床试验。尝试通过掺入FcγR结合惰性的Fc结构域(沉默Fc)或HSA结合部分来实现bsAb的类IgG半衰期，目前开发中的大多数TCEs都是基于IgG的和/或具有类IgG药代动力学。 值得注意的是，大多数TCEs使用单个单价结合位点用于T细胞上的触发分子CD3，以避免在没有同时靶标结合的情况下因TCR交联而导致系统性T细胞激活。然后，它们对肿瘤靶标使用一个(1+1)或两个(2+1)结合位点，因为二价结合可以在肿瘤选择性和效力方面提供优势。CD20 × CD3e bsAb mosunetuzumab和B细胞成熟抗原(BCMA)× CD3e bsAb teclistamab是2022年首批获批的基于1+1 IgG异源二聚体TCEs，分别用于治疗复发/难治性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤。2023年，异源二聚体2+1 CD20-TCE glofitamab和1+1 CD20-TCE epcoritamab获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，以及1+1 G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)-TCE talquetamab和BCMA-TCE elranatamab用于复发/难治性多发性骨髓瘤(表1)。CD20-TCE odronextamab和BCMA-TCE linvoseltamab的上市申请正在等待监管决定，鉴于它们在复发/难治性B细胞和浆细胞恶性肿瘤患者中(包括在CAR-T细胞治疗后复发的患者中)显示出有前景的临床疗效和完全缓解率，以及它们作为现成疗法的直接可用性和皮下给药的可能性，可以预期TCEs将成为CAR-T细胞疗法的主要替代方案，特别是随着它们开始被开发用于更早期的治疗方案并且患者易于获取。 针对癌症的免疫动员单克隆TCRs(ImmTACs)是TCEs，它将识别人白细胞抗原(HLA)呈递的肽抗原的工程化TCR与抗CD3 scFv结合，从而能够靶向细胞内TAAs。值得注意的是，短寿命的ImmTAC tebentafusp包含一个可溶性TCR，靶向由HLA-A*02:01呈递的黑色素细胞谱系特异性抗原糖蛋白(gp100)表位，并与靶向CD3的scFv融合，于2022年初获批用于治疗葡萄膜黑色素瘤，为实体瘤中的TCEs开辟了新的细胞内靶点空间。值得注意的是，tebentafusp介导了总体生存获益，尽管它仅诱导了少量临床反应，因此直接的肿瘤细胞杀伤可能不是其唯一的MoA。与此同时，各种TCEs，无论是基于重组TCRs还是使用类似TCR的抗体(TCR模拟物)，都已进入临床开发，包括针对WT1和突变新抗原(如KRAS¹²²或p53)的TCEs。重要的是，高通量动力学筛选和通用TCR样库可以促进更容易地开发用于TCEs的高度选择性TCRs和TCR模拟物。有趣的是，使用共价KRASᴳ¹²C抑制剂sotorasib，可以生成一种TCR样TCE，它特异性识别HLA呈递的sotorasib-肽偶联物，随后诱导T细胞杀伤KRASᴳ¹²C突变细胞。 细胞因子释放综合征的发生，主要归因于靶上T细胞激活，一直是TCEs临床开发的主要挑战。虽然在许多情况下可以通过类固醇预处理和阶梯式剂量递增来管理，但最近的研究调查了使用具有降低的CD3e亲和力的CD3e抗体，目的是解偶联T细胞杀伤与细胞因子分泌。 与CAR-T细胞的情况一样，由于TCEs的杀伤效力非常高，为了避免靶上/脱瘤毒性，需要靶抗原具有高度肿瘤特异性和/或谱系特异性表达。对于B细胞和浆细胞抗原，如CD19、CD20、CD79b、BCMA和FcRH5，这在血液系统癌症中就是如此，这些抗原通常被认为仅存在于B细胞和浆细胞恶性肿瘤以及非必需的B细胞和浆细胞谱系上。然而，即使是CD19等抗原，在正常组织中也可能并非绝对不存在，并且有报告表明脑壁细胞/周皮细胞(围绕内皮并对于血脑屏障完整性至关重要)上存在CD19表达，作为一种与神经毒性相关的靶上/脱瘤机制。相比之下，在急性髓系白血病中，典型抗原如CD33或CD23也存在于髓系造血谱系上，使其临床开发更具挑战性。 同样，许多主要(上皮)实体瘤抗原，如EGFR、HER2、EpCAM、肿瘤相关钙信号转导子A(也称为细胞表面糖蛋白Trop-2)、MUC1、CEACAM和glypican 3，也可以在(必需的)正常组织中找到。因此，并且很可能由于更具免疫抑制性的TME，TCEs(和CAR-T细胞)在实体瘤中的开发在过去几年进展较少。重要的是，必须认识到，对于TCEs，与ADC相比，由于效力更高，对肿瘤选择性的要求更严格，实体瘤ADC靶点如HER2和TROP-2可能无法用常规TCEs靶向。同时，与TCEs相反，ADCs可能受益于对抗原阴性肿瘤细胞更强的旁观者杀伤，因为毒性载荷在TME中释放。因此，似乎只有少数肿瘤选择性抗原是TCEs的可行靶点，包括新抗原如p95-HER2和EGFRvIII，或靶点如MUC16、claudin 18.2、DLL3和STEAP1。对于靶向DLL3的TCE tarlatamab，目前正在接受美国食品药品监督管理局(FDA)的优先审查，已在小细胞肺癌中报告了有前景的I期临床数据，总体缓解率为23%。随后的II期研究证实了每2周10 mg剂量治疗的患者中具有持久的客观反应和有前景的生存结果。基于这些数据，已启动一项将tarlatamab与标准治疗进行比较的随机关键性研究(NCT05740566)。同样，xaluritamig是一种2+1 STEAP1 TCE，具有亲和力驱动的活性，能够实现对高表达STEAP1的肿瘤细胞相比正常细胞的选择性，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者后线治疗环境的I期剂量递增研究中显示出有前景的临床活性。总而言之，这些概念验证数据表明，通常认为TCEs仅在血液系统癌症，尤其是B细胞恶性肿瘤中具有活性的看法并不适用，并且只要靶上/脱瘤活性可以得到控制，TCEs也有潜力治疗某些实体瘤。 正在采用多种方法来克服实体瘤选择性挑战，例如，在针对肿瘤抗原为二价的bsAbs(2+1形式)中使用降低亲和力的肿瘤抗原结合剂，可以实现亲和力介导的选择性增益(也称为亲和力调整)，目的是利用肿瘤和正常组织之间的表达差异，如针对CEACAM5、HER2和FOLR1所描述的，以提高肿瘤选择性。或者，在三特异性TCEs中应用双重靶向和亲和力介导的选择性增益，这些TCEs选择性杀伤共表达这些靶点的肿瘤细胞，但不影响仅表达其中一个靶点的正常细胞。此外，靶向两种不同肿瘤抗原(如CD19和CD22)的三特异性TCEs可以防止因抗原丢失而导致的免疫逃逸。 虽然大多数常规TCEs同时招募常规T细胞和非常规的先天样γδ T细胞(表达TCRγ/δ而非TCRα/β的T细胞)，但已设计了一类特定的γδ TCEs，通过TCRγδ特异性招募γδ T细胞，目的是通过仅针对可在患者中进一步扩增的T细胞亚群来提高安全性和疗效。在临床前研究中，γδ TCEs作为单药显示出强效的抗肿瘤活性。或者，为此目的制造了双特异性肿瘤靶向异源二聚体BTN2A1和BTN3A1抗体融合蛋白，由于γδ T细胞生物学在小鼠模型中不能完全体现，该方法的最终概念验证将不得不依赖于正在进行临床试验(如靶向PSMA的γδ TCE LAVA-1207(NCT05369000))的临床数据。 替代靶向CD3e或TCRα/β的bsAbs，可以应用肽-MHC复合物来特异性招募针对特定pMHC复合物的T细胞，例如由于自然发生和普遍的巨细胞病毒感染而存在的巨细胞病毒衍生肽。在另一种方法中，可以将病毒表位递送至肿瘤细胞，以加载相应的MHC分子并招募病毒特异性T细胞攻击这些细胞。 bsAbs也被描述用于更有效地介导bsAb介导的簇集和补体依赖性细胞毒性。有趣的是，通过应用两个独立的抗体对，可以建立一种逻辑门，通过补体依赖性细胞毒性选择性消除以共表达两种抗原为特征的细胞。例如，使用这种方法，可以消除共表达CD20和CD52的B细胞，而仅表达其中一种抗原的细胞不被杀死。 随着对过继性CAR-T细胞疗法的极大兴趣，一类特定的TCEs，作为CAR-T细胞和肿瘤细胞之间的双特异性适配器，已被设计出来，用于特异性招募过继性转移的T细胞治疗各种癌症，而不接合天然T细胞。此类基于bsAb的适配器CAR-T细胞系统的一个例子是合成激动受体(SAR)-T细胞系统，其中bsAb识别肿瘤抗原和引入过继性转移T细胞中的合成抗原受体。合成生物学背景下的此类方法提供了多种方式来进一步设计和控制过继性T细胞治疗方法，超越了传统抗体疗法或经典CAR-T细胞疗法所能提供的。另一种结合细胞疗法和bsAbs的替代方法是离体用多种TCEs武装T细胞，目的是克服肿瘤异质性。为此目的，将T细胞与靶向肿瘤抗原(如GD2、HER2、PSMA和STEAP1)的TCEs在离体孵育，然后施用于荷瘤动物，从而防止了因抗原丢失导致的肿瘤进展。 2) 先天细胞衔接器 虽然TCEs在效应细胞衔接器领域占主导地位，但正在进行大量努力开发下一代ICEs，包括NKCEs，以及招募髓源性细胞(MDCs)用于吞噬作用的bsAbs，包括中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞。介导ADCC的单克隆抗体——如利妥昔单抗、西妥昔单抗或曲妥珠单抗——需要Fc与先天免疫细胞结合，可以被视为第一代ICEs，因为除了信号抑制等其他作用外，ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用对其MoA至关重要。基于此经验，几种与常规单克隆抗体相比具有增强ADCC功能的Fc工程化IgG1抗体在过去十年中已获批，包括奥滨尤妥珠单抗、mogamulizumab、tafasitamab、margetuximab和amivantamab。基于此经验，并旨在将ADCC功能进一步增强到超越Fc工程化IgG1抗体，已开发了各种双特异性NKCEs，靶向自然杀伤细胞上的不同表面分子，如CD16、NKG2D、NKp46或NKp30，作为免疫疗法。其中最先进的NKCEs是一种短半衰期CD30 × CD16双特异性bsAb，用于治疗霍奇金淋巴瘤，可作为单药治疗、与检查点抑制联合使用或与自然杀伤细胞输注联合使用。最近，已开发了靶向EGFR或BCMA等抗原的半衰期延长的四价类IgG bsAb形式，以及利用双重靶向实现肿瘤选择性的三特异性分子。使用“二合一”抗体生成了对称的三特异性NKCEs，通过其CD16结合区域特异性靶向EGFR和PDL1共表达细胞进行ADCC。另一种招募自然杀伤细胞的方法依赖于一种双特异性融合蛋白，该蛋白包含NKG2D配体，如UL-16结合蛋白2(ULBP2)，与靶向HER2的scFv融合，以实现有效的ADCC介导的肿瘤细胞杀伤。或者，具有保留的FcγRIII结合并靶向NKp46或NKp30以及各种肿瘤抗原的bsAbs可以提供强效的抗肿瘤疗效。与TCEs(其中FcγR结合是不希望的)相反，这些bsAbs依赖保留或增强的FcγRIII结合来有效接合自然杀伤细胞。值得注意的是，当IL-2变体与NKp46 bsAb融合，形成四功能分子时，由于同时诱导自然杀伤细胞扩增，疗效显著增强。 另一个活跃的研究领域是招募吞噬细胞或MDCs以及中性粒细胞用于杀伤的bsAbs，例如通过结合巨噬细胞和中性粒细胞上的FcαRI受体(CD89)或通过双特异性IgE抗体结合IgE受体。或者，肿瘤靶向的bsAbs可以特异性阻断CD47–SIRPα相互作用，这是肿瘤细胞上“别吃我”信号的基础，从而使这些细胞被MDCs攻击和吞噬。双特异性CD19 × CD47或间皮素 × CD47抗体将肿瘤靶向和CD47抑制与通过效应能力Fc部分招募效应细胞结合起来。在这种情况下，对CD47具有低亲和力的bsAbs有利于克服对红细胞上CD47的不良结合。不同小组应用了这一概念来进行PDL1 × CD47共靶向。或者，可以使用SIRPα融合蛋白来阻断CD47–SIRPα“别吃我”信号。 6.3共刺激bsAbs 有效、持久且局部受限的抗肿瘤免疫反应需要共刺激和共抑制信号来严格调节细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的激活、分化和维持。TNFRSF家族成员(如4-1BB、CD40、OX40、TNFRSF18(也称为糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR))、CD27或CD30)以及CD28免疫球蛋白超家族(如CD28、CTLA4、PD1、诱导性T细胞共刺激物(ICOS)以及B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减子(BTLA))及其相应配体在介导免疫调节信号方面具有重要作用，这些信号通过细胞间接触(如抗原呈递细胞(APCs)和T细胞之间)局部提供。这些受体为T细胞提供所谓的信号2，这是维持由肽-MHC-TCR相互作用或通过交联TCR的TCE提供的信号1所必需的。靶向这些免疫调节通路可以增强免疫治疗，使用针对共刺激受体的激动性单克隆抗体的研究表明，这些抗体通常仅导致弱激活，但这种激活可以通过FcγR介导的受体超簇集而大大增强。此外，抗体与受体之间的化学计量、结合亲和力和表位特异性等因素可以影响共刺激抗体的活性。因此，降低免疫调节抗体的亲和力可以作为通过增加受体簇集来增强激动活性的策略，这一原理也常用于bsAb激动剂。然而，由于趋化因子和细胞因子产生增加导致的免疫相关系统性不良反应是共刺激抗体药物开发的限制因素，能够以靶点依赖性方式、通过双重靶向两种不同的共刺激受体或通过靶向共刺激受体和检查点抑制剂来提供共刺激信号的抗体-细胞因子融合蛋白和bsAbs已被提出以规避这一限制。 1)肿瘤靶向共刺激bsAbs 以一个臂结合TAA，另一个臂结合免疫细胞上共刺激受体的bsAbs可以通过在癌细胞和免疫细胞之间反式作用来局部介导受体簇集，从而提供信号2，目前临床试验中的共刺激bsAbs包括针对4-1BB、CD40和CD28的分子。 4-1BB在T细胞激活后的诱导表达使其成为增强CD8 T细胞反应的T细胞共刺激的有吸引力的靶点。使用抗4-1BB激动性抗体(如urelumab和utomilumab)作为单药治疗的临床试验中的安全性问题和疗效不佳，将努力转向了替代方法，重点是能够通过引入肿瘤特异性共刺激来克服这些毒性的bsAbs，临床试验中约一半的癌症靶向共刺激bsAbs通过4-1BB起作用。先进的bsAbs包括PRS-343(cirnebafusp)，一种针对HER2和4-1BB的四价bsAb-anticalin融合蛋白，在IND支持研究中被发现耐受性良好，无明显和相关的药物相关毒性；FAP-4-1BBL(RO7122290)，作为单药治疗以及与PDL1抑制联合使用时显示出药理学活性；或englumafusp alfa，正在研究与glofitamab联合用于DLBCL的信号2提供者。临床试验中目前用于通过4-1BB进行肿瘤选择性共刺激的bsAbs的其他靶点包括EGFR、PSMA、CLDN18.2、B7H4、CEACAM5、HER2、PDL1和FAP。 此外，使用在初始T细胞上组成性表达的CD28作为共刺激受体的bsAbs目前正在进行临床试验。通过与APCs上的CD80(也称为B7.1)或CD86(也称为B7.2)结合，CD28为完全T细胞激活和存活提供必要的第二信号。这种信号也可以由激动性CD28抗体提供，甚至在没有主要TCR接合的情况下，如超激动剂TGN1412所示，该抗体因大规模细胞因子释放综合征在I期研究中惨败。后来发现，低剂量时TGN1412尤其作用于调节性T细胞(Treg细胞)，而高剂量时它激活常规T细胞和Treg细胞，为选择性靶向T细胞亚群提供了窗口，但也突出了T细胞共刺激与过度激活之间的微妙平衡。一些bsAbs可以以靶点依赖性方式提供这种次级共刺激信号，以增强抗肿瘤T细胞反应，并限于肿瘤部位。值得注意的是，可以设计bsAbs使其单独使用时活性有限且无毒性，但能增强TCE的T细胞激活和抗肿瘤活性。靶向CD22和CD28的bsAb REGN5837已进入I期试验，与靶向CD20的TCE odronextamab联合用于治疗NHL。肿瘤靶向CD28 bsAbs也可以与PDL1协同作用，提供长期的抗肿瘤免疫反应，目前，多种靶向TAA(如EGFR、MUC16、PSMA、B7-H3、CD19、CD22或PDL1)的bsAbs正在临床试验中，分别与检查点抑制联合使用或作为单药治疗。 2) MDCs和树突状细胞激活bsAbs CD40在多种细胞类型中表达，包括APCs、其他MDCs和B细胞，但也广泛表达于恶性细胞上。单克隆激动性CD40抗体可以通过诱导APCs成熟和激活抗原特异性T细胞及其他免疫细胞来触发抗肿瘤效应，从而促进肿瘤特异性免疫反应，特别是通过启动细胞毒性T细胞。 除了具有剂量限制性毒性的激动性CD40抗体外，还开发了靶向CD40和各种TAAs(如CEACAM5、EpCAM或间皮素)的bsAbs。与其他TNF超家族成员一样，受体簇集在受体激活中起着关键作用。在bsAb中将CD40激动性抗体与抗肿瘤靶向抗原的抗体结合，可以将共刺激活性导向TME，从而提高安全性和疗效。概念验证已得到展示，例如，针对CD40和CEACAM5或EpCAM的四价、双特异性bsAbs，与单特异性CD40抗体相比，显示出增强的T细胞交叉启动。一种靶向间皮素和CD40的bsAb(ABBV-428)在体外和小鼠模型中结合间皮素后表现出增强的APC和T细胞激活，并在I期试验中显示出可接受的安全性。为了诱导肿瘤内部而非外周的CD40选择性激活，生成了FAP × CD40 bsAb，它包含两个CD40结合位点和一个FAP结合位点，该抗体提供强烈的FAP依赖性CD40刺激信号，证明了良好的安全性以及肿瘤积累和瘤内免疫激活，目前正在进行I期试验。MP-0317——一种应用相同概念靶向FAP、CD40和HSA(用于延长半衰期)的多特异性设计的锚蛋白重复蛋白(DARPin)——正处于I期临床研究。或者，可以通过标记物Clec12a将bsAbs特异性直接靶向树突状细胞。 3) 使用bsAbs进行双重共刺激 双重靶向免疫细胞上的两种不同共刺激受体已被用于诱导强效抗肿瘤反应。FS120是一种针对活化T细胞上表达的4-1BB和OX40的四价bsAb，以FcγR非依赖性方式激活CD4和CD8 T细胞。这种活性需要同时接合两种受体才能有效免疫细胞激活和抗肿瘤活性，支持了使用四价bsAbs双重靶向共刺激受体以诱导有效受体簇集和激活的概念。在动物研究中，FS120的替代物没有诱发肝脏炎症和肝毒性，这是激动性4-1BB抗体曾观察到的限制。FS120目前正在进行I期临床试验。在类似的方法中，开发了一种二价bsAb用于双重靶向4-1BB和CD40(BNT-312，tecaginlimab)，从而靶向T细胞和APCs。通过CD40激活APCs导致共刺激分子上调和免疫刺激细胞因子分泌，从而产生不依赖于CD4 T细胞帮助的稳健的CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。 4) 用于双重检查点抑制和共刺激的bsAbs 此外，针对共刺激受体的抗体已与检查点抑制剂结合，以解除T细胞的抑制信号，同时增强T细胞反应，特别是在对检查点抑制耐药或难治的肿瘤中。目前临床试验中的大多数bsAbs通过靶向肿瘤细胞上的PDL1和免疫细胞上的共刺激受体，在反式中结合这些信号，其中4-1BB是最突出的靶点。超过十种不同的靶向PDL1和4-1BB的bsAbs处于I期或II期试验，II期候选药物包括一种IgG-anticalin融合蛋白(PRS-344)，其中配体结合的anticalin支架代表第二特异性；一种二价双特异性IgG抗体(acasunlimab，也称为GEN1046)；以及一种三价、三特异性单链双抗体scFv融合蛋白，进一步包含一个HSA结合位点以延长半衰期(NM21-1480)。这些类型的bsAbs可以增强超越单个抗体及其组合的免疫反应，进一步提供针对表达PDL1的肿瘤细胞以及TME和肿瘤引流淋巴结的MDCs的靶向共刺激。与此一致，TME内4-1BB阳性肿瘤浸润CD8 T细胞亚群表达高水平的PDL1，因此对PDL1 × 4-1BB bsAbs治疗敏感。值得注意的是，由于4-1BB信号传导需要超簇集，与PDL1结合可以导致TME中条件性簇集和激活的4-1BB，减少肝脏毒性，如一种四价、双特异性IgG-scFv(ABL503)所示。遵循此概念的进一步bsAbs包括一种四价、双特异性单克隆抗体(FS222)和二价、双特异性IgGs(如MCLA-145)。同样，CD28共刺激和检查点抑制可以进一步在一个bsAb中结合，如靶向PDL1和CD28同源物的bsAb所示，通过肿瘤细胞表达的PDL1提供肿瘤选择性。 检查点抑制与共刺激的结合可以通过双重靶向肿瘤内顺式作用的T细胞进一步实现，可行性已在ATOR-1015中得到证明，这是一种抗OX40 IgG与靶向CTLA4的CD86 V型结构域优化版本融合。与4-1BB类似，CTLA4和OX40在活化T细胞上上调，并由Treg细胞表达，尤其是在TME中。与GITR和ICOS不同，CD27由初始T细胞表达，因此有助于促进新的T细胞反应。PDL1 × CD27 bsAb在临床前研究中比PDL阻断和CD27共刺激的组合更有效，同时表现出良好的安全性。 在概念类似的方法中，PDL1结合位点与TNF超家族的其他共刺激成员结合，包括4-1BB(如与IBI319)、GITR和ICOS(XmAb23104)。GITR也在活化T细胞上上调，并由Treg细胞组成性表达，在增强新生免疫反应中起关键作用，概念验证已通过PD1 × GITR-L双特异性融合蛋白得到证明。对于其中一些药物，检查点抑制相对于联合或各自协同效应的相对贡献尚未明确建立。 07 新兴概念 支持bsAb开发的概念已从早期探索性方法迅速演变为临床开发，bsAbs现已作为一种治疗原则得到确立。然而，bsAbs领域仍在不断发展，以进一步探索和扩展技术和应用。学术界以及生物技术和制药行业追求的各种早期探索性bsAb方法前景广阔，其中一部分可能提供目前开发中的bsAbs尚未解决的治疗概念。本综述的范围不允许我们涵盖所有或许多此类早期方法，事实上，在这个快速发展的领域进行全面覆盖可能是不可能的。因此，我们通过提及一些我们认为相关且具有潜力提供有前景候选药物以进一步推动基于bsAb的癌症治疗边界的新兴主题来结束我们的综述。 7.1集成共刺激的三特异性TCEs 共刺激信号可以与双特异性TCEs结合，以促进有效的T细胞激活。这已通过双特异性TCEs和共刺激bsAbs的组合实现，如上文总结，但也通过将针对共刺激受体的第三结合位点整合到双特异性TCE中，从而生成三特异性抗体。目前有两种这样的三特异性TCEs正在进行临床试验，靶向TAA和CD3，并进一步包含抗CD28结合位点。SAR441216是一种基于免疫球蛋白的三价、三特异性抗体，靶向HER2 × CD3 × CD28，包含一个缺乏Fc介导效应功能的突变IgG4。这种目前处于I期的三特异性抗体能够激活原代CD4和CD8 T细胞，诱导T细胞增殖、细胞因子和颗粒酶B的释放以及T细胞介导的表达HER2的肿瘤细胞(包括低HER2表达的细胞)的杀伤。在类似的方法中，将针对在多发性骨髓瘤中过表达的CD28的结合位点与CD3和CD28结合位点在同样处于I期的三特异性抗体SAR441257中结合。 7.2前药方法 一种新兴方法旨在通过将“安全关键”的特异性作为前药提供，从而在肿瘤处选择性激活，产生具有高度肿瘤特异性功能的bsAbs。图4展示了一些应用于抗体失活以生成在肿瘤处重新激活的前药的概念，前药向功能性bsAbs的转化可以通过环境触发因素(如肿瘤相关蛋白酶)实现。例如，具有空间位阻掩蔽的bsAbs可以通过蛋白水解激活，蛋白酶激活的TCEs，即所谓的probody，需要TME中存在的肿瘤特异性蛋白酶的表达用于其肿瘤特异性激活。另一种用于双重肿瘤靶向的早期方法依赖于从两个具有分裂CD3e结合部分的bsAbs中肿瘤特异性组装功能性CD3e抗体片段，这些实体需要被设计为作为单独实体和在循环中无活性，以便它们仅在肿瘤抗原结合和随后的原位组装后被激活，如针对hemibody或前药激活链交换(PACE)分子所描述。这类分子的一个主要挑战仍然是作为单体分子的大规模生产以及在没有靶标结合的情况下防止在溶液中过早组装，靶向链交换介导的分裂型I细胞因子的重建是如何实现肿瘤特异性组装的一个例子。值得注意的是，最近开发了一种引入抗4-1BB抗体结合位点的ATP依赖性开关，以提高肿瘤选择性并避免靶上/脱瘤毒性。该开关利用肿瘤中升高的ATP水平作为触发因素，这也可能适用于其他结合实体。 图4.双特异性抗体领域的新兴概念。 a, 具有集成共刺激的三特异性T细胞衔接器(TCEs)，用于通过CD3结合同时提供T细胞受体(TCR)激活(信号1)和通过结合CD28提供共刺激(信号2)。b, 双特异性抗体(bsAb)前药的作用模式。用于失活抗体以生成前药并在期望作用部位重新激活的通用概念包括：阻断结合位点以失活，以及蛋白酶诱导的受阻抗原结合位点激活；响应于目标环境(如酸性pH或ATP)的亲和力调节；以及由于高局部浓度导致互补前药的组装或交换反应。c, 通过结合表面抗原(肿瘤相关抗原(TAA))和降解子部分(如膜E3连接酶)的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)方法，导致细胞表面靶标的内化和蛋白酶体降解。d, bsAb递送，例如通过基因疗法进入CAR-T细胞。e, 通过将受体结构域拉近立体空间来触发细胞因子受体通路(如IL-2Rβ-IL-2Rγ异源二聚体)的细胞因子模拟bsAbs，模拟细胞因子作用。 7.3 PROTAC bsAbs 另一种新兴概念和最近才描述的新MoA使用bsAbs通过靶向降解来失活增殖相关过程。类似于新兴的双特异性或多特异性小分子蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)领域，可以设计bsAbs来触发参与癌症发展和/或进展的表面蛋白的内化和后续降解。此类bsAbs同时结合待降解的目标蛋白，以及触发所结合目标蛋白内化和后续降解的因子，如膜可及的E3泛素连接酶或转铁蛋白受体。抗体-PROTAC概念仍处于早期开发阶段，据我们所知，迄今为止尚未有进入临床研究，但此类实体的开发与“标准”bsAbs的开发完全兼容，并提供了靶向新通路并在不久的将来将这一概念带入临床的独特可能性。 7.4 bsAbs递送 bsAb开发中另一个重要的新兴概念是bsAbs的局部生产和后续局部递送，例如通过脂质纳米颗粒介导的mRNA递送CLDN6 TCE、溶瘤病毒或基因疗法样方法(包括CAR-T细胞)。 7.5细胞因子模拟抗体 最后，bsAbs也可以作为细胞因子模拟物或所谓的合成细胞因子激动剂。在这种情况下，已描述了基于scFvs或单结构域VHH的方法，通过模拟IL-2或IL-15、IL-18、I型干扰素和IL-10来有效触发细胞因子信号传导。或者，可以使用分裂方法通过从头IL-2模拟蛋白neoleukin实现肿瘤特异性细胞因子受体激动活性，此类基于抗体的细胞因子模拟物可能在癌症免疫治疗中有多种应用。 08 展望 bsAbs领域最近取得了实质性进展，截至2023年底，已有超过十几种bsAbs获批，许多不同方法正在临床中进行测试。然而，由于癌症的异质性和适应性，这些方法中的任何一种都不太可能成为通用的癌症免疫疗法。相反，抗体需要为特定应用量身定制，并依赖与其他方法的结合以最大化其疗效和安全性窗口。具有多重特异性的抗体治疗药物的发展可能会在不久的将来在以下四个领域增长：针对具有明确依赖性的肿瘤的肿瘤相关RTKs的bsAbs；用于以更高选择性靶向肿瘤的bsADCs；适用于各种通路的用于靶向降解细胞表面蛋白的双特异性PROTACs；以及用于癌症免疫治疗的多特异性抗体。在后一个领域，特别是对于像TCEs或CAR-T细胞这样非常强效的基于T细胞的疗法，鉴定高度肿瘤选择性的抗原将是至关重要的，同样重要的是提供特异性实现肿瘤特异性活性同时保护正常组织的方法，例如通过肿瘤特异性蛋白酶激活和更好的效应功能调节。另一个重要方面将是向T细胞提供双重检查点抑制和/或互补的共刺激信号，以维持和持续T细胞反应较长时间，正如已证明对CAR-T细胞疗法的临床成功至关重要。重要的是，这些方法不仅适用于与TCEs的组合，也适用于与内源性免疫方法的组合。另一个重要方面将是促进次级免疫反应的产生，例如通过激活先天免疫系统，包括自然杀伤细胞、MDCs和树突状细胞。与其他癌症药物一样，通过改进的诊断方法和新的开发范例，将bsAbs和多特异性抗体疗法应用于疾病早期的患者，对于实现治愈癌症患者的目标至关重要。 参考文献 The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nature reviews. Drug discovery, 2024, 23(4), 301–319. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6. 免责声明：推文基于已公开的资料信息撰写，仅用于知识分享和传递，任何情况下本文的信息或所表述意见均不构成对任何人的建议。如因版权等存在疑问，请于本文刊发30日内联系本公众号删除，更多精彩内容欢迎关注和分享公众号。

本期内容聚焦于2025年12月10日至12月17日的淋巴瘤研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了滤泡性淋巴瘤及相关血液肿瘤领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。 发表在《Lancet》的三期临床试验显示，艾波替单抗联合来那度胺和利妥昔单抗治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，总缓解率和无进展生存期显著优于传统方案，且安全性可控，或将成为新的二线标准治疗。 《J Clin Oncol》报道，通过前瞻性队列验证，循环肿瘤DNA检测在大B细胞淋巴瘤一线治疗结束时可灵敏识别残留病变，预后评估优于传统PET-CT，为精准疗效监测提供新工具。 《Cancer Discovery》分析了2001年至2022年美国儿童及青少年癌症发病率趋势，揭示不同癌种发病率的复杂变化，提示环境和技术因素共同影响，为未来癌症防控策略提供数据支撑。 《NPJ Biofilms Microbiomes》综述了利用CRISPR技术工程肠道微生物组作为活体治疗剂的新兴策略，展示其在调节免疫、靶向血液肿瘤方面的巨大潜力及临床转化前景，代表肿瘤免疫治疗的新方向。 《J Clin Oncol》还报道了活检前使用类固醇不会降低弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断成功率，支持临床合理使用类固醇缓解症状而无须担心影响诊断准确性。 整体研究为滤泡性淋巴瘤及相关血液肿瘤的个性化治疗和精准管理提供了重要理论基础和临床指导。 药物类： 1.Lancet（IF：88.5）：Epcoritamab、来那度胺和利妥昔单抗联合治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤对比来那度胺和利妥昔单抗的疗效（EPCORE FL-1）：一项全球、开放标签、随机、Ⅲ期临床试验； 2.Lancet Haematol（IF：17.7）：Epcoritamab单药治疗Richter转化（EPCORE CLL-1）：一项单臂、多中心、开放标签、Ib/II期临床试验结果； 3.Blood Adv（IF：7.1）：维奈托克拉与伊布替尼联合可在边缘区淋巴瘤中诱导持久的临床反应； 治疗类 1.Lancet（IF：88.5）：复发或难治性滤泡性淋巴瘤治疗的进展； 2.J Clin Oncol（IF：41.9）：弥漫大B细胞淋巴瘤中嵌合抗原受体T细胞治疗：长期获益与现实世界的复杂性； 3.Hemasphere（IF：14.6）：原发性纵隔B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗失败后的结局与治疗模式：DESCAR-T分析； 4.Mol Ther（IF：12.0）：FcεRγI通过Syk-NFκB轴促进犬CD8嵌合抗原受体T细胞的细胞毒性； 5.Br J Dermatol（IF：9.6）：BI17 全身性硬皮病伴发间变性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤：两例报告； 6.Br J Dermatol（IF：9.6）：PA40 儿童B细胞淋巴母细胞淋巴瘤； 7.Br J Dermatol（IF：9.6）：P025 原发性皮肤外结外型鼻型NK/T细胞淋巴瘤：病例报告； 8.Br J Dermatol（IF：9.6）：P159 Besremi®（聚乙二醇化干扰素-α2b）在皮肤T细胞淋巴瘤治疗中的应用； 9.Br J Dermatol（IF：9.6）：O11 斑片状预后：早期菌落型真菌病进展相关预后因素及一线治疗选择的识别； 10.Br J Dermatol（IF：9.6）：BI10 (P084) 临床试验向实践转化：单中心29例菌落型真菌病和Sézary综合征患者使用mogamulizumab的真实世界经验； 11.Br J Dermatol（IF：9.6）：P084 临床试验向实践转化：单中心29例菌落型真菌病和Sézary综合征患者使用mogamulizumab的真实世界经验； 12.Br J Dermatol（IF：9.6）：P085 国际银屑病理事会成员对伴发肿瘤患者的银屑病处方实践调查； 13.Br J Dermatol（IF：9.6）：PD12 窄谱紫外B和补骨脂素加紫外A光疗治疗菌落型真菌病：一所大学教学医院17年回顾性队列研究（2007-2024）； 14.Br J Dermatol（IF：9.6）：BI07 (P086) 伴发肿瘤重症银屑病患者的管理：一项回顾性观察研究； 15.Br J Dermatol（IF：9.6）：P086 伴发肿瘤重症银屑病患者的管理：一项回顾性观察研究； 16.Br J Dermatol（IF：9.6）：PA26 青少年患者毛囊型菌落型真菌病伴大细胞转化； 17.NPJ Biofilms Microbiomes（IF：9.2）：CRISPR工程化微生物组：活体治疗革新血液肿瘤免疫治疗； 18.Haematologica（IF：7.9）：利妥昔单抗、地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂（R-DeVIC）在复发或难治性中枢神经系统淋巴瘤中的应用——一项回顾性多中心临床研究； 19.J Transl Med（IF：7.5）：纳米医学在淋巴瘤治疗中的协同创新：系统综述； 20.J Transl Med（IF：7.5）：褐藻多糖通过激活STAT3通路增强CAR-T细胞对非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤效应； 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1.J Clin Oncol（IF：41.9）：大B细胞淋巴瘤一线治疗后循环肿瘤DNA可测残留病变的前瞻性验证； 2.JAMA Netw Open（IF：9.7）：活检前使用类固醇与弥漫大B细胞淋巴瘤患者诊断阳性率的关系； 3.Br J Dermatol（IF：9.6）：DP06 组织学解码：γδ T细胞淋巴瘤与肿瘤期蕈样肉芽肿的鉴别； 4.Br J Dermatol（IF：9.6）：DP08 2岁儿童发病的淋巴细胞样丘疹病（LyP）：探讨儿童LyP诊断难点的病例报告； 其他类： 1.Cancer Discov（IF：33.3）：2001年至2022年美国儿童及青少年癌症发病率趋势； 2.Br J Dermatol（IF：9.6）：P087 并非蕈样肉芽肿； 3.BMC Med（IF：8.3）：酒精摄入与癌症风险：四个生物库与联盟数据的孟德尔随机化分析； 药物类： 1. Epcoritamab、来那度胺和利妥昔单抗联合治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤对比来那度胺和利妥昔单抗的疗效（EPCORE FL-1）：一项全球、开放标签、随机、Ⅲ期临床试验 期刊名称：Lancet 影响因子：88.5 JCR分区：Q1 作者：Lorenzo Falchi（一作），Franck Morschhauser（通讯） 单位：Universite de Lille, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Groupe de Recherche sur les Formes Injectables et les Technologies Associees (ULR 7365-GRITA), Lille, France DOI：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02360-8 摘要： 【背景】复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者迫切需要无化疗的方案以诱导持久缓解。Lenalidomide加rituximab（R2）是该人群的标准治疗。EPCORE FL-1试验评估了加入epcoritamab的R2方案对比单独R2的疗效和安全性。 【方法】该多国开放标签三期临床试验中，患者随机分配至固定疗程的epcoritamab联合R2组或R2组。主要终点为独立评审委员会评定的总缓解率和无进展生存期。 【结果】共488名患者随机分配，epcoritamab联合R2组总缓解率为95%，明显高于R2组的79%（p<0.0001）；无进展生存期显著延长（16个月估计无进展生存率85.75%对40.72%，p<0.0001）。3级及以上不良事件在联合组更常见（90%对68%），但均可管理，细胞因子释放综合征主要为轻度。 【结论】epcoritamab联合R2显示出更高的治疗反应和更长的无进展生存期，安全性可控，提示其可作为滤泡性淋巴瘤二线及以后治疗的新标准。 【资助】AbbVie和Genmab。 总结：本全球三期随机试验显示，在复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中，epcoritamab联合lenalidomide和rituximab（R2）相比单纯R2治疗，显著提高了总缓解率和无进展生存期，且安全性在可控范围内，主要为轻度细胞因子释放综合征。该方案有望成为该患者群体的新的标准二线及后续治疗选择。 2. Epcoritamab单药治疗Richter转化（EPCORE CLL-1）：一项单臂、多中心、开放标签、1b/2期临床试验结果 期刊名称：Lancet Haematol 影响因子：17.7 JCR分区：Q1 作者：Arnon P Kater（一作），Rebecca Valentin（通讯） 单位：Genmab, Copenhagen, Denmark DOI：https://doi.org/10.1016/S2352-3026(25)00327-8 摘要： 【背景】Richter转化是治疗难度较大的B细胞淋巴瘤，尤其是合并高风险慢性淋巴细胞白血病特征或既往接受过治疗者。中位生存期仅6-12个月。本研究评估了皮下注射CD3×CD20双特异性抗体epcoritamab单药治疗Richter转化患者的安全性及初步疗效。 【方法】该多国、多中心、开放标签1b/2期试验在24个中心进行，纳入年龄≥18岁且经组织学确认的Richter转化（弥漫大B细胞淋巴瘤）患者，最多接受过两线治疗。epcoritamab采用逐步加量后维持48mg给药，主要终点为Lugano 2014标准下的总体反应率。 【结果】共纳入42例，随访中位22.9个月，总体反应率为47.6%（95% CI 32.0-63.6），未达到预设50%假设。首次治疗组反应率57.1%，二线及以上组38.1%，TP53异常患者40%。常见3-4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。细胞因子释放综合征发生率86%，大多为1-2级。无治疗相关死亡。 【结论】epcoritamab单药在Richter转化中显示出有意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持其作为治疗选项的进一步研究。 总结：这项涵盖42例Richter转化患者的多中心1b/2期临床试验显示，epcoritamab单药具有良好的抗肿瘤效果，尤其对首次治疗患者效果更佳。虽然总体反应率未达到50%的预设标准，但安全性良好，细胞因子释放综合征多数为轻中度，未见治疗相关死亡，提示该药物可能成为Richter转化新的治疗选择，值得进一步验证和推广。 3. 伊布替尼联合维奈托克在边缘区淋巴瘤中诱导持久临床反应 期刊名称：Blood Advances 影响因子：7.1 JCR分区：Q1 作者：Sasanka M Handunnetti（一作），Constantine S Tam（通讯） 单位：Alfred Hospital and Monash University, East Melbourne, Australia DOI：https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016646 摘要：口服伊布替尼（I）和维奈托克（V）作为单药治疗边缘区淋巴瘤（MZL）显示一定疗效，但完全缓解率较低。伊布替尼联合维奈托克（I+V）在其他恶性肿瘤中表现出较好的临床活性和可接受的耐受性。本研究为单中心2期临床试验，采用每日伊布替尼560mg起始，4周后维奈托克逐周递增至每日400mg，联合用药直至疾病进展或耐受性不佳。主要终点为第16周完全缓解率（CR）。通过骨髓和外周血流式细胞术评估微小残留病（MRD），MRD清除者可选择中断治疗。15例患者接受治疗，14例纳入疗效分析，15例纳入安全性分析。总体缓解率为79%，第16周CR率为29%，56周最佳CR率为57%，显著高于历史伊布替尼单药3%的CR率（p < 0.001）。56周MRD清除率为40%。6例MRD阴性完全缓解患者选择中断治疗，其中4例中位随访4年仍无疾病复发。整体中位随访5.5年，5年无进展生存率估计为56%。I+V安全有效，且完全缓解率显著优于伊布替尼单药，MRD阴性患者表现出持久缓解。 总结：本研究显示伊布替尼联合维奈托克在边缘区淋巴瘤患者中显著提高了完全缓解率，且治疗安全可耐受。联合用药不仅提升了疗效，还实现了部分患者的微小残留病清除，允许在治疗中断后长期维持无疾病状态，提示该组合方案为边缘区淋巴瘤的有效治疗选择，具有较好的临床应用前景。 治疗类 1. 复发或难治性滤泡性淋巴瘤治疗的一大进步 期刊名称：Lancet 影响因子：88.5 JCR分区：Q1 作者：Laura Magnano（一作），Laura Magnano（通讯） 单位：Haematology Department, Hospital Clinic of Barcelona, IDIBAPS, Barcelona 08036, Spain DOI：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02436-5 摘要：本文综述了复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）治疗领域的新进展，重点介绍了最新疗法如何改善患者预后及治疗选择。随着分子靶向药物和免疫疗法的引入，患者的治疗应答率及生存期显著提升。文章评估了多种新兴治疗策略的疗效与安全性，强调精准医学在FL管理中的重要性，为临床提供了更具针对性和个体化的治疗方案。 总结：该文章全面回顾了复发或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗进展，特别是新型靶向疗法和免疫治疗的应用，显著推动了治疗效果的提升。创新点在于结合了最新临床试验数据，展示了个体化治疗策略的潜力，进一步丰富了FL的治疗选项，为临床医生在面对复发或难治病例时提供了更有力的依据和希望，代表了该领域治疗的一大步前进。 2. 弥漫性大B细胞淋巴瘤中嵌合抗原受体T细胞治疗的桥梁：长期获益与现实世界复杂性 期刊名称：J Clin Oncol 影响因子：41.9 JCR分区：Q1 作者：Priyanka A Pophali（一作），Christi Ann Hayes（通讯） 单位：Darthmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH DOI：https://doi.org/10.1200/JCO-25-02323 摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗的重要突破，显示出显著的长期生存获益。然而，现实世界中该疗法的应用面临多重挑战，包括患者选择、治疗相关毒性管理及疗效持续性的复杂性。文章综述了CAR T细胞疗法在DLBCL中的最新进展，强调了临床试验与实际临床应用之间的差距，并探讨了如何优化治疗策略以提升患者预后。 总结：本文全面解析了CAR T细胞疗法在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的长期疗效及其现实临床应用中的复杂因素，创新性地桥接了临床试验数据与真实世界经验，揭示了疗法推广中的关键障碍和管理策略，为未来个体化治疗方案设计和优化提供了重要参考，推动该领域向更精准和安全的方向发展。 3. 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗失败患者的治疗结局与模式：DESCAR-T分析 期刊名称：Hemasphere 影响因子：14.6 JCR分区：Q1 作者：Jean Galtier（一作），Vincent Camus（通讯） 单位：Centre Henri Becquerel Departement d'Hematologie Rouen France DOI：https://doi.org/10.1002/hem3.70263 摘要：本研究分析了原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者在接受CAR-T细胞治疗失败后的治疗结局和治疗模式。通过DESCAR-T数据库收集数据，评估该患者群体的生存率和后续治疗反应。研究揭示CAR-T治疗失败后患者的总体预后较差，且后续治疗选择多样，包括化疗、放疗及其他免疫治疗。研究强调了对该高风险患者群体优化治疗策略的必要性。 总结：该研究系统评估了原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者在CAR-T细胞治疗失败后的临床结局，为后续治疗策略提供了重要参考。创新点在于利用DESCAR-T数据库的真实世界数据，全面揭示了这一特殊群体的治疗模式和生存状况，强调了进一步探索有效治疗方案的急迫性，推动了对CAR-T失败患者管理的深入理解。 4. FcεRγI促进犬CD8嵌合抗原受体T细胞通过Syk-NFκB轴的细胞毒性作用 期刊名称：Mol Ther 影响因子：12.0 JCR分区：Q1 作者：Emma E Goodman（一作），Aimee S Payne（通讯） 单位：Department of Dermatology, Columbia University, New York, NY 10032 DOI：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.010 摘要：比较肿瘤学促进了癌症免疫疗法的发展，然而犬类嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗的细胞机制尚未被充分理解。在首次犬类临床试验中，携带犬源4-1BB-CD3ζ（cBBζ）结构域的抗CD20 CART诱导了CD20阴性淋巴瘤的生长，但未能持续存在或耗竭B细胞。本文显示，采用人源4-1BB-CD3ζ（hBBζ）的犬CART表现出更优越的治疗功能，这种增强作用通过FcεRγI介导。hBBζ-CART在重复杀伤实验和犬B细胞白血病异种移植模型中表现出更强的细胞溶解作用和CD8 T细胞增殖。转录组分析揭示CD8 hBBζ-CART中FCER1G及类先天免疫基因的上调。CRISPR介导的FCER1G敲除及药理学抑制Syk/NFκB通路的实验表明，Syk-NFκB信号调控FcεRγI介导的hBBζ-CART细胞毒性增强，伴随颗粒酶B及IFNγ/TNFα的增加。Syk-NFκB信号促进hBBζ CART中FcεRγI的表达，且CAR-TCR相互作用可增强NFκB信号，进一步上调FcεRγI并提升CART功能。该研究鉴定了一种由hBBζ信号诱导的功能强大的类先天免疫犬CART亚群，具有改善犬类及人类CART治疗的潜力。 总结：本研究创新地揭示了人源4-1BB-CD3ζ信号域通过FcεRγI和下游Syk-NFκB通路促进犬CD8 CART细胞增强细胞毒性和功能的机制。相比犬源信号结构域，hBBζ改善了CART的持续性和杀伤能力，为犬类肿瘤免疫治疗提供了新策略，并为人类CART疗法的优化提供了重要的机制依据和潜在靶点。研究强调了CAR-TCR相互作用在增强NFκB信号及FcεRγI表达中的关键作用，推动了嵌合抗原受体工程设计的新方向。 5. 广泛硬皮病伴间变性淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤：两例病例报告 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Saerrah Murryam（一作），Janakan Natkunarajah（通讯） 单位：未提供 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.426 摘要： 在淋巴瘤背景下管理广泛硬皮病存在显著挑战，因需平衡免疫抑制治疗与肿瘤治疗的复杂性，且自身免疫病患者接受免疫抑制时淋巴瘤转化或复发风险增加。文中报道了两例案例：第一例为59岁女性，既往患有结节性淋巴细胞优势型霍奇金淋巴瘤（NLPHL），治疗后缓解，后出现广泛皮肤硬化和活动性红斑，接受甲氨蝶呤、脉冲甲泼尼龙、羟氯喹及UVA1光疗，后淋巴瘤复发并转化为T细胞丰富型B细胞淋巴瘤，经过化疗后缓解，硬皮病复发并继续接受治疗且反应良好；第二例为54岁女性，既往有银屑病和干燥综合征，出现广泛硬皮病后用羟氯喹和甲氨蝶呤治疗，4个月内发现颈部淋巴结肿大，确诊为IVB期间变性大细胞淋巴瘤，停用免疫抑制药，初始化疗效果差，计划进行替代化疗及自体干细胞移植。这些病例强调了广泛硬皮病与淋巴瘤之间的复杂关系，需个体化治疗方案，权衡免疫抑制与肿瘤治疗，且多学科协作至关重要。 总结： 该文报道了广泛硬皮病合并淋巴瘤的两例罕见病例，揭示了免疫抑制治疗与恶性肿瘤管理之间的复杂平衡。创新点在于详细描述了硬皮病的治疗过程中淋巴瘤的发生及转化，强调了自身免疫病患者中免疫抑制可能诱发或加重恶性淋巴瘤的风险。作者提出应根据患者具体情况调整治疗策略，结合多学科团队协作，实现免疫调节与肿瘤治疗的优化，从而改善患者预后。此研究为临床治疗广泛硬皮病合并恶性淋巴瘤提供了宝贵的经验和指导。 6. 儿科患者的B细胞淋巴母细胞淋巴瘤 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Evangelia Vetsiou（一作），Emilia Duarte（通讯） 单位：未知 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.399 摘要：一名5个月大的女婴因头皮出现两个逐渐增大的肿块就诊，最初被误诊为鳞屑斑块并使用局部抗真菌药物治疗。随后转诊至皮肤科，发现皮下有一个坚实2×2厘米的结节，超声显示皮下积液，活检取材为柔软有弹性的物质。组织学诊断为B细胞淋巴母细胞淋巴瘤（B-LL），免疫组化对CD79a、PAX5和CD19呈阳性。骨髓活检显示微量浸润（0.04%），脑脊液无肿瘤细胞。患者转至专科儿科血液肿瘤中心，开始UKALL方案治疗，初期对化疗反应良好。B-LL为罕见儿科疾病，多见于6岁以下儿童，男性略多。其特征为淋巴母细胞主要浸润淋巴结，较少累及骨髓，与急性淋巴细胞白血病不同。病因不明，可能与基因突变（如GATA3、CEBPE、ARID5B、IKZF1、CDKN2A）及环境因素（如电离辐射）有关，尤其是唐氏综合征儿童。B-LL常无症状，表现为皮肤、软组织或淋巴结肿块，诊断早期困难，治疗延迟。预后受年龄、临床表现及遗传异常影响，携带KMT2A易位的婴儿预后较差。及时诊断及应用UKALL方案治疗对改善患儿预后至关重要。 总结：该病例报告强调了B细胞淋巴母细胞淋巴瘤在婴幼儿中罕见且易误诊的特点，揭示其临床表现多样且早期无明显症状，提示需高度警惕皮下结节的恶性可能。文中结合免疫组化及骨髓检测，明确诊断并应用标准化UKALL化疗方案，显示出良好初期疗效。此外，综述了B-LL的遗传及环境相关因素，及其与急性淋巴细胞白血病的区别，为临床诊断和治疗提供了重要参考。创新点在于详细报道罕见病例的诊断过程及疗效，强调早期识别和规范治疗的重要性，助力提升儿科血液肿瘤的诊治水平。 7. P025 原发性皮肤外周型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，鼻型：一例报告 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Awadh Alamri（一作），Atheer Aljehani（通讯） 单位： DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.053 摘要： 原发性皮肤外周型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTCL）是一种罕见且侵袭性强的皮肤T细胞淋巴瘤亚型，常与EB病毒（EBV）相关，表现为溃疡性皮肤病变，易误诊为感染或炎症性疾病。本文报道一例63岁慢性乙型肝炎患者，出现腹部及左大腿疼痛性硬化坏死性溃疡，初被误诊为脓疱疮，经抗生素治疗和清创后，病理检查显示EBV阳性淋巴细胞伴血管侵犯，确诊为ENKTCL。免疫组化显示CD20异常表达，颗粒酶B及EBV编码RNA阳性，CD3及CD56阴性。采用吉西他滨与奥沙利铂化疗后病情明显改善，辅以放疗治疗难治病灶，但疾病仍进展，需继续联合放化疗。ENKTCL多见于40-58岁男性，常累及鼻腔及皮肤、胃肠道等鼻外部位，表现为无痛结节进展为坏死性溃疡。诊断依赖组织病理及免疫组化，EBV检测为关键。CD20异常表达增加诊断难度，PAX-5阴性有助鉴别。治疗依据分期，早期以放疗为主，晚期联合放化疗，联合治疗优于单一疗法。该病例强调早期识别和准确诊断的重要性，提示需对该疾病保持高度警惕，并加强随访和治疗策略优化。 总结： 本病例报告详述了一例罕见的原发性皮肤外周型自然杀伤/T细胞淋巴瘤（鼻型）的诊断与治疗过程，突出EBV阳性淋巴细胞及免疫组化异常表达特点，特别是CD20的异常表达对诊断的挑战。文章创新点在于结合临床、病理及免疫组化结果，强调了早期鉴别诊断的重要性，以及联合放化疗在疾病管理中的优势。该报告提醒临床医生对类似溃疡性皮肤病变应高度警惕可能的ENKTCL，及时进行EBV检测和组织活检，以避免误诊，促进早期干预，从而改善预后。此外，提示该病易复发，需持续随访和个体化治疗策略。 8. Besremi®（聚乙二醇化干扰素α-2b）在皮肤T细胞淋巴瘤治疗中的应用 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Mary Wain（一作），Stephen Morris（通讯） 单位：University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.187 摘要：自1980年代以来，干扰素α被用于治疗菌状息肉病（MF）和Sézary综合征（SS）。1型干扰素（IFN-α和IFN-β）具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗增殖功能。最初上市的IFN-α-2b（Intron®）获批用于皮肤T细胞淋巴瘤，但因供应商财务问题被撤市，患者转用IFN-α-2a（Roferon®），Roferon后亦被撤市，患者转用聚乙二醇化IFN-α-2a（Pegasys®）。2023年欧洲肿瘤研究与治疗组织指南推荐使用Pegasys，因其每周一次给药且疗效相当。当前因制造问题，Pegasys国际短缺，医院采取减频给药和暂停新患者治疗等措施。英国现有的唯一可用IFN-α产品为Ropeginterferon-α-2b（Besremi®），原用于骨髓增殖性肿瘤，可每两周皮下注射一次。研究中21名Pegasys患者减频至隔周给药，9人皮肤恶化，6人转用Besremi，初步观察显示Besremi疗效至少相当于Pegasys，部分患者皮肤和心情改善。1例患者首次用药后出现严重不良反应，但后续耐受良好。本文报道了Besremi在MF/SS中的剂量调整、疗效、安全及监测的初步结果。 总结：本研究创新性地应对Pegasys短缺问题，首次系统评估了Besremi作为替代干扰素α制剂治疗皮肤T细胞淋巴瘤的应用。Besremi具有类似药代动力学且给药间隔更长的优势，初步疗效与安全性令人鼓舞，表明其可作为Pegasys的有效替代选项，为临床治疗提供了新的策略和依据。未来需进一步大规模研究验证其长期疗效与安全性。 9. 早期期髓样真菌病中与进展相关的预后因素识别及一线治疗选择 期刊名称：British Journal of Dermatology 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Abraham Bashir（一作），Julia Scarisbrick（通讯） 单位：University of Southampton, UK DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.026 摘要： 晚期髓样真菌病（MF）和Sèzary综合征预后较差，生存期通常小于5年，且超过25%的早期MF患者会进展为晚期疾病。欧洲肿瘤研究与治疗组织推荐早期MF对皮肤定向治疗无反应者采用系统免疫治疗，但各中心治疗选择差异较大。PROCLIPI研究于2015年启动，涵盖52个国际中心，共纳入2172例MF/Sèzary患者，其中74.7%为早期疾病（IA-IIA）。影响疾病进展的因素包括皮肤斑块、淋巴结受累、年龄>60岁及皮肤大细胞转化。五年总生存率依分期显著不同（IA 94.3%、IB 84.3%、IIA 74.3%）。对397例早期MF患者一线治疗分析显示，治疗异质性大，84%为皮肤定向治疗，11%为系统治疗，7%为观察管理。皮肤定向治疗的总体应答率为73.9%，系统治疗为59%。FMF患者和IIA期患者的一线治疗响应率较低，分别为45%和57%的无应答率。研究显示早期MF虽被视为低级别淋巴瘤，但其生存率及预后存在显著差异，提示需早期识别高危患者，优化治疗策略以改善预后。 总结： 本研究创新性地通过国际多中心前瞻性队列（PROCLIPI）系统评估早期髓样真菌病患者的预后因素和治疗效果，明确了皮肤斑块、淋巴结受累、年龄和大细胞转化等为疾病进展的重要指标。研究揭示早期MF患者生存率明显低于传统认知，尤其是IB和IIA期患者，提示早期MF并非均质的低风险疾病。同时，治疗选择差异大且某些亚组（FMF及IIA期）对现有一线治疗响应较差，强调了建立个体化预后模型和精准治疗方案的迫切需求。这为临床识别高危患者及制定更有效的治疗策略提供了重要依据。 10. BI10 (P084) 将临床试验转化为实践：单中心29例患者使用mogamulizumab治疗菌状息肉病和塞扎里综合征的真实世界经验 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：James Ellis（一作），通讯作者未标明 单位：未知 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.419 摘要：Mogamulizumab在治疗塞扎里综合征（SS）和菌状息肉病（MF）恶性细胞中显示出疗效。本回顾性真实世界评估研究描述了英国一家三级皮肤T细胞淋巴瘤中心中mogamulizumab的治疗结果。共分析29例患者（SS 20例，MF 9例），起始治疗平均年龄66岁，所有患者均曾接受过系统治疗。主要终点为持续≥4个月的客观缓解率（ORR4），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解时间及下次治疗时间。结果显示ORR4为27.6%，ORR为39.3%，SS患者CR为21%，MF患者无CR。中位PFS为9个月，血液缓解率高达92.3%。不良反应以轻度皮疹（36%）和输注反应（14%）为主，2例因不良反应停止用药。研究确认了mogamulizumab在真实世界中的疗效，与临床试验数据相符。 总结：本研究首次系统回顾了英国单中心使用mogamulizumab治疗SS和MF的真实世界数据，验证了其临床试验中的疗效与安全性。创新点在于详尽分析了血液和皮肤病变的不同缓解率，并报道了治疗持续时间及不良反应管理，提供了宝贵的临床实践参考，助力优化该药物在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用。 11. P084 将临床试验转化为实践：单中心29例患者中使用mogamulizumab治疗菌状息肉病和Sèzary综合征的真实世界经验 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：James Ellis（一作），Sean Whittaker（通讯） 单位：未知 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.112 摘要：Mogamulizumab已被证实能有效针对Sèzary综合征（SS）和菌状息肉病（MF）中的恶性细胞。本回顾性真实世界评估研究描述了英国三级皮肤T细胞淋巴瘤中心使用mogamulizumab的治疗结果。研究纳入29名患者（20例SS，9例MF），平均起始治疗年龄66岁，所有患者均曾接受过系统治疗。患者大多处于晚期血液受累阶段，治疗中位时间7个月。主要疗效指标为持续≥4个月的客观缓解率（ORR4）为27.6%，总体客观缓解率为39.3%，完全缓解率为14.3%。SS患者缓解率优于MF，血液缓解率达92.3%。中位无进展生存期为9个月，副作用以轻度皮疹和输注反应为主，部分严重不良反应导致停药。该研究确认了mogamulizumab在真实临床环境中的有效性，疗效和安全性与临床试验数据相符，提供了宝贵的实践数据支持其在SS和MF治疗中的应用。 总结：本研究真实反映了mogamulizumab在临床实践中对SS和MF患者的疗效及安全性，特别是对血液受累患者展现出较高的缓解率。研究创新性地将临床试验结果转化为真实世界数据，验证了该药物在多系统受累晚期患者中的应用效果和耐受性，为临床医生提供了重要的治疗参考依据。 12. 同时患有恶性肿瘤的银屑病患者用药实践调查：国际银屑病理事会成员的问卷研究 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Stephanie Bowe（一作），Michelle Murphy（通讯） 单位：未知 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.113 摘要： 伴有恶性肿瘤的中重度银屑病患者治疗面临独特挑战。生物制剂虽革新了银屑病治疗，但因恶性肿瘤患者被排除在临床试验之外，系统性和生物制剂在该人群中的安全性和疗效数据稀缺。临床医生多依赖注册数据、真实世界证据及专家意见。此研究通过向141名国际银屑病理事会成员发放电子问卷，调查其对伴有恶性肿瘤患者中重度银屑病系统和生物治疗的处方习惯，涵盖五种恶性肿瘤类型及不同缓解期。57名专家回应，结果显示抗IL-17制剂在缓解期患者中最常用，反映出对其安全性的信心提升；而在活动期恶性肿瘤患者中，阿普斯特（apremilast）被优先选择，特别是乳腺癌、黑色素瘤及转移性肾癌患者。TNF-α抑制剂和富马酸酯类药物使用最少。多数专家认为现有指南在恶性肿瘤背景下治疗银屑病缺乏明确性，近半数总是咨询肿瘤科团队，强调多学科协作的重要性。该研究揭示处方实践差异显著，显示对抗IL-17制剂及阿普斯特的偏好，呼吁制定基于长期安全数据的恶性肿瘤专属治疗指南，以优化决策和患者结局。 总结： 本研究首次系统调查国际银屑病专家在伴恶性肿瘤患者中使用系统性和生物制剂的临床决策，突显了当前治疗实践的多样性和指南不足的问题。创新点在于明确了专家对不同恶性肿瘤状态下药物选择的偏好，尤其是抗IL-17制剂和阿普斯特的广泛接受，及强调了多学科合作的重要性。这为未来制定更具针对性的临床指南和安全性研究提供了宝贵依据，推动该复杂患者群体的规范化管理。 13. 窄波紫外线B和补骨脂素加紫外线A光疗治疗菌状息肉病：一项为期17年的回顾性队列研究（2007-2024） 期刊名称：British Journal of Dermatology 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Thandiwe Banda（一作），Amirtha Rajasekaran（通讯） 单位：University Teaching Hospital DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.264 摘要：菌状息肉病（MF）是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤亚型，英国年发病率为每10万人0.7例。由于其慢性且常进展性特点，治疗目标为控制症状、延缓病程及改善生活质量。窄波紫外线B（NB-UVB）和补骨脂素加紫外线A（PUVA）是早期MF管理中的常用光疗方法。本研究回顾分析了2007年至2024年间大学教学医院接受NB-UVB或PUVA治疗的32例经活检确诊的早期MF患者（IA-IIB期）。结果显示，44%患者完全缓解，47%部分缓解，9%无反应。年轻年龄和较高累计光疗剂量与更好预后相关，但统计学无显著性（P=0.93和P=0.08）；男性疗效较女性好，但亦无显著差异（P=0.71）。34%患者复发，25%维持缓解。完全缓解中位治疗次数为30次，NB-UVB与PUVA间缓解率无显著差异。光疗耐受良好，仅3例出现轻微不良反应。研究证实NB-UVB及PUVA对早期MF均有效，提示未来需更大规模及更长随访研究以优化治疗方案。 总结：该研究系统评估了NB-UVB和PUVA光疗在早期菌状息肉病中的长期临床效果，揭示约半数患者可达完全缓解，且大多数患者有一定程度的治疗反应。尽管年龄、性别和累计剂量与疗效呈相关趋势，但未达统计学显著，提示个体化治疗仍需探索。研究创新点在于提供了大型单中心17年治疗数据，比较了两种光疗方式的效果与安全性，为早期MF光疗选择提供了重要临床依据。未来研究应聚焦于优化光疗剂量及识别影响疗效的关键患者特征。 14. 严重银屑病合并恶性肿瘤患者的管理：一项回顾性观察研究 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Puo Nen Lim（一作），Gabrielle Becher（通讯） 单位：Tertiary Dermatology Centre DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.416 摘要：生物制剂治疗已彻底改变了银屑病的管理，在临床试验和真实世界研究中显示出良好的疗效和安全性。尽管生物制剂尚未被证实增加恶性肿瘤风险，但针对近期诊断恶性肿瘤患者的相关数据有限。本研究为一项在三级皮肤科中心进行的回顾性观察，涵盖2019年11月至2024年12月期间49例严重银屑病合并恶性肿瘤患者，平均年龄62岁。收集患者基本信息、银屑病分型、PASI和DLQI评分、癌症类型及治疗情况。患者中女性占多数，银屑病以斑块型为主。癌症类型主要为乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、结肠癌及直肠癌。癌症诊断时，多数患者停用生物制剂，部分患者继续使用。恶性肿瘤治疗期间银屑病表现稳定，但治疗后常有加重。癌症治疗后，41%患者重新开始生物制剂治疗。研究发现生物制剂在控制严重银屑病的同时并未显著影响癌症治疗效果，且安全性良好。多学科合作和个体化治疗决策对患者管理至关重要。 总结：本研究创新地系统回顾了严重银屑病患者合并恶性肿瘤时的治疗管理，强调生物制剂在此类复杂患者中的安全性和有效性。研究支持在多学科团队指导下，针对患者具体癌症类型和银屑病情况，合理调整生物制剂使用，有助于同步控制银屑病和恶性肿瘤，避免治疗冲突，提高患者生活质量。此项研究为临床实践提供了重要循证依据，填补了恶性肿瘤患者使用生物制剂治疗银屑病的知识空白。 15. 严重银屑病合并恶性肿瘤患者的管理：一项回顾性观察研究 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Puo Nen Lim（一作），Areti Makrygeorgou（通讯） 单位：Tertiary Dermatology Centre DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.114 摘要：生物制剂治疗革新了银屑病的管理，临床试验和现实研究均证实其疗效与安全性。尽管生物制剂未显示增加恶性肿瘤风险，但针对近期恶性肿瘤患者的使用数据有限。本研究回顾性分析了2019年11月至2024年12月间在三级皮肤科中心49例严重银屑病合并恶性肿瘤患者的管理情况。患者平均年龄62岁，女性占多数，最常见的银屑病类型为斑块型，癌症以乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、结肠癌和直肠癌为主。癌症诊断时多数患者停止生物制剂治疗，少数患者持续使用。银屑病在化疗期间通常稳定，治疗后常出现复发。恶性肿瘤治疗后，41%的患者恢复使用生物制剂。癌症进展导致18%患者死亡，10%患者在使用生物制剂过程中出现复发或新发恶性肿瘤。研究强调个体化治疗、跨学科合作和共享决策的重要性，表明生物制剂在恶性肿瘤患者中控制严重银屑病既有效又较为安全。 总结：本研究创新在于系统回顾严重银屑病合并恶性肿瘤患者的生物制剂管理实践，证实了生物制剂在癌症患者中可安全有效地控制银屑病，且在癌症治疗期间多采取暂停策略，治疗后适时恢复，降低风险同时保证疾病控制。该研究强调多学科协作与个体化治疗，填补了生物制剂在合并恶性肿瘤患者中的使用数据缺口，为临床决策提供了重要依据。 16. 青少年患者的滤泡向性真菌样肉芽肿伴大细胞转化 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Natalie King Stokes（一作），Julia Scarisbrick（通讯） 单位：University of Manchester DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.385 摘要：一名19岁男性因头部、颈部及四肢出现持续3年的硬化斑块伴毛囊突出被转诊至皮肤淋巴瘤门诊，初诊为湿疹。皮肤活检确诊为滤泡向性真菌样肉芽肿（FMF），病理显示显著的毛囊周围淋巴细胞浸润及CD7缺失，CD4:CD8比例>20:1。初步分期为IIa期，行窄波紫外线B照射后虽有良好反应但两月内复发。后续淋巴结活检及皮肤活检发现大细胞转化及CD30表达，确诊为IVa2期FMF伴淋巴结受累。患者先后接受甲氨蝶呤和布伦妥昔单抗治疗，后计划行造血干细胞移植。儿童青少年MF罕见且诊断延迟常超过3年，滤泡向性亚型具有侵袭性且少见大细胞转化。该病例强调了滤泡向性真菌样肉芽肿在年轻患者中可能的严重临床进展及治疗挑战，且当前缺乏系统管理指南，国际共识建议建立登记系统以优化治疗策略。 总结：本研究报告了青少年滤泡向性真菌样肉芽肿（FMF）伴大细胞转化的罕见病例，揭示此疾病在年轻患者中虽少见但具有侵袭性进展和复杂治疗需求。该病例首先通过临床和病理诊断明确，随后经历了治疗反应和复发，最终确认大细胞转化和淋巴结受累，提示疾病进展至晚期。治疗上，患者对传统甲氨蝶呤无效，改用靶向药物布伦妥昔单抗获得部分缓解并计划进行造血干细胞移植。文章创新点在于聚焦于儿童及青少年FMF的临床表现、诊断延迟及治疗难题，强调了建立国际注册和共识的重要性，以应对该罕见但预后不良的疾病亚型。此病例为临床医生提供了宝贵的诊疗经验，有助于未来优化针对性治疗方案的制定。 17. CRISPR工程微生物组：活体治疗革新血液癌症免疫治疗 期刊名称：NPJ Biofilms Microbiomes 影响因子：9.2 JCR分区：Q1 作者：Fang Cheng（一作），Fang Cheng（通讯） 单位：河南省郑州市河南中医药大学第三附属医院 DOI：https://doi.org/10.1038/s41522-025-00882-9 摘要：血液癌症如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤因免疫逃逸、抗原异质性及治疗相关毒性，许多患者治疗难以奏效。本文综述了利用CRISPR工程改造的肠道共生菌作为精准“活体治疗剂”，以调节宿主免疫和直接靶向恶性克隆的新策略。文章围绕三大主题展开：（1）CRISPR工程共生菌调节免疫及抗癌机制；（2）实现活体治疗的技术及递送平台，包括CRISPR变体、噬菌体/脂质纳米颗粒递送、基因电路及生物安全控制；（3）转化进展、技术与安全挑战及伦理监管考量。通过工程菌分泌免疫调节因子、靶向递送肿瘤溶解载荷和产生抗癌代谢物三种具体治疗模式，利用现代CRISPR与合成生物学工具包实现。部分动物模型显示显著抗肿瘤效果（肿瘤缩小超过60%），并在控制环境中恢复CAR-T细胞功能，但疗效在不同模型间差异较大，人类临床转化尚未证实。文章还分析了菌株稳定性、生物安全性及脱靶效应等技术瓶颈，提出利用营养依赖型杀灭开关和人工智能优化菌株等方案，并展望了体内噬菌体递送、多组学驱动患者分层等未来方向。CRISPR微生物组编辑代表血液肿瘤学的范式转变，提供局部、持续且系统毒性低的新型治疗手段。 总结：该综述创新性地提出利用CRISPR技术改造肠道共生菌作为“活体治疗剂”，以精准调控宿主免疫系统和直接作用于血液癌细胞，克服传统免疫治疗中抗原异质性和免疫逃逸的难题。通过合成生物学和先进递送技术实现菌株的安全控制和功能定制，展现了显著的抗肿瘤潜力。文章不仅总结了当前的技术进展和临床前成果，还深入分析了关键技术和安全挑战，提出了创新性解决方案，强调了伦理和监管方面的考虑。未来方向包括基于多组学的患者精准分层和体内递送系统的优化，预示CRISPR微生物治疗在血液肿瘤免疫领域的广阔应用前景。 18. 复发或难治性中枢神经系统淋巴瘤中利妥昔单抗、地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂联合方案（R-DeVIC）回顾性多中心临床研究 期刊名称：Haematologica 影响因子：7.9 JCR分区：Q1 作者：Kudret Kama（一作），Kudret Kama（通讯） 单位：Department of Hematology, Oncology, Stem-Cell Transplantation and Palliative Care, Klinikum Stuttgart, Stuttgart DOI：https://doi.org/10.3324/haematol.2025.287982 摘要：暂无摘要内容。 总结：本研究为一项回顾性多中心临床研究，聚焦于复发或难治性中枢神经系统淋巴瘤患者，评估R-DeVIC方案（利妥昔单抗、地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂联合用药）的疗效和安全性。尽管摘要未提供具体数据，但该研究的创新点在于系统性地回顾并分析了该联合化疗方案在临床中的应用情况，为未来设计更有效治疗策略提供了临床实践依据，特别是在难治性神经系统淋巴瘤治疗领域中填补了疗效证据的空白。研究强调了多中心合作的重要性，有助于提高样本量和结果的普遍性。 19. 淋巴瘤治疗中纳米医学的协同创新：系统评价 期刊名称：J Transl Med 影响因子：7.5 JCR分区：Q1 作者：Yingying Zhang（一作），Zihang Chen（通讯） 单位：四川大学华西医院病理科 DOI：https://doi.org/10.1186/s12967-025-07249-w 摘要： 纳米医学在淋巴瘤治疗中的应用近年来取得了显著进展，本文系统回顾了纳米技术在淋巴瘤药物递送、诊断和治疗策略中的创新和协同效应。纳米载体通过提高药物的靶向性和生物利用度，显著改善了治疗效果并减少了副作用。同时，多功能纳米平台实现了诊疗一体化，增强了早期检测和个性化治疗的能力。本文还探讨了纳米医学结合免疫疗法和基因治疗的潜力，展望了未来临床转化的挑战和机遇。总体而言，纳米医学的协同创新为淋巴瘤患者提供了更精准和有效的治疗方案，推动了淋巴瘤治疗领域的突破与发展。 总结： 该系统评价全面梳理了纳米医学在淋巴瘤治疗中的多方面创新，尤其强调了纳米载体在药物递送和诊断中的协同作用，提升了治疗的精准度和安全性。文章创新性地整合了纳米技术与免疫疗法、基因治疗的结合，展示了未来多学科交叉融合的趋势和潜力。此外，作者对纳米医学临床应用中存在的障碍进行了深入分析，提出了促进技术转化的策略，具有重要的指导意义和实践价值。此文为淋巴瘤精准治疗提供了新的思路和理论支持，推动了纳米医学在肿瘤治疗领域的进一步发展。 20. 复合多糖褐藻糖胶通过激活STAT3通路增强抗CD19 CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤效果 期刊名称：Journal of Translational Medicine 影响因子：7.5 JCR分区：Q1 作者：Qingzheng Kang（一作），Xuanren Shi（通讯） 单位：深圳大学总医院血液与肿瘤科 DOI：https://doi.org/10.1186/s12967-025-07548-2 摘要： 【背景】尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法取得进展，但仍面临T细胞耗竭加剧和体内持久性差的难题。当前通过共表达细胞因子提升CAR-T功能的策略往往引发严重副作用，尤其是细胞因子释放综合征。因此，亟需开发更安全且可持续的营养干预手段以改善CAR-T的抗肿瘤疗效。褐藻糖胶（FO）是一种来源于海洋植物的生物活性多糖，已显示免疫调节和与传统化疗的协同潜力，但其在细胞免疫疗法中的作用尚未探明。本研究旨在阐明FO在非霍奇金淋巴瘤CAR-T治疗中的功能，并为其临床转化提供理论依据。 【方法】通过体外和体内实验研究FO对抗CD19 CAR-T细胞的影响，利用流式细胞术分析CAR-T细胞的记忆和耗竭表型，检测不同处理组CAR-T的细胞毒性和细胞因子释放，并在肿瘤移植小鼠模型中评估FO对CAR-T功能的辅助作用，同时通过抑制剂验证其激活的信号通路。 【结果】FO显著增强CAR-T细胞的记忆保持与耐耗竭能力，提高其抗氧化能力、增殖水平并减少活化细胞凋亡，从而提升并维持了CAR-T细胞在体外及异种移植模型中的抗肿瘤活性。机制研究显示FO通过激活STAT3信号通路，作为CAR-T细胞功能的增强剂发挥作用。 【结论】本研究揭示了FO作为免疫调节补充剂在增强CAR-T细胞抗肿瘤功能中的支持作用，显示其在非霍奇金淋巴瘤CAR-T治疗中的临床应用潜力。 总结：本研究创新性地发现海洋多糖褐藻糖胶能够通过激活STAT3信号通路，有效增强抗CD19 CAR-T细胞的记忆维持、抗耗竭能力和抗氧化水平，显著提升其体内外抗肿瘤效果。相比传统通过细胞因子共表达提升CAR-T功能但带来严重副作用的方法，FO作为一种营养干预策略，展现出更安全且可持续的潜力，为细胞免疫治疗尤其是非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法提供了新的辅助治疗手段和临床转化路径。 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1. 一线治疗后大B细胞淋巴瘤患者循环肿瘤DNA可测量残留病变的前瞻性验证 期刊名称：J Clin Oncol 影响因子：41.9 JCR分区：Q1 作者：Steven Wang（一作），Steven Wang（通讯） 单位：Department of Hematology, Amsterdam UMC-Location Vrije Universiteit, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands DOI：https://doi.org/10.1200/JCO-25-01712 摘要： [目的] 由于正电子发射断层扫描（PET）阳性预测值有限，治疗结束（EOT）时大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的疗效评估仍不理想。基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的可测量残留病变（MRD）检测提供了一种微创手段，可能改善预后评估。我们前瞻性评估了采用PhasED-Seq技术在一线LBCL患者治疗结束时的MRD检测。 [方法] 患者纳入HOVON-902前瞻性队列，接受根治性一线治疗。通过肿瘤活检或治疗前血浆识别并追踪相位变异（PV）。比较EOT ctDNA-MRD状态与国际预后指数（IPI）及EOT PET-CT对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的预后价值。 [结果] 136例中134例（99%）成功识别PV。EOT时83%患者MRD阴性，17%阳性。MRD阳性与预后不良显著相关：3年PFS阳性组17%，阴性组85%（HR 9.8，P=9.63×10^-12）；OS分别为43%与92%（HR 7.7，P=1.27×10^-6）。多因素分析显示MRD为独立预后因素。MRD阳性的阳性预测值优于PET（68% vs 56%，P≤.001），阴性预测值相似。MRD阳性患者在完全代谢缓解和非完全代谢缓解亚组中均有较高复发风险。 [结论] 本研究验证了PhasED-Seq技术在一线治疗LBCL患者中超灵敏ctDNA-MRD检测的临床价值，支持将MRD纳入临床疗效评估体系。 总结：该研究通过前瞻性队列验证了利用PhasED-Seq技术检测大B细胞淋巴瘤患者一线治疗结束时循环肿瘤DNA中可测量残留病变的有效性。结果显示MRD阳性患者的复发率和死亡率显著高于MRD阴性者，且MRD检测的阳性预测值优于传统的PET-CT检查。MRD作为独立预后指标，能够更准确地辅助判断患者预后，提示其在临床疗效评估中的潜在应用价值。 2. 预活检类固醇与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的诊断成功率 期刊名称：JAMA Netw Open 影响因子：9.7 JCR分区：Q1 作者：Sathwik Madireddy（一作），Ari Pelcovits（通讯） 单位：Division of Hematology/Oncology, Brown University Health, Providence, Rhode Island DOI：https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2025.48617 摘要： 【重要性】类固醇常用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的症状管理，但临床上长期存在预活检使用类固醇可能降低诊断准确性的担忧。系统性DLBCL患者中类固醇与活检结果的关联尚未被研究。 【目的】评估预活检类固醇使用是否影响新诊断DLBCL患者的诊断成功率。 【设计、地点与参与者】回顾性病例系列，涵盖2015年至2024年间，布朗大学附属三级学术医疗系统新诊断DLBCL的成人患者，排除复发、难治性DLBCL及原发中枢神经系统淋巴瘤患者。采用逻辑回归分析类固醇暴露（剂量、持续时间及停药天数）与诊断成功率的关系。 【暴露】活检前30天内使用类固醇。 【主要结局】初次活检DLBCL诊断成功率、重复活检比例及首次阴性活检至化疗启动时间。 【结果】320例患者中，48人（15%）接受预活检类固醇。类固醇组诊断成功率为83%，非类固醇组为81%，差异无统计学意义（PR=1.03，95%CI 0.89-1.18）。阴性首次活检患者的治疗启动时间在两组间无显著差异。类固醇剂量、使用时长及停药天数与诊断成功率无显著关联。活检方式显著影响诊断成功率：核心针和细针穿刺活检分别比切除和切开活检的诊断成功率低12%和69%。 【结论与意义】在320例DLBCL患者中，预活检类固醇使用并未降低诊断成功率或延迟治疗启动，活检方式对诊断成功影响最大，支持在淋巴瘤评估过程中合理使用类固醇的临床策略。 总结：本研究回顾了320例新诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，发现活检前使用类固醇不会显著影响活检的诊断成功率，也不会延迟后续治疗的启动。诊断成功率与活检技术关系更大，切除或切开活检优于针吸活检。该结果为临床中合理使用类固醇以缓解症状提供了证据支持，无需担心影响诊断准确性。 3. γδ T细胞淋巴瘤与肿瘤期菌状息肉病的鉴别诊断 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Nishita Jain（一作），Ashima Lowe（通讯） 单位：未提供 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.329 摘要：我们报告一例78岁会计师患者，既往有直肠癌和膀胱癌病史，出现快速发展的广泛皮肤病变，表现为红至紫色斑块和结节，迅速增大至5-6厘米。抗生素治疗无效，超声检查提示皮肤厚度异常，皮肤活检显示表皮变薄，基底层空泡样变及大量小淋巴细胞和组织细胞浸润。免疫组化证实为T细胞表型，CD8+细胞缺失CD5和CD2但保留CD7，Ki-67约30%。考虑为皮肤γδ T细胞淋巴瘤（PCGDTCL）或CD8+菌状息肉病肿瘤期，克隆性研究提示为成熟激活γδ T细胞克隆性增殖。伴有JAK3和MAPK1突变及TCR-γ和TCR-δ重排，影像学无系统性累及。经全身电子束治疗后完全缓解。PCGDTCL极为罕见，临床表现进展快，病理特征与菌状息肉病肿瘤期重叠，诊断及治疗复杂，需多学科协作制定个体化方案。 总结：本文报道一例罕见的原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤，患者表现为快速进展的多发皮肤病变，病理和免疫表型复杂，需与肿瘤期菌状息肉病鉴别。结合分子遗传学检测确认诊断，患者对全身电子束治疗响应良好。该病例强调了罕见皮肤T细胞淋巴瘤诊断的挑战性和多学科合作的重要性，以指导个体化治疗。 4. 儿童期发病的淋巴样丘疹病（LyP）病例报告：探讨LyP在儿童中的诊断难点 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Taherah Khan（一作），Tanya Bleiker（通讯） 单位：未提供通讯作者单位信息 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.331 摘要：淋巴样丘疹病（LyP）是一种罕见的原发性皮肤CD30+ T细胞淋巴增生性疾病，表现为反复出现的红斑结节，常见于四肢。发病机制尚不明确，可能与病毒感染有关。LyP在儿童中极为罕见，诊断困难且易与其他良恶性疾病混淆。本文报道一例2岁男童从8个月大开始出现非瘙痒性丘疹，经皮肤活检确诊为LyP。该病分为五种亚型，但对预后和治疗无明显影响。治疗包括局部类固醇、光疗及系统性甲氨蝶呤。LyP虽多呈良性，但与血液恶性肿瘤相关，需长期随访和密切临床病理结合诊断。 总结：本病例详细描述了儿童期LyP的临床表现及诊断过程，强调其诊断的挑战性和需警惕与其他疾病的鉴别。LyP虽罕见且多呈良性，但因其与血液系统恶性肿瘤的关联，需进行长期监测和综合诊断判断。治疗选择多样，需根据病情综合评估。该病例强调了临床与病理的紧密结合对于LyP诊断的重要性。 其他类： 1. 2001年至2022年美国儿童及青少年癌症发病率趋势分析 期刊名称：Cancer Discovery 影响因子：33.3 JCR分区：Q1 作者：Meredith S Shiels（一作），Meredith S Shiels（通讯） 单位：National Cancer Institute, Rockville, MD, United States DOI：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1493 摘要：我们利用美国癌症统计数据库的全国数据，估算了2001-2022年间0-19岁儿童及青少年癌症的年龄标准化发病率趋势。整体癌症发病率为每10万人中18.2例，2001-2016年间年增长0.94%，2016-2022年间年下降0.96%。淋巴瘤发病率在2001-2022年间每年增长0.49%。白血病发病率2001-2010年增长1.03%，随后趋于平稳。中枢神经系统肿瘤2001-2014年增长0.81%，2014-2022年下降2.10%。其他上皮性肿瘤2001-2013年稳定，2013-2016年上升，2016-2022年再次稳定。2022年新增约1040例儿童癌症诊断，相较于2001年的预期病例数。癌症分类、筛查及诊断技术的变化，连同潜在风险因素，可能共同影响了发病率的变动。 总结：该研究揭示了美国儿童及青少年癌症发病率在过去二十余年的变化趋势，显示整体发病率先升后降，不同癌种表现出不同的变化轨迹。技术进步和疾病分类调整对统计数据影响显著，同时提示环境和其他潜在风险因素的作用，强调需持续监测和深入研究癌症发病机制。 2. P087 不是单纯的真菌病——难治性皮肤T细胞淋巴瘤患者中的真菌感染案例分析 期刊名称：Br J Dermatol 影响因子：9.6 JCR分区：Q1 作者：Ji Fung Yong（一作），Kevin Molloy（通讯） 单位：未提供 DOI：https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf085.115 摘要：皮肤T细胞淋巴瘤的常见类型为真菌病样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）。本文报道5例在MF/SS治疗过程中被诊断为“真性真菌病”的患者，真菌感染表现为环状鳞屑性皮疹，病原均为红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）。患者均在抗真菌治疗后症状改善。MF/SS患者因表皮屏障受损和肿瘤微环境偏向Th2，易发生慢性皮肤真菌感染，且MF/SS的治疗（如局部皮质类固醇、光疗和系统疗法）会进一步抑制免疫功能，增加感染风险。研究强调在MF/SS患者中出现 atypical 新皮疹时，应考虑合并真菌感染的可能，避免误诊及延误治疗。 总结：这篇文章通过五个病例，说明MF/SS患者中真菌感染可能被误认为是疾病本身的进展，尤其在免疫抑制治疗期间。MF/SS患者因皮肤屏障和免疫状态异常，易发生真菌感染，且真菌感染临床表现与MF类似，易被忽视。及时进行皮肤活检和真菌培养对鉴别诊断和合理治疗至关重要。临床医生应警惕MF/SS患者新出现的非典型皮疹可能为继发感染，避免误诊导致治疗失败。 3. 酒精消费与癌症风险：四个生物库和联盟数据的孟德尔随机化分析 期刊名称：BMC Med 影响因子：8.3 JCR分区：Q1 作者：Susanna C Larsson（一作），Stephen Burgess（通讯） 单位：British Heart Foundation Cardiovascular Epidemiology Unit, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK DOI：https://doi.org/10.1186/s12916-025-04543-8 摘要：[背景] 酒精消费与癌症风险相关，证据最强的七种癌症包括乳腺癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、口腔癌、咽癌和喉癌。然而，孟德尔随机化支持因果效应的证据并不一致。[方法] 本研究进行全面孟德尔随机化分析，评估遗传预测的酒精消费与20种癌症风险的关联。使用95个与酒精消费相关的基因变异，主要分析包括欧洲血统的367,643名UK Biobank参与者、500,348名FinnGen参与者、169,312名All of US参与者和451,206名Million Veteran Program参与者，并在癌症特异性联盟中估计关联。[结果] 遗传预测酒精消费与总体癌症无显著关联（OR 0.96，p=0.45）。七种重点癌症中，头颈癌呈多重校正显著正相关（OR 1.51，p=0.001），结直肠癌（OR 1.21，p=0.035）和食管癌（OR 1.42，p=0.033）呈名义显著正相关。肝癌总体无显著关联，但Million Veteran Program和ADH1B-rs1229984变异显示名义显著正相关。乳腺癌无显著关联。肾癌（OR 0.64，p=0.0003）和子宫内膜癌（OR 0.56，p=0.0006）呈多重校正显著负相关，非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤及部分卵巢癌亚型呈名义显著负相关。癌症死亡率与酒精消费呈名义显著正相关，调整吸烟后减弱。研究限制包括基因工具的有效性、统计能力、检测率差异等。[结论] 研究支持酒精消费对头颈癌、食管癌和结直肠癌有一定因果影响，对肝癌证据不一致，对乳腺癌无证据，且表明酒精可能与某些癌症呈负相关。人类遗传数据未支持酒精消费导致所有癌症的观点。 总结：本研究利用孟德尔随机化方法分析遗传预测酒精消费与多种癌症风险的关系，发现酒精消费与头颈癌、食管癌及结直肠癌风险呈现一定正相关，但对肝癌和乳腺癌缺乏一致性证据。反而肾癌、子宫内膜癌及部分淋巴瘤和卵巢癌亚型显示负相关。总体来看，遗传数据不支持酒精是所有癌症的因果因素，提示酒精与某些癌症风险的关系更为复杂。 编辑：Dakota Z. 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！