Lorazepam

肺系疾病如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘、肺纤维化（pulmonary fibrosis，IPF）、肺癌等，与抑郁症的共病现象已获多项流行病学研究证实。数据显示，肺癌患者的抑郁发生率最高可达68%[1]；而在COPD患者群体中，抑郁症的患病率波动范围更为显著（7.0%～79.1%）[2]。这些结果不仅揭示了2类疾病之间密切的关联性，更凸显了该共病问题的严峻性及临床干预的紧迫性。然而肺系疾病与抑郁症共病的严重性不仅体现在较高的临床发病率，更源于其病理生理机制的复杂性。2类疾病在生理上相互影响，病理上彼此加剧：一方面，肺系疾病伴随的慢性炎症反应可导致病情反复发作，迁延不愈，从而诱发或加重抑郁状态；另一方面，抑郁症本身也会降低患者的治疗依从性与生活质量，进而加重肺功能损害，形成双向恶性循环。这一机制使共病患者面临更为严峻的健康结局和社会经济负担。当前，关于肺系疾病与抑郁症共病的临床现象及其发病机制研究正不断深入，然而，目前仍缺乏对这一领域研究现状、进展的系统性综述。在中医方面，共病所涉及的证候特征与治疗原则尚未明确，同时也缺乏针对性强、疗效确切的药物治疗方案。因此，深入探究肺系疾病与抑郁症的共病机制并制定有效的干预策略，已成为呼吸医学领域的重要内容，其对于改善患者预后、减轻疾病负担及优化医疗资源配置具有重要意义。本文基于中国知网、维普、万方、PubMed、Web of Science和世界卫生组织等数据库，开展了系统的文献检索与筛选工作，结合流行病学数据并运用CiteSpace分析工具，对肺系疾病与抑郁症共病的发病机制及相关药物治疗进展进行了全面梳理与总结。同时，以“肺-脑轴”为切入点，深入探讨肺脑交互作用在共病发生、发展中的关键作用，为未来药物研发和临床治疗策略的优化提供新思路；并推动多学科交叉研究的进一步发展，为共病的综合防控提供新策略与新方法。1 中医理论视域下肺系疾病与抑郁症共病的内在关联研究中医理论认为，肺系疾病与抑郁症关系密切，二者常互为因果，形成恶性循环。其核心病机根于《素问·阴阳应象大论》“肺在志为忧”之论。肺主一身之气，司宣发肃降。若肺脏病变致气血津液失调，则易生忧悲情绪，此谓“因病致郁”；反之，过度悲伤则“悲则气消”，耗伤肺气，影响肺气的宣发肃降，导致加重肺系疾病，此为“因郁致病”。二者交互影响，使疾病迁延难愈。究其根本，此共病关系虽以肺为核心，然其发生、发展常累及肝、脑、肺、脾、肾等多脏腑功能失调，以下将从脏腑理论阐述二者共病病机。1.1 “肝升肺降”理论尽管肺系疾病与抑郁症在现代医学中分属呼吸与精神系统，但在中医“整体观”指导下，二者在病机上均与肺、肝两脏密切相关。肝与肺二者既五行相克之制，又赖气机升降相因。因此，从肝肺关系解释肺系疾病与抑郁症共病，具有深厚的理论依据。“肝生于左，肺藏于右”。生理状态下，肺气肃降可制约肝气过度升发，维持平衡状态。肝发生病变时，这种平衡被打破，会反过来侵蚀肺，形成相侮关系，影响肺部功能[3]。从气机升降角度看，肝在左主升，肺于右主降，木郁不生，则肺气不降；肺气不降则上逆成咳，肝郁而气结，抑郁成疾[4]。因此，肺系疾病患者的肺功能异常，气机不畅，气郁结于内，导致抑郁；反之，抑郁情绪也会影响肺的肃降，二者互相影响，加重病情。现代临床研究亦支持这一理论。燕晓茹等[5]发现肺癌与抑郁症共病的核心病机为肝失宣泄、肺失肃降；叶知锋等[6]发现晚期肺癌伴抑郁状态患者的中医辨证型以肝郁证、气滞证等多见；佟歌等[7]提出该共病病机关键在于肝、肺气机失调，继而导致精血津液运行不畅成痰成瘀，邪盛正虚恶性循环，使患者身心削减。综上，肝肺气机失调是肺系疾病与抑郁症共病的核心病机。临床治疗应注重肝肺同治，以疏肝解郁、调畅肺气为法，恢复左升右降之机，从而达到改善躯体症状与情志状态的双重目的。1.2 “肺脑相系”理论肺脑共病涵盖多种疾病，其中肺性脑病是一种典型代表。肺性脑病是指在慢性胸肺疾病基础上，因呼吸功能衰竭导致低氧血症和高碳酸血症，继而引发一系列精神障碍和神经症状的综合征[8]。研究表明，COPD患者易发生肺系脑病，其发生率与抑郁状态有关；而肺性脑病引起的神经精神异常又会进一步加重患者的抑郁状态[9]；陈铭等[10]采用孟德尔随机化方法进行分析，发现间质性肺炎与抑郁之间存在正向因果关系。这些研究为理解肺系疾病与抑郁症之间的共病病机提供了依据。从生理和病理角度看，肺与脑密切相关，肺气失调可能影响脑的正常功能，从而参与抑郁症的发生、发展。肺和脑的关系在中医理论中极为密切。脑为“元神之府”，作为人体的生命中枢，主宰并调节一切生理活动。人的精神、意识、思维和情志活动皆由脑所主。肺为“魄之处也”，魄受神经元的控制藏于其中，并行与肺。肺脑之间的经络互相通达，手太阴肺经的经气与脑相互通达，手少阴心经、足厥阴肝经、足少阴肾经三者的循行也使手太阴肺经与脑间接起到连通的作用。肺脏的作用是运行输布气血、促进经气的正常流动，通过络脉上濡脑络；脑中精微物质充足，脑神充沛，则能统御肺气，维持其宣降有度、络脉通利。二者相辅相成，共同维系人体气机调畅与神志安定[11]。肺系疾病患者肺出现病变会导致生化不足，神失所养，加之外界不良刺激，易产生悲忧情绪。此气机逆乱可上扰于脑，从而诱发抑郁症。反之，抑郁患者因“神失所养”、心神不宁，亦可影响气血正常运行，阻碍肺气宣发与肃降。长期抑郁状态导致肺气郁闭，又进一步加重患者呼吸系统症状与病情，形成恶性循环。现代研究提出的“肺-脑轴”学说，为理解肺-脑双向交互作用提供了机制支撑。研究表明，肺系疾病可通过炎性因子等物质，经特定传导通路引发全身性免疫反应，进而影响中枢神经活动与功能。徐阳等[12]基于该学说，针对特发性IPF合并抑郁症的治疗，提出“祛邪通络以调神”“补肺通络以养神”的论治思路，强调在通络祛邪、补益肺气的基础上调神机，为临床诊治提供了重要参考。1.3 “培土生金”理论黄丽萍[13]采用Logistic多因素回归分析显示，COPD稳定期患者无论病情轻重，若合并焦虑或抑郁状态，其证型均以肺脾气虚、痰瘀阻肺为主。另有研究进一步表明，肺脾气虚与心神失养是COPD合并焦虑抑郁的关键病机。因此，从肺脾关系的角度认识肺系疾病与抑郁症的共病机制，具有重要的理论及临床意义。中医认为，脾胃为后天之本、气血生化之源。脾胃健运则气血充足，能够为肺气的正常运行提供物质基础；同时，肺气的宣发肃降功能正常，也有助于脾胃的运化功能。脾胃与脑密切相关，脾胃运化正常则气血充盛，脑髓得以滋养。若肺气失调，可影响脾胃运化，导致气血生化不足、脑髓失养，从而引发情志障碍。如肺气虚弱可致脾虚，气血亏虚，脑神失养，出现情绪低落、疲倦乏力等症状，长期可能发展为抑郁。另一方面，脾虚也可致肺气不足、心神失养，进而促使肺系疾病与抑郁症共同发生、发展。“培土生金”法即通过补益脾土，使气血生化有源，心神得养，从而缓解抑郁情绪；同时，籍“土能生金”之机，补益肺脏，实现治病求本、标本兼顾的目的。多项研究表明，培土生金法不仅可改善COPD患者咳嗽、咳痰等症状，还有助于改善其抑郁情绪[14]。1.4 “肺肾相生”理论有研究指出，当COPD发展至后期，肺脏虚弱可进一步累及肾脏功能[15]。中医理论认为，肾藏精，主骨生髓，髓充于脑。肾精充足，方能上濡于脑，精可化气，气能化神，神定则气清，从而维持正常的神志活动。李时珍也曾提及：“脑实则神全，神全则气全，气全则形全，形全则百关调于内，八邪消于外”。然而，在肺系疾病后期，肺虚可致肾气受损，出现“金不生水”之象。肾气衰弱、肾精亏虚，则脑髓失去滋养。髓海空虚、神明失养，五脏神志活动失去统摄，患者可能出现情绪异常，如喜怒无常、悲忧无度、思虑过度、郁郁寡欢等，最终可发展为抑郁症。中医强调人体为有机整体，脏腑之间相互关联。肺系疾病与抑郁症的共病现象正体现了多脏腑之间的复杂联系（图1）。提示某一脏腑发生病变往往殃及其他脏腑、影响多项功能。因此，临床诊治不应局限于病变脏腑，而应秉承整体观与系统思维，坚持辨证论治，从而充分发挥中医药在防治肺系疾病与抑郁症共病中的特色与优势。2 现代药理视角下的肺系疾病与抑郁症共病机制探究基于CiteSpace的分析结果显示，2002—2024年，“肺系疾病与抑郁症共病”相关研究的年度发文量呈整体上升趋势（图2-A）；关键词聚类分析表明，肺系疾病与抑郁症之间存在紧密关联（图2-B、C）；时间线分析进一步显示，抑郁与肺癌、慢阻肺等聚类在时间线出现明显交汇，表明该领域自2000年以来持续成为研究热点（图2-D）。但二者疾病的共病关系并非简单叠加，而是涉及多系统、多通路之间复杂的交互作用（如“神经-免疫-微生物”轴），彼此相互影响、形成互为因果的病理循环。深入解析其分子机制与调控网络，不仅能为理解疾病本质提供新的理论视角，也为临床早期精准干预及多靶点整合治疗策略的制定奠定坚实的科学基础。2.1 神经系统失衡：单胺递质紊乱与神经可塑性损伤2.1.1 下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴HPA轴作为神经内分泌系统的关键组成部分，参与调控机体对生理、心理压力的应激反应，及相关激素的合成。慢性肺病导致HPA轴过度激活，敏感性增强，皮质醇水平升高；然而，靶器官（如肺、脑）中的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）敏感性下降，从而引发炎症反应失控和神经保护功能减退。有研究发现，COPD患者的HPA轴活性降低，但同时伴有血清皮质酮水平显著升高。过高的皮质酮（醇）与抑郁发生、发展密切相关[16]；动物实验也表明，长期注射皮质酮可诱导啮齿动物出现抑郁样行为。抑郁患者常伴有HPA轴持续亢进，该状态进一步促进炎症因子水平上升。细胞因子通过与细胞相互作用，可导致支气管平滑肌收缩、痉挛和分泌增加，进而影响肺通气功能，甚至诱发或加重哮喘等呼吸系统疾病[17]。糖皮质激素能改善COPD患者的炎症状态和肺功能，但长期使用可能导致海马等情感相关脑区中糖皮质激素受体持续激活，引发受体功能失调，从而增加抑郁发生风险。抑郁症患者常出现GR功能受损。并伴有海马体积缩小，这些变化可能进一步加重肺病患者的应激反应。研究表明，长期使用糖皮质激素是COPD患者并发抑郁的重要因素之一[18]，也有证据证实该类药物的使用会增加COPD患者焦虑和抑郁症状的发生风险。2.1.2 自主神经系统自主神经系统是肺-脑间双向沟通的重要桥梁，其中迷走神经发挥主要作用，负责将中枢神经系统的信号传输到肺部，并将肺部感知信号反馈回中枢。迷走神经受到刺激后，可通过M型胆碱受体引起支气管平滑肌收缩，增加气道阻力。COPD、哮喘等肺系疾病患者因长期缺氧或气道阻力增加，激活交感神经，导致肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺释放增加。研究表明，自主神经功能异常与多种神经性疾病的发生密切相关。交感神经过度兴奋不仅会降低β2受体敏感性，加剧气道收缩；还可促进全身性炎症，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高，而慢性炎症状态被认为是抑郁症重要病理机制之一。另一方面，抑郁情绪可刺激大脑皮层，提高迷走神经兴奋性，进而促进黏液分泌、引发平滑肌痉挛和过度咳嗽。这些反应又可进一步加重肺系疾病的病情[17]。如IPF及COPD患者常存在迷走神经传导功能异常，并伴有呼吸困难、咳嗽、平滑肌紧张性增高、黏液分泌增多等症状[12]。2.1.3 神经源性因子肺系疾病如肺癌可能通过刺激中枢神经系统，引起脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）等神经源性因子的异常高表达，从而参与抑郁症状的发生。BDNF作为一种神经营养因子，对中枢神经系统具有保护作用，并在抑郁症的发生、发展中扮演关键作用。它可有效调节海马和前额叶皮层的神经发生、突触可塑性等。NSE则是主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞中的烯醇化酶同工酶，对神经元损伤高度敏感，其水平可反映中枢神经元损伤程度、病情进展及预后等。研究发现，肺癌患者血清NSE水平显著升高；抑郁症患者血清中BDNF降低、NSE升高，且NSE浓度与抑郁程度呈正相关[19]；合并抑郁症的肺癌患者血清NSE水平也与抑郁症严重程度正相关[20]。此外，其他肺系疾病如哮喘产生的神经激肽和P物质（源于肺内神经源性炎症）也可直接作用于中枢神经系统，促进焦虑状态的发生[21]。神经源性因子经由肺迷走神经参与构建肺脑轴。动物实验研究表明，间充质基质细胞分泌的BDNF可通过原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）激活小鼠肺感觉神经元[22]。此外，TrkB激动剂对重度抑郁症雄性小鼠具有显著疗效。BDNF与TrkB结合后，可激活细胞内磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）等下游信号通路，从而调节突触可塑性、上调某些单胺类神经递质受体的表达，并促进神经元的修复及再生等作用。另一方面，炎症因子通过血脑屏障进入脑区后，可增强5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和多巴胺等神经元活性，进而提高单胺类神经递质的再摄取；同时，还会抑制色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）活性，减少5-HT生物合成，最终导致突触间隙中可利用单胺类神经递质浓度显著降低。这些发现不仅为深入理解肺系疾病与抑郁症共病的潜在机制提供了关键线索，更为未来相关疾病的治疗策略的探索指明了新方向。2.1.4 神经递质水平异常抑郁症的发生、发展与5-HT、多巴胺和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等神经递质的失衡密切相关。在肺系疾病中，慢性缺氧和炎症反应可能进一步干扰脑部的神经递质的合成与代谢，如降低与5-HT合成密切相关的色氨酸前体的可利用性，并影响C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症指标的水平，从而导致神经递质浓度下降，加重抑郁症状[23]。5-HT是一种重要的神经递质，与情绪、意志力等心理过程密切相关。在慢性肺系疾病中，持续的炎症反应常伴随系统性炎症，表现为IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高。这些炎症因子可激活吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），促使色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径，从而减少5-HT合成前体——色氨酸的可用性，导致中枢5-HT水平下降。进一步，5-HT功能不足已被广泛认为是抑郁症的核心病理机制之一。崔子龙等[24]研究发现IPF联合抑郁模型大鼠血清与肺组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的蛋白及mRNA表达均高于对照组，而血清及海马组织中5-HT水平显著降低。多巴胺在调节情绪和认知功能中具有重要作用，其水平不足与焦虑加剧、精力下降和注意力减退密切相关。慢性肺部疾病患者因长期缺氧和持续炎症状态，常出现多巴胺水平降低。研究发现，COPD合并抑郁症大鼠脑内胺类神经递质如5-HT和多巴胺的含量显著降低[25]。多巴胺功能低下与抑郁症的发生、发展及症状恶化密切相关，特别是认知功能障碍和快感缺失等。NE在调节情绪和应激反应中发挥关键作用。NE水平偏低通常与动机缺乏和快感缺失相关。慢性肺部疾病患者常伴有NE水平下降，而NE水平的降低又进一步引发疲劳、注意力不集中等抑郁相关症状。2.2 免疫炎症风暴：细胞因子介导的“神经-免疫”交互作用2.2.1 免疫因子理论肺系疾病与抑郁症共病的发生与免疫因子失衡密切相关，系统性炎症反应是二者共病的病理基础。患者肺部感染不仅引发局部炎症，亦会引起全身性炎症反应。IL-6、IL-8、花生四烯酸、CRP等炎症介质在肺组织中募集和活化，触发炎症级联反应，进而扩展为全身炎症，破坏血脑屏障，引起神经元死亡与脑功能损伤。这些变化可进一步导致神志异常和情绪障碍，最终促进抑郁的发生、发展[16]。此外，细胞因子还能通过调节神经递质代谢及干扰神经内分泌功能等机制参与抑郁症的发病过程。研究发现，特发性IPF的发病与高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）蛋白、TNF受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）及p38 MAPK/NF-κB信号通路等炎症相关分子密切相关[26]。其中，p38 MAPK/NF-κB通路作为经典的炎症信号转导途径，也与抑郁症中应激相关的炎症反应有关。临床研究进一步表明，肺癌合并抑郁患者血清中的IL-6和IL-1β、TNF-α等炎性因子水平显著高于健康人群，且其浓度与抑郁严重程度呈正相关[19]。多项研究证实，COPD所伴随的全身性炎症反应与抑郁症之间存在双向病理关联。长期吸烟作为COPD的独立危险因素，与抑郁症形成复杂的相互作用：一方面，抑郁患者大多有吸烟史；另一方面，吸烟者也更容易出现抑郁状态[27]。2.2.2 免疫应答理论肺系疾病可引发机体免疫应答以消灭病原体，但免疫应答的过度活化可能损害中枢神经系统，进而导致抑郁、焦虑等精神疾病。如在脂多糖诱导的慢性肺部感染大鼠模型中，循环炎症标记物如基质金属蛋白酶9和TNF-α通过多种机制进入中枢神经系统，激活胶质细胞，并加剧神经细胞死亡[28]。同时，抑郁状态又可削弱机体抗病毒和抗细菌感染等免疫功能，进而诱发或加重肺系疾病。这一双向作用机制可能是肺系疾病与抑郁症共病的重要病理基础。临床研究也发现，伴发抑郁症的COPD患者更易出现免疫功能失调，具体表现为淋巴细胞增殖能力下降和自然杀伤细胞活性降低等。2.3 酸中毒和电解质紊乱酸中毒与电解质紊乱理论为理解肺系疾病与抑郁症的共病机制提供了新视角：脑缺氧及二氧化碳潴留。多数肺系疾病患者存在呼吸功能障碍，甚至呼吸衰竭，导致脑细胞转为无氧代谢，酸性代谢产物积累引发酸中毒。以急性呼吸窘迫综合征患者为例，由于其肺功能不全和换气不足，肺泡氧分压（PO2）下降而二氧化碳分压（PCO2）升高，进而引起动脉血PCO2上升和pH值下降，出现高碳酸血症与电解质紊乱，最终诱发呼吸性酸中毒及二氧化碳麻醉。这一系列病理变化可进一步导致脑组织缺氧和水肿，造成中枢神经系统受损，从而促进抑郁等精神障碍的发生[16]。2.4 微生态失调：“肺-肠-脑”轴的多向调控2.4.1 “肺-脑”轴肺部微生物可通过调节中枢神经系统内的免疫细胞活性，甚至穿过血脑屏障，在自主神经系统中形成促炎环境；相反，当神经元发生坏死时，会释放多种介质，如HMGB1、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、钙结合蛋白（S100 calcium-binding protein B，S100B）等。这些物质可经由受损的血脑屏障进入血液循环，诱发全身性促炎反应，最终导致肺组织损伤[29]。2.4.2 “肺-肠-脑”轴除肺-脑微生物的直接作用外，微生物群在肺、肠、脑之间进行多向交互串扰，形成“肺-肠-脑轴”。呼吸道和肠道中的微生物群失调与免疫反应的改变和肺部疾病的发展有关，形成“肺-肠”轴之间的致病性联系，并形成相互影响的循环机制。一方面，肺部感染引发的炎症反应可通过体循环进入胃肠道，加剧其黏膜损伤和功能紊乱；另一方面，胃肠功能受损不仅促进炎症介质生成并进入体循环，还会削弱营养吸收、抗氧化能力和其他保护性机制，进一步加剧肺部损伤[30]。研究显示，在呼吸道疾病期间，肠道与呼吸道微生物群均会失调，通常表现为变形菌门和厚壁菌门的异常增殖。肺、肠微生态失衡使机体免疫下降和代谢障碍，从而诱发或加重呼吸道感染。而呼吸道感染又可能引起继发性细菌感染，全身炎症细胞因子和上皮代谢改变进一步扰乱肠道微生物群，导致肠道炎症、上皮屏障破坏和抗菌肽产生减少，最终可能引起继发性肠道感染。肺病患者的肠道菌群紊乱还可通过多种代谢产物（如短链脂肪酸、支链氨基酸和肽聚糖、色氨酸衍生物等）影响中枢神经系统，导致神经可塑性下降、海马神经元损伤和神经递质平衡失调，从而诱发或加重抑郁症。肠道微生态失调被视为抑郁症发生的重要机制之一，其典型特征包括肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、理研菌科（Rikenellaceae）、氨基酸球菌科（Acidaminococcaceae）、紫单胞菌科（Porphyromonadaceae）、梭杆菌科（Fusobacteriaceae）等菌群丰度的升高，及乳杆菌属Lactobacillus、罗斯氏菌属Roseburia等菌群丰度的减少[31]。肺系疾病与抑郁症共病机制分析见图3。3 肺系疾病与抑郁症共病的中药、化学药及其联用治疗策略肺系疾病与抑郁症共病现象已成为当代医学研究的重要议题。二者通过“免疫-神经-微生物”多维交互轴形成复杂的双向病理循环，显著增加了临床干预的和治愈难度。基于这一机制认识，当前前沿研究正致力于发展多靶点、多通路的整合治疗策略。本文系统梳理了中药、化学药及中西医协同治疗方案的最新进展，旨在构建创新性临床治疗范式，开拓个性化患者康复路径，推动多学科交叉融合，并为未来精准化治疗方案的优化提供理论依据和方法学支持。3.1 肺郁共病的化学药物治疗：从一线用药到多元策略选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）是目前临床一线抗抑郁药物，其代表药物有氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、艾司西酞普兰、氟伏沙明。该类药物在肺系疾病和抑郁症共病患者中也应用广泛，并显示出显著的临床疗效。研究表明，盐酸舍曲林不仅能显著改善慢性肺源性心脏病合并抑郁患者的糖代谢水平，且对脂代谢和心肺功能无不良影响，同时还可提高患者的服药依从性，且未明显增加不良反应[32]。帕罗西汀在辅助治疗COPD合并抑郁症时，可同时减轻抑郁症状并减少COPD发作[33]。一项系统评价与荟萃分析显示，帕罗西汀在改善肺功能、血气指标、情绪状态及提高生活质量方面具有显著优势[34]。此外，高天波等[35]研究发现氟伏沙明可显著改善COPD患者的焦虑与抑郁状况。艾司西酞普兰和西酞普兰在COPD辅助治疗中也表现出色：艾司西酞普兰可减轻患者的焦虑、抑郁情绪，改善心肺运动功能，具备较高的临床推广价值[36-38]；西酞普兰因其对肝细胞中细胞色素P450酶影响较小，不影响其他药物的血药浓度，适用于伴有躯体疾病的抑郁症患者。并在呼吸系统疾病与抑郁症共病的治疗中，西酞普兰可显著改善焦虑抑郁程度，减轻心理压力，增强治疗依从性，全面提升患者的生活质量[39]。综上，SSRIs类药物不仅能有效缓解患者的负面情绪，还能显著提高其治疗依从性，为肺系疾病与抑郁症共病患者带来了新希望。除SSRIs类药物，三环类抗抑郁药物（tricyclic antidepressants，TCA）、5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）也被用于二者共病的治疗。尽管这2类药物在不良反应方面较SSRIs稍显突出，但仍为共病患者提供了新的治疗选择。良好的认知状态有助于共病患者更好地配合肺疾病的治疗与管理。以文拉法辛和度洛西汀为代表的SNRIs类药物，不仅能显著缓解抑郁症状，还在改善认知功能方面展现出独特优势。临床研究证实，文拉法辛可改善COPD患者的焦虑及抑郁症状，并提高生活质量，具有明确临床应用价值[40-41]；但需注意其可能引发血压升高，治疗期间应密切监测血压变化。度洛西汀则可有效改善非小细胞肺癌术后抑郁患者的认知障碍和睡眠障碍等问题[42]。此外，苯二氮䓬类药物（benzodiazepines，BZDs）如阿普唑仑也可有效缓解抑郁症状，但存在不良反应较大、长期服药易产生依赖性及突然停药可能引发戒断症状反应等问题[43]。地西泮和劳拉西泮则通过调节去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺系统发挥治疗作用。根据美国精神病学会指南，BZDs可作为辅助治疗，用于共病焦虑障碍的抑郁症患者（II级推荐）。然而，由于BZDs可能抑制呼吸，COPD患者需谨慎使用；对于共病物质使用障碍的患者，也应在严密监测下审慎选择使用（I级推荐）。3.2 中药多维干预：肺系疾病与抑郁症共病的特色治疗策略中药凭借其多靶点、多通路和整体调节的治疗特点，在疾病防治中展现出独特价值，备受研究者和患者青睐。在当前医学发展与临床实践的背景下，中药治疗以其系统调节的特色和优势，已成为备受瞩目的热点领域，引领传统医药与现代医学融合发展的新趋势。3.2.1经典方剂在肺系疾病与抑郁症共病治疗中的应用逍遥散是抗抑郁经典名方，由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、薄荷、生姜和甘草8味药组成，既能疏肝解郁，又能养血健脾[44]。在肺系疾病与抑郁症共病的临床治疗中，逍遥散具有“低不良反应、多靶点、多通路”的整合调节优势。与SSRIs类抗抑郁药物常见的胃肠道反应、性功能障碍等不良反应，及糖皮质激素潜在的免疫抑制风险相比，逍遥散在疗效与安全性之间展现出更理想的平衡。该方通过柴胡皂苷、白芍苷等成分及其协同作用，靶向调节神经递质（5-HT/NE）、炎症因子（IL-6/TNF-α）及HPA轴功能，同步抑制NF-κB促炎通路、激活BDNF/TrkB神经可塑性通路，并参与调节“肠道菌群-肺-脑轴”代谢互作，实现抗抑郁与肺保护的双向干预，凸显中医复方“异病同治”的多维调控特色[45]。研究显示，逍遥散在治疗抗结核药物所致肝损伤的肺结核患者中效果显著[46]；对肺癌与抑郁症共病亦具有良好的疗效，是治疗肺癌相关抑郁的常用方剂。一项针对87例患者的临床观察表明，加减逍遥散能有效治疗COPD合并抑郁，且中医证候评价疗效显著[47]。另有研究表明，逍遥散可改善COPD合并轻中度抑郁患者的抑郁症状，减少住院次数和急性加重频率[48]。柴胡疏肝散由柴胡、香附、川芎、陈皮、枳实和甘草组成。方中柴胡功善疏肝解郁，用以为君；香附理气疏肝，川芎活血行气，二药相合，助柴胡以解肝经之郁滞，并增行气止痛之效；陈皮与枳壳理气行滞，芍药养血柔肝，甘草调和诸药；诸药相合，滞散郁解[49]。研究显示，柴胡疏肝散临床疗效显著，尤其适用于肺肿瘤相关抑郁的治疗。临床研究证实，该方可有效改善COPD急性加重期患者的焦虑和抑郁症状，疗效确切且不良反应发生率低[50]。动物实验进一步表明，其抗抑郁机制可能与调节大鼠额叶皮层BDNF/TrKB信号通路及单胺类神经递质含量有关[51]。血府逐瘀汤由当归、生地、桃仁、红花、牛膝、川芎、桔梗、柴胡、赤芍、枳壳和甘草组成，具有活血化瘀、行气止痛之功效[52]。研究显示，在针对肺癌相关抑郁患者的临床应用中，该方不仅显著改善患者的抑郁症状，还有效调节其中医证候[53]。这一结果为中医药干预肺癌相关抑郁提供了有力的实证支持，充分彰显了中医药在肿瘤治疗中的独特价值与显著优势，进一步拓展了其在肿瘤综合治疗中的应用前景。3.2.2 现代复方制剂在共病管理中的应用芪珍胶囊由黄芪、珍珠、三七、重楼等组成，具有益气化瘀、清热解毒、散结消肿之功效。方中黄芪补气固表，珍珠镇心安神，二者配伍，共奏益气安神之效；三七活血化瘀，重楼清热解毒，2药相合，共达活血解毒之功。全方诸药协同，适用于气虚血瘀兼有热毒之证。研究表明，芪珍胶囊可显著提高CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+的值，对气虚血瘀兼瘀阻化热型非小细胞肺癌患者具有增强疗效、改善症状及调节免疫功能的作用[54]。佟歌等[7]指出针对肺癌与抑郁共病属肺虚肝郁血淤证者，可采用柴胡疏肝散配伍芪珍胶囊进行治疗。芪白平肺胶囊由黄芪、人参、薤白、川芎、五味子、葶苈子、地龙等组成，具有益气活血、化痰祛瘀之功效，适用于COPD等疾病所致肺气虚、痰瘀阻肺证[55]。研究发现，该胶囊可有效改善COPD合并抑郁障碍患者的临床症状[56]。动物实验表明，其作用机制可能与提高COPD合并抑郁大鼠脑内单胺类神经递质5-HT、多巴胺水平有关，从而缓解抑郁状态，为芪白平肺胶囊临床治疗COPD合并抑郁提供了实验依据[57]。玉屏风颗粒是由黄芪、白术、防风等组成的复方制剂。3药配伍，共奏益气固表、扶正祛邪之效，常用于治疗表虚自汗、体虚易感冒及慢性呼吸道疾病。临床研究表明，玉屏风颗粒有助于提高COPD的治疗效果，改善患者的焦虑、抑郁情绪，并提升肺功能[58]。3.2.3 特色复方在共病中的应用经典方剂是中医理论的核心基础。相较于经典方剂，现代复方制剂通常具有更明确的疾病针对性，并得到更为系统的现代药理学研究支持；而与普通现代复方相比，特色复方进一步凸显了在应对复杂共病方面的特殊组方思路和临床定位。特色复方源于经典方剂，通过精准化裁和功效强化，将传统理论契合现代疾病共病的复杂特征。其特色主要体现在病机的整体把握、治疗目标的多元性及组方方法的创新性，致力于实现“躯体-心理”层面的双重干预。舒郁化痰汤的组方基于“肺主忧伤，肝肺相关”的中医理论，并借鉴明代《摄生众妙方》所载“解郁化痰丸”化裁而来。全方由香附、合欢皮、郁金、青黛、橘红、桔梗、海粉（另研）、瓜蒌仁、连翘和天竺黄组成，体现了化痰清热与舒郁疏肝并重的治法。方中香附理气解郁，郁金活血疏肝，合欢皮解郁宁心，3药协同共调情志；连翘与青黛相配，共奏清热疏肝、散结化痰之效；橘红燥湿利气，桔梗宣肺开提，二者契合“治痰先理气”之旨，助肺气宣肃、痰浊消降；海粉养阴清热化痰，天竺黄清化热痰，瓜蒌仁化痰通便，使腑气通而肺气降，蕴热得泄。临床研究表明，该方用于COPD伴抑郁治疗时，既可显著降低血清炎症因子水平，又能改善肺功能及抑郁症状，实现身心双重调护[59]。通肺解郁颗粒由柴胡、川楝子、青皮、白芍、香橼、降香、栀子、黄芩、石菖蒲、合欢皮、炒枣仁、琥珀免煎颗粒组成。全方以柴胡为君，功擅疏肝解郁，配伍川楝子、青皮、香橼理气宽中，白芍柔肝养阴，降香、栀子、黄芩清热降火；更佐以石菖蒲开窍醒神，合欢皮、炒枣仁、琥珀宁心安神。诸药合用，共奏疏肝理气、解郁安神之效。临床研究显示，对COPD合并抑郁患者应用通肺解郁颗粒，不仅能有效改善患者抑郁症状，还可增加肺功能并提升生活质量[60]。该方体现了“调畅气机以利肺，疏解郁结以安神”的治疗理念，为此类复杂共病提供了安全有效的中医药治疗策略。丹贝益肺方由平贝母、黄芪、丹参、柴胡等中药组成。全方共奏化瘀通络、益气养阴之功效，临床适用于IPF所致痰瘀阻络、气阴两虚证。蔡萧君等[61]结合代谢组学技术开展研究发现，丹贝益肺方对IPF合并抑郁症患者具有一定的疗效，其机制可能与调节碳水化合物、血磷脂酰胆碱及多种氨基酸的代谢通路有关。进一步临床观察表明，该方能显著改善对肺间质纤维化合并抑郁、焦虑患者的临床症状，为IPF合并焦虑、抑郁患者的治疗提供了新思路和希望[62]。3.2.4 活性单体成分在共病中的应用金丝桃素、贯叶金丝桃素和金丝桃苷是贯叶连翘提取物的主要成分，常用于治疗轻、中度抑郁症。与TCA、SSRIs、单胺氧化酶抑制剂及新型抗抑郁药相比，其抗抑郁疗效相当，但不良反应更少。研究显示，在轻中度抑郁症治疗中，贯叶金丝桃表现出与氟西汀相当的疗效，并具备替代潜力；同时，其在不良反应发生率和复发率方面显著低于氟西汀，这一优势增强了其在临床治疗中的竞争力。其抗抑郁机制涉及调节单胺类神经递质、提高BDNF表达、调节HPA轴功能、抗氧化应激和保护脑神经细胞等多重途径[63]。此外，金丝桃苷在治疗COPD、肺炎等肺系疾病中亦表现出独特优势，为肺系疾病与抑郁症共病患者提供了更安全、有效的治疗选择[64]。3.3 中西药协同增效：肺系疾病与抑郁症共病的创新治疗模式化学药虽见效较快，但常伴随明显不良反应，且在全面改善患者症状和生活质量方面存在局限性。中医药是我国传统医学的瑰宝，其“整体观念”与“辨证论治”的核心思想，与西医的精准治疗形成有效互补。我国学者创新提出“中西药联用”理念，实现了现代医学与传统医学的有机融合，建立了协同干预的新范式。该模式通过多维度作用机制，不仅增强了治疗效果，也减轻了药物不良反应，从而显著提高了患者的治疗依从性[65]。中西药联用优势互补、增效减副。针对肺系疾病与抑郁症共病这一临床难题，中西药联用模式以其独特的整体调节与精准干预的双重策略，为患者提供了更全面、更具个体化的治疗选择。3.3.1 抗抑郁化学药＋经典方剂增效减毒韩萍等[66]发现大补肝汤联合文拉法辛可有效改善COPD合并抑郁症患者的负性情绪，并提升生活质量。另一项关于逍遥散加减联合黛力新治疗该病的研究表明，与单一药物治疗相比，联合治疗显著提高总有效率、降低汉密尔顿抑郁量表评分、改善肺功能指标，并减少药物不良反应，证实其具有更优的临床疗效[67-69]。临床研究还发现，舒肝解郁胶囊联合噻托溴铵可显著改善尘肺合并COPD伴抑郁症状患者的肺功能、通气能力和免疫功能，同时缓解抑郁症状，降低气道阻力及痰细胞因子水平，全面提升患者生活质量[70]。度洛西汀联合舒肝解郁胶囊治疗可有效改善肺癌术后抑郁患者抑郁状态、认知障碍和睡眠障碍，提高患者生活质量，且无观察到明显不良反应[71]。此外，多项临床研究证实，在化学药治疗的基础上配以具有“培土生金”功效的中药，能显著提升COPD患者的生活质量[72-73]。3.3.2 抗纤维化药＋复方协同调控吡非尼酮联合逍遥散通过抑制p38 MAPK/NF-κB炎症通路，减少炎症因子释放，减缓IPF的进展，其效果优于单用吡非尼酮。此外，该联合方案还可通过调节中枢神经系统中5-HT、皮质酮、促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素等神经递质与激素水平，有效缓解IPF合并抑郁模型动物的抑郁样行为，具体表现为增加糖水消耗率、改善旷场实验中自主活动能力[24]。我国学者提出的“中西药联用”理论，不仅体现了“中西医并重”的国家卫生政策导向，更在复杂疾病共病管理、耐药性逆转、减副增效等方面取得突破。未来应进一步加强循证医学研究，深入阐明其作用机制，并积极推动该策略在国际范围内的应用与认可。4 结语与展望肺系疾病与抑郁症的共病现象已成为临床诊疗中的重要挑战。二者相互影响、互为因果，形成恶性循环——肺功能下降可诱发情绪障碍甚至抑郁，而抑郁状态又通过“神经-免疫-微生态”网络加剧呼吸道症状，导致病情迁延难愈。该共病的核心机制涉及多脏腑功能失调、多系统交互左右及多维度复杂调控。具体而言，HPA轴异常激活与自主神经紊乱共同构成了“肺-脑”对话的病理基础；IL-6、TNF-α等炎性因子既是肺组织损伤的关键介质，又是抑郁发生的信使分子；而“肺-肠-脑轴”框架下的微生物迁移与代谢物交换，进一步形成了多器官互扰的“恶性三角”。在治疗方面，化学药如SSRIs虽靶点明确，但常伴随明显不良反应；中药方剂如逍遥散不仅可显著改善抑郁症状，还能调节肺功能，且安全性较高，体现整体调节的独特优势。针对单一疗法的局限性，我国学者创新性地提出“中西药协同干预策略”，即通过化学药的精准靶向与中药的系统调节相结合，构建协同增效的治疗新模型。本文系统整合了肺系疾病与抑郁症共病的机制与药物治疗策略的最新进展，从临床现象出发，最终回归临床获益目标，为该类共病的诊疗提供了新思路，为干预策略的制定奠定了理论依据。然而，目前关于这2类疾病共病及其药物联用的机制尚未完全明确。未来研究应构建多学科交叉的创新研究体系，通过基础研究与临床实践的双向转化，深入阐释药物联用的协同作用机制。这将为临床精准用药提供循证依据，为个体化干预方案的构建提供理论支撑，为临床诊疗开辟新视角，并为优化治疗路径指明新方向。返回搜狐，查看更多

今天给大家解读的一篇是组学的文章，发表在《Frontiers in immunology》上的题目为“Integrative pharmacovigilance and AI-based framework uncovers potential drug triggers in juvenile idiopathic arthritis.”这篇文章通过整合药物警戒数据与人工智能框架，系统识别了幼年特发性关节炎（JIA）的潜在药物诱因，重点发现质子泵抑制剂（PPI）兰索拉唑（lansoprazole）可能触发或加重系统性JIA（sJIA），并通过多维度验证（药物警戒信号、机器学习预测、毒理基因组学、转录组及单细胞测序、细胞实验）支持这一结论。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 题目：《整合性药物警戒与基于人工智能的框架揭示幼年特发性关节炎中潜在的药物诱因》Integrative pharmacovigilance and AI-based framework uncovers potential drug triggers in juvenile idiopathic arthritis. 发表期刊： Frontiers in immunology 影响因子：5.9 研究背景：JIA治疗依赖长期药物（免疫抑制剂、NSAIDs、激素、生物制剂），但部分药物可能诱发或加重疾病。现有证据多来自病例报告或小样本观察性研究，存在偏倚且缺乏系统性。FAERS等自发报告系统可挖掘安全信号，但需结合数据驱动方法提升可靠性。AI技术（如机器学习、多组学整合）为药物安全评估提供了新工具。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点 研究思路：数据采集 从FAERS提取JIA相关不良事件（ADE）报告（2004-2024年，1001万条），预处理后保留小分子药物；同时收集多中心JIA患者（sJIA/non-sJIA）及健康对照的批量/单细胞RNA-seq数据用于外部验证。信号检测 应用四种不成比例算法（ROR、PRR、EBGM、BCPNN）筛选与JIA正相关的药物。风险预测 基于分子描述符、指纹（ECFP4/MACCS）、分子图，构建SVM（传统ML）、GCN/DMPNN（图神经网络DL）模型，预测高风险药物。机制探索 通过毒理基因组学（ProTox-3.0）分析毒性，靶点交集分析探索药物-JIA共同基因，转录组（ssGSEA）及单细胞测序（AddModuleScore）验证药物签名在JIA亚型的富集。功能验证 体外实验（THP-1细胞）检测兰索拉唑对炎症因子（IL-1β/IL-18）分泌的影响。 研究亮点：方法学创新 结合四种药物警戒不成比例算法（ROR、PRR、EBGM、BCPNN）与三种机器学习模型（DMPNN、GCN、SVM），实现药物风险的跨维度验证。多组学整合 融合FAERS真实世界数据、毒理基因组学（ProTox-3.0）、转录组（批量RNA-seq、单细胞RNA-seq）及功能实验（THP-1细胞），构建“信号检测-风险预测-机制验证”全链条分析。临床相关性 聚焦儿童免疫相关药物安全，首次通过多中心转录组数据证实兰索拉唑与sJIA的转录组关联，并通过单细胞测序定位其作用的免疫细胞亚群（单核细胞、树突状细胞）。 研究结果：药物警戒信号 四种算法共识别40种与JIA正相关的药物，其中兰索拉唑、阿立哌唑信号最强。AI模型预测 DMPNN、GCN、SVM模型分别确认22、22、23种高风险药物，三者交集22种（风险评分>0.6），兰索拉唑、阿立哌唑在列。毒性与靶点 ProTox-3.0显示兰索拉唑具有肝毒性、免疫毒性等多系统毒性，与JIA共享IL6、TNF、NFKBIA等炎症相关靶点。转录组验证 批量RNA-seq显示兰索拉唑签名在sJIA患者中显著富集；单细胞测序进一步定位其作用于单核细胞、树突状细胞。细胞实验 兰索拉唑（非细胞毒性浓度）增强THP-1巨噬细胞溶酶体活性，促进LPS诱导的IL-1β/IL-18分泌。 研究总结： 兰索拉唑被多维度证据（药物警戒、AI预测、转录组、功能实验）支持为sJIA的潜在诱因，提示PPI类药物在自身免疫风险儿童中需谨慎使用。 结果译文： 药物警戒分析的描述性结果 从2004年第一季度到2023年第四季度，FAERS数据库中共记录了1125例与JIA相关的ADE（图2）。值得注意的是，报告的JIA发病率在2020年达到高峰，为144例（图2A）。随后，从2020年开始，报告数量有所下降，尽管在整个指定期间总体呈上升趋势。从不良反应报告的时间顺序来看，JIA病例的活动高峰出现在2020年、2021年、2023年和2024年。并且，ADE报告中提到的大多数患者年龄在6-12岁以上（图2B， G）。患者体重范围从5kg到近100kg，中位数约为38kg，四分位数间范围约为28 - 60kg。小提琴图显示了两个密度峰值，一个在30-35公斤左右（学龄儿童），另一个在55-65公斤左右（年龄较大的青少年），反映了队列的双峰年龄结构（图2C）。图2D显示了明显的右偏TTO分布，报告的反应中有一半发生在药物暴露的大约前四个月内（图2D， J）。从地理上看，加拿大（35.02%）和美国（24.62%）贡献的份额最大，其次是德国、英国和日本（图2E）。性别分布分析显示，在排除缺乏性别细节的报告病例中，女性占69.24%，男性占27.73%（图2F）。同时，在1125例涉及住院的不良反应报告中，约23.60%的病例发生，死亡记录率为0.73%，7.32%的病例发生明显的残疾，罕见（图2H）。医师提交的病例最多（36.89%），消费者和药师分别占29.33%和20.44%；其他卫生专业人员、律师和未知记者的贡献较小（图2I）。 一种jia诱导药物的数据挖掘 信号检测分析发现，在所有四种歧化算法（ROR、PRR、EBGM和BCPNN）中，共有40种药物实体与JIA存在一致的正相关。值得注意的是，环菌素、阿立哌唑、盐酸氟西汀、劳拉西泮、氯巴唑、度洛西汀、加巴喷丁、美沙糖、西替利嗪、盐酸西替利嗪和兰索拉唑表现出强烈且反复出现的信号，表明与JIA风险密切相关（补充表S1）。 基于人工智能的风险预测 为了评估JIA的复合级风险预测，我们比较了三种不同的建模方法：有向消息传递神经网络（DMPNN）、图卷积网络（GCN）和支持向量机（SVM）。所有三种模型都表现出很强的歧视性，并共同确定了一组可能与JIA风险相关的药物。DMPNN模型生成了22种可能与JIA相关的候选药物的化合物水平风险评分（补充表S2，图3），其出色的表现得到了接受者工作特征曲线下高面积（AUC=0.98）的支持（图4A）。同样，GCN模型也识别出了同一组22种高风险化合物（Supplementary Table S3），其预测性能为AUC=0.88（图4B）。SVM模型也得出了一致的结果，检测到23种与JIA发生密切相关的化合物（补充表S4）， AUC为0.91（图4C），进一步证实了建模方法的鲁棒性和一致性。随后，三种模型的输出交叉显示了22种重叠药物的共享子集，每种药物都一致地被预测与JIA相关。值得注意的是，在所有三种模型中，所有22种药物的预测风险评分均高于0.60（图4D，表1），强调了它们在jia相关药物不良事件背景下的强大优先级和潜在临床相关性。为了进一步表征所有三种模型确定的22种高可信度药物，我们对现有文献和官方处方信息进行了全面回顾。我们发现，只有一小部分药物，最著名的是阿立哌唑和兰索拉唑，之前曾被报道与关节相关不良事件相关（表2）。在上市后监测中，阿立哌唑与关节痛和关节僵硬有关，而兰索拉唑与药物性红斑狼疮（DILE）有关，后者可能表现为关节炎样症状。对于其余药物，目前没有发表的证据或产品标签支持其加重关节炎或引发类似JIA的全身炎症反应的作用。这些发现强调了我们的预测框架在揭示以前未被认识到的安全信号方面的潜力，并加强了进一步药理和机制研究的必要性。多种药物合用在临床中较为常见，可能影响JIA的发生，从而影响信号的检测。为了增强分析的稳健性并最大限度地减少潜在的混杂偏倚，我们通过排除涉及合并治疗的报告进行了敏感性分析。排除的药物类别包括非甾体类抗炎药（萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、布洛芬、对乙酰氨基酚）、常规合成DMARDs（甲氨喋呤、来氟米特、磺胺嘧啶、羟氯喹、青霉胺）、糖皮质激素（氢化可的松、强的松、地塞米松、甲基强的松、曲安奈德、强的松、布地奈德、倍他米松、可的松）、生物制剂和靶向治疗(阿达木单抗、依那西普、托西珠单抗、英夫利昔单抗、canakinumab、anakinra、Ruxolitinib, golimumab, secukinumab, tofacitinib, abatacept, sarilumab, rituximab, ustekinumab, certolizumab)和其他免疫抑制剂（他克莫司，环孢素）。在应用这些排除后，221AE报告仍符合分析条件，其中16种药物仍根据四种歧化算法的标准被确定为与JIA相关（补充图S1）。 阿立哌唑和兰索拉唑的毒性预测 在硅毒性预测中，使用ProTox-3.0揭示了与兰索拉唑和阿立哌唑相关的多种器官特异性毒性。使用ProTox-3.0平台对兰索拉唑进行计算毒性筛选，发现其具有复杂的多系统特征。该化合物预测具有肝毒性（概率为0.53）和呼吸毒性（概率为0.75），血脑屏障通透性（概率为0.84）和营养毒性（概率为0.80）。虽然肾毒性和心脏毒性被预测为无活性，但它们的概率（分别为0.83和0.72）表明肾脏和心血管系统可能存在脱靶效应（补充表S5）。在机制水平上，预测兰索拉唑对芳烃受体（AhR）有活性（概率= 1.00），并与雄激素和雌激素受体相互作用（例如，AR: 0.90; ER-LBD: 0.90），暗示可能具有内分泌干扰特性。此外，该化合物在hERG（人类Ether-à-go-go-Related基因）通道中被标记为活性（0.65），并且注意到细胞色素P450抑制，特别是CYP1A2（0.83）和CYP3A4(0.77) -提示潜在的代谢相互作用和QT延长风险（补充表S5）。而且，阿立哌唑表现出广泛和高置信度的多系统毒性特征。预测该化合物具有神经毒性（概率为0.96）、呼吸毒性（概率为0.89）和免疫毒性（概率为0.98）。它还显示了高概率的血脑屏障通透性（0.96）和临床毒性（0.90），提示全身暴露和潜在的中枢神经系统相关不良事件（补充表S6）。机制上，阿立哌唑被预测与免疫和神经系统功能相关的几个关键靶点相互作用。它对n -甲基-天冬氨酸受体（NMDAR; 0.94）和电压门控钠通道（VGSC; 0.65）具有很强的活性，这两种通道都与神经炎症和兴奋性毒性有关。此外，它还激活了多种细胞应激反应途径，包括热休克元件（HSE; 0.92）和atp酶相关的应激信号（0.98），表明线粒体和蛋白质稳态应激的可能性。虽然与核激素受体（雌激素或雄激素受体）的相互作用基本上不活跃，但代谢途径预测显示CYP1A2（0.83）和CYP2D6（0.75）受到抑制（补充表S6）。 目标交集与网络分析 为了阐明阿立哌唑、兰索拉唑和JIA之间潜在的机制联系，我们进行了靶交叉分析。从ChEMBL数据库检索阿立哌唑和兰索拉唑相关靶点（补充表S7， S8），同时使用GeneCards鉴定疾病相关基因。阿立哌唑、兰索拉唑和JIA的重叠基因分别为43个和31个，提示具有共同的分子相关性（补充表S9、S10）。对于阿立哌唑，网络图谱揭示了其与一系列核心炎症相关基因的相互作用，包括TNF、IL6、CXCL8、IL1B和CASP3。这些基因是已知的先天性免疫激活和细胞因子信号传导的介质。阿立哌唑还与TP53、RELA和MAPK1相交，表明其在调节凋亡和NF-kB通路中具有潜在作用（图5A）。同样，兰索拉唑与高度重叠的免疫-炎症轴有关。关键节点包括IL6、IL1B、TNF、CXCL8和NFKBIA，以及氧化应激和免疫解决的调节因子如PTGS2和CASP3（图5B）。这些相互作用支持一种合理的免疫毒性谱，特别是在遗传易感个体中。 候选药物与JIA亚型的关联 为了进一步描述已确定的候选药物与JIA特定亚型之间的潜在关联，我们对68名患者进行了大量RNA-seq分析，将其分为sJIA和非sJIA。使用ssGSEA，我们量化了药物特异性基因表达特征。在所分析的化合物中，兰索拉唑在sJIA患者中的富集分数明显高于健康对照组（P<0.05），表明与sJIA存在潜在的转录关联（图6A， C）。相比之下，阿立哌唑等化合物在sJIA和非sJIA患者中均未出现显著富集（图6B）。 药物亚型关联的单细胞转录组学验证 为了全面表征sJIA患者的转录格局，我们对来自sJIA的27个样本（5个中心）和来自对照的6个样本，来自sJIA患者的2个配对样本（n=2）进行了scrna测序，这些样本来自IL-6抑制剂治疗前后一个月。在对scRNA-seq数据进行严格的质量过滤和批量效应校正后，273671个细胞采用无监督的方法聚类成54个簇，这些簇由已建立的典型标记基因定义（图7A）。这些细胞簇被分为主要的细胞类别：单核细胞、NK细胞、B细胞、浆细胞、巨核细胞、树突状细胞、T细胞（图7B）。使用AddModuleScore方法的细胞类型特异性富集分析显示，兰索拉唑相关的炎症基因特征在sJIA患者的单核细胞和树突状细胞中优先富集，暗示这些先天免疫区室是兰索拉唑驱动的转录反应的潜在介质（图7C）。此外，与对照组相比，与兰索拉唑相关的基因集评分在内部和外部sJIA队列以及接受IL-6阻断治疗的患者中均显著升高（图7D）。这些单细胞水平的发现强化了兰索拉唑可能影响sJIA疾病相关免疫途径的假设，特别是通过对单核细胞激活的影响。为了通过实验验证预测的机制，我们对THP-1进行了基于细胞的检测。CCK-8分析显示，与未处理的对照组相比，80mm兰索拉唑显著降低了细胞活力，而10 - 40mm兰索拉唑没有明显的细胞毒性作用（图8A）。LysoTracker共聚焦成像显示，暴露于兰索拉唑24小时后，溶酶体活性呈浓度依赖性增加，在10至80 mM范围内观察到逐渐增强的荧光信号（图8B）。为了评估炎性小体的活化，我们用LPS诱导细胞中pro-IL-1b和NLRP3的基线表达，然后用兰索拉唑治疗。ELISA定量分析显示，兰索拉唑显著增强IL-1b和IL-18的分泌，且呈剂量依赖性，与单独LPS相比，在20、40和80 mM时检测到的IL-1b和IL-18分泌显著增加（图8C - D）。这些发现为兰索拉唑促进溶酶体应激和炎症小体驱动的细胞因子释放提供了功能支持。 更多结果和补充图表：doi：10.3389/fimmu.2025.1653003 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！