Ropivacaine Hydrochloride

官方公众号 点击蓝字关注我们 通信作者：叶颖江 教授 从“多模式”到“精准多模式”：腹部手术围手术期疼痛管理指南（2025版）解读 鞠辉   沈凯   叶颖江 北京大学人民医院麻醉科 北京大学人民医院胃肠外科 引用本文: 鞠辉, 沈凯, 叶颖江. 从“多模式”到“精准多模式”：腹部手术围手术期疼痛管理指南（2025版）解读[J]. 中华普通外科杂志, 2025, 40(11): 833-838. DOI: 10.3760/cma.j.cn 113855-20251011-00523. 长按识别下图二维码，阅读本刊更多内容： 摘要 腹部手术围手术期疼痛管理指南（2025版）发布，标志着对疼痛管理进一步的规范化和精确化。本解读从多模式镇痛的角度对指南推荐意见涉及的镇痛药物和非药物性策略在围手术期的联合应用进行了详细的分析，有助于涉及疼痛管理的围手术期医护团队更好地了解疼痛管理的方法策略。    2005年以来，加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）指南的发布，使ERAS医疗模式在全球得到广泛推荐和应用 ［ 1 ］ 。ERAS指采用一系列有循证医学证据支持的围手术期处理优化措施，以有效降低手术患者机体应激反应，达到快速康复的目的。核心是以患者为中心，促进短期和长期预后，其中围手术期镇痛占有重要的地位，通过多种方式方法减轻应激反应。 横断面调查研究揭示：腹部手术后中重度急性疼痛的发生率高达40%~50% ［ 2 ］ 。疼痛控制不佳与术后并发症增加有关，对生活质量和功能的恢复产生负面效应，也是持续疼痛和长期服用阿片药物的危险因素。尽管近年来急性疼痛的治疗手段明显增加，急性疼痛发生的绝对数量和程度仍是临床医师要应对的巨大挑战。阿片类药物单次或患者自控镇痛泵的使用仍然是疼痛治疗的基础手段，但其显著的不良反应限制了临床应用。 腹部手术后急性疼痛包括体表切口导致的躯体痛，内脏器官损伤导致的内脏痛以及组织损伤、局部炎症反应导致的炎性痛 ［ 3 , 4 ］ ，炎性痛可造成痛觉超敏、促进急性疼痛向慢性疼痛转变 ［ 5 ］ 。疼痛性质不同，减少疼痛和降低疼痛程度的方法也不同。本指南始终围绕这一点撰写，为围手术期腹部手术镇痛提供了指导意见。微创术式包括多孔腹腔镜技术和单孔腹腔镜技术、达芬奇手术的广泛开展，减少了切口大小，降低了疼痛的程度，与开放手术相比也改变了麻醉和镇痛方式方法的选择。针对不同的腹部手术可以采用超声引导下区域神经阻滞技术、硬膜外阻滞、鞘内吗啡、静脉镇痛药物等多种方法。临床医师根据经验，采取各种组合，以达到最佳治疗效果，减少并发症的发生。近年来随着超声引导神经阻滞的发展和普及，以及微创术式的开展，躯体痛已逐步得到有效控制，硬膜外阻滞的使用率亦有明显下降 ［ 6 ］ ，内脏痛及炎性痛成为急性疼痛管理的主要矛盾，是近年来疼痛管理的关注焦点，也是疼痛药物研发的靶点。尽管阿片类药物仍是疼痛治疗的基本药物，但由于多模式镇痛理念的普及以及新型镇痛药物的问世，传统阿片类药物用量逐步下降。 指南的制订也体现了疼痛管理的重要性。疼痛管理是国务院办公厅关于推动公立医院高质量发展中的重要一环，国家卫生健康委指引下，各级医院探索建立医院疼痛综合管理制度，规范医院疼痛综合管理流程，提升疼痛综合管理医疗服务质量和安全。腹部手术数量多，围手术期疼痛的预防和处理需要外科和麻醉科的共同参与来实施规范化、精准化围手术期疼痛管理，促进腹部手术患者术后快速康复。中华医学会外科学分会、中华医学会麻醉学分会组织多领域专家撰写本指南，对接受腹部手术的成人患者围手术期疼痛涉及的医护人员提供了参考依据，对具体措施采取了强推荐（明确显示干预措施利大于弊或弊大于利）和弱推荐（不能确定干预措施的利弊），特别指出指南不具有强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据。 一、 围手术期疼痛管理目标和原则 一项国际共识明确在临床研究中围手术期疼痛管理的六大终点指标 ［ 7 ］ ：24 h疼痛程度（静息痛和动态痛），术后恶心呕吐发生，术后恢复质量指数（QoR Score or QoR-15），胃肠道功能恢复时间，下地活动时间和睡眠质量。其他观察指标还包括呼吸功能：包括咳嗽、深呼吸功能恢复，减少术后阿片类药物的使用和不良反应，减少各种镇痛措施可能引起的伤害如神经损伤和重要脏器损害，减少慢性痛的发生等。近年来也关注疼痛给患者带来的心理影响。 围手术期镇痛贯穿于术前、术中和术后康复的全过程，要实现这些目标就需要系统化干预减轻患者疼痛，包括个体化镇痛、全程动态评估、多模式镇痛等。 二、 围手术期疼痛术前影响因素和评估工具 术前焦虑、抑郁、疼痛灾难化等心理状态、疼痛敏感性较高、有慢性疼痛史、睡眠障碍、年轻患者、女性、肥胖、吸烟等均是术后急性疼痛的危险因素，与术后疼痛的强度和持续时间、镇痛药物使用量密切相关 ［ 8 ］ 。基因多态性可能影响阿片类药物代谢效率，导致镇痛效果差异 ［ 9 ］ 。文化背景和教育水平也会影响疼痛管理的效果。 疼痛评分是围手术期疼痛治疗重要的追踪指标，一方面观察镇痛的效果，另一方面偏离常规治疗曲线的异常，可能提示术后并发症的发生 ［ 10 ］ 。 视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、数字评定量表（numerical rating scale，NRS）是目前临床实践和科研中最常用的单维度评估工具。语言障碍或认知功能受限的人群常采用面部表情疼痛量表（faces pain scale，FPS），理解力及语言能力低的患者则可以采用语言评价量表（verbal rating scale，VRS）。需要注意的是这些疼痛评分可能受情绪、睡眠和其他药物等多重因素影响，要谨慎对待，避免过度镇痛 ［ 11 ］ 。 多维度评估工具常用的量表包括简明疼痛量表（brief pain inventory，BPI）、McGill疼痛问卷（McGill pain questionnaire，MPQ）及其简化版（SF-MPQ）、整体疼痛量表（global pain scale，GPS）、健康调查简表（the 36-item short form health survey，SF-36）、临床调整疼痛评估工具（clinically aligned pain assessment tool，CAPA）等。这些多维度评估量表除了评估疼痛的性质、强度外，还关注疼痛对于患者情绪、心理、睡眠及日常行为/生活质量的影响。 基于功能的评分得到越来越多的重视，但目前临床实践没有公认的对围手术期基于功能的动态痛的评估方法 ［ 12 ］ 。 三、 多模式镇痛常用的方法 （一）术前宣教和非药物性策略 术前宣教是强推荐的策略之一，有助于改善围手术期焦虑、降低疼痛评分、减少术后阿片类药物用量，可以采用标准化和个体化视听教育、心理干预等方法，使患者熟悉手术流程，对疼痛有一定预期，也建立疼痛能得到很好治疗的信心，避免实际疼痛程度和预期疼痛完全缓解之间产生巨大的差异 ［ 13 ］ 。虚拟现实技术通过其独特的沉浸式体验和注意力分散效果，可以起到相似的作用 ［ 14 ］ 。 此外，ERAS中涉及的术前准备措施包括戒烟戒酒、改善营养状态和锻炼，对术后疼痛评分也有积极的作用。非药物性策略还包括认知行为疗法、针灸、电刺激等。 （二）术前预防性镇痛 对于术前预防性镇痛，指南均为弱推荐。包括术前预防性使用加巴喷丁或普瑞巴林以及阿片类药物和非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflamamm atory drugs，NSAIDs），包括选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂，需要注意药物相关不良反应，如加巴喷丁可能增加术后嗜睡发生风险 ［ 15 ］ 以及NSAIDs类常见的出血等不良反应 ［ 16 ］ 。 （三）区域阻滞 近年来区域阻滞技术被认为是多模式镇痛的核心组成部分，包括硬膜外阻滞、筋膜平面阻滞和局部切口浸润。 腹部手术种类多，切口部位多，可以根据切口的部位选择不同方式的不同入路的阻滞方法。指南中为强推荐级别的方法包括腹横肌平面（TAP）阻滞、髂腹下/髂腹股沟神经阻滞、伤口局部浸润。腰方肌阻滞（quadratus lumborum block，QLB）、椎旁阻滞和硬膜外阻滞均为弱推荐。此外，竖脊肌阻滞是2016年首次报道的新型筋膜间平面阻滞技术，有研究表明其在腹部手术中镇痛的有效性，由于循证证据尚不充分，暂未列入本次指南 ［ 17 ］ 。 1.TAP阻滞（推荐级别：强；证据分级：中）：常用入路包括肋缘下入路和腋中线入路。TAP阻滞的镇痛效果与阻滞入路、手术切口位置密切相关。对于肝胆、胰脾、胃等上腹部手术，建议采用肋缘下TAP阻滞 ［ 18 ］ 。对于结直肠、阑尾和疝等下腹部手术，建议采用腋中线入路TAP阻滞 ［ 19 ］ 。 2.腹直肌鞘阻滞（推荐级别：弱；证据等级：中）：腹直肌鞘阻滞可以有效降低腹部手术后（包括胆囊切除术、疝修补术等）疼痛评分，尤其适用于正中切口的腹部开放手术（包括开腹胃、结肠、肠系膜血栓等手术）（推荐级别：弱）。对于腹腔镜胆囊切除术，腹直肌鞘阻滞的作用存在争议。 3.QLB（推荐级别：弱；证据等级：中）：QLB（推荐级别：弱）是将局部麻醉药注入到腰方肌邻近的筋膜间隙内，阻滞在其内行走的胸腰神经而发挥镇痛作用，穿刺路径主要包含前路、后路、外侧入路，肌内入路因其有效性和并发症使用少。QLB前路穿刺阻滞范围可达T 6~L 1，适用全腹部手术 ［ 20 ］ ，缓解内脏痛的效果优于其他入路，腰丛阻滞概率大。目前常使用0.2%~0.5%的罗哌卡因单侧0.2~0.4 ml/kg或15~30 ml。外侧入路和后侧入路适用于脐下腹部手术。与TAP阻滞相比，QLB具有更长的镇痛时间，效果更好 ［ 21 ］ ，但对操作者的技术要求较高。 4.椎旁阻滞和硬膜外阻滞（推荐级别：弱；证据等级：中）：这两种阻滞在指南中也是弱推荐，单次和连续椎旁阻滞可减轻多种腹部手术后疼痛，在开放腹股沟疝手术、腹腔镜胆囊切除术和开放肝脏手术、开放胰腺癌根治术和开放胆囊切除术患者中有良好的镇痛效果，并降低术后恶心呕吐的发生风险 ［ 22 ］ 。硬膜外阻滞镇痛和抗应激作用确切，促进胃肠道恢复和减少阿片药物使用，对死亡率可能影响不大。鞘内吗啡的使用指南未提及，在某些国家有不同程度使用。椎旁阻滞和硬膜外阻滞更具侵入性并具有更大的不良反应风险，表现为低血压、恶心呕吐、尿潴留、下肢运动/感觉异常和操作相关的失败率，这是硬膜外阻滞在全球范围使用比例下降的原因。在腹部手术患者中，筋膜平面内神经阻滞与硬膜外阻滞对术后早期疼痛评分的影响可能相似 ［ 23 ］ ，外周神经阻滞操作的安全性高于硬膜外穿刺，后者越来越多地被筋膜间隙平面阻滞和（或）手术部位浸润所替代。 5.髂腹下/髂腹股沟神经阻滞（推荐级别：强；证据等级：中）：髂腹下/髂腹股沟神经阻滞可以减轻腹股沟疝修补术后疼痛，优于TAP阻滞 ［ 24 ］ 、不劣于QLB的镇痛效果。 6.伤口局部浸润（推荐级别：强；证据等级：高）：局部伤口浸润（单次给药或连续给药）镇痛效果确切，促进早期活动和缩短住院时间，在腹部手术患者中效果尤其明显 ［ 25 ］ ，在切口痛更突出的开放腹部手术中优势更大。采用右美托咪定或地塞米松作为局部麻醉药佐剂可延长局部伤口浸润的镇痛时间。 7.竖脊肌阻滞：竖脊肌平面阻滞是将局部麻醉药注射在竖脊肌和横突尖端之间的筋膜平面，药物扩散到脊神经而发挥作用。根据注射部位的不同，可向上下扩散2~5个平面，广泛用于胸腹手术的镇痛。其安全性高、操作简单、扩散范围广 ［ 26 ］ 。 硬膜外阻滞、椎旁阻滞和竖脊肌阻滞、QLB对躯体痛和内脏痛均有效果，但TAP和腹直肌鞘阻滞对内脏痛没有减轻作用。 肝肾功能不全的患者接受单次区域阻滞时可以使用正常浓度和剂量的局部麻醉药；若重复给药或行连续区域阻滞，应根据患者情况减少局部麻醉药用量。 （四）围手术期全身镇痛药物选择 指南中作为强推荐级别使用的药物包括κ受体激动剂、NSAIDs、右美托咪定和艾司氯胺酮。 1.利多卡因：静脉利多卡因有镇痛、抗炎、抗肿瘤等多重作用，对伤口愈合和结直肠手术后胃肠道功能的早期恢复可能也有积极作用，目前研究正在进行 ［ 27 ］ 。ERAS指南建议使用利多卡因作为多模式镇痛的组成部分，但尚需更多证据。常用的策略为负荷剂量应≤1.5 mg/kg，持续10~20 min；静脉输注应≤1.5 mg·kg -1·h -1，累计输注时间≤24 h，累积剂量不应超过120 mg/h。围手术期静脉输注利多卡因常规治疗窗内全身毒性反应事件少见且多表现为轻微不良反应，如嗜睡、头晕、口唇麻木、耳鸣和心动过缓，无需特殊治疗；此外不应与其他局部麻醉药相关措施同时或在其作用时间内使用，应随时备有20%的脂质乳剂。 2. κ受体激动剂：κ受体（尤其是胃肠道内高表达）参与感受内脏伤害性刺激，κ受体激动剂作为指南强推荐级的药物，是近年来研究针对内脏痛的热点药物，可有效缓解腹部手术后疼痛，较μ受体激动剂更具优势（推荐级别：强；证据等级：高）。κ受体激动剂包括非选择性κ受体激动剂（如羟考酮、纳布啡等）和选择性κ受体激动剂（如安瑞克芬），作用部位分为外周选择性（如安瑞克芬）和非外周选择性，外周选择性κ受体激动剂在有效镇痛的同时可减少呼吸抑制、镇静等中枢神经系统不良反应。羟考酮、布托啡诺和纳布啡在腹腔镜手术后的镇痛尤其内脏痛的优势已得到证实。安瑞克芬是全球首个获得镇痛适应证的高选择性外周κ阿片受体激动剂，通过降低脊髓背根神经节和外周神经末梢的兴奋性发挥外周性止痛和止痒作用，其外周选择性强，脑/血浆浓度比值为0.001，可避免呼吸抑制、镇静、成瘾等中枢不良反应，用于腹部手术患者术后镇痛不仅疗效优异，同时安全性好，术后恶心呕吐的发生率低于安慰剂组 ［ 28 ］ 。后续的研究应进一步探索安瑞克芬减少恶心呕吐的作用机制。此外安瑞克芬还具有止痒作用，是否可减少围手术期瘙痒的发生有待进一步验证。 3. NSAIDs：NSAIDs包括非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂，是控制炎性疼痛的重要手段 ［ 29 ］ ，选择性COX-2抑制剂优于非选择性COX抑制剂，可缩短择期腹部手术患者术后排气、排便及耐受饮食时间，降低胃肠手术后恶心呕吐发生率和肠梗阻风险。NSAIDs是术后镇痛的基础用药，在多模式镇痛中发挥重要作用。 4.右美托咪定：围手术期静脉使用右美托咪定包括镇痛泵复合使用减少腹部手术后24 h内的阿片类药物用量并改善镇痛效果 ［ 30 ］ ，且术后恶心呕吐和瘙痒发生率更低、患者满意度更高，同时还具有抗炎、免疫保护和改善胃肠道抗微循环作用，可能对内脏痛也有效果。在围手术期应用优势明显，但需注意心动过缓、低血压和过度镇静等不良事件的发生风险。指南建议对于2 h以内的手术，可以仅给予0.5~1.0 μg/kg负荷量，注意给药时间尽量在15 min以上；对于长时间手术，可考虑持续以0.2~0.7 μg·k -1·h -1的速率输注右美托咪定，建议手术结束前至少1 h停药以避免影响麻醉苏醒。与阿片类药物复合用于术后自控静脉镇痛时，右美托咪定的常用背景输注剂量为0.03~0.05 μg·kg -1·h -1、单次按压剂量0.06~0.10 μg/kg。 5.艾司氯胺酮：围手术期应用艾司氯胺酮可减少腹部手术后24 h内的阿片类药物用量、降低术后24 h疼痛评分，且不增加中枢神经系统不良反应及恶心呕吐发生风险（推荐级别：强），不良事件的发生率更低 ［ 31 ］ 。其抗抑郁的作用近年在围手术期领域研究也得到关注。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋体，效价比约为2∶1。用作全身麻醉辅助用药时，单次静脉注射剂量一般为0.2~0.3 mg/kg，维持输注时速率不超过0.3 mg·kg -1·h -1；需注意停药时间，避免苏醒延迟。艾司氯胺酮常与阿片类药物联合使用于自控静脉镇痛，48 h的镇痛泵艾司氯胺酮剂量为0.5~2.0 mg/kg，背景输注速率0.010～0.033 mg·kg -1·h -1；单次按压的剂量通常每次不超过0.5 mg，间隔时间不少于15 min。 四、 精准多模式镇痛的实施 多模式镇痛才能实现疼痛管理目标，有效的多模式镇痛要使患者的应激反应、疼痛强度和疼痛带来的痛苦最小化，避免大剂量单一药物带来的不良反应，加速患者早期下地活动和恢复生活能力 ［ 32 ］ 。 在术前评估和全程动态评估的基础上通过多模式镇痛，联合使用不同作用机制的药物，通过多种给药途径包括静脉、区域神经阻滞和神经轴阻滞等以及非药物手段，针对疼痛产生的多个环节进行干预，从而达到更全面、更安全的疼痛管理方式，并根据手术方式和患者情况进行个体化镇痛。 多模式镇痛的核心组成部分是区域神经阻滞，尤其是筋膜平面内神经阻滞和局部伤口浸润，选择最佳技术的挑战在于日常临床实践中的实用性，建议采用较少数量的多功能、有效且易于执行的方法，如TAP。 在术前策略的基础上，针对腹部手术疼痛的三个来源，常选择筋膜平面内神经阻滞或伤口浸润阻滞（单次或持续）+κ受体激动剂（分次或自控镇痛，优先外周选择性κ受体激动剂）+NSAIDs+静脉镇痛药物（如右美托咪定、艾司氯胺酮、利多卡因）组合使用。对于开放性腹部手术，硬膜外阻滞+NSAIDs也是可选方案，但需注意并发症 ［ 33 , 34 , 35 ］ 。 五、 结语 腹部手术术式广泛，患者群体多样，疼痛的程度和对镇痛的需求差异很大，镇痛策略需要考虑多种相关因素。 规范化的多模式、精准镇痛不仅可改善腹部手术患者的疼痛管理效果、提高患者满意度，更有助于减少术后并发症、缩短住院时间、降低慢性疼痛发生风险、提升患者术后康复质量，为患者尽早回归正常的生活和工作提供基础保障。本指南基于国内外最新的循证医学证据，为腹部手术患者的围手术期疼痛管理提供了指导。 参考文献 （在框内向上滑动手指即可浏览全部参考文献） [1] Ljungqvist O ,Scott M ,Fearon KC . Enhanced recovery after surgery: a review[J]. JAMA Surg, 2017,152(3):292-298. DOI: 10.1001/jamasurg.2016.4952 .  返回引文位置Google Scholar  百度学术  万方数据 [2] Liu Y ,Xiao S ,Yang H ,et al. Postoperative pain-related outcomes and perioperative pain management in China: a population-based study[J]. Lancet Reg Health West 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中医有句老话："不通则痛，通则不痛"。字面是说，气血运行受阻的地方会生痛，把阻滞打通了，痛就消失。用现代生理学的语言重读一遍，它其实说对了一半：疼痛几乎总是某个"出问题的地方"发来的信号——炎症让组织肿胀、化学介质持续刺激神经末梢，缺血堆积乳酸，肿瘤或水肿压迫神经——这些"不通"的状态持续点燃痛觉感受器，痛就一直在。等到病灶消退、血运恢复、压迫解除（真正的"通"），感受器不再被点燃，痛自然止息。 所以，"通则不痛"在医学上是成立的：治好了原发病，痛往往自己消失。麻烦在于，现实中绝大多数止痛药做不到"通"，它们做的是另一件事——把这条警报信号"调小"。这一点，人类花两百年才逐步认清，也为此付出了不小的代价：一边是疗效的飞跃，一边是成瘾与安全事故的沉重教训。 疼痛是身体的保护机制 完全没痛觉的人，活不长。先天性无痛症患者，烫伤、骨折、内脏出血都察觉不到，一个小伤就可能致命。疼痛是身体发出的警报，提示"这里受损，需保护"。 从这个角度看，药物的目标并非彻底消除疼痛信号——这与"止疼"字面的意思看似矛盾，却是理解后续所有药物的前提。大部分止疼药的作用，是把警报声拧小，让人能入睡、能活动、熬过最难受的时段。 东西方用药路径不同，却都利用了具有镇痛作用的植物成分：欧洲人嚼柳树皮，中国人用附子、延胡索中的生物碱。这一段算题外话。 疼痛耐受的跨文化差异 "中国人比西方人更能忍疼"是流传很广的说法。跨文化疼痛研究的结果并不一致。 在实验室用冷水浸泡测痛的研究里，中国被试有时反而比白人被试更早喊停、报告的痛感更强；但在临床调查和日常观察中，中国患者确实更少主动报告疼痛，更习惯"忍忍就过去了"。 现有证据更支持"文化层面"的解释：忍耐被视作一种修养，患者因而更少表达疼痛；"生理上更耐痛"这一说法，至少实验室证据并不支持。 值得注意的风险在于：患者因少表达而得不到充分评估，疼痛易被延误，部分"忍痛"最终发展为更难治的慢性痛。 两百年前传：从鸦片到阿司匹林 镇痛药物的发展历程，伴随反复的收益与风险。 数千年前，人类已用柳树树皮（含水杨苷）和罂粟（鸦片）缓解疼痛。1806年，德国药剂师从鸦片中提纯出吗啡，找到了最有效的镇痛成分，并以希腊梦神命名。它镇痛作用强，被用于创伤与术后，但也极易成瘾。 1898年，拜耳将海洛因作为"不会上瘾的吗啡替代品"推向市场，用于止咳及吗啡成瘾的替代治疗。后世证明，它的成瘾性甚至强于吗啡。 真正兼具疗效与安全性的突破是阿司匹林。1897年，拜耳的霍夫曼合成乙酰水杨酸，从柳树成分中找到了可镇痛、退热、抗炎且相对安全的分子，沿用至今。 20世纪：从抗炎药到COX-2的安全警示 阿司匹林的主要不良反应是胃肠道刺激。为寻找"不伤胃的阿司匹林"，药厂开发了布洛芬（1961年）、萘普生、双氯芬酸等，统称NSAIDs（非甾体抗炎药）。它们通过抑制一种叫前列腺素的"炎症介质"发挥作用。 NSAIDs同样存在胃肠道、肾脏不良反应，长期使用受限。药厂进一步尝试只抑制"致炎"的前列腺素、保留"护胃"的前列腺素，由此诞生了COX-2抑制剂。 1999年，万络（罗非昔布，默沙东）上市，定位为"不伤胃的抗炎药"，全球使用约8000万人。 随后被发现存在安全性问题。长期用药者心梗与脑梗风险升高，默沙东于2004年将其撤市。FDA内部估算，万络在美国造成约8.8万至14万例多余严重心血管事件，其中约3万至5万人可能因此死亡。 另一场公共健康危机：阿片类药物 COX-2的安全性问题尚未完全解决，另一场范围更大的危机已经显现。 1996年，普渡制药推出奥施康定（OxyContin），一种长效阿片类镇痛药，主要用于癌痛与术后剧痛。当时对医生的宣传称成瘾率低于1%。这一数字后来被证实并不可靠。 在"充分镇痛"的理念下，处方量大幅上升。结果：1999至2023年，美国因处方阿片类药物过量死亡近31万人；若将后来的海洛因、芬太尼等计入，2000年以来美国阿片相关死亡超过47万。普渡制药最终认罪，罚款83亿美元。 安全有效的长期止疼：尚未满足的需求 回顾这条发展线可以看到，镇痛药始终在安全与疗效之间权衡：阿片类有效却成瘾，COX-2抑制剂相对安全却带来心血管风险，处方阿片更引发公共健康危机。与此同时，现有药物大多只能把疼痛"调小"而非消除——这种有限的作用，叠加安全性顾虑，正是当前尚未满足的临床需求。 临床常用镇痛药主要分三类：阿片类（强效，但有成瘾风险）、NSAIDs（不作用于中枢，但有胃肠道、肾脏及心血管不良反应）、对乙酰氨基酚（安全性较好，但作用天花板低，过量伤肝）。三类均有局限。 慢性痛、神经病理性痛（如糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛）尤为棘手——疼痛持续时间长，却缺乏可长期使用、不带来新安全问题的药物。 镇痛药物研发的难度在于：阿片类有效但有成瘾风险，NSAIDs相对安全但存在个体差异与长期安全性问题，新机制又常在临床后期遭遇安全性挫折。 2025年：首个新机制急性止疼药获批 2025年1月，FDA批准Journavx（suzetrigine，Vertex公司），用于治疗中到重度急性疼痛。它不走阿片路径，而是选择性抑制外周神经上的Nav1.8钠离子通道。 通俗地说，痛觉信号像电流从伤口传向大脑，Nav1.8是这条通路上的一个"开关"。Journavx只在外周拧小这个开关，不进入大脑，因此无成瘾性。其三期临床显示，48小时内急性疼痛较基线平均降低约一半，起效快于安慰剂（2–4小时对8小时），镇痛效果与阿片类氢可酮相当，但无成瘾标签。 这是二十余年来首个全新机制的急性镇痛药。有观点将其称为"阿片终结者"，但其获批适应症目前限于术后等急性痛；对慢性痛、癌痛等长期场景的价值，仍有待临床验证。 偏头痛：机制导向药物率先突破 沿"阻断疼痛信号"的思路，偏头痛是近年进展最明显的领域。 偏头痛的疼痛与三叉神经释放的CGRP（一种扩张血管的神经肽）相关。过去十年，针对该通路的药物分为两类：一类为注射用单抗（依瑞奈尤单抗、加卡奈珠单抗等），每月一次；一类为小分子"吉泮类"（瑞美吉泮、乌布吉泮等），舌下含服或口服。中国已批准依瑞奈尤单抗与瑞美吉泮。 需客观看待的是，这类药物的疗效幅度有限。单抗每月仅减少约1天头痛（依瑞奈尤单抗70mg每月较安慰剂多减少约1.1天）；急性发作时，2小时内完全无痛的比例，吉泮类约16%，最佳曲普坦类约33%（2024年BMJ荟萃，n=89,445）。"突破"的实际幅度小于宣传。 研发受挫的靶点 NGF（神经生长因子）通路也曾被寄予厚望，辉瑞的tanezumab在后期出现关节安全信号，开发基本停摆。 Nav1.7是基因证据最强的"理想镇痛靶点"——天生缺失该通道者完全无痛且别无缺陷。药厂攻关十余年，仍未推出可用药物。理想靶点不等于能成药，这是药物研发中常见的困境。 新机制为何更少成瘾风险 成瘾并非镇痛药与生俱来的属性，而是特定通路带来的副作用。阿片类通过结合中枢的μ-阿片受体（MOR）发挥作用，而该受体高密度分布于与奖赏和成瘾相关的中脑边缘系统——包括腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和纹状体。阿片结合于VTA的GABA能中间神经元上，抑制其活动，进而"去抑制"多巴胺能神经元，使伏隔核内多巴胺释放增加。这一信号是欣快感和奖赏强化效应的神经基础，长期反复激活可形成耐受、生理依赖与成瘾。换言之，"成瘾"几乎成了镇痛药的代名词，根源就在这条阿片路径。 近年获批及在研的新机制，共同点是在这条路径之外寻找"开关"： • Nav1.8抑制剂（Journavx）：作用于外周感觉神经元上的电压门控钠通道SCN10A，药物基本不透过血脑屏障，不进入中枢，因此不激活奖赏回路。其临床研究中未观察到欣快、依赖或戒断信号，亦未被列为管制药品。 • CGRP通路药物（偏头痛）：CGRP及其受体主要参与偏头痛的血管扩张与神经源性炎症，与奖赏/成瘾回路无已知关联。注射用单抗不透过血脑屏障；小分子吉泮类虽可入脑，但该通路本身不具滥用潜力，目前亦未观察到成瘾信号。 • NGF抗体（tanezumab）与Nav1.7靶点：两者均定位于外周伤害性感受系统，机制上与中枢奖赏回路无关，本身不具备阿片式的成瘾机制。 需要区分的是，"不通过阿片路径"降低了成瘾风险，但不等于"绝对安全"。NGF抗体最终受阻于关节安全信号而非成瘾；Nav1.8目前仅验证于急性疼痛，慢性与癌痛场景仍待数据。新机制解决的是"成瘾"这一长期痛点，但安全与疗效的权衡，仍是每一代镇痛药都要面对的命题。 国内案例：清普生物的长效非阿片布局 前述新机制多来自海外药企，属靶点层面的"first-in-class"。国内也有一条并行路径：以长效递送技术做非阿片改良型新药。南京清普生物（Delova Biotech，2017年成立）是其中代表，依托三类自主平台（难溶性增溶、多级缓释注射、外用成膜透皮）把已验证分子做成"长效版"，形成"上市一款、申报一款、III期两款"的梯队。 已上市普坦宁®（美洛昔康注射液II/QP001）于2025年4月中美同步获批，是国内首款24小时长效NSAID术后镇痛注射液、首个获FDA许可的国产镇痛新药；两项III期显示单次注射≥24小时镇痛，较安慰剂降低阿片用量（骨科−56.3%、腹部−46.0%）。在研QP-6211（长效罗哌卡因，NDA受理）、QP-002（3天长效局麻复方，III期）、QP-5113（3个月外用膜剂），进度见下图。 清普生物产品管线与各阶段进展（来源：公司公开资料） 这条路径与Journavx代表两种互补思路：不追求全新靶点，而在"非阿片、长效、少给药"上做工程化突破，临床转化更快，且出海已落地（普坦宁国内权益授权泰德制药、新兴市场授权康联达）。需客观看待的是，美洛昔康仍属COX-2相关NSAID，长期或高剂量下的心血管与胃肠道风险标签并未消失，术后单次给药场景风险考量不同于慢性长期用药；长效制剂也未改变"镇痛多是调小而非消除"的基本面。 未来方向 未满足的需求明确：不是"更猛的药"，而是"可长期使用、无成瘾风险、不带来新安全问题、最好不作用于中枢"的药。 方向包括：继续在外周寻找"开关"（Nav1.8之后还有一系列钠离子通道）；按疼痛的机制类型精准分型选药，而非统一镇痛；多模式联用，每种机制用量更少、不良反应也更小。 回到开头那句话。中医讲"不通则痛，通则不痛"，现代医学把它翻译成：治好原发病（真正的"通"），痛才会真正消失。两百年镇痛药史给出的答案却是双面的：从柳树皮到Journavx，人类不断找到更有效的"拧小警报"的办法，也为此付出了阿片成瘾、COX-2心血管事件的惨痛代价；而无论老药新药，大多仍只是把痛"调小"而非消除——真正的"不通"，最终要靠治病因去解。止痛药能帮你熬过这一晚，但病根，得另想办法。 数据附页 研发进展相关临床数据集中列示，方便截图留存。 Journavx（suzetrigine · Nav1.8抑制剂） Vertex · 首个全新机制急性止疼药 · FDA 2025-01-30 批准 ≈50% 48h内急性疼痛较基线平均降低 2–4h 达有意义镇痛（安慰剂约8h） ≈氢可酮 镇痛效果与阿片类相当 非阿片 不进大脑·无成瘾·非管制 临床场景：拇囊炎切除、腹壁整形术后中到重度急性痛；目前仅批急性痛。 CGRP 类 · 偏头痛 图A　预防：每月偏头痛天数平均减少（天） 123安慰剂 1.8传统预防药 ~2.0依瑞奈尤单抗 2.9 依瑞奈尤单抗70mg每月 vs 安慰剂。"突破"幅度：每月多压约1天。 图B　急救：2小时内完全无痛率（%） 0102030吉泮类 16其他曲普坦 ~28最佳曲普坦 33 2024 BMJ 荟萃（n=89,445）。吉泮类未超老牌曲普坦。 清普生物（Delova Biotech）· 长效非阿片管线 普坦宁® QP001 美洛昔康注射液II · 24h长效NSAID · 2025-04中美获批 · 国内首款获FDA许可镇痛新药 QP-6211 长效罗哌卡因注射剂 · 数天局部镇痛 · 全球首款两项III期阳性 · NDA受理 QP-002 长效局麻复方注射剂 · 国内首款3天长效局麻 · III期 QP-5113 外用镇痛膜剂 · 可达3个月持续作用 · 在研 核心：三类自主递送平台（增溶 / 多级缓释注射 / 外用成膜透皮）；非阿片、长效、少给药。普坦宁术后吗啡用量较安慰剂平均降46%–56%。 研发受挫的靶点 NGF · tanezumab（辉瑞） 神经生长因子通路，后期关节安全信号，开发基本停摆。 Nav1.7（钠离子通道） 基因证据最强却十余年无药，理想靶点≠能成药。 文中数据来源：FDA 2025年1月Journavx批准公告及三期临床报道（NEJM 2023；Pain Ther 2025）；默沙东万络（Vioxx）撤市相关FDA内部估算与公开文献；美国CDC阿片过量死亡统计；普渡制药2020年认罪和解公开记录；CGRP类偏头痛药物全球及中国获批公开信息（依瑞奈尤单抗、瑞美吉泮等）；2024年 BMJ 偏头痛急性期药物荟萃分析（n=89,445）；清普生物（Delova Biotech）官方公开管线、获批及临床信息（普坦宁®/QP001 中美获批与III期阿片减量数据、QP-6211/QP-002/QP-5113 在研进展）。本页仅作科普展示，不替代诊疗建议。