Ceralasertib

相关阅读：卵巢癌一线PARPi期间进展者二线铂耐药率达95%：新加坡国立最新研究 卵巢癌一线PARPi期间进展者二线化疗OS仅15个月：日本国立癌症中心最新队列研究 PAOLA-1新数据：卵巢癌一线奥贝期间进展者后续总生存期仅14个月 AI总结 本项回顾性研究旨在评估，对于距离上次含铂化疗结束超过6个月才复发（铂敏感）的卵巢癌患者，既往是否用过PARP抑制剂会如何影响再次使用含铂化疗的疗效与生存时间。 为了确保公平对比，研究人员剔除了年龄、初始病情严重程度等差异的干扰，在挑选出两组基本病情极为相似的患者后发现，既往用过PARP抑制剂的患者再次化疗的ORR为59.1%，而从未用过的患者ORR高达86.4%。 在确保两组患者基本病情相似的前提下，既往用过PARP抑制剂的患者中位PFS仅为7.0个月，而从未用过的患者中位PFS达到12.4个月。 在未剔除病情差异的全部患者整体分析中突显了总生存期严重受损的情况，既往用过PARP抑制剂的患者中位OS仅为22.1个月，显著短于从未用过患者的43.8个月（HR为2.87）。即使在剔除了病情差异干扰、确保两组患者基本病情相似后，总生存期受损依然明显，既往用过PARP抑制剂的患者中位OS仅为15.4个月，而从未用过的患者长达33.6个月（HR为2.36）。 为了排除化疗后继续使用药物维持治疗的干扰，在仅接受化疗且基本病情相似的患者中，既往用过PARP抑制剂的患者中位PFS仅为3.6个月，显著短于从未用过患者的10.6个月（HR为2.55）。 对于既往用过PARP抑制剂的患者，如果是在用药期间发现的肿瘤生长（即在PARP抑制剂治疗时进展），其再次复发风险显著高于在停药后才出现肿瘤生长（即在PARP抑制剂治疗后进展）的患者（HR为3.66）。 对于既往用过PARP抑制剂的患者，如果在开始用药前那次化疗只是肿瘤缩小但未完全消失（即部分缓解），其再次化疗后的复发风险显著高于当时肿瘤完全消失的患者（HR为5.08）。 传统医学上通常认为距离上次化疗结束的时间（无铂间期）越长则后续化疗效果越好，但对于已经用过PARP抑制剂的患者而言，该时间的长短已无法作为判断后续生存期好坏的可靠指标。 通过测算化疗前100天内肿瘤标志物CA125下降速度得出的化疗敏感性预测指标（KELIM评分），在基本病情相似的用过与未用过PARP抑制剂的患者之间并未表现出明显差异（评分分别为0.80和0.83）。 《既往聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂暴露对铂敏感复发性卵巢癌中铂类化疗疗效的影响：一项倾向评分匹配分析》 摘要 背景 评估在既往是否暴露于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）的患者之间，铂类化疗对铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）的疗效。 方法 回顾性审查了 2010 年 1 月至 2024 年 12 月期间在自治医科大学医院接受治疗的 PSROC 患者。post-PARPi 组和 PARPi-naive 组分别选自 2018 年至 2024 年的 PARPi 上市后时期以及 2010 年至 2017 年的 PARPi 上市前时期，并接受 1:1 倾向评分匹配。分析应答率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 结果 匹配后队列中每组各有 22 例患者。匹配后，post-PARPi 组的客观应答率低于 PARPi-naive 组（59.1% vs. 86.4%），但差异无统计学意义（p = 0.088）。匹配前，post-PARPi 组的 PFS（7.1 vs. 12.0 个月，p = 0.005）和 OS（22.1 vs. 43.8 个月，p = 0.001）均显著更短。匹配后，PFS（7.0 vs. 12.4 个月，p = 0.069）和 OS（15.4 vs. 33.6 个月，p = 0.091）仍在数值上更短。多变量分析显示，在 post-PARPi 患者中，既往启动 PARPi 时的应答情况（部分缓解 vs. 完全缓解）以及复发时 PARPi 使用状态（PARPi 治疗中 vs. PARPi 治疗后）是 PFS 的独立预测因素，而无铂间期并不能独立预测预后。 结论 既往 PARPi 暴露，尤其是既往开始 PARPi 治疗时对铂类仅达到部分缓解，以及在 PARPi 治疗期间复发，可能与 PSROC 中铂类疗效降低和预后更差相关。 关键词 卵巢癌；铂类化合物；聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂；预后；倾向评分匹配 引言 卵巢癌通常在晚期被诊断出来[1][2]，其 III 期和 IV 期的 5 年生存率分别仅为 54% 和 37%[3]。晚期卵巢癌的初始治疗包括最大程度细胞减灭术，或新辅助化疗联合间隔减瘤手术，随后再进行含铂化疗。尽管近 80% 的患者对一线治疗有应答，但其中达到完全缓解者的 75%-80% 最终仍会复发[4]。长期以来，铂类药物一直是卵巢癌化疗的基石，但近年来随着贝伐珠单抗[5][6]和聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）[7][8][9][10][11][12][13]等生物制剂的出现，治疗结局已显著改善。 在日本，获批的一线 PARPi 维持治疗包括用于 BRCA 突变病例的奥拉帕利（SOLO-1）[7]、用于同源重组缺陷（HRD）阳性病例的奥拉帕利联合贝伐珠单抗（PAOLA-1）[8]，以及用于总体人群的尼拉帕利（PRIMA）[9]。对于铂敏感复发性卵巢癌（PSROC），推荐使用奥拉帕利维持治疗（SOLO-2 和 Study 19）[10][11]或尼拉帕利维持治疗（NOVA 和 NORA）[12][13]。尽管这些试验结果显著改善了结局，但仍有相当一部分患者会复发。PARPi 耐药可通过多种机制产生，例如继发性 BRCA1/2 突变或启动子区域表观遗传改变所致的同源重组修复恢复、药物靶点相关效应（如外排转运体上调或 PARP 及功能相关蛋白突变），以及复制叉稳定性的恢复[14]。这些机制与铂类耐药机制存在重叠，因此令人担忧的是，既往接受 PARPi 治疗的患者其后续铂类疗效可能降低。SOLO-2 和 PAOLA-1 研究的事后分析显示，在 PARPi 治疗后复发的患者中，铂类疗效减弱，尤其是在 PARPi 治疗期间复发者中更为明显[15][16]。然而，评估既往 PARPi 暴露后铂类疗效的真实世界证据仍然有限。因此，本回顾性研究比较了既往暴露和未暴露于 PARPi 的 PSROC 患者中铂类化疗的疗效。 患者与方法 研究设计 本研究纳入了 2010 年 1 月至 2024 年 12 月期间在自治医科大学医院接受铂类化疗的 PSROC 患者（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）。PSROC 被定义为距上一次接受含铂化疗至少 6 个月后发生的复发。根据既往是否接受过 PARPi 治疗，患者被分为 PARPi-naive 组（提取自 2010 年 1 月至 2017 年 12 月，即上市前时期）和 post-PARPi 组（提取自 2018 年 1 月至 2024 年 12 月，即上市后时期）。分析单位定义为患者层面，每位患者仅纳入 1 次符合条件的复发事件。当存在多次符合条件的复发时，统一选取研究期间最早的一次复发作为索引事件。如果某位患者同时符合两个队列的纳入条件，则优先分配至 post-PARPi 组，因为本研究的主要目的聚焦于既往 PARPi 暴露后的结局，而且 post-PARPi 队列规模更小。为评估潜在的时代相关混杂因素，还通过将研究人群限制为 2018 年及以后接受治疗的患者，进行了额外的同时代敏感性分析。治疗方案由主管医师自行决定，包括单纯铂类化疗、化疗联合贝伐珠单抗后再予贝伐珠单抗维持治疗，或化疗应答后给予 PARPi 维持治疗。本研究排除了在化疗开始时无可测量病灶的患者，例如仅有肿瘤标志物升高者，或经二次减瘤手术后达到完全切除者。 临床结局 从病历中回顾性收集以下临床数据：年龄、分期〔2014 年国际妇产科联盟（FIGO）〕、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）、组织学亚型、复发部位、治疗史、无铂间期、复发治疗方案、既往是否使用贝伐珠单抗和/或 PARPi、复发治疗期间是否给予贝伐珠单抗或 PARPi 维持治疗、BRCA 突变或同源重组缺陷状态、铂类治疗起止日期、复发治疗期间依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估的最佳应答、CA125 水平变化、无进展生存期（PFS）确认日期以及总生存期（OS）确认日期。PFS 定义为从开始针对 PSROC 的铂类化疗至依据 RECIST 标准确认疾病进展或任意原因死亡的时间。OS 定义为从开始铂类化疗至任意原因死亡或末次随访的时间。化疗肿瘤应答依据 RECIST 评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定或疾病进展[17]。临床结局包括铂类化疗的客观应答率、PFS 和 OS。 CA125 消除速率常数 K（KELIM）评分的计算 KELIM 评分是卵巢癌化疗敏感性的衡量指标，使用专用网站（https://www.biomarker-kinetics.org/CA-125）计算。采用化疗开始后前 100 天内至少 3 个时间点的 CA125 数值；若无 3 个数值，则以治疗前 CA125 水平作为基线值[18]。KELIM 评分低于 1 视为不利，高于或等于 1 视为有利。为处理 CA125 动力学可能存在的异质性，预先计划了一项敏感性分析。该分析仅限于同时满足以下全部条件的患者：（i）符合 KELIM 测量要求；（ii）复发时 CA125 较基线升高；（iii）为浆液性癌。 倾向评分匹配 为处理 post-PARPi 组与 PARPi-naive 组之间的选择偏倚并校正潜在混杂因素，按 1:1 比例进行倾向评分匹配，在 0.2 个标准差的卡钳值内按最近倾向评分配对患者。既往 PARPi 暴露的倾向评分采用 logistic 回归模型估计，模型纳入在开始铂类化疗前确定的基线协变量：年龄、FIGO 分期、ECOG-PS、组织学亚型（浆液性或非浆液性）、治疗线次、无铂间期分层（6-11 个月或 ≥12 个月）、复发部位（腹膜播散、淋巴结或远处转移）以及铂类药物种类（卡铂或奈达铂）。 统计学分析 连续变量和分类变量分别表示为均值 ± 标准差以及 n（%），两独立组之间的差异分别采用参数 Student t 检验和卡方检验比较。KELIM 评分和客观应答率也以相同方式进行评估。PFS 和 OS 采用 log-rank 检验评估，并以 Kaplan-Meier 法汇总。采用 Cox 比例风险模型计算风险比（HR）及 95% 置信区间（CI）。为评估 PFS 的风险因素，在 post-PARPi 患者中使用 Cox 比例风险模型进行单变量和多变量分析，纳入无铂间期（≥12 个月 vs. ≥6 且 <12 个月）、既往启动 PARPi 治疗时的疾病状态（CR vs. PR）、治疗线次（2 线 vs. ≥3 线）以及复发时 PARPi 使用状态（PARPi 治疗后 vs. PARPi 治疗中）。采用方差膨胀因子评估多重共线性。所有统计学分析均使用 EZR（4.3.1 版）完成[19]，以 p < 0.05 为差异具有统计学意义。 结果 图1显示了患者筛选流程。最初，post-PARPi 组和 PARPi-naive 组分别纳入了 37 例和 52 例患者。患者及治疗特征见表1。倾向评分匹配前，两组之间的无铂间期无差异。在 post-PARPi 组中，16 例患者（43.2%）接受了 PARPi 再挑战。匹配前，治疗线次数存在显著差异。匹配后，post-PARPi 组和 PARPi-naive 组分别各纳入 22 例患者（总计 n = 44），中位随访时间分别为 9.3 个月（0.3-33.8）和 32.7 个月（7.4-136.5）。除复发治疗期间的 PARPi 维持治疗外，两组基线特征均衡良好。 图1 患者流程图。该图展示了 post-PARPi 组和 PARPi-naive 组的患者筛选流程，初始纳入人数分别为 37 例和 52 例，经 1:1 倾向评分匹配后两组均为 22 例。PARPi，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。 表1 患者与治疗特征 本表展示倾向评分匹配前后，两组患者的基线特征、既往治疗情况以及复发治疗相关特征。 表2显示了按既往 PARPi 暴露分层的铂类化疗疗效。匹配后，post-PARPi 组的客观应答率为 59.1%（13/22），PARPi-naive 组为 86.4%（19/22）（p = 0.088），提示 post-PARPi 组的应答率有较低趋势。比较 post-PARPi 组与 PARPi-naive 组时，KELIM 评分（0.80 vs. 0.83，p = 0.805）以及有利 KELIM 评分的比例（28.6% vs. 21.4%，p = 1.000）均无显著差异。在匹配前队列中，客观应答率在组间存在显著差异；根据预先设定标准，89 例患者中仅有严格定义的 55 例可评估 KELIM（post-PARPi 组 23 例；PARPi-naive 组 32 例）。即使在这一受限队列中，组间 KELIM 值仍无显著差异（0.73 vs. 0.81；p = 0.350）。 表2 铂类治疗的反应率和KELIM评分 本表展示倾向评分匹配前后，两组患者接受铂类化疗后的疗效反应、客观缓解率以及 KELIM 评分情况。 注：CR，完全缓解；PD，疾病进展；PR，部分缓解；PSM，倾向评分匹配；SD，疾病稳定；SD*，标准差；PARPi，聚ADP核糖聚合酶抑制剂。 脚注：* KELIM仅在部分患者中可评估。PSM前，既往PARPi暴露组35例、PARPi未暴露组51例；PSM后，两组各14例。 图2A 和 B 分别显示了按既往 PARPi 暴露分层的 PFS 和 OS。匹配前，post-PARPi 组的中位 PFS 显著短于 PARPi-naive 组（7.1 vs. 12.0 个月，HR 1.96［95% CI 1.23-3.15］，p = 0.005）。匹配后，post-PARPi 组的中位 PFS 仍在数值上更短（7.0 vs. 12.4 个月，HR 1.89［95% CI 0.95-3.75］）；但差异未达到统计学意义（p = 0.069）。匹配前，post-PARPi 组的中位 OS 显著更短（22.1 vs. 43.8 个月，HR 2.87［95% CI 1.50-5.49］，p = 0.001）。匹配后，post-PARPi 组的中位 OS 仍在数值上更短（15.4 vs. 33.6 个月，HR 2.36［95% CI 0.87-6.36］），但差异无统计学意义（p = 0.091）。post-PARPi 组的随访时间明显更短，死亡事件数量也有限（表3）。 图2 既往 PARP 抑制剂（PARPi）暴露与无进展生存及总生存。A 为按既往 PARPi 暴露分组、在倾向评分匹配前后的无进展生存 Kaplan-Meier 曲线；B 为按既往 PARPi 暴露分组、在倾向评分匹配前后的总生存 Kaplan-Meier 曲线。CI，置信区间；HR，风险比；PARPi，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。 表3 倾向评分匹配后总生存分析的随访状态 本表展示倾向评分匹配后总生存分析中两组患者的死亡事件、删失情况和中位随访时间。 注：PARPi，聚ADP核糖聚合酶抑制剂；PSM，倾向评分匹配。 为评估不受维持治疗影响的铂类化疗效应，我们对未在铂类化疗后接受贝伐珠单抗或 PARPi 维持治疗的患者进行了敏感性分析。在该分析中，首先排除了接受维持治疗的患者，然后在剩余队列内进行倾向评分匹配。匹配前，post-PARPi 组的中位 PFS 显著短于 PARPi-naive 组（3.6 vs. 11.9 个月，HR 3.49［95% CI 1.88-6.45］，p < 0.001）。同样地，匹配后，post-PARPi 组的中位 PFS 仍显著更短（3.6 vs. 10.6 个月，HR 2.55［95% CI 1.08-6.02］，p = 0.032）（图3）。 图3 未接受贝伐珠单抗或 PARP 抑制剂（PARPi）维持治疗的患者，按既往 PARPi 暴露分组的无进展生存。图示为按既往 PARPi 暴露分组、在倾向评分匹配前后的无进展生存 Kaplan-Meier 曲线。CI，置信区间；HR，风险比；PARPi，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。 为减轻日历年代效应对生存结局的潜在影响，我们开展了一项仅限 2018 年及以后接受治疗患者的分析。该队列包括 33 例新识别的 PARPi-naive 病例以及既已定义的 post-PARPi 队列（n = 37）。与 PARPi-naive 组相比，post-PARPi 组的中位 OS 显著更短（22.1 vs. 62.0 个月，HR 2.78［95% CI 1.25-6.17］，p = 0.009），与主要分析一致。由于许多 2018 年后的患者在复发后接受了维持治疗，且以 PARPi 为主，我们进一步将分析限制为两组中均未接受维持治疗的患者。在该子集中，post-PARPi 组的中位 OS 为 17.7 个月，PARPi-naive 组为 27.2 个月，差异无统计学意义（p = 0.526）。然而，样本量较小（post-PARPi 18 例，PARPi-naive 11 例），限制了这些结果的可解释性。 对 post-PARPi 组中 PFS 的风险因素进行了单变量和多变量分析，分析基于倾向评分匹配前的队列（n = 37）（表4）。单变量分析中显著的风险因素为既往开始 PARPi 治疗时的疾病状态（PR vs. CR；HR 4.78；95% CI 1.88-12.11；p < 0.001）以及复发时 PARPi 使用状态（PARPi 治疗中 vs. PARPi 治疗后；HR 3.65；95% CI 1.19-11.11；p = 0.023）。多变量分析中，这两个因素仍然是 PFS 的独立预测因素：既往 PARPi 治疗时的疾病状态（PR vs. CR；HR 5.08；95% CI 1.88-13.72；p = 0.001）以及复发时 PARPi 使用状态（PARPi 治疗中 vs. PARPi 治疗后；HR 3.66；95% CI 1.10-12.22；p = 0.034）。无铂间期长短并未带来风险上的显著差异（≥6 且 <12 个月 vs. ≥12 个月；HR 1.46；95% CI 0.64-3.37；p = 0.371）。纳入多变量模型的所有变量均显示出可接受的共线性，方差膨胀因子范围为 1.1-1.4。 表4 既往PARPi暴露患者无进展生存期的风险因素 本表展示既往 PARPi 暴露患者中无进展生存期风险因素的单因素和多因素分析结果。 注：HR，风险比；CI，置信区间；PARPi，聚ADP核糖聚合酶抑制剂。 讨论 本回顾性分析采用倾向评分匹配，比较了既往是否暴露于 PARPi 的 PSROC 患者的治疗结局。倾向评分匹配后，与 PARPi-naive 患者相比，既往接受过 PARPi 治疗的患者其 PFS 和 OS 均呈更短趋势。在 post-PARPi 队列内部，PFS 的两个独立预后因素被确定为既往启动 PARPi 治疗时的疾病状态（PR 相对于 CR）以及复发时 PARPi 的使用时机（PARPi 治疗中相对于 PARPi 治疗后）。此外，本研究提示，传统上被视为铂敏感性主要指标的无铂间期，在既往暴露于 PARPi 的患者中可能用途有限。 PARPi 耐药可通过多种机制发展而来[14]。这些机制与铂类耐药机制重叠，因此令人担忧的是，PARPi 治疗后复发也可能提示对铂类药物获得性耐药。评估 PSROC 中奥拉帕利维持治疗的 SOLO-2 研究事后分析显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组复发后的至第二次进展中位时间更短（7.0 vs. 14.3 个月，HR 2.89［95% CI 1.73-4.82］）[15]。值得注意的是，当分析限制于 PARPi 治疗后复发时，至第二次进展的时间与无铂间期长短（即 6-12 个月 vs. >12 个月）无关[15]。同样，在我们的多变量分析中，无铂间期也不是 post-PARPi 组 PFS 的独立预测因素。这些发现提示，传统基于无铂间期判断铂类疗效的概念，在 PARPi 暴露后可能不再适用，即便无铂间期较长，后续铂类治疗也可能失败。 PAOLA-1 研究（奥拉帕利联合贝伐珠单抗作为一线维持治疗）的类似事后分析发现，从第一次后续治疗到第二次后续治疗的中位时间，在 PARPi 治疗期间复发的病例中最短（7.3 个月［95% CI 5.7-8.4］），而在 PARPi 治疗后复发者和安慰剂组中分别为 12.0 个月［95% CI 10.3-14.8］和 12.9 个月［95% CI 11.8-14.1］。此外，复发时机（即 PARPi 治疗中 vs. PARPi 治疗后）被确定为至第二次后续治疗时间的独立预后因素[16]。在本研究中也观察到类似结果：与 PARPi 治疗后复发相比，PARPi 治疗期间复发与更差的预后相关。此外，既往启动 PARPi 治疗时对铂类药物的应答（即 PR vs. CR）也成为独立预后因素。在既往开始 PARPi 治疗时，对铂类治疗达到 CR 反映了当时更有利的铂敏感性。因此，在复发前治疗中达到 CR 的患者，在 PARPi 暴露后可能仍保留部分对含铂化疗的敏感性。然而，支持这一假设的直接证据仍然缺乏，其潜在生物学机制也尚不清楚。因此，这一发现应谨慎解读，并视为生成假设的结果。 从理论上讲，停用贝伐珠单抗可能导致肿瘤血管迅速再生并促使耐化疗克隆扩增，从而对观察到的治疗反应产生超出真实生物学铂敏感性的影响。然而，在本研究中，仅有 1 例患者既往暴露于贝伐珠单抗，且仅与 PARPi 联合使用；因此，我们无法评估贝伐珠单抗单独使用或与 PARPi 联合使用对后续铂敏感性的影响。 由于 PARPi 已被广泛用于卵巢癌治疗，克服其耐药预计将成为临床实践中的关键挑战。为应对 PARPi 耐药，目前正在开展多项早期临床试验，包括与靶向 DNA 损伤应答通路药物联合的治疗方案（例如共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关激酶、WEE1 样蛋白激酶以及检查点激酶 1 抑制剂）。一些早期研究，如 CAPRI[20]和 EFFORT（NCT03579316），已显示出奥拉帕利联合 ceralasertib 或 阿达色替（adavosertib）等组合在 PARPi 耐药性上皮性卵巢癌中的鼓舞性应答[21]。 KELIM 评分基于开始化疗后 100 天内 3 次 CA125 测量值下降的速率计算，反映化疗敏感性，并有助于预测治疗应答和预后[22][23]。在本研究中，尽管影像学应答率在 post-PARPi 组中呈降低趋势，但在复发治疗的铂类化疗过程中计算得到的 KELIM 评分，在既往有无 PARPi 暴露的患者之间并无显著差异。这可能归因于在经 PARPi 预处理的肿瘤中，KELIM 与真实肿瘤缩小之间可能发生脱耦，因为长期暴露于 PARPi 以及多线治疗可能导致 CA125 产生能力较低的肿瘤亚克隆被筛选出来，从而削弱 CA125 动力学与实际肿瘤应答之间的关联。此外，以往验证 KELIM 的研究主要集中于新诊断卵巢癌的一线治疗患者，而在 PARPi 暴露后复发治疗背景下评估 KELIM 的数据仍然稀少。鉴于现有数据有限且我们的观察具有探索性，仍有必要进一步研究，以确定在 PARPi 暴露后 KELIM 是否仍是可靠的化疗敏感性替代指标，以及其能否用于指导这一日益常见临床情境中的治疗决策。其他潜在影响因素还包括回顾性研究设计限制了在 3 个调整时间点获得完整数据，以及纳入了非高级别浆液性组织学患者（约 25%）。值得注意的是，在匹配前队列中采用更严格纳入标准（复发时 CA125 升高且具有足够连续测量值的浆液性癌）进行的敏感性分析里，KELIM 在组间同样无显著差异，与主要分析一致。然而，这些结果应谨慎解读，因为它们来自样本量有限的回顾性探索性分析。 着眼于本研究相较既往报告所增加的增量价值，我们的队列构成使我们能够更聚焦地评估 PARPi 单药治疗后的结局。由于既往贝伐珠单抗暴露仅见于 1 例患者，且仅发生于与 PARPi 联合使用的情形，本次分析主要反映的是 PARPi 单药治疗后背景下的结局。此外，考虑到复发时给予的维持治疗可能独立于铂类疗效而影响预后，我们进行了排除复发后维持治疗的敏感性分析（图3）。在该分析中观察到铂类化疗疗效持续下降，这支持了我们结果的内部一致性，并提示所观察到的效应并非仅由后续维持治疗策略所驱动。 本研究存在若干局限。首先，这是一项样本量相对较小的回顾性研究，可能引入潜在偏倚，尤其是在倾向评分匹配后，post-PARPi 和 PARPi-naive 两个队列均仅包含 22 例患者。因此，匹配分析的统计效能可能有限，结果应作为探索性结果谨慎解读。因此，有必要在多机构环境中进行验证。其次，由于两组来自不同时间段，无法完全排除治疗时代差异的影响。在相应时期内，支持治疗的进步以及除化疗方案之外整体临床管理实践的演变，都可能对时代相关的治疗结局产生影响。理想情况下，将比较限制于同一时期接受治疗的患者可以最大限度降低选择偏倚。然而，本研究采用这一设计是有意为之，因为如果将两组都限制在 PARPi 获批后的时代，PARPi-naive 组很可能会偏向无铂间期较长的复发病例。我们进行了敏感性分析以减轻这种潜在偏倚。然而，PARPi 暴露仍可能部分受治疗时代和后续治疗模式的混杂影响，在解释结果时应予以考虑。第三，OS 的随访时间不足，尤其是在 post-PARPi 组中。这种随访时间上的不平衡可能影响 OS 估计的稳定性；因此，OS 分析应谨慎解读，并视为探索性。第四，在 PARPi-naive 时代，BRCA/HRD 信息大多完全缺失，即便在 post-PARPi 时代，也有相当一部分患者缺失该信息。因此，在分析中无法将 BRCA/HRD 状态可靠地纳入倾向评分模型或进行充分校正。最后，既往贝伐珠单抗暴露仅见于 1 例患者，且仅与 PARPi 联合使用；因此，我们无法评估贝伐珠单抗单独或联合 PARPi 对后续铂敏感性的影响。 正如本研究所示，在既往接受过 PARPi 治疗的患者中，铂类化疗呈现出疗效降低的趋势。研究结果还表明，传统上被视为铂敏感性主要指标的无铂间期，在经 PARPi 预处理的患者中可能用途有限。因此，针对 PSROC 的治疗决策除既定预后因素（如遗传学特征和无铂间期）外，还应纳入既往 PARPi 使用史以及既往治疗中转入 PARPi 的时机。鉴于 PARPi 在当前卵巢癌管理中的广泛应用，进一步开发克服 PARPi 耐药、进而克服铂类耐药的新治疗策略已成为当务之急。 总之，与既往未暴露于 PARPi 的病例相比，既往接受过 PARPi 治疗的 PSROC 病例中，铂类化疗往往疗效较差。尤其是，既往开始 PARPi 治疗时对铂类药物仅达到 PR，以及在 PARPi 治疗期间复发，与较差预后相关。鉴于 PARPi 的广泛使用，克服其耐药性预计将成为一项重要挑战。 来源 Takahashi Y, Takadera M, Jwa SC, Koyanagi T, Saga Y, Takei Y, Fujiwara H. Impact of prior PARP inhibitor exposure on the efficacy of platinum-based chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a propensity score-matched analysis. Int J Clin Oncol. 2026 Mar 26. doi: 10.1007/s10147-026-03019-w. PMID: 41882282. 参考