A Randomized Phase III Trial of Checkpoint Blockade in Lung Cancer Patients in the Adjuvant Setting Based on Pathologic Response Following Neoadjuvant Therapy (CLEAR)

This phase III trial compares the effect of adding AZD6738 to durvalumab versus durvalumab alone to increase time without cancer in patients with non-small cell lung cancer, following treatment with chemotherapy and surgery. AZD6738 may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Durvalumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Adding AZD6738 to durvalumab may increase time without cancer in patients with non-small cell lung cancer, following treatment with chemotherapy and surgery.

开始日期2025-03-14

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06769126

/ Not yet recruiting临床2期IIT

PRISM: PRecIsion in SCLC Via a Multicohort Study: Randomized Phase II Studies Evaluating Maintenance Durvalumab With or Without Biomarker-Directed Therapy for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)

This phase II trial tests how well biomarker tests on patients tumor tissue works in selecting personalized treatments for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Biomarker tests look for certain features in cancer cells that may give doctors more information about what is driving cancer and how to treat it. Based on the biomarker test results, study doctors can determine the subtype of ES-SCLC that study treatments can target. This study also tests different types of maintenance treatment for ES-SCLC with drugs durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab. Maintenance treatment is given after initial treatment and is given to help keep the cancer under control and prevent it from getting worse. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab and monalizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Saruparib is a PARP inhibitor. PARP is a protein that helps repair damaged deoxyribonucleic acid (DNA). Blocking PARP may prevent cancer cells from repairing their damaged DNA, causing them to die. PARP inhibitors are a type of targeted therapy. Ceralasertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for tumor cell growth. Giving biomarker selected personalized maintenance treatment with durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab may work better in treating patients with ES-SCLC.

开始日期2025-03-08

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT06754761

/ Not yet recruiting临床1期

A Phase I, Open-label Study to Assess the Absolute Bioavailability of Ceralasertib (AZD6738) and Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion (ADME) of [14C]-Ceralasertib in Patients With Non-small Cell Lung Cancer, Ovarian Cancer, or Endometrial Cancer

This is an open-label, two-part study in participants with NSCLC, ovarian cancer, or endometrial cancer and will be conducted at multiple study sites.
Participants will be assessed for study eligibility prior to admission to the study site.
Part A will assess the absolute bioavailability, determine the excretory routes of [14C]-Ceralasertib, and evaluate the PK parameters of a Ceralasertib oral dose and a radiolabelled IV microdose of [14C]-Ceralasertib.
Participants will be admitted to the study site pre-dose Part A and will remain at the study site for excreta (urine and faeces) collections, PK sampling and safety assessments. A washout period days will be observed between dosing in Part A and Part B. Part B will assess the ADME of [14C]-Ceralasertib.
Participants will be readmitted to the study site for Part B and will remain at the study site for excreta (urine, faeces, and any vomitus) collections, PK sampling, and safety assessments.
Participants will return to the study site for a Follow-up Visit after the last dose of Ceralasertib which will include routine safety assessments.
After the completion of Parts A and B, and following the Follow-up Visit, participants may be allowed further access to Ceralasertib if in the opinion of the investigator and medical monitor they may derive clinical benefit.

开始日期2025-01-17

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 Ceralasertib 相关的临床结果

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100 项与 Ceralasertib 相关的转化医学

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100 项与 Ceralasertib 相关的专利（医药）

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138

项与 Ceralasertib 相关的文献（医药）

2025-02-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

Molecular mechanisms restoring olaparib efficacy through ATR/CHK1 pathway inhibition in olaparib-resistant BRCA1/2MUT ovarian cancer models

Article

作者: Mikula, Michał ; Statkiewicz, Małgorzata ; Gajek, Arkadiusz ; Szymczak-Pajor, Izabela ; Rusetska, Natalia ; Biegała, Łukasz ; Marczak, Agnieszka ; Rogalska, Aneta ; Śliwińska, Agnieszka

Resistance to olaparib inevitably develops in ovarian cancer (OC) patients, highlighting the necessity for effective strategies to improve its efficacy. Here, we established a novel olaparib-resistant patient-derived xenograft model of high-grade serous OC with BRCA1/2 mutations and examined the molecular characteristics of acquired resistance and resensitization to olaparib in treatment-naïve tumors in vivo. Olaparib-resistant xenografts were treated with olaparib, ATR inhibitor (ATRi, ceralasertib), CHK1 inhibitor (CHK1i, MK-8776) or their combinations. Proliferation, apoptosis, ATR/CHK1 activity, PARP signaling, DNA damage response (DDR), epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and MDR1 expression, were examined via RT-qPCR, western blot, and immunohistochemistry. Resistant tumors exhibited defects in PARP and ATR/CHK1 signaling, accompanied by altered expression of proteins involved in DDR and EMT. Olaparib rechallenge combined with ATR/CHK1 inhibitors showed promising synergistic effects on tumor growth inhibition. Mechanistically, combined treatments suppressed tumor proliferation without increasing apoptosis or necrosis, while inducing tumor cell vacuolization indicative of cell death. ATRi combined with olaparib induced or augmented downregulation of ATR, CHK1, PARP1, PARG, BRCA1, γH2AX, and PARylated protein expression, while reversing olaparib-induced upregulation of vimentin, BRCA2, and 53BP1. Our collective findings indicate that ATR/CHK1 pathway inhibition restores the olaparib efficacy in resistant BRCA1/2^MUT high-grade serous OC, highlighting promising approach for olaparib rechallenge of non-responsive patients. Uncovered mechanisms might improve our understanding of acquisition and overcoming resistance to olaparib in ovarian cancer.

2024-12-01·GYNECOLOGIC ONCOLOGY

ATR inhibition increases reliance on PARP-mediated DNA repair revealing an improved therapeutic strategy for cervical cancer

Article

作者: Benbrook, Doris M. ; Elayapillai, Sugantha Priya ; Parker, Madison ; Hannafon, Bethany N ; Hannafon, Bethany N. ; Kennedy, Amy ; Moxley, Katherine M ; Lausen, James ; Moxley, Katherine M. ; Dogra, Samrita ; Benbrook, Doris M

OBJECTIVE:

Cervical cancer results from persistent infection with high-risk human papillomavirus (HR-HPV) and the expression of E6 and E7 oncoproteins. E6 and E7 compromise the activity of p53 and Rb, the G1-S cell cycle checkpoint, and ATM-mediated DNA damage repair (DDR), which in turn increases reliance on ATR- and PARP-mediated DDR at the G2 cell cycle checkpoint. This study aimed to determine the effects of an ATR inhibitor (ATRi, AZD6738) and a PARP-inhibitor (PARPi, AZD2281) on HR-HPV+ cervical cancer cell lines.

METHODS:

The effects of ATRi and PARPi, alone and in combination, on metabolic viability, cell cycle arrest, apoptosis, and DDR pathways in cervical cancer cell lines were evaluated in vitro, and the in vivo tumor response was evaluated using a xenograft model.

RESULTS:

Cervical cancer cells were sensitive to ATRi and PARPi monotherapy. The combination therapy was only synergistic in reducing metabolic viability when exposed to ATRi first, followed by PARPi, owing to ATRi-mediated upregulation of PARP expression. Combination of ATRi and PARPi induced G2 cell cycle arrest and apoptosis. PARPi induced DNA damage and γH2AX phosphorylation, which was further increased by ATRi treatment. However, PARPi-induced Rad51 foci formation was reduced by ATRi treatment, suggesting the inhibition of homologous recombination repair. ATRi significantly reduced cervical cancer xenograft tumor growth and was not affected by simultaneous PARPi treatment at the doses studied.

CONCLUSIONS:

Our findings show that ATRi increased reliance on PARP for metabolic viability, the combination of ATRi and PARPi induced synthetic lethality in cervical cancer in vitro, and reduced tumor burden in vivo.

2024-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Combination of S-1 and the oral ATR inhibitor ceralasertib is effective against pancreatic cancer cells

Article

作者: Nakano, Ami ; Hirohara, Masayoshi ; Takeuchi, Osamu ; Watanabe, Kazuhiro ; Masuda, Yutaka ; Morimoto, Yoshihito ; Takada, Kimihiko

PURPOSE:

In our previous study, we found that the Chk1 inhibitor prexasertib enhances the antitumour effect of the oral anticancer drug S-1 against pancreatic cancer cells. In this study, we investigated the effect of combining S-1 and ceralasertib, an oral inhibitor of ATR, which is located upstream of Chk1. Ceralasertib is currently being investigated in multiple clinical trials for various cancers.

METHODS:

The cell-proliferation inhibitory effect was measured by MTT assay, using the pancreatic cancer cell lines BxPC-3, SUIT-2, PANC-1, and MIA PaCa-2, while apoptosis was measured by flow cytometry using PI/Annexin staining. The mechanism underlying the combined effect was analysed using western blotting, and the antitumor effect was analysed using a mouse xenograft model.

RESULTS:

MTT assay revealed that the combination of S-1 and ceralasertib had a synergistic effect, leading to the suppression of cell proliferation. Measurement with PI/Annexin staining revealed that the combination of S-1 and ceralasertib induced apoptosis more efficiently than either drug alone. Western blotting results showed that ceralasertib inhibited S-1-induced activation of ATR and Chk1. The average estimated tumour volume after 3 weeks of administration was 601 mm³ in the S-1 group, 580 mm³ in the ceralasertib group, and 298 mm³ in the combination group.

CONCLUSION:

The combination of S-1 and ceralasertib demonstrated a high antiproliferative effect in inhibiting tumour growth in vitro.

项与 Ceralasertib 相关的新闻（医药）

2024-12-26

·Insight数据库

恒瑞 38 款 1 类新药首次获批临床，涉及双抗、ADC、核酸药物...

Insight 数据库显示，2024 年以来，恒瑞共有 38 款（截至 12 月 25 日） 1 类新药在国内首次获批临床，是国内药企中今年首次获批临床 1 类新药最多的企业。从药物类型来看，其中 18 款为生物药，20 款为化药。从适应症布局来看，涉及肿瘤、自免、肥胖等热门赛道。本文将分享其中 9 款新药基本信息，仅供参阅。 HRS-7058 KRAS G12C 抑制剂 2 月 28 日，HRS-7058 片和 HRS-7058 胶囊国内首次获批临床，拟用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体肿瘤。截图来源：CDE 官网 KRAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，在多个常见瘤种中存在。目前 KRAS 突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识。但是 KRAS 缺乏口袋结构，此前很长一段时间被认为是难成药靶点，无法满足临床实际需求。 HRS-7058 是一款新型、高效、选择性药物，靶向 KRAS G12C 突变位点。Insight 数据库显示，全球有 66 款同靶点药物在研， 4 款已被批准上市，其中有 2 款来自国内企业，分别是益方/正大天晴（格索雷塞）和劲方/信达（氟泽雷塞）。截图来源：Insight 数据库 HRS2398 ATR 抑制剂 4 月 8 日，HRS2398 缓释片国内首次获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤患者。截图来源：CDE 官网 HRS2398 缓释片是一款新型、高效、口服的 ATR 抑制剂，能够有效抑制 ATR 激酶活性，加剧 DNA 双链损伤，抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。 Insight 数据库显示，全球有 29 款 ATR 靶向药物处于活跃状态，尚无 ATR 靶向药物获批上市，研究进展最快的是阿斯利康 Ceralasertib，在中美两国均进入了 III 期临床阶段。其中国产药物有 17 款，占比达到一半以上，研究进度最快的已经进入临床 I/II 期，分别是恒瑞 HRS2398、中国生物制药 TCC1727 和智康弘仁 SC 0245。 HRS-5965 CFB 抑制剂 4 月 9 日，HRS-5965 胶囊国内首次获批临床，拟用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征、冷凝集素病等补体参与介导的溶血性贫血和 IgA 肾病、特发性膜性肾病、C3 肾病和狼疮性肾炎等补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。截图来源：CDE 官网 HRS-5965 是一种新型口服选择性补体因子 B（CFB）抑制剂，该因子是补体旁路途径的关键组成部分，通过抑制补体系统的过度激活，从而抑制补体系统介导的溶血。恒瑞就 HRS-5965 开发了片剂和胶囊两种形式，其片剂早在 2022 年 8 月首次获批临床。2024 年 ASH 大会上，恒瑞公布了片剂单药治疗未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者的积极研究结果。结果显示，在第 12 周，50 mg 和 75 mg 滴定剂量组（每日两次）的血红蛋白（Hb）水平均较基线明显升高。在没有输血的情况下，50 mg 滴定剂量组有 12 例 (100%)、75 mg 滴定剂量组有 10 例 (83.3%) 患者的血红蛋白水平较基线基线增加≥20 g/L。 50 mg 滴定剂量组 LDH 水平为 255.80 U/L，相对基线平均下降 87% ；75 mg 滴定剂量组 LDH 水平为 300.86 U/L，相对基线平均下降 85%。 Insight 数据库显示，全球已获批上市的 CFB 抑制剂只有诺华伊普可泮，已获批用于 PNH 和 IgA 肾病两项适应症，而且伊普可泮已经在头对头 III 期临床研究（APPLY-PNH ）中打败了依库珠单抗和瑞利珠单抗。值得一提的是，胶囊制剂虽是今年 4 月才获批临床，但基于片剂的研究结果，在今年 9 月启动了一项头对头依库珠单抗用于 PNH 的 III 期临床研究（NCT06593938）。 HRS5580 NK1 受体抑制剂 4 月 19 日，注射用 HRS5580（Fosrolapitant）国内首次获批临床，拟用于预防术后恶心和呕吐。截图来源：CDE 官网 HRS5580 为罗拉匹坦前药，无药理活性，进入体内后经巯基代谢酶等非 CYP450 酶系水解，迅速转化为罗拉匹坦，通过拮抗 NK1 受体发挥止吐作用。罗拉匹坦半衰期长，具有高度的中枢神经系统渗透性，在预防延迟期和超延迟期的呕吐中具有优势。 Insight 数据库显示，目前全球有 4 款 NK1R 单靶点新药批准上市，有 1 款是赫尔辛福奈妥匹坦，其余 3 款均来自于默沙东，分别是罗拉匹坦、福沙匹坦双葡甲胺和阿瑞匹坦。其中仅阿瑞匹坦在国内获批上市，为口服制剂。目前国内尚无 HRS5580 同类注射剂型药物上市。截图来源：Insight 数据库 SHR0302 JAK1 抑制剂 5 月 16 日，艾玛昔替尼皮肤制剂 SHR0302 碱凝胶国内首次获批临床，拟用于白癜风。截图来源：CDE 官网 SHR0302 是一款高选择性的 JAK1 抑制剂，可通过抑制 JAK1 信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。此前该药的口服片剂进行了多种适应症的临床开发，其中强直性脊柱炎、特应性皮炎、类风湿关节炎和斑秃 4 项适应症均已申报上市。 2018 年 1 月 4 日，恒瑞和美国 Arcutis 公司就用于皮肤疾病治疗的 SHR0302 外用制剂达成协议。协议授权 Arcutis 公司在美国、欧盟和日本的独家临床开发、注册和市场销售的权利。作为回报，恒瑞最多可获得共 2.23 亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 Insight 数据库显示，目前全球有 4 款 JAK1 靶点的新药已被批准上市，其中国内已获批 3 款，分别是辉瑞阿布昔替尼、艾伯维乌帕替尼和迪哲医药戈利昔替尼。截图来源：Insight 数据库 HRS9531 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂 5 月 23 日，HRS9531 片国内首次获批临床，拟用于超重或肥胖。截图来源：CDE 官网 HRS9531 是一款新型口服 GLP-1R/GIPR 双受体激动剂，同时激活 GIP 受体和 GLP-1 受体信号通路，进一步发挥促胰岛素分泌、抑制食欲和改善胰岛素抵抗的作用。此药是在之前 HRS9531 注射液的基础上，进一步开发的口服制剂，可以提高 HRS9531 在体内胃肠道的吸收，期望能改善 GLP-1 类产品的给药便利性、提高患者依从性和接受度。 Insight 数据库显示，目前全球仅 1 款 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂获批上市（礼来替尔泊肽），为注射给药。在口服制剂方面，目前全球仅 4 款新药在研，研究进展较快的是 Biomed Industries 的 NA-931，已进入临床 II/III 期阶段。截图来源：Insight 数据库 HRS-4729 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 12 月 6 日，CDE 官网显示，恒瑞 1 类新药 HRS-4729 注射液国内首次获批临床，拟用于超重或肥胖。截图来源：CDE 官网 HRS-4729 是恒瑞自主研发的下一代肠促胰岛素产品，根据合作企业 Hercules 官网管线显示，这是一款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用。 2024 年 5 月，恒瑞将包括 HRS-4729 和以上 HRS9531 在内的 GLP-1 产品组合有偿许可给美国 Hercules 公司，授权 Hercules 公司在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化 GLP-1 产品组合的独家权利。作为回报，恒瑞将获得的首付款加里程碑付款累计高达 60 亿美元。 Insight 数据库显示，全球共 20 款 GLP1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂在研，共 6 款进入临床阶段，进展最快的是礼来瑞他鲁肽，已进入临床 III 期阶段。其中有 3 款为国产新药，占比达全球一半，分别是民为生物 MWN101、中新医药 ZX2021 和联邦制药 UBT251，均处于临床早期阶段。截图来源：Insight 数据库 SHR-9839 EGFR/c-Met 双抗 12 月 20 日，CDE 官网显示，恒瑞 1 类新药注射用 SHR-9839 (sc) 国内首次获批临床，拟用于晚期实体瘤。截图来源：CDE 官网 SHR-9839 是恒瑞自主研发的人源化抗体药物，根据恒瑞合作医院公示的信息，这是一款 EGFR/c-Met 双抗，通过同时阻断与肿瘤发生发展相关的两条关键信号通路，发挥抗肿瘤作用。此前该药的静脉注射剂于 2023 年 1 月首次申报临床，同年 3 月获批临床，并在 4 月首次公示启动临床试验。 Insight 数据库显示，目前全球处于活跃状态的 EGFR/c-Met 双抗在研管线共 13 条，仅有强生埃万妥单抗（静脉注射剂）在美国和 EMA 获批上市。国产研究进展最快的是普米斯生物 HS-20117，已进入临床 III 期。在皮下注射这一方面，目前仅恒瑞 SHR-9839（sc）和强生埃万妥单抗（sc）在研。截图来源：Insight 数据库除了上面介绍的 9 款新药外，恒瑞今年首次获批临床的还有核酸药物、ADC 药物等，但是目前靶点尚未公布，此外还有大部分的生物药也没有公布靶点及药物类别，我们会持续关注恒瑞管线的最新信息。不过可以看出，恒瑞除了抗体、ADC等热门类别药物外，也在逐渐布局 mRNA 等新型药物类型。恒瑞 38 款 1 类新药完整清单封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

抗体药物偶联物临床2期申请上市上市批准临床1期

2024-11-04

·ioncology

ESMO 2024丨多西他赛仍是PD-（L）1抑制剂耐药晚期NSCLC患者的标准治疗

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 编者按：抗PD-(L)1已获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，大多数患者因治疗选择有限在接受抗PD-(L)1治疗期间会出现疾病进展。在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自法国马赛Pascale Tomasini教授分享了PD-(L)1抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的精准免疫肿瘤治疗(PIONeeR)：一项靶向确定耐药通路的Ib/IIa期临床试验的研究结果。《肿瘤瞭望》在现场采访了Pascale Tomasin教授，分享主要研究成果以及 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者当下的治疗策略、未来展望。这项开放标签、多中心、对照随机研究使用了贝叶斯自适应设计。在序贯或同时接受PD-(L)1和铂类化疗后疾病进展的晚期NSCLC患者符合纳入标准。患者随机为4组，A组：度伐利尤单抗（Du）+ Monalizumab，B组：Du + Oleclumab，C组：Du + Ceralasertib，E组：Du +赛沃替尼或对照组：多西他赛。主要终点是12周疾病控制率（12-w DCR）根据RECIST 1.1。主要次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。中期分析使用了30%的无效边界。如果存在高概率（P ≥ 90%）12-w DCR达到D组的12-w DCR，则认为联合治疗有效。 114例患者被随机分配到A组，n=28；B组，n=3；C组，n=32；D组，n=31；E组，n=20。由于缺乏疗效，B组和E组提前关闭。在D组中，11例患者在接受治疗前退出。有效性层面，对照组的12-w DCR为54.5%（95%CI [34.0%; 74.3%]），A组为24.1% [10.7%; 41.0%]，B组为0%，C组为50% [33.1%; 66.9%]，E组为13.6% [3.0%; 30.4%]；A组和C组的P值分别为1.2%和36.8%。与D组相比，实验组在PFS或OS方面没有显著获益。然而，C组中有5例患者根据RECIST达到了部分缓解（PR），中位DoR为5.6个月[2.1; 9.7]。安全性相当。 PIONeeR 试验是学术合作的成功案例，通过使用创新的自适应设计来识别新型免疫治疗（IO）组合的疗效信号，探索克服晚期 NSCLC 对 PD-(L) 1 抑制剂耐药性的方法。虽然没有实验组正式达到疗效目标，但一些患者从包括 ceralasertib 和 monalizumab 的组合中获得了长期临床益处。目前，综合生物标志物分析正在进行中，以预测受益于这些联合治疗的患者。 01 《肿瘤瞭望》：2024 ESMO发布了一项针对已确定耐药途径的 Ib/IIa 期临床试验结果，请问您如何看待 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者的治疗策略?（LBA8） Dr. Pascale Tomasini：多西他赛目前仍是 PD - (L)1 抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗方法，这表明在某些情况下，对于患者的治疗需求还未得到充分满足。在过去的十年里，人们研究了几种不同的方案，试图通过不同的组合来克服对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂的耐药性。尽管进行了多种尝试，但到目前为止，还没有一种组合被证明比多西他赛更好。 Dr. Pascale Tomasini: I think there is a real unmet need in these situations, as docetaxel is still the standard-of-care. During the last decade, several different options were studied in order to overcome resistance to PD-1 and PD-L1 inhibitors with several different combinations, but no combination has been shown to be better than docetaxel so far. 02 《肿瘤瞭望》：可供患者参加的临床试验越来越多。加入PD-L1免疫组化检测是否有助于为PD-L1耐药NSCLC患者选择治疗方式？ Dr. Pascale Tomasini: 目前，许多不同的组合正在与其他检查点抑制剂（如 TIGIT 抑制剂、LAG - 3 抑制剂）以及一些靶向疗法进行研发。但我认为仅靠 PD - (L)1 不足以预测这些药物的疗效。因此，我认为需要进行大型生物标志物分析，并整合多种生物标志物，以确定哪些患者可能从这些组合治疗中受益，与仍然是标准治疗方法的多西他赛相比，找到更优的治疗方案。 Dr. Pascale Tomasini: Many different combinations are being tested with other checkpoint inhibitors, TIGIT inhibitors and LAG-3 inhibitors, or even with some targeted therapies. I don’t think PD-(L)1 alone would be enough to predict the efficacy of these drugs. I think there is a need for a large biomarker analysis, and to integrate all these biomarkers to be able to find who among the patients are likely to respond and derive benefit from these combinations as compared to docetaxel, which is still the standard. 03 《肿瘤瞭望》：您能否谈谈PD-L1抑制剂耐药NSCLC领域未满足的需求？ Dr. Pascale Tomasini: 对于晚期非小细胞肺癌且对 PD - 1 和 PD - (L)1 抑制剂耐药的患者来说，目前除了多西他赛之外没有其他更好的选择。这些患者迫切需要找到毒性更小、疗效更好的治疗方法。许多新的治疗选择正在被开发，我希望通过这些治疗选择及进行许多生物标志物分析，能够改善这些患者的治疗策略。 Dr. Pascale Tomasini: Again, there is nothing else other than docetaxel for now in this setting of patients with advanced non-small cell lung cancer resistant to PD-1 and PD-L1 inhibitors. There is a real need for these patients to find something else with less toxicity and better efficacy. Many options are being tested, and I hope with these options and many biomarker analyses, we will be able to improve the strategy for these patients. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果ASCO会议

2024-05-23

·药通社

绝地翻盘：阿斯利康的转型与管线建设

对话决策层！如何打剂型差和产品差？产品立项和开发如何塑造壁垒？创新药企业都是产品为王，产品决定一个企业的胜败。小企业的成功靠产品，中型企业的成功靠一条产品管线，而大企业的成功靠管线管理——不同管线的推陈出新、各管线内产品的生命周期维持与延续。管线强则企业强，管线差则企业弱，制药巨头亦是如此。本文以阿斯利康为例，介绍管线管理的重要性、以及管线搭建与维护的方法。因为创新乏力，管线青黄不接，阿斯特拉与捷利康在1998年进行了合并，组建了阿斯利康。通过合并与整合，两个公司的资源与能力产生了很大的协同性，并推出了洛赛克（奥美拉唑）的迭代品耐信（埃索美拉唑，奥美拉唑的一种手性单体），形成以了以消化、中枢神经、抗肿瘤、心血管，呼吸和抗感染为特色的六大管线，具体产品如下表所示：虽然合并之后，阿斯利康的管线得到了明显的强化，业绩在强化销售力量和耐信等核心产品的带动下，实现了持续、稳步增长，但是创新乏力的问题并未得到解决，专利悬崖始终是挥之不去的阴影。2010年之后，阿斯利康陷入了爆品后时代的危机——销售额下滑，产品管线青黄不接，研发管线储备不足，股价一蹶不振。在阿斯利康最黑暗的时候，辉瑞曾两次报价欲收购该公司。然而令阿斯利康更为气愤的是，辉瑞对这家百年巨头的两次报价均远远不及新生的“牛犊”艾尔建。这样的阿斯利康，要么接受被收购的命运，要么背水一战——逐步完成管线的升级与延伸。幸运的是，阿斯利康在至暗的时刻迎来了救世主——总裁Pascal Soriot和研发副总裁Mene Pangalos。Pascal Soriot霸气回绝了辉瑞的收购邀约，并放出豪言，要让阿斯利康的销售额在未来的十年里翻两倍，随后便对阿斯利康进行了大刀阔斧地改革。Mene Pangalos则提出5R决策框架，在该框架的影响下，阿斯利康的研发效率在短短几年间发生了显著的变化，研发成功率几乎翻了5倍。The 5R framework2012年10月，原罗氏首席运营官Pascal Soriot加入了阿斯利康，出任阿斯利康的CEO。2013年3月，阿斯利康制定了实现销售额恢复增长和建立科学领导者地位的战略目标，其核心内容包括以下六点：1）扭转因专利悬崖和收入下滑所致的不利局面，驱动业绩恢复增长；2）加速二期临床管线的开发，以扩充三期临床管线的规模和提升生物制品管线的潜力；3）坚定不移地推出专科药，以抹平阿斯利康在普药领域的历史优势；4）通过各地团队的共同努力和获取全球认可的科学集群，以创新和差异化定位的科研重塑阿斯利康的研发平台；5）显著性简化业务，提高生产力，建立支持长期成功的文化；6）利用商务拓展和收购机遇，强化产品管线。为了达成该战略目标，阿斯利康停掉了大量夕阳性领域的产品研发，聚焦于朝阳性的领域。在开发新分子实体的同时，也不断投资产品的生命周期管理（如，开发埃索美拉唑新剂型、新规格、新用法、新适应症、新复方、OTC等）。为了支持研发，阿斯利康大幅增加了研发投入，平均研发投入强度从2008-2012年间的16.4%，迅速提升至2013-2017年间的25.5%；为了在专利悬崖之下提振业绩，阿斯利康也大幅增加了销售投入，通过在专利悬崖效应不显著的区域市场提升销售力量来最大化产品价值。为此，该公司的平均市场&一般管理费投入强度从2008-2012年间的34.2%，迅速提高至2013-2017年间的50.2%（在跨国巨头中，几乎已是最高水平）。除此以外，阿斯利康还以“不惜血本”的态度引进、投资或收购产品或管线资产。在2013-2017年间，阿斯利康收购了Ardea Biosciences、百时美施贵宝的糖尿病业务部门、Amplimmune、Spirogen、Pearl Therap、Omthera Pharma、Definiens、ZS pharma、阿特维斯在北美的呼吸系统品牌药管线，控股了Acerta Pharma，总合同金额高达140亿美元。除了企业兼并，阿斯利康还花掉了41亿美元，用以授权引进了纳洛西醇、罗沙司他、monalizumab（phase 3）等20多个产品或研发项目。高强度的研发投入、高强度的销售费用和高频率的收购，必然导致阿斯利康的利润下跌。平均净利润水平从2008-2012年间的15.3%下降至2013-2017年间的10.7%，加之销售额的逐渐下滑，年平均净利润也从2008-2012年间的48.71亿美元下降至25.81亿美元。为此，阿斯利来不得不在2016年进行资产重组，剥离大量的非核心资产套现，以推动战略的继续执行。2016年阿斯利康集中甩出的资产：2016年2月，将高血压药非洛地平和单硝酸异山梨酯缓释片的中国权益以5亿美元卖给康哲；2016年3月，将便秘药Naloxegol的欧洲权益卖给ProStrakan，交易金额未知；2016年4月，将痛风药lesinurad的美国权益以2.65亿美元卖给Ironwood；2016年6月，将麻醉部门的区域权益以7.7亿美元转让给Aspen；2016年6月，将痛风药lesinurad的欧洲和拉美权益以2.3亿美元卖给Gruenenthal；2016年8月，将小分子感染部门以15.75亿美元卖给辉瑞；2016年7月，将tralokinumab和brodalumab以10亿美元卖给Leo pharma；2016年10月，将在研的IL-23单抗MEDI2070以15.2亿美元卖给艾尔建；2016年10月，将在研的COPD药物AZD7986以1.5亿美元卖给强生子公司；2016年10月，将Rhinocourt Aqua的美国以外权益以3.3亿美元卖给强生子公司；2016年10月，将艾塞那肽的中国权益以1亿美元卖给三生制药。通过资产重组，阿斯利康完成了二次战略聚焦，不仅大幅压缩了人员规模，而且显著提升了资产利用率和运营效率。经过资产的重组，阿斯利康仅剩下抗肿瘤、心血管&代谢、呼吸三条特色管线，2017年总销售额分别为40.42亿美元，72.66亿美元和47.06亿美元，其它无法归类、低收益或专利失效的产品，进行了集中化管理，总销售额为41.56亿美元。因为资产的大量剥离和长期的产品管线青黄不接，阿斯利康的销售收入在2017年达到2004年以来的历史低谷，仅为201.52亿美元。但相比2012年，阿斯利康不仅基本完成了产品管线的推陈出新，而且研发管线中储备了多个高潜力值的产品。经过2016年的资产重组，阿斯利康放弃了夕阳性的抗感染、消化管线，整合了心血管和糖尿病等普药管线，强化了朝阳性的抗肿瘤管线。随着管线的不断强化，阿斯利康在随后的几年里，大量甩出了老旧的产品权益或管线资产，用以套现并换取新的管线资源。除此以外，阿斯利康为了最大化资产的价值，除了生命周期管理（如奥拉帕利开发新适应症、新疗法），还将部分产品的权益授权给了其它公司。例如，将奥拉帕利的部分适应症权益授权给默沙东，让其与Keytruda形成捆绑销售，从而提升经济效益。2017年的形势虽然有了明显的好转，但仍需坚持才能达到战略意义上的成功。为此，阿斯利康在研发投入强度保持不变的前提下，大幅增加了产品引进的强度。2018-2022年间，阿斯利康的项目交易总金额达329亿美元，引进了Evusheld（Cilgavimab/tixagevimab）、Vimovo（奥美拉唑/碳酸氢钠）、Wainua（eplontersen）、Andexxa（andexanet alfa）、Enhertu（trastuzumab deruxtecan）、新冠疫苗等产品，以及Sipavibart（phase 3）、camizestrant（phase 3）、ceralasertib（phase 3）、IPH5201（phase 2）、monalizumab（phase 3）等重要研发项目。除此以外，阿斯利康在此期间还兼并了5家公司，总合同金额约为425亿美元。通过对Alexion的收购，阿斯利康不仅快速布局了罕见病，还成为了赛道的领头羊。经过10年的苦心经营，阿斯利康的变化是显而易见的。通过对老化的、非核心的产品的剥离与出售，产品管线实现了推陈，通过内部研发、投资引进、交易并购等多重方式，产品管线又实现了出新。如今的阿斯利康，不仅形成了以抗肿瘤、心血管&肾病与代谢、呼吸与免疫、疫苗与免疫、罕见病为特色的五大管线。而且还在抗肿瘤、罕见病等领域建立了领先的优势，不论是产品管线还是研发管线的稀缺性都有了显著的提升。正因为此，最近两年来，阿斯利康逐渐降低了销售投入，市场&一般管理费支出已经下降至销售额的42%左右。对于创新药企业而言，现有的产品管线只能代表过去和现在的成功，而能代表未来的是研发管线。所以，相比现有产品，研发管线是影响企业市值高低的最重要因素。根据阿斯利康2023年年报披露的数据，该公司一共有178个产品处于研发管线中，项目高度聚焦于抗肿瘤、生物制药和罕见病三大领域，其中处于开发晚期阶段的新分子实体有17个，123个新分子实体或产品生命周期管理的项目处于临床二期或三期阶段。因为阿斯利康逐渐形成了强大产品管线和研发管线，股价也一路飙升，2023年的市值已相比2014年翻了两倍有余，销售额方面，该公司2023年的总营收达458亿美元，相比2014年几乎也翻了两倍，Soriot成功兑现了他的承诺。本文作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》和《仿制药企兴衰启示录》，本文内容来自正在撰写新书《制药企业的战略设计与产线规划》中的实例。因为内容是初稿，可能存在表达和内容的轻微偏误，欢迎广大朋友提供宝贵的意见。推荐阅读

并购临床3期临床2期

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D11787	-	-	DB14917

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	阿斯利康制药有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	美国	阿斯利康全球研发（中国）有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	中国	阿斯利康全球研发（中国）有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	中国	阿斯利康制药有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	日本	阿斯利康制药有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	日本	阿斯利康全球研发（中国）有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	阿斯利康制药有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	阿斯利康全球研发（中国）有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	阿斯利康制药有限公司	2023-05-18
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	阿斯利康全球研发（中国）有限公司	2023-05-18

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	-	Ceralasertib 160mg BID 7on/7off	淵願襯餘憲範構衊製夢(餘齋餘廠鹽艱範艱鏇淵) = n=1, grade 3 or higher AEs with 7on/7off dosing 觸夢餘蓋構壓膚構憲觸 (艱襯壓鹽鬱壓夢繭鹽襯 ) 更多	-	2024-12-07
				Ceralasertib 160mg BID 14on/14off
NCT03787680 (CTgov)	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	49	Olaparib+AZD6738 (Cohort 1 (DRPro))	艱構醖淵鑰壓艱餘糧積(窪憲選齋衊簾糧鬱醖鏇) = 觸艱齋憲廠夢餘鹹餘鏇鹹繭獵鬱簾廠構窪襯繭 (製齋範夢齋憲鏇簾醖憲, 鑰鏇觸繭構醖糧襯觸簾 ~ 糧壓夢齋襯構範糧築範) 更多	-	2024-08-12
				Olaparib+AZD6738 (Cohort 2 (DRDef))	艱艱觸襯範顧淵範醖鏇(窪願憲壓選膚壓鹹鹹齋) = 醖夢鏇繭選構簾醖艱鬱範醖鏇願鹹壓壓糧醖鬱 (餘廠餘齋遞襯顧鹽憲鹹, 願窪鏇遞廠顧夢齋糧鹽 ~ 膚壓顧觸鬱製鑰窪構廠) 更多
NCT04564027 (PLANETTE, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 晚期癌症	54	Ceralasertib (Cohort A (aST): 160 mg of Ceralasertib)	範壓繭簾壓夢憲選憲廠(網夢簾鬱夢範襯蓋醖夢) = 製願選遞鹽積簾顧積願艱壓壓襯齋遞鑰蓋襯壓 (齋鏇衊壓膚網壓觸願壓, 顧艱淵艱範遞範繭艱選 ~ 選遞憲製觸積餘膚觸鏇) 更多	-	2024-06-25
				Ceralasertib (Cohort B (mCRPC): 160 mg of Ceralasertib)	淵鏇鹹糧積壓蓋襯糧網(衊範憲構襯簾願鹹選鹹) = 衊襯艱選糧鑰壓鹹鏇遞繭製鬱膚膚構範築網繭 (觸窪製壓築鬱淵齋憲夢, 蓋夢鏇夢醖餘壓簾夢憲 ~ 簾鏇製鬱繭艱簾觸廠獵) 更多
NCT03462342 (CAPRI, ASCO2024)	临床2期	铂敏感性卵巢上皮癌 genomic instability \| HRD positive \| LOH	37	Ceralasertib 160mg	鬱廠鬱構願鏇鏇膚艱顧(膚糧築糧築蓋壓願蓋獵) = 鑰顧餘蓋鏇範觸淵鑰夢窪齋繭築憲鬱齋築範餘 (鹽鬱鑰壓觸遞糧觸膚積 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04564027 (PLANETTE, AACR2024) 人工标引	临床2期	实体瘤 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌 ATM	45	Ceralasertib 160 mg BIDCeralasertib 160 mg BID	鏇憲廠衊鹹壓夢糧構淵(選繭觸築鬱鑰鬱窪憲簾) = 選築遞選築醖築鏇願鑰壓窪繭製壓淵餘齋鑰選 (願網鏇膚簾醖顧鑰鹽窪, 1.9 ~ 17.9) 更多	不佳	2024-04-05
				Ceralasertib (mCRPC)	鏇憲廠衊鹹壓夢糧構淵(選繭觸築鬱鑰鬱窪憲簾) = 衊壓憲夢憲艱觸廠蓋積壓窪繭製壓淵餘齋鑰選 (願網鏇膚簾醖顧鑰鹽窪, 0.8 ~ 26.8) 更多
NCT03334617 (HUDSON, Pubmed) 人工标引	临床2期	晚期非小细胞肺癌 PD-L1 Expression	268	Durvalumab-ceralasertib	簾顧鏇範積觸鹹獵簾製(觸壓選鑰繭餘願獵壓製) = 壓窪繭鹽壓製窪鏇醖壓鹽窪鹽構衊觸鹹範範網 (構壓餘齋壓簾獵範蓋築 ) 更多	积极	2024-03-01
				Durvalumab-olaparibdanvatirsenoleclumab	簾顧鏇範積觸鹹獵簾製(觸壓選鑰繭餘願獵壓製) = 襯鹽夢廠獵廠範淵顧膚鹽窪鹽構衊觸鹹範範網 (構壓餘齋壓簾獵範蓋築 ) 更多
NCT02223923 (PATRIOT, Pubmed) 人工标引	临床1期	难治恶性实体肿瘤 Gene \| ARID1A Positive	67	Ceralasertib 20-240 mg BD	膚艱範蓋積醖淵積築壓(夢獵積蓋鏇顧鏇艱齋廠) = 憲繭製鏇願艱醖繭範壓積顧鹽構範壓夢構糧壓 (構醖壓艱膚齋鑰簾鬱蓋 ) 更多	积极	2024-01-16
NCT02664935 (WCLC2023) 人工标引	临床2期	晚期非小细胞肺癌 RAS Mutations	31	Ceralasertib+Durvalumab (KRASmut patients received previous ICB)	觸膚醖構鏇積醖夢遞網(觸夢醖鏇築淵夢鹽製壓) = 艱鹹餘簾積蓋鬱觸憲艱顧積願觸膚蓋積淵艱鑰 (窪糧獵餘鏇鑰築網築蓋 ) 更多	积极	2023-09-10
				Ceralasertib+Durvalumab (ICB exposed KRAS wild-type patients)	觸膚醖構鏇積醖夢遞網(觸夢醖鏇築淵夢鹽製壓) = 繭網鹽窪觸醖醖蓋製鬱顧積願觸膚蓋積淵艱鑰 (窪糧獵餘鏇鑰築網築蓋 ) 更多
NCT05450692 (LATIFY, ASCO2023)	临床3期	转移性非小细胞肺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌二线 \| 三线	580	Ceralasertib + Durvalumab	鹽選網願壓廠夢構廠鹹(鑰選網蓋膚鹽淵鏇觸網) = 選積築衊範築衊窪廠壓獵鹽獵衊積鏇壓憲簾顧 (範憲醖構鹽繭糧鹹膚觸, 14.1–20.3) 更多	-	2023-05-31
NCT03334617 (HUDSON, AACR2023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	-	ceralasertib+combination	鏇構淵選鹹淵積糧廠壓(淵積鹽廠餘顧範觸鏇顧) = The net result of TCR changes after ceralasertib followed by durvalumab treatment was an overall increase in clonality in most patients 餘鹹網夢鹹襯憲鏇壓鑰 (膚構製醖製鏇夢繭膚艱 )	积极	2023-04-14