PRISM: PRecIsion in SCLC Via a Multicohort Study: Randomized Phase II Studies Evaluating Maintenance Durvalumab With or Without Biomarker-Directed Therapy for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)

This phase II trial tests how well biomarker tests on patients tumor tissue works in selecting personalized treatments for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Biomarker tests look for certain features in cancer cells that may give doctors more information about what is driving cancer and how to treat it. Based on the biomarker test results, study doctors can determine the subtype of ES-SCLC that study treatments can target. This study also tests different types of maintenance treatment for ES-SCLC with drugs durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab. Maintenance treatment is given after initial treatment and is given to help keep the cancer under control and prevent it from getting worse. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab and monalizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Saruparib is a PARP inhibitor. PARP is a protein that helps repair damaged deoxyribonucleic acid (DNA). Blocking PARP may prevent cancer cells from repairing their damaged DNA, causing them to die. PARP inhibitors are a type of targeted therapy. Ceralasertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for tumor cell growth. Giving biomarker selected personalized maintenance treatment with durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab may work better in treating patients with ES-SCLC.

开始日期2025-11-06

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT06732401

/ Active, not recruiting临床3期IIT

A Randomized Phase III Trial of Checkpoint Blockade in Lung Cancer Patients in the Adjuvant Setting Based on Pathologic Response Following Neoadjuvant Therapy (CLEAR)

This phase III trial compares the effect of adding AZD6738 to durvalumab versus durvalumab alone to increase time without cancer in patients with non-small cell lung cancer, following treatment with chemotherapy and surgery. AZD6738 may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Durvalumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Adding AZD6738 to durvalumab may increase time without cancer in patients with non-small cell lung cancer, following treatment with chemotherapy and surgery.

开始日期2025-08-07

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06680050

/ Recruiting临床2期IIT

AUSTRAL Trial: An Open-Label, Multicenter, Phase II Study Of Radiotherapy Followed By Durvalumab (MEDI4736) And Ceralasertib (AZD6738) In Stage III NSCLC Patients With Thoracic Relapses +/- Oligometastases After PACIFIC Regimen

Aim of this phase 2 study is to explore the safety and efficacy of thoracic re-irradiation +/- SBRT to oligometastases (<3) followed after an interval of 2 weeks by durvalumab and ceralasertib for patients with thoracic relapses +/- oligometastases after PACIFIC or PACIFIC-like (concurrent or sequential chemo-radiotherapy followed by maintenance durvalumab) regimens.

开始日期2025-08-07

申办/合作机构

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

100 项与 Ceralasertib 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Ceralasertib 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Ceralasertib 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

224

项与 Ceralasertib 相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis and anti-breast cancer activity evaluation of 6,7-dihydro-5 H -pyrrolo[3,4- d ]pyrimidine-based PARP1/ATR dual inhibitors

Article

作者: Wang, Xiao-Xian ; He, Meng-Lan ; Gao, Yuan ; Du, Bo-Qun ; Wang, Zong-Hao ; Chen, Yong-Hao ; Yao, Xia ; Wang, Chen-Chen ; Ye, Xiang-Yang ; Ye, Lu-Lu ; Luo, Hui

PARP1 inhibitors are FDA-approved for BRCA1/2-mutated breast cancer but show limited efficacy in wild-type cancers and face resistance issues. To overcome these, we designed novel 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-based compounds integrating PARP1 inhibitor pharmacophores with the ATR inhibitor AZD6738 scaffold. Substituent modifications influenced PARP1 and ATR selectivity, yielding dual inhibitors or selective PARP1 inhibitors. Compound 38a, the lead candidate, exhibited potent dual inhibition (IC₅₀ < 20 nM) and strong antitumor effects in MDA-MB-231 (IC₅₀ < 0.048 μM) and MDA-MB-468 (IC₅₀: 0.01 μM) cell lines in vitro. Mechanistically, 38a arrested cell cycle progression, induced apoptosis, inhibited colony formation and migration, and suppressed DNA damage repair pathways, outperforming combined Niraparib and AZD6738. These findings underscore the therapeutic potential of PARP1/ATR dual inhibitors for breast cancer and support further investigation.

2026-07-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

Targeting AARS1-dependent lactylation improves neuronal process plasticity and mitigates cognitive deficits in sepsis-associated encephalopathy

Article

作者: Li, Yinjiao ; Lyu, Zhuochen ; Zhao, Jianyuan ; Huang, Hongjun ; Luo, Yan ; Luo, Shiyuan

Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a frequent and severe neurological complication of systemic infection, strongly associated with long-term cognitive impairment.¹ Despite its clinical significance, no targeted therapies are currently available. In this study, we established a murine model of sepsis using cecal ligation and puncture (CLP) and identified a metabolic pathway in which lactate accumulation drives neuronal process injury through aberrant activation of the ATRIP-ATR signaling axis. During sepsis, AARS1-the primary lactyltransferase responsible for lactylation in neuronal processes-catalyzes the lactylation of ATRIP at lysine 127 (K127), triggering ATRIP-ATR complex formation and pathway activation independent of DNA damage. This non-canonical signaling cascade promotes excessive autophagy, leading to synaptic dysfunction, neuronal process injury, and behavioral deficits. Notably, we found that L-alanine, a natural amino acid and endogenous substrate of AARS1, competitively inhibits lactate binding to AARS1, thereby suppressing ATRIP lactylation and downstream signaling. Both pharmacological inhibition of ATR with AZD6738 and AARS1 blockade via L-alanine treatment restored neuronal process plasticity and alleviated cognitive and behavioral impairments in SAE mice. Given the prevalent disruption of lactate homeostasis in sepsis and the accumulation of lactate observed in various neurodegenerative conditions, the AARS1-mediated lactylation of ATRIP and the consequent activation of the ATR pathway represent a promising therapeutic target for preserving neuronal plasticity and cognitive function in SAE and potentially other lactate-related neurological disorders.

2026-05-01·Cancer research communications

ATR and PKMYT1 Inhibition Resensitizes a Subset of TNBC Patient-Derived Models to Carboplatin, Inducing Mitotic Catastrophe

Article

作者: Bozek, Kathryn ; Huang, Sidong ; Liao, Minyan ; Guay, Juliet ; Basik, Mark ; Park, Morag ; Elebute, Oluwadara ; Monast, Anie ; Kong, Tim ; Buchanan, Marguerite ; Guo, Ruining ; Majedi, Yasamin ; Chabot, Catherine ; Kuasne, Hellen ; Yang, Kangning ; Bareke, Eric ; Morin, Geneviève ; Ulmer, Benjamin ; Aguilar-Mahecha, Adriana

Abstract:

Triple-negative breast cancer (TNBC) is associated with poor prognosis and is mainly treated with chemotherapy-based regimens, often including carboplatin. Resistance to carboplatin is a common clinical issue that is either initially present or develops with treatment. Overcoming this resistance is a significant clinical challenge, which highlights the need for novel therapeutic strategies. We used a pooled short hairpin RNA screening approach with a chemoresistant TNBC patient-derived xenograft (PDX) cell line (PDXC) to identify targets in which knockdown would enhance the efficacy of carboplatin. This screening led to the identification of the ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) gene as a key therapeutic vulnerability. Inhibiting ATR with BAY1895344 or AZD6738 resensitized carboplatin-resistant PDXCs and PDXs to carboplatin, resulting in an increase in DNA damage and apoptosis. ATR inhibition prevents carboplatin-resistant cells from effectively engaging the S and G2–M checkpoints required for DNA repair, leading to mitotic catastrophe. We further identified that the addition of ATR inhibitors to carboplatin enabled the FOXM1-targeted gene program, leading to premature passage into mitosis. Moreover, targeting PKMYT1, a regulator of cyclin-dependent kinase 1 controlling the G2–M checkpoint, through knockdown or with the novel PKMYT1 inhibitor RP-6306, also enhanced carboplatin efficacy in our TNBC PDXC. Molecular factors associated with the response to the ATR inhibitor/carboplatin combination included low RNA levels of PKMYT1. These results underscore the pivotal roles of ATR and PKMYT1 in mediating resistance to carboplatin in TNBC and support targeting these pathways to overcome carboplatin resistance in this disease.

Significance::

Patients with TNBC are mostly treated with chemotherapy, including carboplatin. Given that patients often develop resistance to carboplatin, finding a way to resensitize them to this agent is paramount. Our work highlights the use of ATR and PKMYT1 inhibitors to resensitize chemoresistant patient-derived models to carboplatin. These studies in patient-derived models establish the basis for novel therapeutic drug combinations to overcome carboplatin resistance in patients with TNBC.

109

项与 Ceralasertib 相关的新闻（医药）

2026-05-16

·精准药物

药化人必读的JMC深度综述：什么是成功的药物优化？

点击蓝字 ↑ 关注PharmaView 近日，在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"成功优化中发生了什么？——2018−2024年文献调研"的观点论文，资深药物化学家Paul D. Leeson对2018至2024年间478对起始化合物-候选药物优化组合进行了迄今最大规模的公开文献调研，系统剖析了成功优化的分子轨迹与策略演变。该研究覆盖487个优化配对，涵盖激酶、GPCR、蛋白酶等主要靶标类别，以及肿瘤、CNS、感染等多元疾病领域。分析表明，口服候选药物中86.3%符合Lipinski五规则（Ro5），优化过程中分子量平均增加81 Da，但脂溶性（logP）基本维持不变——这一"分子生长"与"脂溶性控制"的平衡已成为当代药物优化的核心范式。研究深入揭示了优化背后的结构驱动力：sp³杂化碳原子、氢键受体、杂芳环及天然产物片段的引入显著增加，而碳芳环数量趋于减少；候选药物平均保留起始化合物70%的最大公共子结构，体现了"保守修饰"与"理性跃迁"并存的优化哲学。尤为值得关注的是，作者对"先导化合物样"（lead-like）概念的当代适用性进行了重新审视——鉴于分子膨胀趋势，仅23%的筛选命中符合传统的MW<<350且clogP<<3标准，远低于1995年前的58%。研究同时追踪了超越Ro5（bRo5）空间的新兴候选药物，包括PROTAC、分子胶和大环肽等"新模态"分子的理化性质特征，为日益拓展的口服可药性边界提供了数据支撑。此外，作者结合KRAS抑制剂、EGFR第三代药物、口服GLP-1激动剂等大量经典案例，生动诠释了从高通量筛选到片段筛选、从已知化合物到天然产物等多样化起点的优化路径差异。该文不仅是对近七年成功优化实践的系统性"解剖"，更为药物化学家设计筛选库、制定优化策略及评估候选质量提供了循证指南，对AI/ML时代下"数字药物化学家"如何融合计算预测与人类直觉亦具有重要启示意义。 Introduction 先导化合物发现与优化是药物化学的核心。早期研究表明优化过程中分子量和脂溶性均增加，由此提出"先导化合物样"假说：理想筛选库应含低分子量（MW<<350）和低脂溶性（logP<<3）的分子，以便为后续多参数优化保留"分子生长"空间；类似原则也是片段药物发现（FBDD）成功的基石。近期研究证实优化中分子量增加而脂溶性不变，且起始化合物与候选药物的分子量均高于历史数据。配体效率指标（尤其是LLE）在优化中通常增加。大规模回顾性研究发现候选药物系列脂溶性更低、sp³碳比例更高，且25%的候选药物在合成不足60个化合物后即出现。为获得当代优化趋势，本研究自2018年起系统收集487对起始化合物−候选药物配对，分析疾病领域、靶标类别、化学起点、给药途径和作用模式的影响。同期Brown和Rácz等团队也开展了类似研究，显示大多数临床候选药物来源于已知化合物，筛选来源的候选药物分子量平均增加约80 Da，而脂溶性和氢键供体数量基本不变。本数据集为迄今公开来源最大规模，且在起始化合物来源判定和分子性质分析范围上更为全面，涵盖原子类型变化、环系、天然产物片段及共享子结构等。 Results ①数据收集本研究手动收集2018−2024年间通向候选药物的"成功"优化配对，未采用关键词检索。因部分文献未明确区分hit-to-lead阶段，主要分析限定为"起始到终点"的完整配对。纳入标准包括明确进入临床或高级临床前阶段且优化路径清晰的化合物，498个候选药物中JMC贡献68%，专利优先日期集中于2011−2016年，平均文献发表滞后7.0年。487个配对具有可识别化学起点，其中469个报告了体外活性，2015年后候选药物平均分子量从466升至506。起始化合物按既有优化程度分为六类：现有药物（12%）、已知化合物（27%）、药效团假说（7%）、定向筛选（12%）、片段筛选（5%）和多样性筛选（37%），DNA编码库筛选仅占0.8%。与Brown分类的关键差异在于本研究进一步细分已知化合物并追溯其原始筛选来源，使多样性筛选占比升至37%。数据收集存在手工筛选无法穷尽、部分候选药物被终止开发未明确标识、分类主观性等局限。理化性质通过SWISS ADME、DataWarrior和ADMETLab3计算，经比较确定XLogP3最优；体外活性转换为p(activity)，以XLogP3计算LLE；选用MCE-18评估分子复杂度，同时分析天然产物片段、伪天然产物及环系变化，并确定每对的最大公共子结构（MCS）。 ②总体性质变化趋势 Table 1汇总了487对起始化合物−候选药物配对的关键性质数据。与早期研究一致，候选药物在分子量（MW，平均+81 Da）、重原子数（HA，+5.7）、总表面积（TSA，+53 Å²）、摩尔折射率（MR，+18.9）、氢键受体（HBA，+2.0）、拓扑极性表面积（TPSA，+17.6 Å²）、可旋转键（+1.1）、氟原子数（+0.6）和活性（p(activity)，+1.5）上普遍增加；而脂溶性（cLogP、XLogP3、logD）、氢键供体（HBD）、OH+NH计数、氯原子和硫原子数平均变化极小或无变化。Figure 3显示，起始化合物的MW高度依赖其来源（多样性筛选起始MW最低，药物最高），但优化后候选药物的MW趋于一致（中位数445−482 Da），其中多样性筛选的MW增幅最大（中位数+76），药物最小（+27），片段筛选是唯一脂溶性显著增加的类别（XLogP3平均+1.4）。Figure 4进一步展示，按靶标类别、疾病领域、作用机制和给药途径分类时，靶标类别对性质差异的影响最为显著且贯穿优化始终：CNS候选药物MW最低，呼吸疾病（含吸入给药）候选MW最高；激动剂XLogP3高于拮抗剂/抑制剂；口服候选MW低于胃肠外和外用制剂；3D t-SNE图显示，来源于筛选策略的起始化合物与候选药物在化学空间中密度差异较文献来源更为明显。 ③效力与配体效率演变在全数据集中，活性平均增加1.5个数量级，伴随MW等体积参数增加和脂溶性基本不变。Figure 5按起始来源和靶标类别展示效力优化轨迹：按起始来源，MW−p(activity)向量方向近乎一致，片段、多样性筛选等低MW起点的活性增幅最大；按靶标类别，轨迹呈平行但分离状态，提示靶标类别决定了不同的平均性质起点和终点。由于HA数与p(activity)同步增加，传统配体效率（LE）在优化中基本不变（平均变化为0），但尺寸独立配体效率（SILE）在所有类别中均增加；脂溶性配体效率（LLE）因活性增加而脂溶性不变，在全集中平均增加1.6，其中多样性筛选组的LLE提升同时受益于活性增加（p(activity)+1.9）和脂溶性降低（XLogP3−0.5）。 ④复杂度与结构特征变化 HA增加几乎完全由六种原子类型贡献，依次为：Csp³（+2.77）> 芳环氮（ArN，+0.77）> 氧（+0.63）≈ Csp²+Csp¹（+0.62）≈ 氟（+0.60）> 非芳环氮（+0.24）。Figure 6和Figure 7的归一化分析显示，每100个HA中Csp³原子净增4.6个，而Csp²+Csp¹净减7.0个；氢键受体显著增加，氢键供体变化微弱；碳芳环减少，杂芳环和脂环增加。Figure 8表明，片段起始的杂芳环密度在优化中几乎不变，而激酶起始的杂芳环密度最高但在优化中减少，这与ATP结合位点需要富氮杂环的先例有关；所有靶标类别的碳芳环均减少。Figure 9将性质变化归一化后分为四象限：合成可及性、可旋转键、TPSA等增加与HA增加成正比；碳芳环、HBD和Csp²+Csp¹增加不足；氟原子、立体中心、脂环和杂芳环增加超过HA比例但增加配对不足50%；仅MCE-18复杂度、Csp³计数、HBA和天然产物片段同时满足"增加超过HA比例"且"超过50%配对增加"。Figure 10以立体中心、杂脂环和碳脂环的组合变化作为脂族复杂度代理指标，27种可能组合中出现24种，仅8%的配对至少一项减少而其余不变，56%的配对至少一项增加而其余不变。 ⑤片段优化与复杂/非复杂分类 Table 3显示，本研究23个片段候选药物的芳环数均值（3.48）高于其他464个候选药物（2.96），Fsp³更低，Ar−Csp³差值更高；与54个文献报道的FBDD临床化合物比较，芳环含量一致，但198个文献片段先导化合物因多为未推进至临床的"不成功"分子而芳环含量更高。Figure 11进一步展示，文献片段先导的杂芳环密度高于本研究片段候选，而临床阶段FBDD化合物与本研究轨迹一致。Figure 12将MCE-18与MW关联分析，发现61个候选药物（9.2%）和150个起始化合物处于"非复杂"区域（MCE-18<<45，主要为芳环连接无环非手性基团的"旧式"分子），其中46个候选来自同样非复杂的起始点，其余15个来自更复杂的起点；另有104个非复杂起始化合物在优化中增加了MCE-18复杂度。 ⑥环系、天然产物片段与结构保留 Figure 13显示，46个常见环系（在候选中出现≥5次）占所有环系的77.1%，其中吡啶、环丙烷、吡唑、吡咯烷、吗啉、嘧啶和吡喃等在优化中较起始化合物明显增加，氧杂环丁烷未在起始中出现但存在于11个候选中，这些环系均为已知天然产物片段。Figure 14表明，所有起始来源和靶标类别的天然产物（NP）片段计数在优化中均显著增加，药物和已知化合物的增幅最小（约0.5−0.6），激酶候选的NP片段数最高（平均3.3）。候选药物为伪天然产物（PNP）的几率是起始化合物的2.3倍，66%的候选为PNP，而起始为46%。Figure 15分析最大公共子结构（MCS），全数据集平均保留起始化合物70%的重原子框架（中位数70.6%），显著高于100组随机配对的34.4%；按起始来源，多样性筛选的MCS最低（64%），药物最高（78%）；9.4%的配对保留了100%的起始化合物骨架。 ⑦成药性规则与先导化合物样性质 Figure 16统计445个口服候选药物的Ro5合规性：86.3%符合Ro5（违反0或1条），13.7%违反>1条；违规主要由MW>500（30.6%）和cLogP>5（14.0%）驱动，OH+NH>5的违规仅4例（0.9%）。90百分位数据显示，传统cutoff（MW 500、cLogP 5）对当前候选偏低，而OH+NH cutoff（5）过高。Figure 17对比显示，本研究中仅23%的筛选命中（多样性、定向和片段筛选）符合1999年提出的先导化合物样标准（MW<<350且cLogP<<3），远低于1995年前历史数据的57.8%；40.5%的筛选命中已具有MW>350且cLogP>3的"类药"特征。Table 4按起始化合物MW四分位分组总结口服优化结果：最低四分位（MW<<330）显示经典的先导化合物行为，MW增幅（+88）、MCE-18增幅（+42）、活性增幅（+2.2）和HBA增幅（+2.6）均为最大，最终候选MW最低（402）且XLogP3最低（2.5）；而高四分位（MW>530）候选MW达558，但各四分位的立体中心和环计数变化相似，HBD、Fsp³和杂芳环数对起始MW依赖较小。 ⑧热点靶标的"跟风效应"与系列药物衍生 KRAS G12C抑制剂是典型"跟风"案例：2013年发现的片段 tethering 命中化合物11经优化得到ARS-1620（12），该分子启发了后续一系列候选药物，包括首个获批的sotorasib（17）、adagrasib（19）以及MK-1084（16）、glecirasib（18）、AZD4625（13）、AZD4747（14）、MRTX1133（20）、INCB159020（15）和JDQ443（21）等，体现了基于结构的设计和杂芳环骨架跃迁策略。ATR激酶抑制剂（Figure 19）展示了单一聚焦筛选命中化合物22（含吗啉-嘧啶核心）如何衍生出ceralasertib（24，III期）、ART0380（25）、AD1058（26）、elimusertib（27）、camonsertib（28）和YY2201（29）等多个临床候选。第三代EGFR抑制剂（Figure 20）则围绕奥希替尼（30）展开：为克服N-去甲基代谢途径，分别开发了氘代药物dosimertinib（33）、咪唑并吡啶类似物YK-029A（32）和mobocertinib（31）；此外还有sunvozertinib（34）、limertinib（35）、lazertinib（37）等已获批或临床阶段药物，多数保留母核结构且MW均有增加。 ⑨单一HTS命中产生多个候选药物三个案例展示了同一高通量筛选命中如何导向多个临床候选。PI3Kα亚型选择性抑制剂inavolisib（45）及taselisib（43）、GDC-0326（44）均源自三环HTS命中42，优化中通过环扩张和杂芳环替换增加LLE。Orexin-2受体激动剂oveporexton（49）及danavorexton（47）、firazorexton（48）源自HTS命中46，保留了核心二氨基乙基单元，通过引入偕二氟和叔醇克服代谢毒性。口服GLP-1受体激动剂danuglipron（51）源自HTS命中50，其苯并咪唑骨架在优化中高度保留（MCS=91%），关键步骤为引入羧基模拟肽底物酸性；该系列后续还开发了lotiglipron（52）、DD202-114（53）、DA-302168S（54）和naperiglipron（55），但部分因肝毒性终止。 ⑩高MW筛选命中的截短策略与低活性高MW命中的推进对于高MW筛选命中，截短是常见策略。FGFR抑制剂ASP5878（59）的优化（Figure 22a）从HTS命中56（MW=582）出发，经选择性先导57（MW=760）和溶解性先导58（MW=583），最终通过去除溶剂暴露的碱性哌嗪并降低hERG和清除率，使MW和XLogP3总体降低175 Da和2.8单位，MCS仅22%。sGC激活剂runcaciguat（63）的优化（Figure 22b）从HTS命中60（MW=558）经历酸先导61和4-Cl截短先导62（MW=400），最终MW降至488，同时碳芳环减少2个。Table 5汇总了10个高MW（>470）且低活性（p(activity)<<6.0）命中的优化案例：其中paltusotine（65）、AZD9898（67）和LEOPPPIm（69）通过截短实现MW降低和LE/LLE显著提升；其余案例如ensitrelvir（71）、ABBV/GLPG-3221（73）和CK-136（75）等则适度增加MW（+32至+54），通过氟代或结构替换改善代谢稳定性和渗透性。基于药效团假说的理性设计当HTS失败时，基于结构的药效团设计可成功获得起始化合物。Bayer的FXIa抑制剂asundexian（88，Figure 23a）利用BMS专利化合物84和85的信息，通过双羰基靶向FXIa氧阴离子空穴设计得到命中86，经占据P1'口袋优化为候选。BMS的FXIa抑制剂milvexian（95，Figure 23b）则源自聚焦筛选命中89，历时约10年，经SBDD驱动优化，最终通过大环结构94平衡效力与PK，MW从403增至626但脂溶性增幅有限。在MC2拮抗剂atumelnant（98，Figure 24a）的发现中，从选择性MC4拮抗剂96出发，去除外围取代基并断裂亚甲基连接子得到命中97，后续优化保留哌嗪核心，以三氟甲基环丁烷作为生物电子等排体替换苯环。M4正构调节剂emraclidine（102，Figure 24b）则从已知M4 PAMs 99和100出发，通过降低HBD数以促进CNS渗透，得到片段样命中101（MW=230），后续引入氮杂环丁烷-吡啶基团增加效力，最终MW=390且HBD=0，脑/血浆游离比为0.5。核心骨架保留与低复杂度优化路径 Table 6列举了8个仅需微小结构改动（起始化合物MCS=100%）即获得候选药物的案例，包括sigma-2调节剂（104仅需1个亚甲基添加）、CDK9拮抗剂（106需2个亚甲基和构型翻转）、Wee1抑制剂（116）等；多数活性提升有限，但部分通过引入极性原子（醚氧、腈基）实现活性增加2.0−2.5个数量级。Table 7展示了4个"非复杂"起始化合物优化为"非复杂"候选药物（MCE-18<<45）的案例：vimseltinib（120）保留聚焦筛选命中119的双吡啶醚核心并去除苄基以降低MW和脂溶性；AG-946（122）利用蛋白假C2对称性，具有数据集中最高的杂芳环密度；lirafugratinib（124）保留片段命中123的全部原子；CVN293（126）则仅需单氟化和吡啶→哒嗪替换以降低代谢清除率。从低复杂度到bRo5空间及芳环趋势例证 Table 8展示4个"非复杂"命中经增加脂族复杂度进入bRo5空间（MW>500且O+N>10）的案例：fenebrutinib（128）在BTK聚焦筛选命中127两端各添加2个脂环，显著增加LLE和激酶选择性；BIIB091（130）源自HTS命中129，同样利用"H3"位点；WRN抑制剂HR0761（132）从ATP结合测定命中131经SBDD优化，MW增加309至702 Da，末端含脱氢吡喃和非经典两性离子5-羟基嘧啶；CFTR调节剂GLPG2737（134）从HTS命中133出发，去除1个碳芳环并增加3个脂环。Table 9则例证了优化中碳芳环减少、杂芳环增加的整体趋势：LPA1拮抗剂admilparant（136）将BMS 986020（135）的3个苯环全部替换，MW降低37 Da，XLogP3降低3.2，溶解度和暴露量显著改善；MC4R拮抗剂PF 07258669（139）通过螺环化策略锁定构象，苯环减少2个、杂芳环增加2个，消除hERG和P450风险；ROMK抑制剂BMS-986308（141）用三唑和吡啶替换2个苯环，XLogP3降低2.4；DGAT2抑制剂ervogastat（143）以双吡啶氧基替换苯氧基哌啶，MW降低69 Da，消除反应性代谢风险。新模态、特殊起点与给药途径的优化实例 Figure 26展示了PROTAC候选药物的发现：IRAK-4降解剂KT-474将预优化的Cereblon配体与已知IRAK-4抑制剂经linker连接，优化后MW=866且具分子内氢键；BTK降解剂NX-2127和bexobrutideg源自同一lead，通过修饰配体和linker改善暴露极性分布与CNS渗透性。Figure 27−28呈现了天然产物来源的bRo5候选药物：桦木酸衍生的HIV成熟抑制剂系列（GSK3532795、GSK3640254、VH-937）及抗真菌药ibrexafungerp均为口服两性离子；从sanglifehrin A的Cyclophilin A结合域出发，经tethering与大环化策略开发的KRAS分子胶系列（daraxonrasib、elironrasib、zoldonrasib、RMC-5127）MW超过1000，但通过分子内氢键降低溶剂暴露极性以实现口服生物利用度。Figure 29列举了表型筛选来源的候选药物：两个抗利什曼原虫化合物（GSK3186899和GSK3494245）分别从HTS命中经骨架跃迁优化，后分别证实作用于CDK12和蛋白酶体；HSF1通路调节剂CCT361814源自卵巢癌细胞表型筛选，靶标未知但生物标志物调节与通路抑制一致。Table 10汇总了吸入候选药物的设计策略：CHF-6523从idelalisib添加极性基团降低渗透性以延长肺部滞留，AZD8154采用低溶解度策略，AZD4604添加碱性哌嗪增加肺滞留，ENaC抑制剂BI 1265162和ETD001则通过引入极性基团降低渗透性实现长效。Table 11展示了以批准药物为起点的优化：TM38837从rimonabant引入酸性四唑降低logD和CNS渗透实现外周CB1选择性；rilzabrutinib保留ibrutinib全部重原子框架作为可逆共价BTK抑制剂；LNP1892从cinacalcet降低脂溶性和可旋转键数，成为两性离子且跨物种生物利用度高；TUL01101从filgotinib以脂环替换苯环增加脂族复杂度，MW仅增加3 Da而JAK1选择性显著改善。 Conclusions 本分析涵盖2018−2024年文献，实际反映2011−2019年创新；86%口服候选符合Ro5，口服PROTAC、分子胶及AI/ML应用在当前数据集中反映尚有限。优化中起始化合物的低性质值趋于增加而高值趋于降低，整体收敛至候选"规范"；平均分子量增加81 Da与活性提升相关，但靶标类别差异贯穿始终。由于重原子数与活性同步增加，传统配体效率基本不变，而尺寸独立配体效率和脂溶性配体效率平均增加。分子量增长主要由Csp³、芳环氮、氧和氟等原子贡献，伴随杂芳环与脂环增加、碳芳环减少及立体中心增多；仅MCE-18复杂度、Csp³计数、氢键受体和天然产物片段的增加同时超过重原子增长所能解释的程度。优化平均保留起始化合物70%的最大公共子结构。鉴于分子膨胀，仅23%筛选命中符合传统先导样标准，但核心原则未变：理想起始化合物应具备在增加分子量和复杂度的同时提升效力的潜力。值得注意的是，25%的候选药物在合成不足60个化合物后即出现，明确候选目标特征并尽早体内筛选有助于加速识别。当前AI/ML主导策略的案例尚少，尽管计算工具发展迅速，但人类判断仍至关重要；发现时间线可缩短，但临床开发的疗效与安全性瓶颈并未因此解决。展望未来，传统Ro5合规空间仍将是主要来源，支持在筛选库和优化中增加三维脂族环、伪天然产物片段及杂芳环替代苯环；在超越Ro5空间，PROTAC和分子胶等候选预计将增长，溶剂暴露极性与分子内氢键等"变色龙"性质将成为与脂溶性同等关键的设计参数。无论技术如何演进，药物化学家的逻辑思维、创造力与坚持不懈仍是成功优化不可或缺的根本要素。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03171 说明欢迎合理转载，请写明来源于【PharmaView】，公众号以个人学习和分享最新科研成果为目的，本文内容为阅读文献提炼总结的内容，因学识有限，难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。分享让更多人看看

2026-05-13

·INSIGHT ONCO

【精彩回顾】肺愈无界｜NSCLC+SCLC 双场完美收官！全景解析2026 ELCC肺癌前沿进展

《肺愈无界》是专注于肺癌领域的高端学术传播栏目，以 "以学术立心，以无界聚力，以同行致远" 为宗旨，通过整合全球优质学术资源，打破地域的边界，助力肺癌诊疗水平提升。 2026 年欧洲肺癌大会（ELCC）发布了大量最新的临床研究数据与诊疗进展，为帮助国内临床医师及时了解大会核心内容，同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授领衔打造《肺愈无界 —— 欧洲肺癌大会前沿热点解读》第二季。本季重磅推出非小细胞肺癌与小细胞肺癌两大专题学术专场，邀请国内外肺癌领域的权威专家学者，围绕大会最受关注的前沿热点进行深度解读与讨论第一期：NSCLC专场多维度攻坚突破，解锁精准诊疗新范式作为第二季开篇之作，本期栏目特邀天津医科大学肿瘤医院韩颖教授系统解读NSCLC领域核心学术精粹，联袂上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授、南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授、南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授共同参与研讨点击观看金句集锦（按专家讲课顺序排序）一、核心前沿进展深度解读靶向攻坚：聚焦难治突变，破解耐药困境 KRAS突变：KRAS G12D方向蛋白降解剂Setidegrasib人体I期研究结果出炉[1]；KRAS G12C方向，KANDLELIT-001研究更新数据显示[2]，Calderasib联合帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%亚组ORR达87%，ETOP ADEPPT研究则提示阿达格拉西布疗效存在体能状态人群差异[3]。 EGFR突变：NorthStar研究二次分析证实[4]，奥希替尼联合局部巩固治疗可将患者中位PFS从17.5个月延长至25.3个月；针对非经典突变方向（PACC突变、EGFR ex20ins等），舒沃替尼、Becotarug联合奥希替尼等方案均显疗效[5-7]； EGFR-TKI耐药后，EGFR/c-MET双抗TQB2922联合贝伐珠单抗+含铂化疗四药方案，可将ORR从单药的23.7%提升至64.7%[8]。免疫升级：优化全程策略，应对耐药挑战剂型改良：特瑞普利单抗皮下制剂III期研究结果公布[9]，其与静脉制剂的药物暴露量、临床疗效相当，且注射相关AE发生率更低。围手术期治疗优化：NEXTORCH研究显示[10]，特瑞普利单抗联合含铂化疗3个周期后，序贯2个周期同药新辅助治疗，可将MPR提升至83.3%，pCR达58.3%。免疫耐药探索：LATIFY研究证实[11]，ATR抑制剂Ceralasertib联合度伐利尤单抗未能改善预后；PRESERVE-003 I期研究则显示[12]，新型CTLA-4抗体Gotistobart对比多西他赛，可显著延长PD-1抑制剂耐药肺鳞癌患者的OS。领航ADC：解锁新兴靶点，定义治疗新篇 TROP2 ADC：OptiTROP-Lung03研究显示[13]，芦康沙妥珠单抗对比多西他赛，可使经治EGFR突变晚期NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低77%。 HER3 ADC： SHR-A2009联合阿美替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的I-II期研究[14]，ORR达72.1%；国产HER3 ADC YL202/BNT326的II期研究[15]，也在鳞状NSCLC人群中展现明确疗效。智启未来：AI赋能诊疗，引领决策变革本届大会披露了AI在肺癌诊疗从辅助诊断到疗效预测的全流程应用成果：辅助诊断方面，AIM-PD-L1研究验证了AI算法在PD-L1免疫组化评分中的高准确性；疗效预测方面，基于AI的TROP2 NMR定量评估、免疫治疗疗效预测模型（AUC达0.816）、ALK抑制剂疗效预测模型等多项研究[16-17]，展现AI在多维度数据整合优势。二、圆桌热议·专家观点精粹 Topic 1 KRAS G12C抑制剂的一线应用前景储天晴教授 KRAS G12C突变患者当前一线标准治疗为化疗联合免疫，单药TKI相较标准方案实现显著优效性存在挑战，需通过联合化疗、免疫等策略提升疗效，推动其进入一线治疗。王立峰教授对于体能状态差、无法耐受标准治疗的KRAS G12C突变患者，一线提前使用该抑制剂是潜在的临床选择。 Topic 2 EGFR突变NSCLC的精准治疗与耐药管理吕镗烽教授 EGFR突变患者一线治疗需精准分层：PD-L1＞50%、合并肝/脑转移等高危人群，优先选择联合治疗；单纯EGFR 19del可选单药TKI。韩颖教授 EGFR-TKI耐药后，应优先通过二次活检明确耐药机制；未发现可靶向驱动突变时，医保可及方案可选依沃西单抗(AK112)联合含铂双药化疗，ADC药物也是三线及后线治疗的重要选择。 Topic 3 免疫治疗给药策略优化储天晴教授 PD-(L)1抑制剂皮下制剂对患者而言，可缩短给药时间、提升便捷性、降低不良反应，改善治疗体验；对医疗体系而言，可节约床位资源、提升配置效率，未来有望实现居家给药。王立峰教授免疫治疗上午给药的理论依据不足，统一上午给药会加重医疗资源与患者负担，无需强制限定给药时间。 Topic 4 免疫治疗耐药后与术后辅助治疗吕镗烽教授免疫耐药分为原发性与继发性，耐药后应优先二次活检；目前标准二线治疗为化疗联合抗血管生成药物，寡进展患者可联合局部放疗， CAR-T等细胞免疫疗法有望惠及原发耐药人群。韩颖教授新辅助免疫治疗后达pCR的II期NSCLC患者，术后仍建议完成辅助免疫治疗。 Topic 5 ADC在NSCLC中的治疗定位与优势人群筛选吕镗烽教授对于高危人群，如PD-L1大于50%、肝转移、脑转移患者，一线更倾向于联合治疗；而对于单纯EGFR 19del、无合并突变、肿瘤负荷较轻的患者，单药治疗也是合理选择。 Topic 6 AI在NSCLC诊疗中的应用价值与挑战储天晴教授 AI可辅助识别微小肺结节、提升随访效率但存在高敏感性导致的假阳性问题，及跨平台协同问题。韩颖教授临床医生需理性拥抱AI：要保持审慎的批判性思维，始终明确其辅助诊疗的边界。第二期：SCLC专场破解难治亚型困局，开拓精准治疗新路径本期专场特邀瑞士洛桑大学医院 Solange Peters 教授深度解读 2026 ELCC大会SCLC 领域核心学术精粹，联袂西安交通大学第二附属医院郭卉教授、山东省第一医科大学附属肿瘤医院孟祥姣教授、郑州大学附属肿瘤医院王启鸣教授、四川大学华西医院王永生教授共同参与研讨。点击观看金句集锦（按专家讲课顺序排序）一、ELCC SCLC领域核心前沿进展一线治疗：新方案提质增效，破解长期生存难题目前SCLC一线标准治疗为化疗联合PD-(L)1抑制剂，虽可显著延长患者OS（HR 0.6-0.7）[18]，但患者长期生存率仅5%-10%。2025年IMforte研究带来突破，证实阿替利珠单抗联合芦比替丁用于一线维持治疗，相较单药维持可显著改善患者PFS与OS，且安全性可控[19]，为无法耐受二线治疗的患者提供了新选择。二线治疗：迎来格局革新，塔拉妥单抗改写临床实践 DLL3/CD3 TCE药物塔拉妥单抗在DeLLphi-304临床试验中，针对一线治疗进展后无脑转移的SCLC患者， OS获益显著优于拓扑替康、卢比替丁等常规二线化疗方案[20]。其临床应用需解决DLL3作为生物标志物特异性不足 CRS、味觉障碍等毒副作用管理问题。前沿进展：新靶点百花齐放，ADC研究迈入新时代 TCE领域：Dellphi303研究提示TCE联合化疗有望纳入一线治疗方案，DLL3靶向CAR-T疗法LB2102研究显示疾病控制率达73%，安全性良好[21]。Obrixtamig、Gocatamig等同类TCE药物正处于临床试验阶段，未来将进一步丰富二线治疗格局。 ADC领域：B7H3靶点I-Dxd在SCLC二线及三线患者中应答率约50%，DLL3 ADC、TROP2 ADC、EGFR+HER3双抗ADC均展现出良好的治疗获益与安全性。其他领域：肿瘤免疫微环境新抗原探索、LSD1/EZH2抑制剂为代表的表观遗传疗法、PD-L1/VEGF双抗Pumitamig等研究均实现多项突破。 Solange Peters教授提出SCLC最优治疗流程：一线化疗联合免疫，维持期采用免疫联合芦比替丁，二线优先使用塔拉妥单抗，后续序贯ADC，最后选用拓扑替康。二、圆桌热议·专家观点精粹 Topic 1 DLL3 靶向疗法在SCLC中的临床价值及应用前景郭卉教授塔拉妥单抗临床数据亮眼，TCE已获批二线治疗，未来有望成为SCLC一线核心方案。 Solange Peters 教授 DLL3靶向TCE可为患者带来长期生存平台期，未来一线方案有望纳入TCE，其不良反应临床可控；ADC药物虽疗效突出，但最佳用药顺序、靶点与载荷选择仍待明确。 Topic 2 精准生物标志物的探索与临床应用王启鸣教授当前SCLC一线化免治疗仍面临耐药频发、缺乏指导用药的生物标志物、生存获益难以转化三大核心痛点，未来需更早线应用创新联合方案，其中ADC联合免疫、DLL3靶向药物联合免疫是改善患者长期生存最具潜力的方向。 Topic 3 EGFR/HER3双抗与ADC的临床定位与价值 Solange Peters 教授当前SCLC领域ADC研发存在药物设计同质化严重、缺乏有效生物标志物的问题，DLL3受肿瘤异质性影响无法作为有效标志物，相关研究仍需持续推进。 Topic 4 二线及后线治疗的方案选择孟祥姣教授免疫单药再挑战获益有限，需联合抗血管生成药物与化疗，可通过免疫应答时长、肿瘤微环境特征等四项标准筛选适合再挑战的患者；不考虑成本的前提下，二线优先推荐塔拉妥单抗，后续序贯ADC，该方案临床获益突出。 Topic 5 疗效优、潜力大的CAR-T方案王永生教授针对小细胞肺癌（SCLC），CAR-T疗法的单用疗效尚未达临床预期，而CAR-T联合T细胞衔接器（TCE）是一种极具前景的组合策略，但受毒性风险限制，相关临床研究的推进难度较大。 Solange Peters 教授 CAR-T与TCE的联合在机制上互补，可兼顾起效速度与应答持久性；然而该方案仍面临肿瘤免疫微环境抑制、T细胞耗竭、毒性叠加等多重挑战，且目前缺乏充分的临床研究数据支撑。 Topic 6 中西方SCLC临床实践与研究设计的差异王永生教授中西方人群在TMB、肿瘤免疫微环境等方面存在生物学差异，导致中国患者免疫治疗疗效更优；结合国内安罗替尼等抗血管生成药物广泛应用的临床实践，国内SCLC临床研究设计需更贴合中国人群特征与用药模式。 Topic 7 全球新药研发背景下，中西方SCLC诊疗差距的发展趋势： Solange Peters 教授中西方SCLC诊疗的核心差距并非人群生物学差异，而是各国药物可及性不同，国内多款新药研发进度领先海外。总结两期专场全面覆盖了NSCLC与SCLC的前沿诊疗进展，既完整传递了2026 ELCC大会的全球前沿学术精粹，也充分展现了中国学者在国际肺癌领域日益提升的影响力，以及中国原创研究为全球肺癌诊疗贡献的循证力量。苏春霞教授在两期栏目总结中指出，肺癌诊疗已全面进入多元化、精准化新时代，NSCLC 诊疗策略的深度优化与 SCLC 治疗格局的全面革新，仍需学界同仁持续深耕探索。未来，《肺愈无界》系列学术栏目将持续聚焦肺癌领域国际前沿成果，以学术创新赋能肺癌诊疗领域的持续发展与行业进步。点击左下角“阅读原文”，观看完整会议回放参考文献： [1] Efficacy and safety of setidegrasib in patients (pts) with advanced NSCLC with KRAS G12D mutation. 2026 ELCC abstract #1O. [2] Updated results for MK-1084 + pembrolizumab in KRAS G12C-mutated (mut) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) enrolled in KANDLELIT-001.2026=-1. 2026 ELCC abstract #4MO. [3] Phase II ETOP ADEPPT trial: Adagrasib in patients with KRASG12C-mutant NSCLC who are elderly or have poor performance status - Final results. 2026 ELCC abstract #5MO. [4] Predictors of benefit from local consolidative therapy and patterns of failure for metastatic EGFR-mutant NSCLC: A secondary analysis of NorthStar, a phase II randomized clinical trial. 2026 ELCC abstract #LBA3. [5] First-line clinical outcomes of single versus compound EGFR PACC mutations in advanced NSCLC: An international multicentre study. 2026 ELCC abstract #43P. [6] Sunvozertinib showed profound antitumor activities as first-line treatment in advanced NSCLC patients harboring P-loop and alpha C-helix compressing (PACC) or other uncommon mutations. 2026 ELCC abstract #44P. [7] Becotarug (JMT101) and osimertinib (Osi) in patients (pts) with platinum-pretreated EGFR exon 20 insertion-mutated (ex20ins) non-small cell lung cancer (NSCLC): Final overall survival (OS) and subgroup analyses from the BECOME phase II study. 2026 ELCC abstract #7MO. [8] A first-in-human phase I study of TQB2922, an EGFR/C-MET bispecific antibody, as monotherapy and in combination with bevacizumab and chemotherapy in EGFR-mutant non-small cell lung cancer. 2026 ELCC abstract #9MO. [9] Subcutaneous versus intravenous toripalimab, in combination with chemotherapy, as a first-line treatment for recurrent or metastatic non-squamous (nsq) non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized phase III trial. 2026 ELCC abstract #8MO. [10] Neoadjuvant chemoimmunotherapy with sequential extended toripalimab in resectable stage II-IIIB NSCLC (NEXTORCH): First-stage data of the Simon's two-stage design. 2026 ELCC abstract #295P. [11] Ceralasertib (C) + durvalumab (D) in patients (pts) with locally advanced (LA) or metastatic (m) NSCLC who progressed on or after anti-PD-(L)1 and platinum-based chemotherapy (CT): Results from LATIFY. 2026 ELCC abstract #LBA1. [12] Anti-tumor activity of gotistobart compared to docetaxel in patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer (sqNSCLC) progressing on PD-(L)1 inhibitors: Stage 1 PRESERVE-003 phase III trial. 2026 ELCC abstract #3O. [13] Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): Final overall survival (OS) analysis from the randomized OptiTROP-Lung03 study. 2026 ELCC abstract #LBA4. [14] SHR-A2009, a HER3-targeted ADC, plus aumolertinib (A) as 1L or ≥2L treatment for EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC: A phase Ib/II study. 2026 ELCC abstract #10MO. [15] First disclosure of efficacy and safety data for YL202/BNT326 (HER3 ADC) from a phase II trial in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ELCC abstract #11MO. [16] Full device assessment of TROP2 normalized membrane ratio in non-small cell lung carcinoma using a computational pathology algorithm in real-world laboratories. 2026 ELCC abstract #67P. [17] Explainable machine learning reveals clinical and ctDNA drivers of systemic and intracranial outcomes with first-line brigatinib in ALK-positive NSCLC. 2026 ELCC abstract #46P. [18] Reck M, Dziadziuszko R, Sugawara S, et al. Five-year survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer treated with atezolizumab in the Phase III IMpower133 study and the Phase III IMbrella A extension study. Lung Cancer. 2024;196:107924. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107924 [19] Luis G. Paz-Ares et al. Lurbinectedin (lurbi) + atezolizumab (atezo) as first-line (1L) maintenance treatment (tx) in patients (pts) with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): Primary results of the phase 3 IMforte trial.. J Clin Oncol 43, 8006-8006(2025). DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8006 [20] Anthony Cheung,Yi Liu,Alicia M. Chenoweth,Hanieh Montaseri,Benjamina Esapa,Vijay Chudasama,James R. Baker,David E. Thurston,Sophia N. Karagiannis,Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond, Physiological Reviews, 106, 3, (1681-1756), (2026). https://doi.org/10.1152/physrev.00039.2025 [21] Jacob Sands et al. Safety, tolerability, and preliminary efficacy results of a phase 1 study of LB2102, a dnTGFβRII armored DLL3-targeted autologous CAR-T cell therapy, in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer (SCLC) and large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC).. J Clin Oncol 43, 8104-8104(2025). DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8104 声明：本平台刊登内容仅供学习交流使用，如涉及侵权或其他问题，请及时联系平台处理，我们将立即删除相关内容。本平台旨在帮助专业医疗人士更好的了解相关疾病及领域最新进展，所刊载的全部信息不能以任何方式取代专业医疗指导，也不应被视为诊疗建议，发布信息仅供参考，本平台及作者不承担相关责任。

2026-05-06

·趣热科技

P53基因，人类基因的王者，健康的守护神。

一、P53基因的核心角色：基因组守护者 P53基因是人体内关键的肿瘤抑制基因，1979年由科学家首次发现。其编码的P53蛋白作为“分子质检员”，通过调控细胞周期停滞（G1期检查点）、启动DNA修复程序或诱导凋亡（程序性细胞死亡），阻止异常细胞癌变。然而，约50%的恶性肿瘤中存在P53基因突变或功能失活，导致其丧失抑癌能力，成为癌症治疗的重要靶点。命名的由来P53的名称源于其编码蛋白在电泳中的迁移位置（53千道尔顿分子量），这一发现纯属实验室偶然，却开启了肿瘤生物学的新篇章。二、P53蛋白的功能模块与作用机制 P53蛋白由393个氨基酸构成，包含五个关键功能域，协同执行抗癌任务：转录激活域（TAD）招募p300/CBP等辅因子，激活下游靶基因（如p21、BAX），调控细胞周期与凋亡。DNA结合域（DBD）特异性识别受损DNA的保守序列（如RRRCWWGYYY），突变热点（如R175H）集中于此，导致功能丧失。四聚化域（TD）促进四聚体形成，增强DNA结合稳定性。调控域（CTD）通过磷酸化、泛素化等翻译后修饰，调节蛋白稳定性与活性。前沿发现：P53调控铁死亡2021年《自然》研究揭示，P53可通过抑制胱氨酸转运蛋白SLC7A11，减少癌细胞对胱氨酸的摄取，诱发铁死亡（一种铁依赖性的脂质过氧化细胞死亡），为靶向代谢的抗癌策略提供新方向。三、P53失活的癌症机制与靶向治疗策略约80%的P53突变为错义突变，导致功能丧失或获得致癌性（显性负效应）。针对不同突变类型，科学家开发了三大治疗策略：策略1：修复“坏掉”的P53药物APR-246 像“矫正器”一样修复突变P53的扭曲结构。临床试验中，62%的骨髓异常增生患者病情改善（2020年数据）。基因疗法“今又生”（Gendicine）中国首个获批的基因药，通过病毒将正常P53基因送入癌细胞。联合放疗时，头颈癌患者5年生存率相比单纯放疗提高7.5%，无病生存率提高11.7%。（2008年研究）。 “ 野生型p53(wt-p53)基因能够促进由热疗引起的细胞周期阻滞和凋亡，起到抑癌作用。而突变型p53(mt-p53)基因的则会削弱这种效应，导致癌症的发展。” （https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2008.18.9670）策略2：激活“沉睡”的P53 如果P53没突变但被“封印”（比如被MDM2蛋白过度降解），可以用药物解除封印：药物KRT-232 阻止MDM2破坏P53，让P53重新上岗。在白血病试验中，30%患者癌细胞完全消失。策略3：绕过P53，直接杀死癌细胞对于P53彻底失效的肿瘤，科学家采用“合成致死”策略：药物Ceralasertib 专门攻击缺少P53的癌细胞，对正常细胞影响小。在卵巢癌试验中，患者无进展生存期延长至7个月以上（2023年数据）。四、未来展望：抗癌“组合拳”与精准医疗免疫疗法+基因修复：2021年研究发现，修复P53的同时使用PD-1抑制剂（如K药、O药），可大幅提升抗癌效果。AI助力药物设计：谷歌DeepMind团队用AI预测P53突变体的结构，加速新药研发。一滴血测疗效：通过血液检测P53突变（液体活检），能实时监控治疗反应，实现个性化用药。变构调节剂开发：靶向P53-YAP复合物（如VP-303），选择性清除突变P53肿瘤。 AI驱动药物设计：AlphaFold2预测P53突变体结构，加速理性药物开发（DeepMind, 2023）。代谢干预：抑制P53调控的丝氨酸合成通路（PHGDH抑制剂），增强化疗敏感性。从科学到临床，P53引领抗癌新纪元过去50年，P53研究从基础科学走向临床，诞生了基因药、靶向药等突破性疗法。虽然挑战仍在，但科学家们正用创新工具——基因编辑、人工智能、免疫疗法——将“不可治愈”变为“可能”。未来，P53或许会成为癌症治疗的“万能钥匙”，让更多患者重获新生。本文图片均来自网络公开渠道，版权归原作者所有；使用仅作信息分享，非商业用途。若涉及版权问题，请联系本号后台，我们将第一时间处理。

基因疗法ASCO会议临床结果

100 项与 Ceralasertib 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11787	-	-	DB14917

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2022-09-15
晚期非小细胞肺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2022-09-15

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03878095 (NCI 10222, CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| IDH1阳性实体瘤 \| 胆管癌	24	Bone Marrow Biopsy+Olaparib+Ceralasertib	網願淵製壓衊選願蓋鹽(窪餘築鑰鏇網遞鬱選蓋) = 願製衊範繭壓艱蓋淵醖鑰壓築構憲顧夢鑰衊築 (鏇積構襯遞鏇網選遞醖, 衊醖憲鹹遞蓋壓窪蓋獵 ~ 憲鬱選鏇艱艱醖遞鏇餘) 更多	-	2026-04-08
NCT05450692 (LATIFY, FierceBiotech) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌	594	Durvalumab + Ceralasertib	獵襯鏇蓋鬱壓積糧廠簾(構遞範遞築蓋積鬱範繭) = did not reach the endpoint 積齋鹽製鬱繭鏇膚繭壓 (蓋夢積齋鏇蓋築醖夢餘 ) 未达到	不佳	2025-12-22
				Docetaxel
NCT05469919 (Pubmed \| Invest New Drugs)	临床1期	晚期恶性实体瘤	12	Ceralasertib 240 mg (Advanced solid malignancies + Japanese patients)	鬱鑰遞艱衊醖鬱顧鏇選(壓窪鬱鬱糧廠築觸襯製) = 壓網鹽鹹衊選壓構襯願壓壓觸積鬱齋鏇網繭簾 (廠繭醖遞積網製獵憲餘 ) 更多	积极	2025-12-06
				Ceralasertib 160 mg (Advanced solid malignancies + Japanese patients)	鬱鑰遞艱衊醖鬱顧鏇選(壓窪鬱鬱糧廠築觸襯製) = 鹹鹽積鬱廠鏇獵築選襯壓壓觸積鬱齋鏇網繭簾 (廠繭醖遞積網製獵憲餘 ) 更多
NCT03801369 (AMTEC, CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌 \| 转移性三阴性乳腺癌	24	Quality-of-Life Assessment+Olaparib+Durvalumab (Arm I (Olaparib, Durvalumab))	餘醖網築衊構範鹽夢鹹 = 觸鏇積簾壓鬱願鏇糧鬱鑰願願選衊選壓餘蓋齋 (齋糧構淵積蓋夢簾壓夢, 鹹淵選範壓齋糧鬱築顧 ~ 選繭醖窪繭構鹽構構網) 更多	-	2025-11-21
				Quality-of-Life Assessment+Olaparib+selumetinib (Arm II (Olaparib, Selumetinib))	積餘選遞餘夢鹹餘齋糧(鏇築鑰廠襯膚網膚顧鑰) = 範鏇製鑰窪觸夢積壓顧構憲網築鹹廠鏇夢獵願 (鏇網製鹽壓壓鑰鏇構襯, 鏇顧範鹽襯艱遞壓製鹹 ~ 廠網網範衊鏇鬱鑰築構) 更多
NCT04699838 (BTCRC-LUN18-363, ESMO2025) 人工标引	临床2期	广泛期小细胞肺癌维持	30	chemo-immunotherapy+Durvalumab + Ceralasertib	廠蓋淵鏇製夢襯願餘糧(網憲憲獵艱鏇積積衊願) = 餘廠築鹽築鏇鬱鏇製壓襯觸願襯廠鹽壓觸壓顧 (壓積糧鹽齋構繭壓襯餘, 4.8 ~ 9.5) 更多	积极	2025-10-18
NCT04704661 (DASH, ESMO2025)	临床1期	HER2阳性实体瘤 HER2 expression	24	trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + AZD6738	製餘積顧願獵觸壓築蓋(窪窪鬱鬱範築鑰壓蓋鑰) = 顧餘範壓襯壓襯顧壓廠範鏇鏇獵襯艱繭夢顧鑰 (醖糧簾鹽蓋製鏇淵窪襯 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT05061134 (MONETTE, CTgov)	临床2期	局部晚期黑色素瘤	194	Durvalumab+Ceralasertib	壓鑰積積鬱鹹廠廠淵願 = 醖鑰艱糧淵範顧糧艱鬱鑰繭鑰夢獵遞繭觸齋膚 (鏇鑰壓鏇積齋製網製鹹, 壓蓋襯鹽窪衊築鏇製艱 ~ 淵顧窪願廠範衊窪顧壓) 更多	-	2025-05-21
ASH2024	N/A	慢性粒单核细胞白血病 \| 骨髓增生异常综合征	-	Ceralasertib 160mg BID 7on/7off	夢夢觸蓋鏇齋願積餘選(齋蓋願襯鬱衊窪鹹範顧) = n=1, grade 3 or higher AEs with 7on/7off dosing 壓願獵觸製襯遞廠襯願 (齋鑰衊觸壓繭積願齋願 ) 更多	-	2024-12-07
				Ceralasertib 160mg BID 14on/14off
NCT03787680 (CTgov)	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	49	Olaparib+AZD6738 (Cohort 1 (DRPro))	築鏇鏇窪衊鏇蓋網壓醖 = 遞積憲積鹹網壓網壓齋衊觸範構憲鏇廠獵壓範 (壓鹹遞構蓋鏇築獵繭獵, 觸蓋廠顧獵簾範鏇壓淵 ~ 鹽糧淵構鑰遞夢餘網鹽) 更多	-	2024-08-12
				Olaparib+AZD6738 (Cohort 2 (DRDef))	選構齋淵網壓鏇願淵構(築積襯淵憲衊艱選積夢) = 築製餘壓築憲壓夢糧築衊獵顧壓鑰獵顧艱醖糧 (鑰糧範窪繭憲築積艱膚, 鬱築鏇餘淵顧襯願鏇襯 ~ 艱憲網鹹簾積醖築憲鏇) 更多
NCT04564027 (PLANETTE, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 晚期癌症	54	Ceralasertib (Cohort A (aST): 160 mg of Ceralasertib)	網壓製夢糧醖鹹糧願醖 = 夢膚製簾窪鏇膚膚窪膚繭遞遞鹹製繭積網淵衊 (遞遞餘淵製憲築鬱襯鹽, 艱選壓鏇鹹艱積窪製憲 ~ 壓齋襯積壓觸獵壓衊願) 更多	-	2024-06-25
				Ceralasertib (Cohort B (mCRPC): 160 mg of Ceralasertib)	艱鹹蓋鏇鹹網鹹蓋鬱願 = 顧淵餘築憲糧獵齋獵繭醖網遞餘壓窪鏇願醖選 (憲壓鏇衊選積製鏇糧窪, 繭築範願壓艱製鏇範醖 ~ 膚鬱廠觸築鬱繭壓鹽鹽) 更多