Ipatasertib Dihydrochloride

关注并星标CPHI制药在线4月18日，NMPA官网显示，阿斯利康的AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在国内获批，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替属于ATP竞争性抑制剂，能够抑制AKT的三种亚型，通过“抢占”AKT的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程，达到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。2022年SABCS大会上公布的评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期全球多中心、双盲、随机3期临床试验CAPItello-291结果显示：在所有受试者中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.2和3.6个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低40%。ORR为22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路变异亚组中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.3和3.1个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低50%。ORR为28.8%（Vs 9.7%）。2023年11月，卡匹色替获美国FDA批准，联合Faslodex（氟维司群），治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。卡匹色替市场表现不错，2024年销售额为4.3亿美元。作为首款获批上市的AKT抑制剂，卡匹色替为HR阳性、HER2阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者带来了全新的治疗希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制剂的研发进展怎样？市场上又有哪些值得关注的交易呢？接下来，本文将为你详细解读。AKT：肿瘤治疗的关键靶点AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内信号转导中占据着举足轻重的地位。它主要参与细胞存活、增殖、代谢、血管生成以及细胞凋亡等诸多关键细胞过程的调节。AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心位置，这条信号通路能够被多种细胞刺激或者毒性损伤激活，进而调控基本的细胞功能。当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）相结合后，会促使PI3K催化产生PIP3，PIP3作为第二信使，能助力激活AKT。而激活后的AKT又会通过磷酸化多种激酶和转录因子，来对细胞的关键过程进行调节。PI3K/AKT/mTOR信号通路正常生理状态下，AKT信号通路的精准调控对于维持细胞的正常功能不可或缺。一旦该信号通路出现异常激活，就与肿瘤的发生、发展、转移以及耐药性紧密相关。研究数据表明，超过50％的肿瘤中都存在AKT过度激活的情况，涉及的肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等多种常见癌症。因此，AKT被认为是肿瘤治疗领域极具潜力的重要靶点之一。AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3种亚型。这三种亚型结构相似，都由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域构成，且它们之间的序列同源性高达80%。尽管三种亚型在结构上类似，但在不同组织和细胞中的表达水平以及功能存在一定差异，这给开发具有亚型选择性的AKT抑制剂带来了不小的挑战。在研AKT抑制剂进展由于AKT三种亚型高度同源，AKT抑制剂的开发难度极大。而且由于早期一些AKT抑制剂研发失败，如默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301，AKT抑制剂的研发显得比较“冷清”。即便如此，还是有不少药企和科研机构在AKT抑制剂领域坚持不懈地探索。据不完全统计，全球有多款在研AKT抑制剂进入临床阶段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 进展最快，已经进入3期临床。其中Afuresertib（LAE002）是来凯医药于2018年从诺华引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等诸多优势。2023年SABCS大会上公布的Afuresertib联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b期临床研究数据显示：Afuresertib+氟维司群在总患者人群中确认的ORR为30%，DCR为80%，mPFS为7.3个月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN阳性受试者中，确认的ORR为45.4%，DCR为82%，mPFS为7.3个月。在17例中国受试者中，确认的ORR为29.4%，DCR为82.4%，mPFS为7.3个月。2024年5月，来凯医药在中国启动了Afuresertib用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期关键临床试验AFFIRM-205。此外，Afuresertib联合LAE001（CYP17A1/CYP11B2双重抑制剂）治疗经过标准治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验方案已于2024年5月获FDA批准。我国药企也积极布局AKT赛道，其中恒瑞医药的HRS7415于2024年6月在国内获批临床，正大天晴的NTQ106于2021年7月获批临床，目前其联合氟维司群治疗晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b临床研究正在进行中。总结与展望AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心节点，在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用，是肿瘤治疗领域极具潜力的靶点。虽然AKT抑制剂的研发面临诸多挑战，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，无疑为该领域树立了标杆，也为后续研发提供了宝贵的经验和借鉴。随着在研AKT抑制剂的不断推进，以及更多药企对AKT抑制剂研发的关注和投入，未来我们有理由期待更多安全有效的AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌、前列腺癌等多种癌症患者带来新的治疗希望。此外，AKT抑制剂与其他治疗方法（如内分泌治疗、化疗、免疫治疗等）的联合应用也将成为研究热点，通过联合治疗有望进一步提高癌症治疗的疗效，改善患者的生存质量和预后。而且，从市场角度来看，AKT抑制剂市场潜力巨大。Capivasertib上市后的良好销售表现，也证明了市场对这类产品的需求。随着更多产品上市和市场竞争的加剧，AKT抑制剂市场将不断发展壮大，同时也将促使药企在研发、生产和销售等方面不断创新和优化，为患者提供更优质、更可及的药物。参考资料：       1.NMPA官网       2.《开辟·大咖说丨廖宁教授：卡匹色替机制解密，全球首个AKTi缘何脱颖而出，开辟Post-CDK4/6i二线治疗新格局》.医脉通肿瘤科.2024年10月25日       3.《AKT抑制剂，再传噩耗！》.药时代.2024年06月20日END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社近期会议预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，NMPA批准阿斯利康AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib）在国内上市，该药适用于联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。据了解，该获批基于III期CAPItello-291临床试验数据，在该试验中总体人群mPFS延长至7.2个月（vs 3.6个月），疾病风险降低40%；PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组mPFS达7.3个月（vs 3.1个月），风险降低50%，客观缓解率提升显著（28.8%vs 9.7%），疗效显著。值得一提的是，卡匹色替片是国内首个获批上市的AKT抑制剂，阿斯利康的乳腺癌治疗版图进一步扩大。1三强争霸Capivasertib是一种强效、选择性泛AKT抑制剂，能够抑制AKT激酶活性，进而抑制下游mTOR蛋白表达，从而抑制整条PAM通路。由于PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路的异常激活是乳腺癌，尤其是HR阳性、HER2阴性乳腺癌发生发展和耐药的重要机制，Capivasertib的出现，为存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者提供了精准治疗的新选择。从2023年11月Capivasertib首次在美国获批上市，到2025年4月在中国落地，阿斯利康仅仅用了1年半的时间，标志着国内乳腺癌治疗领域迎来了新的里程碑，开启了精准治疗的新纪元。随着Capivasertib的获批上市，AKT抑制剂领域的竞争也愈发激烈。目前，全球超20款AKT抑制剂进入临床阶段（仅统计积极状态），在这场激烈的研发竞赛中，阿斯利康、GSK、辉瑞三家药企凭借各自的产品脱颖而出，形成了“三强争霸”的局面。阿斯利康凭借Capivasertib在AKT抑制剂领域占据了先机。除了前文提到的用于治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，Capivasertib还在拓展不同的适应症，包括前列腺癌（III期）、非小细胞肺癌（II期）和血液肿瘤（I期）。在前列腺癌方面，Capivasertib联合阿比特龙用于治疗PTEN基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌，以及联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床研究正在进行。其在乳腺癌领域的亮眼数据，为其在该领域的市场竞争奠定了坚实基础。GSK的Afuresertib也是一款处于临床阶段的AKT抑制剂，最初由GSK开发，2014年GSK出售公司肿瘤产品时转让给了诺华，来凯医药在2018年向诺华引进afuresertib。目前，Afuresertib在多个癌种中开展临床研究，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。在2024年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，Afuresertib展示了令人眼前一亮的临床数据，联用氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌，中位无进展生存期（mPFS）较氟维司群单药历史数据延长一倍（7.3个月vs3.6个月）。此外，针对铂类耐药卵巢癌的研究目前处于注册临床开发阶段，在转移性去势抵抗性前列腺癌和三阴性乳腺癌等适应症上也有布局，展现出了广泛的适应症布局优势。辉瑞的Ipatasertib同样不容小觑，它是由辉瑞和罗氏合作开发。目前，Ipatasertib正在开展3项III期临床试验，其中2项针对HR+乳腺癌，1项针对三阴性乳腺癌。在HR+乳腺癌的研究中，Ipatasertib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，显示出了一定的疗效优势，虽然具体数据尚未完全公布，但辉瑞强大的研发实力和管线协同性，使其在这场竞争中具备后来居上的潜力。阿斯利康、GSK和辉瑞这三巨头在AKT抑制剂领域的竞争，本质上是对靶向疗法市场份额的激烈争夺。阿斯利康凭借Capivasertib在乳腺癌和前列腺癌部分适应症上的领先获批，有望率先在市场上建立起品牌优势和患者信任，快速抢占市场份额。GSK的Afuresertib通过广泛的适应症布局，试图覆盖更多的肿瘤患者群体，一旦在后续临床试验中取得积极结果并获批上市，将对市场格局产生重大影响。辉瑞凭借其强大的研发实力和丰富的产品线协同性，在Ipatasertib的研发和推广上也具有独特的优势，其在前列腺癌和乳腺癌领域的临床试验结果将决定其在市场中的地位。这场“三强争霸”的竞争态势，不仅会推动AKT抑制剂的研发进程，也将促使各大药企不断优化治疗方案、降低成本，最终使患者受益。2国产追赶在国际药企纷纷布局AKT抑制剂的大背景下，国内药企也并未落后太多，积极投身于这一领域的研发。来凯医药的LAE002（Afuresertib）是国内研发进展较快的一款AKT抑制剂。2018年，来凯医药从诺华授权引进LAE002，自此开启了它在国内的研发征程。目前，针对局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的3期临床试验已在美国和中国同时开展，针对转移性去势抵抗性前列腺癌和铂耐药性卵巢癌也在准备开展3期临床试验。在2024年9月的ESMO会议上，来凯医药公布了LAE002联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究数据，在PIK3CA/AKT1/PTEN生物标志物改变的亚组中，客观缓解率33.3%，临床获益率66.7%，中位无进展生存期7.3个月。这一数据不仅展现了LAE002在乳腺癌治疗中的潜力，也为其后续的临床试验奠定了坚实的基础。南京正大天晴的NTQ1062片同样值得关注，这是一款处于Ⅰ期临床阶段的AKT抑制剂，适应症为晚期实体瘤。研究表明该抑制剂在PI3K-Akt-mTOR途径被激活的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤功效。虽然目前关于NTQ1062片的临床数据还相对有限，但它的出现，为国内AKT抑制剂的研发增添了新的力量，也让人们对其未来的临床进展充满期待。恒瑞医药作为国内医药研发的领军企业，也在AKT抑制剂领域进行了布局。恒瑞医药HRS7415于2021年10月首次获批临床，并于2022年3月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤的I期临床试验。尽管国内药企在AKT抑制剂研发上展现出了创新思维，但也面临着诸多挑战。例如国内药企需要突破“跟随式创新”的模式。在AKT抑制剂研发领域，要想在全球竞争中脱颖而出，就需要在适应症选择或技术路线上寻找突破口。例如，深入挖掘一些罕见病或特定亚型肿瘤的治疗需求，开发出具有独特优势的AKT抑制剂；或者在技术路线上进行创新，采用新的药物设计理念、研发技术，提高药物的疗效和安全性。只有不断创新，才能在全球AKT抑制剂市场中分得一杯羹，为国内乃至全球患者带来更多有效的治疗选择。3结语Capivasertib的上市，不仅是一颗“抗癌新星”的诞生，更是国内肿瘤治疗与国际接轨的关键一步。从全球三强争锋到国产药企蓄力，AKT抑制剂赛道的竞逐折射出医药创新的速度与野心。对患者而言，更多选择意味着更长生存期与更高生活质量；对行业而言，这场较量将推动靶向疗法迈向更高台阶。参考来源：各公司官网声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦