Phase 2 Study of Paclitaxel (NSC #673089) + Ipatasertib (NSC #781451) in Taxane-Refractory Participants With PTEN/AKT-Altered Advanced Non-Breast Solid Tumors: A ComboMATCH Treatment Trial

This phase II ComboMATCH treatment trial tests the usual treatment of chemotherapy (paclitaxel) plus ipatasertib in patients with solid tumor cancers that that cannot be removed by surgery (unresectable), has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) or from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), and has PTEN and AKT genetic changes. Chemotherapy drugs, such as paclitaxel, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Targeted therapy, such as Ipatasertib, may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. The addition of ipatasertib to paclitaxel in solid tumors with PTEN and AKT genetic changes could increase the percentage of tumors that shrink as well as lengthen the time that the tumors remain stable (without progression). Researchers hope to learn if paclitaxel plus ipatasertib will shrink this type of cancer or stop its growth.

开始日期2023-09-22

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05332561

/ Recruiting临床2期IIT

Genomics Guided Targeted Post-neoadjuvant Therapy in Patients With Early Breast Cancer - a Multicenter, Open-label, Umbrella Phase-II Study - COGNITION-GUIDE

In early breast cancer (eBC), pathological complete response (pCR) after neoadjuvant therapy acts as surrogate marker for metastasis and overall survival. Therapy intensification by adding an adjuvant therapy line (post-neoadjuvant treatment) substantially lowers the risk of relapse in high-risk breast cancer patients with residual disease after neoadjuvant treatment (non-pCR). While this approach was exemplified in two phase III trials without biomarker-stratification (CREATE-X, KATHERINE), even higher efficiency might be achieved by individualized genomic-guided post-neoadjuvant therapies.
Within the seven-arm umbrella phase-II clinical trial COGNITION-GUIDE, we aim to deliver molecularly-tailored cancer care by implementing an additional response- and genomics-guided post-neoadjuvant therapy after finishing the guideline-compliant post-neoadjuvant treatment in high-risk breast cancer patients with residual cancer burden after neoadjuvant therapy to reduce the substantial risk of local and distant relapse.
The trial evaluates not a single drug but rather a general strategy of precision oncology in the curative setting and provides the basis for future confirmatory biomarker-driven trials.
Allocation to the therapy-arms is conducted by in depth molecular characterization of tumors within the COGNITION registry program.
The study aims to show an overall benefit of the precision medicine approach in high-risk eBC patients and to allow for secondary exploratory evaluation of each study-arm.
The primary endpoint of the study is invasive Disease-Free Survival (IDFS) after 4 years measured from surgery to local or distant relapse or death. The sample size of the entire trial is 240 eligible patients.

开始日期2023-06-29

申办/合作机构

German Cancer Research Center

NCT05862285

/ Recruiting临床3期

An Open-Label, Multicenter Extension Study in Patients Previously Enrolled in a Genentech and/or F. Hoffmann-La Roche Ltd Sponsored Study

The purpose of this extension study is to provide continued treatment with Roche investigational medicinal product (IMP[s]) monotherapy or Roche IMP(s) combined with other agent(s) or comparator agent(s) for eligible participants with cancer who are still on study treatment at the time of roll-over from the parent study and who do not have access to the study treatment locally.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的临床结果

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100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的专利（医药）

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261

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2026-05-01·LANCET ONCOLOGY

Safety and antitumour activity of ipatasertib combined with endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2– metastatic breast cancer (TAKTIC): a single-centre, open-label, phase 1b trial

Article

作者: Fisher, Elizabeth ; de la Cruz, Ferran Fece ; Micalizzi, Douglas S ; Scott, Elizabeth C ; Scarpetti, Lauren ; Haber, Daniel A ; Niemierko, Andrzej ; Newton, Amber ; Viscosi-Spieler, Elene T ; Che, Dante ; Maheswaran, Shyamala ; Wander, Seth A ; Sane, Rucha S ; Padden, Sarah ; Ryan, Lianne ; Shin, Jennifer ; Patel, Parasvi S ; Moy, Beverly ; Ellisen, Leif W ; Habin, Karleen R ; Lloyd, Maxwell R ; Juric, Dejan ; Isakoff, Steven J ; Keenan, Jennifer C ; Varkaris, Andreas ; Bardia, Aditya ; Fell, Geoffrey G ; Sutaria, Dhruvitkumar S ; Dubash, Taronish ; Spring, Laura M

BACKGROUND:

PI3K/AKT pathway activation is implicated in CDK4/6 inhibitor resistance. The use of AKT inhibition with continued CDK4/6 blockade after CDK4/6 inhibitor resistance remains unexplored. We evaluated the safety of ipatasertib and an antioestrogen with or without palbociclib in patients with treatment refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer.

METHODS:

This single-centre, open-label, phase 1b trial was conducted at the Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA). Eligible patients were women older than 18 years with biopsy proven HR+/HER2- locally advanced, unresectable, or metastatic breast cancer; an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2; disease progression on at least one previous therapy for metastatic disease; and measurable disease or bone lesions. Patients received 400 mg oral ipatasertib with standard 500 mg intramuscular fulvestrant dosing (ipatasertib and fulvestrant group) or with an aromatase inhibitor (oral anastrozole 1 mg per day, exemestane 25 mg per day, or letrozole 2·5 mg per day; ipatasertib and aromatase inhibitor group) on days 1-28 of each cycle. The ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group included a dose-escalation phase with patients assigned sequentially to escalating doses of ipatasertib and palbociclib using a standard 3 + 3 design starting at the recommended dose of palbociclib (125 mg on days 1-21) and the lowest dose of ipatasertib (200 mg on days 1-21). The primary endpoint was safety and progression-free survival was a key secondary endpoint. Safety was analysed in all patients who received at least one dose of ipatasertib and progression-free survival was assessed in all enrolled participants. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03959891 (active, not recruiting).

FINDINGS:

Between June 5, 2019, and Feb 16, 2022, 77 patients were enrolled (19 assigned to ipatasertib and fulvestrant, 16 to ipatasertib and aromatase inhibitor, and 42 to ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib). All patients were female (77 [100%]); 75 were White (97%) and two (3%) were Asian. The median age was 62 years (range 32-88) and 66 (86%) of 77 patients received previous CDK4/6 inhibitor (median number of previous lines was 3 [range 1-13]). The median follow-up was 12·5 months (IQR 7·6-19·7). The recommended phase 2 dose was established at 400 mg ipatasertib on days 1-21 with 100 mg palbociclib on days 8-28 and standard fulvestrant 500 mg. Median progression-free survival was 5·5 months (95% CI 3·8-7·4). Serious adverse events related to study treatment occurred in seven (17%) patients in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group and one (5%) in the ipatasertib and fulvestrant group, which were related to neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, and hyperglycaemia. Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). Four deaths occurred during the study (one possibly treatment-related due to grade 5 hyperglycaemia in the ipatasertib and fulvestrant group and two due to infectious issues and one due to pulmonary complications in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group), deemed unrelated to study treatment.

INTERPRETATION:

The combination of fulvestrant, ipatasertib, and palbociclib showed preliminary signs of clinical activity and showed expected adverse events in heavily pretreated patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer, warranting further evaluation in those with CDK4/6 inhibitor-refractory disease.

FUNDING:

Genentech, Howard Hughes Medical Institute, National Foundation for Cancer Research, and Breast Cancer Research Foundation.

2026-02-04·CLINICAL CANCER RESEARCH

Addition of Ipatasertib to Dual Anti-HER2 Maintenance Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Tumors with PIK3CA Mutations: The Phase Ib SOLTI-1507 IPATHER Trial

Article

作者: Ciruelos, Eva ; Pascual, Tomás ; Saura, Cristina ; Chillara, Samyukta ; Tolosa, Pablo ; Bergamino, Milana ; Oliveira, Mafalda ; Paes Dias, Mariana ; Salvador, Fernando ; Morales, Serafín ; Vega, Estela ; Salvador Bofill, Javier ; Quiroga, Vanesa ; Ferrero-Cafiero, Juan M. ; Servitja, Sonia ; Villacampa, Guillermo ; Gonzalez Farre, Xavier ; Henao, Fernando ; Gavilá, Joaquín ; Cortegoso, Alexandra

Abstract:

Purpose::

The aim of this study was to evaluate the safety and feasibility of ipatasertib combined with trastuzumab and pertuzumab (HP) as maintenance therapy after first-line treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer harboring PIK3CA mutations (PIK3CAmut).

Patients and Methods::

This prospective, multicenter, single-arm, phase Ib study evaluated the safety and preliminary efficacy of ipatasertib, an AKT inhibitor, combined with HP, with or without endocrine therapy as maintainance therapy, in patients with unresectable locally advanced or metastatic PIK3CAmut, HER2-positive breast cancer following first-line induction chemotherapy and HP.

Results::

Seventeen patients were enrolled, with a median follow-up of 27.7 months. During the dose-selection phase, ipatasertib at 400 mg daily (21 days on and 7 days off) with standard HP was established as the recommended phase II dosage. This decision was based on the absence of dose-limiting toxicities in the first six patients treated at this dosage during the initial 28-day cycle, which constituted the primary endpoint. Grade 3 treatment-related adverse events (TRAE) occurred in seven patients (41.2%), most commonly diarrhea and nausea. Two (11.8%) reported four serious TRAE (diarrhea, vomiting, ischemic stroke, and pneumonitis, one case each) related to ipatasertib, from which they recovered. The confirmed overall response rate was 31.1% [95% confidence interval (CI), 12.1%–58.5%], clinical benefit rate 84.6% (95% CI, 53.7%–97.3%), and median progression-free survival 16.4 months (95% CI, 9.4–NR); 47.3% of patients were progression free at 18 months.

Conclusions::

These results support ipatasertib plus HP as a safe and promising maintenance strategy for HER2-positive breast tumors harboring PIK3CAmut.

2026-02-01·Translational Stroke Research

Transplantation of Skin-Derived Precursor Schwann Cells Ameliorates Secondary Brain Injury after ICH in Mice by Activating the PI3K/AKT/FOXO3a Signaling Pathway

Article

作者: Li, Aihong ; Sun, Qiuwen ; Shen, Jiabing ; Sha, Junyi ; Song, Yan ; Tang, Yuqian ; Xue, Chengbin ; Chen, Yan ; Zhang, Yejing ; Tong, Muyuan

This study investigated the therapeutic potential of skin-derived precursor Schwann cells (SKP-SCs) for secondary brain injury following intracerebral hemorrhage (ICH) and its underlying mechanisms. An ICH model was established in mice via intrastriatal autologous blood injection. SKP-SCs were administered intranasally 24 h post-ICH, with the AKT inhibitor GDC0068 used for intervention. Results demonstrated that transplanted SKP-SCs survived peri-hematomally, significantly improved short- and long-term neurological function, reduced brain tissue damage and neuronal apoptosis, preserved blood-brain barrier integrity, and suppressed microglial/macrophage activation and neutrophil infiltration. Mechanistically, SKP-SCs exerted neuroprotection by activating the PI3K/AKT/FOXO3a signaling pathway. In conclusion, intranasal SKP-SC transplantation alleviates ICH-induced deficits and secondary injury via this pathway, representing a promising therapeutic strategy during the acute phase following ICH.

项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-07-29

·Guardant Health

ctDNA 驱动的 mCRPC 分子分层与药物研发策略 —— 从通路并行到动态精准体系

点击蓝字关注Guardant Health 免责声明：本平台仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关科学进展、学术前沿内容，以下内容仅供专业人士参考。 AR通路内的另一重要研发方向是直接降解雄激素受体（AR）本身。 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）代表了一类新一代AR降解策略，通过招募E3泛素连接酶，使AR蛋白被蛋白酶体降解，从而降低肿瘤细胞内AR总量，而不仅仅是抑制其活性。 AR降解剂（如bavdegalutamide, ARV-110）现有临床数据显示，其疗效主要集中于携带特定AR突变（如T878X、H875Y）的患者，而在未筛选人群中整体疗效相对有限。 👉 这提示AR PROTAC同样属于生物标志物驱动的治疗策略，其疗效与AR基因背景密切相关。虽然从机制上看，AR降解策略可能对AR扩增或部分剪接变体具有潜在作用，但目前临床证据仍有限，尚需进一步验证。然而，AR通路耐药并非单一路径。越来越多研究表明，mCRPC在进展过程中往往涉及多条分子通路的共同作用，这些机制构成了当前联合治疗策略的重要基础。从现有证据来看，主要可归纳为三类方向： 1）DNA修复通路（DDR） BRCA1/2、ATM等同源重组修复（HRR）基因变异，与PARP抑制剂敏感性相关。代表性药物包括： Olaparib、Rucaparib👉 已在HRR突变mCRPC中显示明确疗效，并推动生物标志物驱动治疗策略落地 2）PI3K/AKT通路 PTEN缺失或PI3K/AKT信号激活可在AR抑制背景下驱动肿瘤持续生长。当前研究多集中于联合策略，例如： Capivasertib、Ipatasertib👉 正在探索与ARPI联合，以克服通路间反馈激活 3）AR依赖性下降相关路径（表观遗传调控）部分患者在疾病进展过程中表现出AR信号减弱，并伴随神经内分化相关特征。EZH2作为关键表观遗传调控因子，被认为在这一过程中发挥重要作用。相关研究探索包括： EZH2抑制剂（如mevrometostat） EZH1/2双抑制剂（如valemetostat） 👉 多用于AR通路抑制基础上的联合策略 👉 这些证据共同提示： mCRPC耐药不是单一通路，而是多路径并行的分子网络。 (此图由AI生成) 从研发角度看，这带来了一个核心转变：前列腺癌药物开发，正在从“单一靶点”走向“动态分子分层体系”。这不仅体现在：分层粒度从“是否AR驱动”细化到“具体分子异常类型” 治疗策略从单药转向多路径联合试验设计从静态入组转向动态监测更关键的是： 👉 是否能够持续、系统地观察分子变化。在这一过程中，ctDNA平台的价值逐渐凸显。以ctDNA技术，可以实现检测 AR LBD 突变及共变异情况确定特定通路的生物标志物（DDR、PI3K、表观遗传学）对肿瘤演变进行纵向追踪整合真实世界中的分子及临床结果数据 👉 不同通路异常的识别及其动态变化，能够直接为患者筛选、试验优化以及治疗策略的调整提供依据，这也进一步强化了ctDNA在精准研发中的作用。总结来看：从AR LBD突变，到CYP11A1抑制，再到AR PROTAC以及与DDR,PI3K/AKT,EZH2等多路径联合策略—— ctDNA正在将前列腺癌药物研发，从“静态靶点选择”推进到： 👉 以分子分层为基础的动态精准研发体系注：这是“ctDNA驱动的mCRPC分子分层与药物开发策略”系列的第二部分。第一部分：ctDNA驱动的mCRPC分子分层与药物研发策略——从AR LBD突变到多路径动态精准研发（点击跳转）参考文献： 1. de Bono J, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091-2102. 2. Ku SY, et al. Towards precision oncology in advanced prostate cancer. Nat Rev Urol. 2019;16(11):645-654. 3. Kim KH, Roberts CWM. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med. 2016;22(2):128-134. 4. Gao X, et al. Phase 1/2 study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPBC). J Clin Oncol. 2022;40(6 Suppl):abstr 17. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2022. 投票：点击关注，了解更多！ #ctDNA #mCRPC分子分层 #ARPROTAC

2026-07-23

·同腾生物

PI3K 抑制剂多细胞肿瘤球联合筛选｜I.DOT 高通量精准给药

磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）通路异常激活是人类肿瘤最常见的分子特征之一，PIK3CA 突变在约 13% 的实体瘤中存在，其中子宫内膜癌（42.3%）、乳腺癌（35.1%）、宫颈癌（27.7%）发生率最高。尽管 PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西等）已获 FDA 批准，但临床应用面临两大核心挑战：一是剂量依赖性毒性限制了治疗窗口，二是通路代偿性激活易导致耐药。联合用药是克服上述瓶颈的关键策略，但传统 2D 细胞培养模型难以模拟肿瘤微环境复杂性，3D 多细胞肿瘤球筛选亟需高通量精准给药平台。本研究在 29 种多细胞肿瘤球模型中系统评估 4 种 PI3K 抑制剂（伊纳沃利布、阿培利司、杜韦利西布、库潘尼西）与 16 种靶向药物的联合效应；I.DOT 非接触纳升级移液系统以 62.5 nL 体积完成 384 孔板化合物的精准分配，为高通量联合筛选提供可靠的给药基础 [1]。实验方法 1、核心平台与材料设计以多细胞肿瘤球（mct-tumor spheroids）为核心筛选模型，由 60% 恶性肿瘤细胞、25% 人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、15% 人间充质干细胞（hMSC）共培养构建，模拟实体瘤微环境。共评估 29 种肿瘤模型：包含 26 种 NCI 患者来源细胞系（结肠癌 13 种、直肠癌 3 种、膀胱癌 3 种、头颈鳞癌 2 种、宫颈鳞癌 2 种、小肠腺癌 1 种、浸润性乳腺癌 1 种、肺鳞癌 1 种）及 3 种 NCI-60 乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、MDA-MB-468、T-47D）；其中 20 种（~69%）携带 PIK3CA 突变。筛选化合物包括 4 种 PI3K 抑制剂（伊纳沃利布、阿培利司：PI3Kα 选择性；杜韦利西布：PI3Kδ/γ选择性；库潘尼西：泛 PI3K 抑制剂）及 16 种靶向药物（MEK/ERK/RAF 抑制剂、KRAS 突变特异性抑制剂、mTOR/AKT 抑制剂等）。核心检测指标为细胞活力（CellTiter-Glo 3D），采用 Bliss 独立性模型评估联合效应（Figure 1）。图1. PI3K 抑制剂单药活性及所有联合用药平均 Bliss 独立性评分汇总。(A) 29 种多细胞肿瘤球对 4 种 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、杜韦利西布、库潘尼西）的浓度-响应曲线；灰色符号代表 PIK3CA 野生型，红色符号代表 PIK3CA 突变型。(B) 浓度-响应曲线下面积（AUC）热图，红色表示低 AUC（高活性），蓝色表示高 AUC（低活性）；下方标注 PIK3CA、KRAS、EGFR、BRAF 突变状态。(C) 所有 64 种联合用药在 29 种肿瘤球中的平均 Bliss 评分热图，蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗。 2、关键操作与 I.DOT 核心应用高通量联合给药：所有化合物的梯度浓度分配均通过 I.DOT 非接触纳升级移液系统完成。将 800× 储备液以 62.5 nL 纳升级体积精准分配至 384 孔肿瘤球培养板，自动生成 5×5 浓度梯度组合矩阵；全程非接触设计避免交叉污染，体积误差 <5%，确保每孔药物终浓度精确一致，为 1856 组联合用药的 Bliss 模型分析提供标准化数据基础。实验流程整合：肿瘤细胞、HUVEC、hMSC 按比例混合后接种于 384 孔超低粘附板，培养 3 天形成肿瘤球；I.DOT 完成给药后继续培养 7 天，采用 CellTiter-Glo 3D 检测细胞活力；923 块筛选板平均 Z' 因子 0.73，确保检测稳定性。采用 Bliss 独立性模型评估联合效应：Bliss 评分 >0 表示协同（细胞活力低于预期），评分 =0 表示相加，评分 <0 表示拮抗；对所有联合用药进行层次聚类分析（Figure 2、Figure 3）。图2. MEK 抑制剂司美替尼与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。司美替尼与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。图3. ERK1/2 抑制剂 ravoxertinib 与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。ravoxertinib 与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。实验结果 1、库潘尼西单药活性最强，PIK3CA 突变与敏感性无显著关联单药筛选结果显示：泛 PI3K 抑制剂库潘尼西在多数肿瘤球中达到 IC₅₀，活性最强；PI3Kα 选择性抑制剂阿培利司与伊纳沃利布活性谱高度相似（Pearson r = 0.83, p < 0.0001）；PI3Kδ/γ 选择性抑制剂杜韦利西布活性最弱。值得注意的是，PIK3CA 突变状态与任一 PI3K 抑制剂的敏感性均无显著关联（Figure 1）。 2、PI3K 与 RAS/MEK/ERK 通路双重抑制展现广泛协同效应 PI3K 抑制剂与 MEK 抑制剂司美替尼、ERK 抑制剂 ravoxertinib、RAF 抑制剂 tovorafenib（DAY101）的联合用药展现一致的相加/协同效应：在结肠癌、直肠癌模型中观察到显著协同，宫颈癌、乳腺癌模型中以相加效应为主。阿培利司与伊纳沃利布与司美替尼联合的 Bliss 评分高度相关（Pearson r = 0.8, p < 0.0001），库潘尼西联合效应通常更强（Figure 2、Figure 3、Figure 4）。图4. II 型 RAF 抑制剂 tovorafenib（DAY101）与 PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西）的联合效应。tovorafenib 与（A）阿培利司、（B）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA、BRAF 突变状态。 3、KRAS 突变特异性抑制剂与 PI3K 抑制剂联合具有基因型选择性 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 与阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西联合在 KRAS G12D 突变肿瘤球中展现相加/协同效应；库潘尼西联合的细胞杀伤深度优于两种 PI3Kα 选择性抑制剂。KRAS G12C 抑制剂索托拉西布与 PI3K 抑制剂联合在唯一测试的 G12C 模型中效应较弱。杜韦利西布与任一 KRAS 抑制剂联合均无显著活性（Figure 5）。图5. PI3K 抑制剂与 KRAS 突变特异性抑制剂 MRTX1133（G12D）、索托拉西布（G12C）在携带相应蛋白变异的肿瘤细胞中的联合效应。MRTX1133 或索托拉西布与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA、KRAS 突变状态。 4、PI3K/AKT/mTOR 通路垂直抑制以相加效应为主，特定模型存在协同 PI3K 抑制剂与 mTORC1/2 抑制剂 sapanisertib 联合主要为相加效应，但在结肠癌（PIK3CA C420R、KRAS G12D）、膀胱癌（PIK3CA E545K）、三阴性乳腺癌（PIK3CA H1047R）模型中观察到协同。PI3K 抑制剂与 AKT 抑制剂 ipatasertib、afuresertib 联合在结肠癌模型中同样展现协同效应（Figure 6、Figure 7）。图6. mTORC1/2 抑制剂 sapanisertib 与 PI3K 抑制剂（阿培利司、伊纳沃利布、库潘尼西）的联合效应。sapanisertib 与（A）阿培利司、（B）伊纳沃利布、（C）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。图7. PI3K 抑制剂（阿培利司、库潘尼西）与 AKT 抑制剂 ipatasertib、afuresertib 的联合效应。ipatasertib（左）或 afuresertib（右）与（A）阿培利司、（B）库潘尼西联合的浓度-响应数据（上图，均值 ± 标准差，n = 3 技术重复）及对应 Bliss 独立性评分矩阵（下图，n = 3 技术重复的均值）以数值和热图形式展示（蓝色表示协同，灰色表示相加，红色表示拮抗）；标注肿瘤细胞系特征，包括模型名称、癌种及 PIK3CA 突变状态。总结与讨论本研究在 29 种模拟肿瘤微环境的多细胞肿瘤球中系统评估了 4 种 PI3K 抑制剂与 16 种靶向药物的 64 种联合方案。核心发现包括：PI3K 与 RAS/MEK/ERK 通路双重抑制具有最广泛的协同效应；KRAS 突变特异性抑制剂与 PI3K 抑制剂联合具有基因型选择性；PI3K/AKT/mTOR 通路垂直抑制在特定分子亚型中存在协同。I.DOT 非接触纳升级移液系统的 62.5 nL 精准给药为 1856 组联合用药的高通量筛选提供了标准化保障。本研究的临床转化价值在于：库潘尼西与司美替尼在较低浓度下即展现协同，为降低 PI3K 抑制剂剂量、减轻毒性提供了联合用药策略；阿培利司与 MRTX1133 的协同效应已进入 I 期临床（NCT04449874）。I.DOT 赋能的多细胞肿瘤球高通量筛选平台，可高效识别具有临床潜力的 PI3K 抑制剂联合方案，为实体瘤精准治疗提供重要的临床前证据。同腾睿杰（上海）生物科技有限公司作为CYTENA DISPENDIX I.DOT中国总代理商，为您提供优质的售前售后服务。联系电话：021-50826962 联系邮箱：sales@ttbiotech.com 参考文献： [1] Dexheimer TS, Davoudi Z, Coussens NP, et al. Combinatorial screen of targeted agents with the PI3K inhibitors inavolisib, alpelisib, duvelisib, and copanlisib in multi-cell type tumor spheroids. SLAS Discovery. 2025;32(2):100222. 上海同腾生物科技有限公司上海同腾生物科技有限公司是一家专注于为生物医药研发，制药工艺开发、生产制造等环节提供先进设备及耗材的高新技术企业。公司成立于2018年，目前在上海浦东张江拥有800平米办公场地，同时在江苏太仓，子公司同腾新创(苏州)科技有限公司拥有占地2200平米的生产工厂。上海同腾生物是新加坡ESCO生物安全柜/培养箱、德国Cryotherm液氮罐、美国Revvity微流控核酸分析仪/小动物活体成像、Cytek®流式细胞分析仪等实验室通用设备品牌国内主要服务商，为生命科学、生物制药等行业提供实验室设备售前售后全流程技术解决方案。旗下子公司同腾睿杰（上海）生物科技有限公司，是德国Bruker Dynamic Biosensors Helix系列分子互作分析系统、德国Cytena DISPENDIX I.DOT非接触式纳升级液体处理系统、英国Roylan StoragePod 多模式化合物存储仓等诸多国际知名品牌产品在中国的核心服务商，为生命科学、细胞治疗、生物制药等重点行业提供从研发到生产的高端仪器设备和完整技术解决方案。 2022年初，子公司同腾新创（苏州）科技有限公司投资5000万元在江苏太仓建立生产工厂，目前已投产上市自主研发的CEL-G® Culture Ad60/Ad600固定床生物反应器、CEL-G® TFF lab/Scientific外泌体浓缩系统、CEL-G®Culture MSC无血清培养基和CelGrid™ Culture Single & Quadra微型固定床生物反应器等产品，全面为细胞和基因治疗、抗体和疫苗生产企业、细胞外囊泡（外泌体）研究和生产等行业提供高质量的本土化研发和生产解决方案。 2024年同腾新创自主研发投产的“外泌体一体化制备平台”，通过其特有的3D固定化培养和高效纯化系统，为外泌体行业带来产业革新！上海同腾生物科技有限公司2019年通过高新技术企业认证，拥有3项发明专利，31项实用新型专利和14项软件著作权；同腾新创（苏州）科技有限公司拥有6项发明专利，22项实用新型专利和11项软件著作权。通过了ISO9001质量管理体系认证、环境管理认证、职业健康安全管理认证等资质认证。公司秉持“诚信，专注，专业，高效”的经营理念，立志成为“生物制药研发及生产领域的先进设备制造商和技术解决方案提供商”。 END

2026-07-15

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路：活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

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-	Ipatasertib Dihydrochloride	-	DB11743

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	罗氏（中国）投资有限公司	2020-09-17
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2020-09-17
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05172258 (ASCO2026)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌一线	52	Ipatasertib + Pembrolizumab	餘獵鏇鬱繭鹽艱簾醖繭(鏇憲蓋鹹壓範範醖糧鹽) = 簾鏇繭夢構獵構蓋遞窪網廠鹹繭艱鏇窪壓夢醖 (餘選窪糧鹹醖獵糧範廠, 4 ~ NA) 更多	积极	2026-05-29
				Pembrolizumab	餘獵鏇鬱繭鹽艱簾醖繭(鏇憲蓋鹹壓範範醖糧鹽) = 觸築範積鬱繭顧獵鑰窪網廠鹹繭艱鏇窪壓夢醖 (餘選窪糧鹹醖獵糧範廠, 1.9 ~ 13.5) 更多
NCT03959891 (TAKTIC, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	77	Ipatasertib and fulvestrant	鬱遞膚築窪淵鬱壓顧範(鑰築餘淵繭醖鏇淵夢夢) = Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). 醖獵廠鏇廠繭鹽餘願鹹 (艱簾糧選鑰構築築壓蓋 ) 更多	积极	2026-05-01
				Ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib
NCT04650581 (FINER \| CCTG/BCT MA.40/FINER, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	250	fulvestrant+Ipatasertib	獵繭鏇製衊壓選願遞選 = 構糧製鏇觸淵壓憲蓋廠廠衊糧遞簾鏇艱鑰鏇鏇 (夢鬱衊襯範範憲鏇鹽壓, 選醖遞鏇餘衊鹽窪窪鬱 ~ 蓋齋鏇鑰廠艱網顧積獵) 更多	-	2026-01-28
NCT06400251 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Ipatasertib	範製積廠衊繭鹽艱觸艱 = 簾憲夢艱醖蓋觸遞網觸簾齋鏇鹹齋齋遞壓鹹範 (遞鬱遞夢夢製醖觸夢淵, 範壓鹹選構鹽觸顧簾蓋 ~ 遞網繭鏇壓鹽選艱選網) 更多	-	2025-08-26
NCT04650581 (CCTG/BCT MA.40/FINER, ASCO2025) 人工标引	临床3期	乳腺癌二线 ER Positive \| HER2 Negative	250	ipatasertib plus fulvestrant	築淵蓋鹹積窪淵餘鹽網(廠鹽糧襯簾醖範鑰鹽膚) = 獵膚製憲憲鹹顧顧鹽遞鑰鬱蓋獵鬱鏇積獵遞簾 (選鏇襯窪膚製鏇鬱遞襯, 3.58 ~ 5.62) 更多	积极	2025-05-30
				placebo plus fulvestrant	築淵蓋鹹積窪淵餘鹽網(廠鹽糧襯簾醖範鑰鹽膚) = 鬱鏇夢遞襯積憲鬱蓋鹹鑰鬱蓋獵鬱鏇積獵遞簾 (選鏇襯窪膚製鏇鬱遞襯, 1.84 ~ 3.22) 更多
NCT04060862 (IPATunity150, CTgov)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	20	Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase 1b: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	壓蓋積範襯糧廠鏇網膚 = 憲選築衊糧餘鏇鏇蓋鏇鑰醖蓋觸構繭艱簾遞遞 (簾獵願齋膚醖醖壓簾選, 齋積築鑰繭築餘齋鑰膚 ~ 衊顧繭築衊鬱繭構繭顧) 更多	-	2024-11-08
				Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase Ib: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	壓鏇齋壓衊艱網鑰鏇壓(窪鬱積築鏇簾淵製繭構) = 鬱簾鑰齋構獵鹽構鬱顧鬱壓鑰遞壓獵積簾築齋 (遞網衊鹹遞範蓋衊餘壓, 52.6) 更多
NCT04931342 (ENGOT-GYN2，GOG-3051，BOUQUET)	临床2期	卵巢上皮癌 \| 复发性铂耐药性卵巢癌末线 \| 二线 \| 三线 HER2阳性，PI3K/AKT/mTOR通路改变	41	恩美曲妥珠单抗	繭遞鬱範夢夢顧夢壓構(蓋構鑰繭簾鏇鬱衊艱憲) = 獵齋製膚鹽製遞襯襯夢顧選衊憲醖壓鏇窪壓壓 (醖壓淵窪鹽構構廠積鹹 ) 更多	积极	2024-11-05
				Ipatasertib+紫杉醇Ipatasertib+紫杉醇	繭遞鬱範夢夢顧夢壓構(蓋構鑰繭簾鏇鬱衊艱憲) = 選衊鏇艱壓鬱餘顧膚憲顧選衊憲醖壓鏇窪壓壓 (醖壓淵窪鹽構構廠積鹹 )
NCT04589845 (TAPISTRY, ASCO2024) 人工标引	临床2期	AKT1突变阳性实体瘤 \| AKT2突变阳性实体瘤 \| AKT3突变阳性实体瘤 AKT2 Mutation \| AKT3 Mutation \| AKT1 Mutation	50	Ipatasertib 400 mg	淵衊壓襯憲顧繭廠繭夢(繭構襯顧獵蓋鏇壓壓鹹) = 壓鬱構鏇觸壓築選繭鹽膚衊鹹蓋廠襯蓋繭選餘 (齋構網壓淵鏇鬱製繭淵, 18.7 ~ 46.3) 更多	积极	2024-05-24
NCT04464174 (PATHFINDER, ASCO2024)	临床2期	晚期三阴性乳腺癌 PI3K/AKT/mTOR pathway	54	Ipatasertib (IPA) + Capecitabine (CA)	淵淵鏇鹽築積夢鹹積觸(艱鏇觸願淵鑰醖選構壓) = 鬱獵願網衊鹽窪壓積襯範築糧鏇鹽餘簾築鑰繭 (襯鹹夢憲鏇壓憲膚憲鏇 ) 更多	积极	2024-05-24
				Ipatasertib (IPA) + Eribulin (E)	淵淵鏇鹽築積夢鹹積觸(艱鏇觸願淵鑰醖選構壓) = 窪積顧襯鹹襯簾鹹蓋窪範築糧鏇鹽餘簾築鑰繭 (襯鹹夢憲鏇壓憲膚憲鏇 ) 更多
NCT04632992 (MyTACTIC, ASCO2024)	临床2期	晚期恶性实体瘤 ROS1 \| PIK3CA \| ALK ... 更多	252	Entrectinib	鑰糧獵壓夢簾鬱繭築餘(醖鏇鬱廠餘積遞鏇糧遞) = 鬱顧築願齋廠遞襯構積願簾願鑰鏇鏇遞蓋鏇膚 (獵餘齋膚鹹網糧膚網衊 )	积极	2024-05-24