Phase 2 Study of Paclitaxel (NSC #673089) + Ipatasertib (NSC #781451) in Taxane-Refractory Participants With PTEN/AKT-Altered Advanced Non-Breast Solid Tumors: A ComboMATCH Treatment Trial

This phase II ComboMATCH treatment trial tests the usual treatment of chemotherapy (paclitaxel) plus ipatasertib in patients with solid tumor cancers that that cannot be removed by surgery (unresectable), has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) or from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), and has PTEN and AKT genetic changes. Chemotherapy drugs, such as paclitaxel, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Targeted therapy, such as Ipatasertib, may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. The addition of ipatasertib to paclitaxel in solid tumors with PTEN and AKT genetic changes could increase the percentage of tumors that shrink as well as lengthen the time that the tumors remain stable (without progression). Researchers hope to learn if paclitaxel plus ipatasertib will shrink this type of cancer or stop its growth.

开始日期2023-09-22

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05332561

/ Recruiting临床2期IIT

Genomics Guided Targeted Post-neoadjuvant Therapy in Patients With Early Breast Cancer - a Multicenter, Open-label, Umbrella Phase-II Study - COGNITION-GUIDE

In early breast cancer (eBC), pathological complete response (pCR) after neoadjuvant therapy acts as surrogate marker for metastasis and overall survival. Therapy intensification by adding an adjuvant therapy line (post-neoadjuvant treatment) substantially lowers the risk of relapse in high-risk breast cancer patients with residual disease after neoadjuvant treatment (non-pCR). While this approach was exemplified in two phase III trials without biomarker-stratification (CREATE-X, KATHERINE), even higher efficiency might be achieved by individualized genomic-guided post-neoadjuvant therapies.
Within the seven-arm umbrella phase-II clinical trial COGNITION-GUIDE, we aim to deliver molecularly-tailored cancer care by implementing an additional response- and genomics-guided post-neoadjuvant therapy after finishing the guideline-compliant post-neoadjuvant treatment in high-risk breast cancer patients with residual cancer burden after neoadjuvant therapy to reduce the substantial risk of local and distant relapse.
The trial evaluates not a single drug but rather a general strategy of precision oncology in the curative setting and provides the basis for future confirmatory biomarker-driven trials.
Allocation to the therapy-arms is conducted by in depth molecular characterization of tumors within the COGNITION registry program.
The study aims to show an overall benefit of the precision medicine approach in high-risk eBC patients and to allow for secondary exploratory evaluation of each study-arm.
The primary endpoint of the study is invasive Disease-Free Survival (IDFS) after 4 years measured from surgery to local or distant relapse or death. The sample size of the entire trial is 240 eligible patients.

开始日期2023-06-29

申办/合作机构

German Cancer Research Center

NCT05862285

/ Recruiting临床3期

An Open-Label, Multicenter Extension Study in Patients Previously Enrolled in a Genentech and/or F. Hoffmann-La Roche Ltd Sponsored Study

The purpose of this extension study is to provide continued treatment with Roche investigational medicinal product (IMP[s]) monotherapy or Roche IMP(s) combined with other agent(s) or comparator agent(s) for eligible participants with cancer who are still on study treatment at the time of roll-over from the parent study and who do not have access to the study treatment locally.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的临床结果

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265

项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的文献（医药）

2026-06-01·MedComm

From 2D to 3D Bioprinted In Vitro Breast Cancer Model: A Comparative Study of Proliferation, Tissue Structure, and mTOR Signaling

Article

作者: Petővári, Gábor ; Sztankovics, Dániel ; Moldvai, Dorottya ; Sebestyén, Anna ; Gelencsér, Rebeka ; Varga, Viktória ; Baghy, Kornélia ; Szalai, Fatime ; Dankó, Titanilla ; Miyaura, Risa ; Krencz, Ildikó

ABSTRACT:

Three‐dimensional (3D) bioprinting offers a suitable in vitro preclinical model system to reduce or replace animal experiments; however, published studies are difficult to compare. In this study, we characterized growth dynamics, tissue architecture, and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway activity in a 3D bioprinted breast carcinoma model of T47D cell line and compared these features with conventional two‐dimensional (2D) monolayer cultures. Tissue‐mimetic structures (TMSs) were generated by 3D bioprinting and analyzed for cell viability, proliferation, autophagy, and apoptosis, as well as the expression of cell–cell and cell–extracellular matrix (ECM) adhesion proteins. In addition, mTOR pathway activity and responsiveness to mTOR inhibitors (rapamycin and ipatasertib) and chemotherapeutic agents (cisplatin) were assessed. The bioprinted TMSs remained viable for up to 3 weeks and developed a tissue‐like architecture characterized by heterogeneous marker expression (β‐catenin, E‐cadherin, N‐cadherin, fibronectin, and syndecan) and complex cellular organization. Compared with 2D monolayer cultures, 3D TMSs exhibited reduced mTOR signaling activity, which led to significantly decreased sensitivity to mTOR inhibition. These findings indicate that 3D bioprinted breast cancer models recapitulate key structural and signaling features of in situ tumors more accurately than 2D systems, highlighting their potential value for preclinical drug testing and mechanistic studies.

2026-05-01·LANCET ONCOLOGY

Safety and antitumour activity of ipatasertib combined with endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2– metastatic breast cancer (TAKTIC): a single-centre, open-label, phase 1b trial

Article

作者: Fisher, Elizabeth ; de la Cruz, Ferran Fece ; Micalizzi, Douglas S ; Scott, Elizabeth C ; Scarpetti, Lauren ; Haber, Daniel A ; Niemierko, Andrzej ; Newton, Amber ; Viscosi-Spieler, Elene T ; Che, Dante ; Maheswaran, Shyamala ; Wander, Seth A ; Sane, Rucha S ; Padden, Sarah ; Ryan, Lianne ; Shin, Jennifer ; Patel, Parasvi S ; Moy, Beverly ; Ellisen, Leif W ; Habin, Karleen R ; Lloyd, Maxwell R ; Juric, Dejan ; Isakoff, Steven J ; Keenan, Jennifer C ; Varkaris, Andreas ; Bardia, Aditya ; Fell, Geoffrey G ; Sutaria, Dhruvitkumar S ; Dubash, Taronish ; Spring, Laura M

BACKGROUND:

PI3K/AKT pathway activation is implicated in CDK4/6 inhibitor resistance. The use of AKT inhibition with continued CDK4/6 blockade after CDK4/6 inhibitor resistance remains unexplored. We evaluated the safety of ipatasertib and an antioestrogen with or without palbociclib in patients with treatment refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer.

METHODS:

This single-centre, open-label, phase 1b trial was conducted at the Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA). Eligible patients were women older than 18 years with biopsy proven HR+/HER2- locally advanced, unresectable, or metastatic breast cancer; an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2; disease progression on at least one previous therapy for metastatic disease; and measurable disease or bone lesions. Patients received 400 mg oral ipatasertib with standard 500 mg intramuscular fulvestrant dosing (ipatasertib and fulvestrant group) or with an aromatase inhibitor (oral anastrozole 1 mg per day, exemestane 25 mg per day, or letrozole 2·5 mg per day; ipatasertib and aromatase inhibitor group) on days 1-28 of each cycle. The ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group included a dose-escalation phase with patients assigned sequentially to escalating doses of ipatasertib and palbociclib using a standard 3 + 3 design starting at the recommended dose of palbociclib (125 mg on days 1-21) and the lowest dose of ipatasertib (200 mg on days 1-21). The primary endpoint was safety and progression-free survival was a key secondary endpoint. Safety was analysed in all patients who received at least one dose of ipatasertib and progression-free survival was assessed in all enrolled participants. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03959891 (active, not recruiting).

FINDINGS:

Between June 5, 2019, and Feb 16, 2022, 77 patients were enrolled (19 assigned to ipatasertib and fulvestrant, 16 to ipatasertib and aromatase inhibitor, and 42 to ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib). All patients were female (77 [100%]); 75 were White (97%) and two (3%) were Asian. The median age was 62 years (range 32-88) and 66 (86%) of 77 patients received previous CDK4/6 inhibitor (median number of previous lines was 3 [range 1-13]). The median follow-up was 12·5 months (IQR 7·6-19·7). The recommended phase 2 dose was established at 400 mg ipatasertib on days 1-21 with 100 mg palbociclib on days 8-28 and standard fulvestrant 500 mg. Median progression-free survival was 5·5 months (95% CI 3·8-7·4). Serious adverse events related to study treatment occurred in seven (17%) patients in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group and one (5%) in the ipatasertib and fulvestrant group, which were related to neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, and hyperglycaemia. Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). Four deaths occurred during the study (one possibly treatment-related due to grade 5 hyperglycaemia in the ipatasertib and fulvestrant group and two due to infectious issues and one due to pulmonary complications in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group), deemed unrelated to study treatment.

INTERPRETATION:

The combination of fulvestrant, ipatasertib, and palbociclib showed preliminary signs of clinical activity and showed expected adverse events in heavily pretreated patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer, warranting further evaluation in those with CDK4/6 inhibitor-refractory disease.

FUNDING:

Genentech, Howard Hughes Medical Institute, National Foundation for Cancer Research, and Breast Cancer Research Foundation.

2026-02-04·CLINICAL CANCER RESEARCH

Addition of Ipatasertib to Dual Anti-HER2 Maintenance Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Tumors with PIK3CA Mutations: The Phase Ib SOLTI-1507 IPATHER Trial

Article

作者: Ciruelos, Eva ; Pascual, Tomás ; Saura, Cristina ; Chillara, Samyukta ; Tolosa, Pablo ; Oliveira, Mafalda ; Bergamino, Milana ; Paes Dias, Mariana ; Salvador, Fernando ; Morales, Serafín ; Vega, Estela ; Salvador Bofill, Javier ; Quiroga, Vanesa ; Ferrero-Cafiero, Juan M. ; Servitja, Sonia ; Villacampa, Guillermo ; Gonzalez Farre, Xavier ; Henao, Fernando ; Gavilá, Joaquín ; Cortegoso, Alexandra

Abstract:

Purpose::

The aim of this study was to evaluate the safety and feasibility of ipatasertib combined with trastuzumab and pertuzumab (HP) as maintenance therapy after first-line treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer harboring PIK3CA mutations (PIK3CAmut).

Patients and Methods::

This prospective, multicenter, single-arm, phase Ib study evaluated the safety and preliminary efficacy of ipatasertib, an AKT inhibitor, combined with HP, with or without endocrine therapy as maintainance therapy, in patients with unresectable locally advanced or metastatic PIK3CAmut, HER2-positive breast cancer following first-line induction chemotherapy and HP.

Results::

Seventeen patients were enrolled, with a median follow-up of 27.7 months. During the dose-selection phase, ipatasertib at 400 mg daily (21 days on and 7 days off) with standard HP was established as the recommended phase II dosage. This decision was based on the absence of dose-limiting toxicities in the first six patients treated at this dosage during the initial 28-day cycle, which constituted the primary endpoint. Grade 3 treatment-related adverse events (TRAE) occurred in seven patients (41.2%), most commonly diarrhea and nausea. Two (11.8%) reported four serious TRAE (diarrhea, vomiting, ischemic stroke, and pneumonitis, one case each) related to ipatasertib, from which they recovered. The confirmed overall response rate was 31.1% [95% confidence interval (CI), 12.1%–58.5%], clinical benefit rate 84.6% (95% CI, 53.7%–97.3%), and median progression-free survival 16.4 months (95% CI, 9.4–NR); 47.3% of patients were progression free at 18 months.

Conclusions::

These results support ipatasertib plus HP as a safe and promising maintenance strategy for HER2-positive breast tumors harboring PIK3CAmut.

项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-07-15

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路：活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

2026-07-14

·生物通

综述：癌症中转录因子靶向策略：机制、挑战及前沿进展

转录因子（Transcription factors, TFs）在肿瘤生物学中占据核心地位，作为将遗传、表观遗传及环境信号转化为细胞命运决定、增殖、存活及治疗反应的关键调控因子发挥作用。由于缺乏催化位点、构象灵活性高以及广泛参与蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用界面，TFs长期以来被视为传统药理学的“不可成药”靶点。过去数十年间，结构生物学、化学生物学、表观遗传学及核酸治疗领域的进展逐步突破了这些限制，揭示了TF调控网络中可干预的脆弱性。本综述系统阐述了TF在肿瘤发生中的功能机制，从单个TF的分子机制延伸至高阶转录调控网络的构建。研究人员进一步评估了靶向异常TF活性的新兴治疗策略，涵盖直接抑制、靶向蛋白降解、TF-辅因子相互作用调控及核酸干预等手段。文中重点解析了典型TF及其代表性靶向策略，包括Myelocytomatosis癌基因（MYC）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、β-连环蛋白（β-catenin）、Yes相关蛋白/含PDZ结合基序的转录共激活因子/转录增强关联结构域（YAP/TAZ/TEAD）、雌激素受体/雄激素受体（ER/AR）及磷酸酶与张力蛋白同源物/蛋白激酶B/叉头框O家族（PTEN/AKT/FOXO），以此阐明转录调控的机制认知如何驱动治疗开发并实现基因组指导下的精准肿瘤学实践。通过整合机制洞察与药理创新，本文旨在为靶向癌症转录架构提供概念框架，并为下一代转录导向疗法的研发指明路径。引言转录因子（Transcription factors, TFs）是基因表达的核心调控者，通过序列特异性DNA结合、染色质互作及与多种辅因子的相互作用整合细胞内外的信号。在癌症中，TFs作为细胞身份与行为的核心调控者，主导着细胞命运决定、增殖、分化、存活、代谢、免疫逃逸及治疗反应的转录程序。正常发育过程中，高度协调的TF网络维持组织特异性转录程序的稳定；而在肿瘤中，这些网络的失调破坏了转录稳态，促进恶性转化。目前已发现超过300种TFs参与肿瘤发生，转录程序的普遍紊乱已成为癌症的标志性特征之一。TFs驱动的恶性表型包括自我更新、去分化、代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）、血管生成以及对细胞毒性药物和靶向治疗的耐药。致癌TFs的异常激活或抑癌TFs功能的缺失，使得肿瘤细胞获得无限增殖、凋亡逃逸及肿瘤微环境动态重塑的能力。发育相关TFs常被癌细胞劫持，重新激活胚胎或干样基因表达程序，从而促进细胞可塑性、侵袭性及治疗抵抗。这些特征共同强调了TFs作为发育与致癌通路整合者的关键作用，决定了肿瘤的发生、进展及进化轨迹。尽管TFs具有核心生物学功能，但其长期被视为药物研发中最具挑战性的靶点。与酶或受体不同，大多数TFs缺乏催化位点或深层的配体结合口袋，其功能依赖于宽大、相对平坦的蛋白质-DNA及蛋白质-蛋白质界面，难以被传统小分子结合。许多TFs包含固有无序区域，仅在结合DNA或辅因子后形成稳定的三级结构，这增加了结构导向干预的复杂度。此外，TFs的核定位增加了药物递送的难度，需同时穿透细胞膜与核膜。在功能层面，TFs处于高度互联且部分冗余的调控网络中，部分抑制常因代偿机制失效。同时，多数TFs在正常组织中广泛表达并执行必需功能，导致治疗窗口狭窄，脱靶毒性风险升高。这些结构、生化及生物学限制共同强化了TFs“不可成药”的传统认知。近年来，冷冻电镜等高分辨率结构生物学技术揭示了TF-DNA及TF-辅因子复合物中此前无法触及的结合界面与变构脆弱位点，为干预提供了新机遇。对固有无序区域及环境依赖性构象动力学的深入理解，拓展了超越经典结构域的TF功能调控空间。靶向蛋白降解策略，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶，实现了不依赖持续配体结合的TF选择性清除，克服了弱配体结合能力的限制。表观遗传疗法通过调控染色质可及性、增强子活性及转录辅因子招募，为改变TF驱动的转录程序提供了间接但有效的途径。核酸干预手段，包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）及CRISPR基因编辑技术，实现了TF表达的特异性抑制或编辑。功能基因组学与单细胞多组学研究揭示了以关键TFs为核心的转录成瘾与网络层面脆弱性，暴露出新的药理干预靶点。这些进展共同推动了对TFs的认知从“不可成药”向“具有挑战性但可干预”转变。通过靶向TFs，研究人员得以利用支撑肿瘤身份与可塑性的转录架构，将基础肿瘤生物学与药理创新相结合。通过直接降解或间接调控染色质及辅因子活性，TFs靶向策略为精准肿瘤学提供了可行路径，尤其适用于由转录成瘾或调控回路重编程驱动的肿瘤类型。本综述系统整合了TFs作为药理靶点的现有知识体系，强调概念框架、方法创新及转化机遇，旨在通过连接机制洞察与药物研发，推动靶向基因表达核心调控因子的治疗发展。功能性及药理学意义 TFs是致癌信号与基因组改变的核心整合者，将这些输入转化为维持恶性表型的协同转录程序。理解TFs在癌症中的功能需兼顾其生化机制（如序列特异性DNA结合、染色质互作、辅因子招募）及其在不同细胞背景下调控的广谱转录程序。致癌TFs的过度激活与抑癌TFs的功能失活共同驱动肿瘤的发生、进展、转移及治疗抵抗。在系统层面，转录调控网络的高度组织化促使研究焦点从单个TFs转向网络层面的脆弱性，凸显了在整体调控背景下靶向TFs的治疗潜力。肿瘤驱动型TFs作为网络枢纽，通过协调大规模基因表达网络定义癌细胞身份、行为及恶性潜能。这类TFs并非通过酶活性发挥作用，而是通过网络层面的调控支撑癌症的多项标志性特征，包括持续增殖信号、代谢重编程、免疫逃逸及表型可塑性。致癌TFs的持续激活是侵袭性恶性肿瘤的常见特征，其机制包括基因扩增、染色体易位（如MYC）、上游信号异常（如STAT3、β-catenin）、增强子劫持及翻译后稳定性调控。跨肿瘤类型的持续TF激活常与不良预后相关。MYC作为全局转录放大器，驱动核糖体生物合成、核苷酸代谢及能量通量以支持快速增殖；STAT3整合炎症与细胞因子信号，促进细胞存活、干样特性及免疫逃逸；β-catenin介导WNT驱动的转录程序，维持增殖并抑制分化。其他致癌TFs如NF-κB、HIF-1α及YAP/TAZ-TEAD复合物同样调控关键恶性进程。尽管因平坦的蛋白质-DNA及蛋白质-蛋白质界面被视为“不可成药”，肿瘤特异性的转录依赖使其成为可干预靶点。干预策略多聚焦于间接靶向，如上流通路抑制、TF-辅因子互作阻断、转录延伸抑制或靶向蛋白降解，旨在通过瓦解致癌转录输出而非直接阻断DNA结合实现疗效。这些策略确立了肿瘤驱动型TFs在精准肿瘤学中的可干预节点地位。抑癌TFs（如p53、FOXOs、PTEN）通过执行约束增殖、维持基因组完整性、促进分化及清除受损细胞的转录程序，构成恶性转化的核心屏障。与致癌TFs的激活或扩增不同，抑癌TFs常因功能缺失机制受损，包括基因突变、染色体缺失、表观沉默或致癌信号通路的功能抑制。p53家族作为典型代表，通过协调细胞周期阻滞、衰老、DNA修复或凋亡响应基因毒性应激、癌基因激活及代谢失衡。TP53是人类癌症中突变频率最高的基因，错义突变主要集中于DNA结合域，不仅导致抑癌功能丧失，还可能产生显性负效应或功能获得性突变，促进肿瘤生长、侵袭及治疗抵抗。针对p53突变异质性的治疗策略包括恢复野生型构象的小分子、 destabilizing突变型p53的制剂及抑制MDM2/MDM4以激活残留野生型p53的化合物。FOXO家族作为关键抑癌TFs，其活性主要受翻译后修饰及信号通路调控而非频繁基因突变。PI3K/AKT信号通路的激活促进FOXO磷酸化、胞质滞留及降解，而PI3K或AKT的药理抑制可恢复FOXO核定位及转录活性，重启凋亡、细胞周期阻滞及氧化应激抵抗相关基因程序。PTEN作为PI3K/AKT信号的上游核心抑制因子，其功能缺失导致AKT持续激活及FOXO依赖性转录抑制。因此，通过表观遗传重激活、蛋白稳定或靶向下游通路恢复PTEN功能，可间接重建FOXO介导的抑癌转录程序。除p53外，表观遗传疗法可通过逆转染色质介导的沉默部分恢复抑癌基因表达，RNA干预及基因替代策略为特定遗传背景下恢复TF功能提供了可能。然而，肿瘤选择性递送、正常组织毒性及TFs在组织稳态中的必需功能仍是主要挑战。抑癌TFs的失活不仅是功能缺失，更会重塑信号与转录网络，产生可干预的合成致死脆弱性。例如p53缺陷肿瘤对DNA损伤应答通路抑制（如PARP抑制剂）的高度敏感性。综上，抑癌TFs既是肿瘤发生的核心屏障，也是尚未充分挖掘的治疗靶点。FOXO与PTEN的功能恢复表明，抑癌TFs的重激活不仅限于突变矫正，还包括信号依赖及网络层面的功能重建。转录调控网络作为药理靶点，其模块化、稳健性及可塑性特征决定了肿瘤细胞的身份与存活。TFs与辅激活因子、辅抑制因子、染色质调控因子及非编码RNA构成互联回路，共同塑造转录输出。癌症中这些网络常发生重编程以维持致癌程序、赋予表型可塑性及适应治疗压力。网络层面的组织既带来稳健性，也创造了干预机会。冗余互作与反馈回路稳定了恶性转录状态，同时也提供了药理学干预的新兴位点。治疗策略逐渐聚焦于网络枢纽，如超级增强子、转录凝聚体或共享共调控节点。药理扰动这些枢纽可不成比例地瓦解高输出转录程序。临床实例包括BET溴结构域抑制剂通过破坏超级增强子相关染色质架构间接抑制多种致癌TFs，以及CDK7/CDK9抑制剂通过损伤转录起始与延伸靶向转录成瘾肿瘤。网络特性还导致情境依赖性脆弱性，受肿瘤谱系、分化状态及微环境影响。药理扰动单一节点可在网络中传播效应，放大治疗效果但也可能导致适应性重编程。整合靶向蛋白降解、表观遗传调控、RNA疗法及计算引导的网络分析，是有效利用这些动态系统的关键策略。癌症治疗中靶向TFs的策略直接抑制DNA结合是理论上最直接的TF靶向策略，通过阻断其与顺式作用元件的结合阻止下游转录启动。该策略在机制上具有高度特异性，但受限于TF DNA结合域的结构生化特性。小分子抑制剂在少数具有明确结构的DNA结合基序（如碱性亮氨酸拉链bZIP、碱性螺旋-环-螺旋bHLH家族）中取得初步成功，例如靶向STAT3、AP-1的探针可干扰二聚化或DNA结合。然而，这些界面通常宽大、平坦且高度保守，难以实现临床所需的效力、选择性及药代动力学特性，多数小分子仍停留在临床前阶段或存在脱靶效应。肽类模态通过模拟α-螺旋或延伸互作表面，实现了比传统小分子更高的形状互补性与结合亲和力。环肽、订书肽等被设计用于破坏bZIP、bHLH家族的DNA结合或二聚化，或通过稳定非活性构象间接阻断TF-DNA识别。肽订书化学、骨架环化及非天然氨基酸的引入显著提升了肽的稳定性、细胞摄取及抗蛋白酶降解能力，解决了核靶点应用的历史障碍。但该策略仍面临核内有效递送、家族成员交叉反应等挑战。鉴于TFs可结合数千个基因组位点且具有情境依赖性，完全阻断DNA结合可能既无必要也不安全，因此部分抑制或与辅因子/染色质调控联用的策略受到更多关注。破坏TF-辅因子互作是另一种广泛适用的间接策略。BET溴结构域抑制剂通过竞争性置换BRD4等BET家族蛋白，破坏维持MYC等致癌TFs高表达的超级增强子相关转录枢纽，无需直接靶向TF本身。组蛋白乙酰转移酶CBP/p300抑制剂通过降低增强子H3K27乙酰化水平，广泛抑制MYC、核激素受体及发育相关TFs驱动的转录程序。近期，靶向蛋白质-蛋白质互作的进展实现了对TF-辅因子界面的直接干预。例如靶向Hippo通路中TEAD与YAP/TAZ结合界面的小分子，通过阻断棕榈酰化或互作抑制致癌转录输出，证明了TF-辅因子界面在特定结构约束下的可成药性。靶向蛋白降解是调控TF功能的变革性策略，包括PROTACs和分子胶两类主要技术。PROTACs通过双功能分子连接靶蛋白与E3泛素连接酶，触发泛素化及蛋白酶体降解，无需持续占据功能界面。该技术已证实核内蛋白（包括TFs）可被选择性降解，雌激素受体、雄激素受体等已进入临床验证阶段。分子胶通过稳定TF（或其关联蛋白）与E3连接酶的新型互作诱导降解，适用于缺乏明显配体口袋的靶点。除上述泛素-蛋白酶体系统外，溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）及自噬依赖的降解策略正在拓展可降解靶点的范围，为膜相关或胞外调控转录的信号蛋白提供了干预工具。靶向蛋白降解通过彻底清除TF蛋白，可克服传统抑制剂常见的代偿性耐药机制。靶向上游信号通路及翻译后修饰（PTMs）调控是间接干预TF功能的重要途径。激酶抑制剂如MEK/ERK抑制剂可下调AP-1等下游TFs活性；JAK-STAT通路抑制剂（如鲁索替尼）通过阻断STAT磷酸化及核转位抑制其转录功能；PI3K/AKT抑制剂通过阻止FOXO磷酸化促进其核滞留及转录激活。PTMs调控方面，CBP/p300乙酰转移酶抑制剂通过降低增强子区组蛋白乙酰化水平抑制TF功能；靶向调控TF稳定性的泛素连接酶或去泛素化酶可选择性 destabilizing致癌TFs或恢复抑癌TFs水平。EMT相关TF Snail的稳定性受GSK-3β介导的磷酸化降解与AKT介导的磷酸化稳定双重调控，通过PI3K/AKT抑制剂降低Snail稳定性已成为潜在治疗策略。上游信号与PTMs调控还可与直接TF抑制、辅因子干扰等策略联用，降低适应性耐药风险。核酸类药物通过RNA水平调控TF表达，包括siRNA、shRNA介导的mRNA特异性降解，以及ASOs通过RNase H依赖或非依赖机制抑制翻译。这些手段已在MYC、STAT3、NF-κB、YAP/TAZ-TEAD等靶点中获得临床前验证。CRISPR技术通过CRISPRi、CRISPRa实现转录水平的精准调控，为系统性解析转录依赖及校正致病转录程序提供了工具。脂质纳米颗粒（LNPs）及肿瘤靶向递送系统的进步显著提升了核酸药物的体内稳定性与摄取效率，例如LNP封装的MYC siRNA在淋巴瘤及肝癌模型中显示出显著抗肿瘤效果。mRNA疗法可通过递送功能性抑癌TFs（如p53）恢复其表达，mRNA疫苗则通过调控TF相关的免疫调节程序增强抗肿瘤免疫。抑癌TFs的功能恢复是区别于致癌TF抑制的重要范式。针对p53功能缺失，策略包括恢复突变体野生型构象的小分子（如PRIMA-1、APR-246）、阻断p53与MDM2互作的抑制剂（如Nutlin-3）及TP53基因治疗。表观遗传重激活通过DNA甲基转移酶抑制剂（如地西他滨）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转抑癌基因（如RUNX3、FOXO亚型、PTEN）的启动子高甲基化或组蛋白去乙酰化沉默。调控蛋白稳定性与亚细胞定位也是重要手段，例如抑制AKT介导的FOXO磷酸化可促进其核滞留及转录激活。新兴技术如靶向蛋白稳定、TF-辅因子互作调控及RNA递送平台，正不断提升TF功能恢复的精确度。这些进展支持了一种双向TF靶向范式：既抑制致癌TFs，又恢复抑癌TFs功能，通过重建内源性转录网络实现更持久的治疗响应。癌症治疗中TF靶向的典型案例 MYC家族TFs（c-MYC、MYCN、MYCL）通过协调细胞生长、增殖、代谢、核糖体生物合成及细胞周期进程的转录程序，在癌症中占据核心地位。其异常激活源于基因扩增、染色体易位、增强子劫持及上游信号失调，与侵袭性肿瘤行为及不良预后密切相关。MYC的固有无序结构及广泛的蛋白质互作界面曾使其成为“不可成药”的典型代表，但对其转录机制的深入理解为间接靶向提供了可能。MYC作为转录放大器，优先增强已活跃基因的转录输出，因此对染色质环境及转录机器具有高度依赖性。BET溴结构域抑制剂（如OTX015、ZEN-3694）通过破坏超级增强子对MYC的调控，在临床前及早期临床中显示出活性。转录周期蛋白依赖性激酶（CDK7、CDK9）抑制剂（如SY-1365、AZD4573）通过抑制转录起始或延伸，选择性抑制高转录需求的MYC依赖型肿瘤。干扰MYC-MAX二聚化的策略也在临床前获得验证，但临床转化仍受限于效力与选择性。此外，靶向MYC驱动的代谢及应激依赖（如核苷酸合成、线粒体功能）的合成致死策略，为间接抑制MYC提供了新思路。STAT3是细胞因子与生长因子信号的核心介质，其持续激活见于多种血液瘤与实体瘤，驱动增殖、存活、干性、免疫逃逸及耐药。STAT3具有明确的SH2结构域，为药物干预提供了结构基础。小分子抑制剂通过阻断STAT3磷酸化、二聚化或DNA结合发挥抗肿瘤作用；反义寡核苷酸AZD9150通过降低STAT3 mRNA水平，在淋巴瘤及肺癌早期临床试验中显示出靶标抑制活性。上游JAK或受体酪氨酸激酶抑制剂可间接抑制STAT3磷酸化，但常受限于通路冗余。STAT3在免疫抑制微环境构建中的作用使其成为免疫治疗增敏的重要靶点，联合免疫检查点抑制剂的临床研究正在进行。YAP/TAZ作为Hippo通路效应分子，通过与TEAD家族TFs互作调控器官大小、组织再生及机械转导。在癌症中，YAP/TAZ-TEAD复合物驱动增殖、干性、代谢重编程、侵袭及耐药。YAP/TAZ缺乏DNA结合域，完全依赖与TEAD的互作，且TEAD功能需要棕榈酰化修饰，这些特征创造了独特的可干预界面。靶向TEAD棕榈酰化或YAP/TAZ结合界面的小分子抑制剂已进入临床前及早期临床评估，其中TEAD棕榈酰化抑制剂因能同时 destabilizing TEAD蛋白并抑制转录活性，成为最具潜力的方向之一。核酸干扰策略通过siRNA或miRNA抑制YAP/TAZ/TEAD表达，在临床前模型中显示出抑制下游靶基因（如CTGF、CYR61）及肿瘤生长的效果，但递送效率与特异性仍是主要瓶颈。β-连环蛋白（β-catenin）/WNT信号通路是胚胎发育、干细胞维持及组织稳态的核心调控者。癌症中，APC、AXIN或β-catenin本身的突变导致β-catenin核累积及TCF/LEF依赖性转录持续激活，驱动结直肠癌、肝癌等多种肿瘤的发生进展。β-catenin作为转录共激活因子，缺乏酶活性且依赖广泛的蛋白质互作界面，因此治疗策略主要聚焦于间接调控。Porcupine（PORCN）抑制剂通过阻断WNT配体成熟，降低配体依赖型肿瘤的β-catenin活性；靶向β-catenin-TCF互作或调控β-catenin稳定性的小分子在临床前显示活性，但特异性不足。CBP/p300抑制剂通过选择性阻断β-catenin与共激活因子的协作，在不完全抑制通路的情况下降低致癌转录输出。β-catenin信号还通过抑制树突状细胞招募及T细胞浸润介导免疫排斥，因此与免疫检查点抑制剂的联合策略正在探索中。雌激素受体（ER）与雄激素受体（AR）作为配体依赖性核受体TFs，是乳腺癌与前列腺癌最成熟的干预靶点。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体降解剂（SERDs）通过阻断配体结合、降低雌激素合成或诱导受体降解抑制ER信号；雄激素剥夺疗法、AR拮抗剂及雄激素合成抑制剂则用于抑制AR驱动的前列腺癌。耐药机制包括配体结合域突变、组成型活性剪接变异体表达、增强子重编程及辅调节因子改变，先锋因子（如FOXA1、GATA2）在其中发挥关键作用。新一代口服SERDs、AR降解剂（如PROTAC ARV-110）及靶向转录共调节因子、染色质修饰因子的策略，正在克服传统内分泌治疗的耐药局限。PTEN/AKT/FOXO轴是恢复抑癌转录程序的重要信号模块。AKT抑制剂（如Capivasertib、Ipatasertib）通过解除AKT介导的FOXO磷酸化，促进其核转位及转录激活，在PI3K/AKT/PTEN改变的激素受体阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌中显示出临床获益。PTEN功能恢复策略包括稳定残留PTEN蛋白、调控PTEN调控网络及利用PTEN缺陷导致的合成致死脆弱性（如联合PARP抑制剂）。靶向FOXO翻译后修饰及核转运机制可进一步增强其转录活性，而与染色质可及性调节剂或氧化应激调节剂的联用正在临床前探索中。该轴的临床转化仍需克服反馈通路再激活、高血糖等毒性及FOXO生理功能复杂性带来的挑战。 TF靶向治疗的临床研究现状与转化尽管TFs曾因结构柔性、动态互作及核定位被视为难成药靶点，近年来的进展已推动多个TF靶向疗法进入临床评估阶段。BET溴结构域抑制剂、Menin抑制剂、TEAD抑制剂及STAT3抑制剂是目前的代表性方向，覆盖血液瘤与实体瘤的多个临床试验。BET抑制剂Birabresib（OTX015/MK-8628）在NUT癌中客观缓解率达30%，常见不良反应包括血小板减少与胃肠道毒性；ZEN-3694联合PARP抑制剂在转移性三阴性乳腺癌中客观缓解率约22%，血小板减少为主要剂量限制性毒性。Menin-MLL互作抑制剂在MLL重排急性白血病中显示出前景，Revumenib（SNDX-5613）的客观缓解率达53%，中位缓解持续时间9.1个月。TEAD抑制剂VT3989在间皮瘤中疾病控制率达86%；STAT3反义寡核苷酸AZD9150在淋巴瘤中客观缓解率约25%，安全性可控。除传统小分子外，PROTACs、RNA疗法及纳米递送系统正逐步纳入试验设计，标志着治疗策略从单一抑制向网络层面干扰的转变。TF靶向治疗的临床疗效在精选人群中令人鼓舞，但仍面临剂量限制性毒性、单药活性有限及响应持久性不足等问题。耐药机制包括TF可塑性导致的转录状态转换、超级增强子重编程维持致癌转录输出，以及平行通路的旁路激活。这些适应性机制强调了联合靶向转录网络依赖、染色质调控因子及上游信号通路的必要性。总体而言，TF导向治疗的临床转化体现了机制洞察、药物设计与精准肿瘤学的融合，尽管存在耐药、肿瘤异质性及单药疗效局限等挑战，现有管线已证实TFs在人类癌症中的可干预性，为后续联合策略及转录导向疗法的拓展奠定了基础。联合治疗策略 TF靶向单药治疗难以实现持久响应，主要源于转录网络的冗余性、适应性重编程及信号串扰。联合策略通过系统层面破坏转录依赖成为发展趋势。TF抑制剂与传统细胞毒性药物联用可调节凋亡阈值，例如BET抑制剂通过抑制MYC转录增强肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性；STAT3抑制可削弱生存信号，增敏铂类化疗。TFs在肿瘤免疫微环境（TME）塑造中起核心作用，STAT3、NF-κB、β-catenin的异常激活促进免疫抑制表型。靶向这些通路可逆转T细胞排斥、减少髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润，与免疫检查点抑制剂（ICB）产生协同效应，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。PI3K/AKT抑制剂与抗PD-1/PD-L1联合的早期临床研究显示，在生物标志物筛选人群中响应率有所提升。TF驱动的肿瘤常依赖超级增强子介导的转录放大，BET抑制剂与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联用可产生协同转录抑制，但叠加毒性限制了临床应用。上游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT）的代偿性激活是TF靶向治疗耐药的重要原因，联合抑制这些通路可阻断反馈激活，巩固转录抑制效果，CAPItello-291试验证实AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群在PI3K/AKT/PTEN改变人群中的显著获益即为范例。联合策略的临床实施需优化给药剂量、时序及患者选择，生物标志物驱动的富集策略至关重要。毒性管理仍是主要挑战，如BET抑制剂相关的血小板减少与AKT抑制剂相关的高血糖需密切监测。转录网络的动态适应性还要求对TF活性及增强子景观进行纵向监测，以指导治疗调整。联合策略代表了TF靶向治疗的必然发展方向，通过整合细胞毒性、免疫调节、表观遗传及信号通路干预，有望克服耐药并实现更持久的临床获益。未来挑战与展望 TF靶向治疗仍面临多重挑战。结构层面，多数TFs具有平坦或固有无序的互作界面，缺乏适合传统小分子结合的深口袋，需依赖环肽、订书肽或蛋白质互作干扰剂等特殊模态。MYC等高表达TFs的转录输出强劲，部分抑制可能无法达到治疗阈值。选择性是另一核心难题，TFs在正常组织中广泛表达并调控必需功能，靶向干预易导致脱靶毒性。转录网络的冗余性与代偿机制使肿瘤细胞可通过网络重编程、超级增强子重塑或平行通路激活绕过单药抑制。药物递送方面，核酸药物、降解剂（PROTACs、LYTACs）等新型模态面临体内稳定性差、组织特异性递送效率低等障碍。此外，肿瘤特异性TF依赖图谱尚不完善，多数致癌TFs的高分辨率结构信息缺失，限制了理性药物设计。应对这些挑战需技术创新与概念突破。人工智能辅助药物发现可识别TFs的隐蔽可成药口袋或瞬时变构位点，加速苗头化合物发现。高通量分子胶筛选及蛋白质互作干扰平台有望提升靶向TF复合物的特异性。新一代靶向蛋白降解技术（如PROTACs、LYTACs）通过清除TF或其辅因子而非持续抑制，拓展了治疗空间。与免疫治疗的整合是重要方向，TF驱动的免疫逃逸程序可作为联合干预的靶点。精准靶向与生物标志物开发，尤其是针对融合TFs及谱系特异性依赖的标志物，将助力患者分层并最大化治疗窗口。综上，TFs作为癌症转录调控的核心，其靶向策略已从“不可成药”转变为精准肿瘤学的重要支柱。通过整合机制洞察、创新药物模态及网络层面认知，转录导向疗法有望在未来实现更广泛的临床转化。

2026-07-05

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564. Katarzyna M Błażewska 团队在《Drug Discov Today》发表 E3 泛素连接酶选择对结合激酶类嵌合降解剂效率的关键影响综述

1. 研究背景蛋白靶向降解嵌合体作为一种革新性的药物研发策略，正在彻底改变现代生物医药的格局。这类双功能嵌合分子通过协同募集靶蛋白与细胞内的 E3 泛素连接酶，诱导三元复合物的形成，进而利用细胞内固有的泛素- proteasome 系统介导靶蛋白的特异性降解。尽管这一技术在临床转化中取得了突破性进展，已有多个分子进入临床试验阶段，但目前绝大多数分子设计仍高度局限于少数几种 E3 连接酶配体。在人类基因组编码的 600 多种 E3 连接酶中，由于配体开发的相对滞后，仅有很少一部分被成功整合到嵌合降解剂的设计中，其中最常用的包括脑苷脂、细胞凋亡抑制蛋白以及小鼠双微体同源物等。在临床推进的分子中，基于脑苷脂连接酶的设计占据了绝对主导地位，这种过度集中不仅限制了降解剂的组织选择性，更埋下了因连接酶组分基因突变或表达下调而导致耐药性的隐患。为了解决这一问题并突破现有靶向降解手段在激酶调控中的局限性，通讯作者团队在《Drug Discov Today》发表了题为《The impact of E3 ligase choice on PROTAC effectiveness in protein kinase degradation》的研究成果。 2. 研究目的本工作旨在全面系统地梳理化生物学领域内针对人类激酶组开发的嵌合降解剂。针对蛋白激酶在空间脚手架功能和催化活性方面的双重生物学角色，常规的单功能小分子抑制剂往往因无法消除其非催化依赖性的信号转导而遭遇临床疗效瓶颈。研究目的在于通过对比分析针对相同激酶靶点、采用相似分子桥链却募集不同 E3 连接酶的降解剂分子的定量构效关系，深度解密三元复合物形成过程中的空间互补性与特异性相互作用。本研究期望明确不同 E3 连接酶在细胞周期依赖性、亚细胞定位特异性及耐药基因突变背景下的独特降解行为，从而为化生物学研究者在未来面对特异性激酶降解任务时，提供精确定制 E3 连接酶配体与分子桥链组合的理性设计新范式。 3. 研究结果 3.1 嵌合降解剂的泛素化作用机制与核心临床进展靶向降解分子的经典作用模式依赖于其独特的催化循环机制。通过一端的靶向配体与另一端的 E3 连接酶配体分别结合靶蛋白与泛素化机器，催化三元复合物的协同形成，进而由 E2 结合酶介导多聚泛素链的转移，最终促使靶蛋白被 proteasome 降解并释放嵌合分子进入下一轮催化周期。当前临床转化最快的分子包括已经进入二期临床试验的 ARV-110 和 ARV-471。从分子结构层面剖析，配体结构的微调和桥链连接位点的选择对嵌合降解剂的活性有着决定性作用，包括常用的脑苷脂配体沙利度胺类似物、冯喜佩尔林道蛋白配体、细胞凋亡抑制蛋白配体以及小鼠双微体同源物配体均有其特异性的衍生位点。 3.2 人类激酶组演化谱系与降解剂主要调控信号通路人类基因组编码的 518 种蛋白激酶在细胞生命活动中占据核心地位，根据一级序列和结构特征可系统划分为九个主要亚家族。这些激酶通过催化 ATP 的 γ 磷酸基团转移至底物蛋白的特定残基上，调控着极为复杂的胞内级联反应。目前已开发的嵌合降解剂分子成功覆盖了包括受体酪氨酸激酶、有丝分裂相关激酶以及细胞周期依赖性激酶在内的多个核心靶点，深入干预了细胞生长、凋亡以及免疫响应等经典生物学通路，这些被降解分子调控的激酶节点在整个激酶组演化谱系中呈现出高度分布特异性。 3.3 针对细胞有丝分裂与信号转导相关核心激酶的降解分子定量构效解析在针对激酶组的降解优化中，相同激酶配体在结合不同连接酶配体时表现出截然不同的降解特征。对于丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 而言，基于不同抑制剂母核衍生出的降解剂对连接酶表现出强烈的偏好性，例如基于 GDC-0068 开发的分子 1 表现出优异的脑苷脂依赖性降解活性，而在 AZD5363 衍生物中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的降解剂 4 和 5 则展现出大幅超越脑苷脂类似物的定量活性。在有丝分裂核心调控蛋白极光激酶 A 的降解剂研发中，脑苷脂依赖性分子 11 和 13 展现出显著优于冯喜佩尔林道蛋白分子的特征，而通过联合应用脑苷脂降解剂 13 与细胞凋亡抑制蛋白降解剂 15 构成的降解剂鸡尾酒疗法，能够协同清除处于不同细胞周期的靶蛋白。类似地，在细胞外信号调节激酶 5 的开发中，采用脂肪族长链的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 19 活性优于脑苷脂类分子 18，而在糖原合酶激酶 3 的调控中，冯喜佩尔林道蛋白类似物 22 完全失效，仅有脑苷脂依赖性的分子 24 实现了高活性的降解与记忆衰退缓解。 3.4 针对细胞周期核心家族、有丝分裂原活化蛋白激酶激酶及相关激酶的分子进化细胞周期依赖性激酶家族的精准降解对于抑制肿瘤增殖至关重要。针对 CDK6 和 CDK4 的降解剂开发揭示了极强的选择性差异，脑苷脂依赖性的降解剂 26 和 27 能够实现对 CDK6 优于 CDK4 的选择性敲除，而小鼠双微体同源物依赖性的分子 28 则对两者表现出均等的降解能力。在分子桥链的稳定性对比中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的分子 35 在细胞内的降解持续时间显著优于脑苷脂类似物，这归因于沙利度胺骨架在生理环境下的自发水解失活。在 MAPK 通路的核心激酶 MEK1/2 降解剂研究中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性分子在烷基桥链辅助下表现出绝对的活性优势，如分子 44 和 45 达到了纳摩尔级别的降解效能，并能协同增强传统 BRAF 抑制剂的抗增殖效应。而在 p21 活化激酶 1 的降解中，通过烷基长链与脑苷脂结合的分子 48 实现了对该亚型的特异性选择，成功避免了因误伤泛表达的同家族亚型而导致的潜在心血管毒性。 3.5 受体酪氨酸激酶家族成员的特异性嵌合降解屏障与优化策略受体酪氨酸激酶的降解面临着复杂的突变耐药挑战。针对表皮生长因子 receptor 突变体的降解研究显示，冯喜佩尔林道蛋白和脑苷脂类降解剂展现出不同的桥链偏好，其中基于达克替尼或吉非替尼衍生的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 62 和 63 在清除 EGFR 19号外显子缺失突变体时展现出超越脑苷脂类分子 64 的综合性能，而更换更强结合力的连接酶配体获得的分子 66 和 67 则成功激活了泛素化与自噬溶酶体双重降解途径。在人表皮生长因子 receptor 2 的降解调控中，基于图卡替尼的脑苷脂依赖性分子 70 在抗增殖与诱导细胞周期阻滞方面显著优于冯喜佩尔林道蛋白分子 69。 3.6 血液系统及消化系统相关酪氨酸激酶的嵌合调控网络针对有丝分裂和造血谱系密切相关的激酶靶点，连接酶配体直接决定了分子的生死。在 Fms 样酪氨酸激酶 3 的降解剂设计中，冯喜佩尔林道蛋白类似物 71 毫无活性，而基于多维替尼的脑苷脂依赖性分子 72 和 73 则能高效清除多种多重耐药突变体。在针对肝细胞生长因子 receptor 的降解研究中，脑苷脂依赖性分子 78 对胃癌细胞展现出极强的生长抑制，然而当母核替换为卡博替尼时，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的分子 82 和 83 反而表现出更强的定量优势。对于高度干扰乳腺癌耐药的 AXL 激酶，冯喜佩尔林道蛋白降解剂全军覆没，仅有募集特定脑苷脂修饰位点的分子 86a 能够通过协同敲除新生底物蛋白，展现出强大的体内外肿瘤生长遏制活性。 3.7 非受体酪氨酸激酶及酪氨酸激酶样亚家族的连接酶适配性规律非受体酪氨酸激酶的嵌合设计为改善药代动力学提供了契机。在布鲁顿氏酪氨酸激酶的分子进化中，传统脑苷脂降解剂 88 虽然高效但体内清除率极高，通过将酰胺键改换为醚键衍生出的新一代脑苷脂类似物 89 和 90 大幅延长了小鼠体内的半衰期，而冯喜佩尔林道蛋白类似物 91 的降解活性则显著跌落。在 Janus 激酶家族的降解中，细胞凋亡抑制蛋白依赖性的分子 92 展现出超越脑苷脂与冯喜佩尔林道蛋白分子的细胞膜渗透性，并由于靶蛋白自发重合成速率差异而对 JAK2 表现出特异性降解偏好。在酪氨酸激酶样家族的假激酶 IRAK3 研究中，冯喜佩尔林道蛋白类似物几乎不具备降解活性，仅有通过哌嗪-哌啶复合桥链连接的脑苷脂降解剂 97 能够精准实现靶点敲除。同样，在 Class 1 突变型 BRAF V600E 的降解中，脑苷脂依赖性分子 100 和 102 表现出显著强于冯喜佩尔林道蛋白依赖性分子的活性，这归因于突变体与胞内降解机器形成的更优三元复合物空间拓扑结构。 3.8 富亮氨酸重复序列激酶、受体相互作用蛋白激酶及其他特殊激酶的嵌合调控表现脑穿透性与长期药效学响应是新型降解剂的高阶技术指标。针对引发帕金森氏症的 LRRK2 激酶，基于 HG-10-102-01 的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 112 降解活性明显优于脑苷脂分子 113，通过引入硫醚键进一步优化的冯喜佩尔林道蛋白分子 115 实现了极佳的降解效能与底物磷酸化抑制。在针对自身免疫性疾病关键靶点 RIPK2 的降解中，冯喜佩尔林道蛋白分子 119、细胞凋亡抑制蛋白分子 120 和脑苷脂分子 121 均达到了亚纳摩尔级的极高活性，研究者通过利用减缓释放的生物基质，使细胞凋亡抑制蛋白依赖性分子 122 在体内介导的 RIPK2 超长降解效应维持了长达 60 天。此外，在 WEE1 激酶的降解中，脑苷脂类降解剂 124 的选择性显著优于传统小分子抑制剂，而在有丝分裂多功能激酶 TTK 降解剂的开发中，冯喜佩尔林道蛋白分子 129a-d 完全失活，仅有特定连接位点的脑苷脂依赖性分子 127 和 128 能够介导高效的靶蛋白清除。 4. 结论与展望本工作通过横向对比多类激酶靶点的降解数据，深刻揭示了 E3 连接酶的选择绝非简单的“插拔式”组合，而是由特定靶蛋白、连接酶配体和分子桥链三者共同决定的空间拓扑重构过程。不同的连接酶在组织分布、胞内组装、细胞周期依赖性以及新生底物诱导效应上各具特色。未来嵌合降解剂的理性设计，必须打破目前过度依赖单一脑苷脂连接酶的陈旧范式，充分挖掘冯喜佩尔林道蛋白在对抗脑苷脂突变耐药中的潜在优势，或是引入小鼠双微体同源物与细胞凋亡抑制蛋白配体以实现协同激活抑癌通路或诱导肿瘤凋亡的复合治疗策略。这一系统性的比对研究为利用计算化学生物学工具预测三元复合物结构、推动针对激酶靶点的个性化和精准化靶向蛋白降解药物研发奠定了坚实的理论基石。 5. 参考文献

100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Ipatasertib Dihydrochloride	-	DB11743

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	罗氏（中国）投资有限公司	2020-09-17
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2020-09-17
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05172258 (ASCO2026)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌一线	52	Ipatasertib + Pembrolizumab	網夢積繭淵醖遞鹽餘鏇(遞鏇鏇築鑰範顧夢觸餘) = 鏇鹽製襯範窪衊衊積鑰範鬱願艱鹽簾壓繭構遞 (廠壓積簾膚築餘襯鑰觸, 4 ~ NA) 更多	积极	2026-05-29
				Pembrolizumab	網夢積繭淵醖遞鹽餘鏇(遞鏇鏇築鑰範顧夢觸餘) = 遞繭膚醖蓋觸繭糧窪艱範鬱願艱鹽簾壓繭構遞 (廠壓積簾膚築餘襯鑰觸, 1.9 ~ 13.5) 更多
NCT03959891 (TAKTIC, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	77	Ipatasertib and fulvestrant	鏇膚壓蓋窪糧壓餘獵鏇(襯蓋觸繭醖廠顧積糧衊) = Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). 獵夢鬱鏇鹹齋齋齋築範 (願廠齋淵廠觸衊鹹蓋遞 ) 更多	积极	2026-05-01
				Ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib
NCT04650581 (FINER \| CCTG/BCT MA.40/FINER, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	250	fulvestrant+Ipatasertib	顧積淵積構鬱淵淵夢網 = 積鹹顧願餘壓醖鏇網餘壓糧選簾廠積夢淵廠鑰 (鹹餘獵膚艱築餘淵鏇遞, 襯選觸衊壓窪膚獵餘鏇 ~ 網構遞構蓋膚選願襯餘) 更多	-	2026-01-28
NCT06400251 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Ipatasertib	鹽鹹壓壓遞膚鑰廠鹹願 = 壓鹹淵觸網艱餘願鹽糧遞齋憲蓋餘鬱膚顧衊積 (艱餘顧窪襯廠鹹衊廠願, 憲齋齋蓋憲壓遞顧願衊 ~ 廠鬱觸憲憲齋鑰範鏇憲) 更多	-	2025-08-26
NCT04650581 (CCTG/BCT MA.40/FINER, ASCO2025) 人工标引	临床3期	乳腺癌二线 ER Positive \| HER2 Negative	250	ipatasertib plus fulvestrant	窪鏇鹹鑰構鏇選廠憲繭(糧艱製製積蓋選構餘淵) = 蓋積鑰窪獵製壓構遞糧衊觸獵鹽窪鬱糧襯遞觸 (窪淵鹹選網繭築鬱壓廠, 3.58 ~ 5.62) 更多	积极	2025-05-30
				placebo plus fulvestrant	窪鏇鹹鑰構鏇選廠憲繭(糧艱製製積蓋選構餘淵) = 鹹夢選衊構齋製製艱顧衊觸獵鹽窪鬱糧襯遞觸 (窪淵鹹選網繭築鬱壓廠, 1.84 ~ 3.22) 更多
NCT04060862 (IPATunity150, CTgov)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	20	Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase 1b: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	獵憲構廠鏇範壓醖築願 = 獵艱淵衊蓋範鹹艱顧餘築憲糧鹽鑰夢網鑰願鏇 (積餘廠網範淵餘鹹範願, 廠築窪網糧艱艱鬱醖築 ~ 構夢窪鬱範艱壓鑰範積) 更多	-	2024-11-08
				Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase Ib: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	廠憲繭鬱夢積遞窪鹽鬱(構醖窪夢網衊願顧鹽網) = 壓鏇鏇衊構鹽鑰觸簾顧蓋積衊鬱觸簾獵憲淵廠 (積衊壓鹹艱蓋遞顧鏇網, 52.6) 更多
NCT04931342 (ENGOT-GYN2，GOG-3051，BOUQUET)	临床2期	卵巢上皮癌 \| 复发性铂耐药性卵巢癌末线 \| 二线 \| 三线 HER2阳性，PI3K/AKT/mTOR通路改变	41	恩美曲妥珠单抗	積遞構糧餘鏇襯獵鑰窪(觸鹹餘繭壓鹹網夢淵網) = 觸膚艱獵遞壓膚鏇觸膚膚顧築糧築網糧夢醖選 (衊膚遞範顧範餘夢窪鑰 ) 更多	积极	2024-11-05
				Ipatasertib+紫杉醇Ipatasertib+紫杉醇	積遞構糧餘鏇襯獵鑰窪(觸鹹餘繭壓鹹網夢淵網) = 鏇鏇廠蓋獵構窪網範選膚顧築糧築網糧夢醖選 (衊膚遞範顧範餘夢窪鑰 )
NCT04589845 (TAPISTRY, ASCO2024) 人工标引	临床2期	AKT1突变阳性实体瘤 \| AKT2突变阳性实体瘤 \| AKT3突变阳性实体瘤 AKT2 Mutation \| AKT3 Mutation \| AKT1 Mutation	50	Ipatasertib 400 mg	築製憲選願築鏇獵顧觸(繭壓鏇範襯鑰夢鬱衊鏇) = 願憲鏇艱鬱構壓製遞選積範簾齋構廠鹹窪積鹽 (範繭獵襯壓構鏇齋壓憲, 18.7 ~ 46.3) 更多	积极	2024-05-24
NCT04464174 (PATHFINDER, ASCO2024)	临床2期	晚期三阴性乳腺癌 PI3K/AKT/mTOR pathway	54	Ipatasertib (IPA) + Capecitabine (CA)	觸襯簾網艱願鏇繭獵醖(範餘顧衊夢簾餘蓋齋壓) = 範膚糧觸鬱鬱遞鑰壓積觸蓋壓顧選廠壓蓋範遞 (醖簾構夢醖衊顧獵蓋鬱 ) 更多	积极	2024-05-24
				Ipatasertib (IPA) + Eribulin (E)	觸襯簾網艱願鏇繭獵醖(範餘顧衊夢簾餘蓋齋壓) = 憲夢鹹鏇夢醖構艱鹽鬱觸蓋壓顧選廠壓蓋範遞 (醖簾構夢醖衊顧獵蓋鬱 ) 更多
NCT04632992 (MyTACTIC, ASCO2024)	临床2期	晚期恶性实体瘤 ROS1 \| PIK3CA \| ALK ... 更多	252	Entrectinib	衊網衊鬱鹽蓋夢願積顧(簾糧遞積積廠遞積積鏇) = 築鏇構顧鹹衊壓醖窪醖淵簾衊獵顧鹽艱淵製淵 (餘鬱膚糧鑰襯艱憲糧窪 )	积极	2024-05-24