Phase 2 Study of Paclitaxel (NSC #673089) + Ipatasertib (NSC #781451) in Taxane-Refractory Participants With PTEN/AKT-Altered Advanced Non-Breast Solid Tumors: A ComboMATCH Treatment Trial

This phase II ComboMATCH treatment trial tests the usual treatment of chemotherapy (paclitaxel) plus ipatasertib in patients with solid tumor cancers that that cannot be removed by surgery (unresectable), has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) or from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), and has PTEN and AKT genetic changes. Chemotherapy drugs, such as paclitaxel, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Targeted therapy, such as Ipatasertib, may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. The addition of ipatasertib to paclitaxel in solid tumors with PTEN and AKT genetic changes could increase the percentage of tumors that shrink as well as lengthen the time that the tumors remain stable (without progression). Researchers hope to learn if paclitaxel plus ipatasertib will shrink this type of cancer or stop its growth.

开始日期2023-09-22

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05332561

/ Recruiting临床2期IIT

Genomics Guided Targeted Post-neoadjuvant Therapy in Patients With Early Breast Cancer - a Multicenter, Open-label, Umbrella Phase-II Study - COGNITION-GUIDE

In early breast cancer (eBC), pathological complete response (pCR) after neoadjuvant therapy acts as surrogate marker for metastasis and overall survival. Therapy intensification by adding an adjuvant therapy line (post-neoadjuvant treatment) substantially lowers the risk of relapse in high-risk breast cancer patients with residual disease after neoadjuvant treatment (non-pCR). While this approach was exemplified in two phase III trials without biomarker-stratification (CREATE-X, KATHERINE), even higher efficiency might be achieved by individualized genomic-guided post-neoadjuvant therapies.
Within the seven-arm umbrella phase-II clinical trial COGNITION-GUIDE, we aim to deliver molecularly-tailored cancer care by implementing an additional response- and genomics-guided post-neoadjuvant therapy after finishing the guideline-compliant post-neoadjuvant treatment in high-risk breast cancer patients with residual cancer burden after neoadjuvant therapy to reduce the substantial risk of local and distant relapse.
The trial evaluates not a single drug but rather a general strategy of precision oncology in the curative setting and provides the basis for future confirmatory biomarker-driven trials.
Allocation to the therapy-arms is conducted by in depth molecular characterization of tumors within the COGNITION registry program.
The study aims to show an overall benefit of the precision medicine approach in high-risk eBC patients and to allow for secondary exploratory evaluation of each study-arm.
The primary endpoint of the study is invasive Disease-Free Survival (IDFS) after 4 years measured from surgery to local or distant relapse or death. The sample size of the entire trial is 240 eligible patients.

开始日期2023-06-29

申办/合作机构

German Cancer Research Center

NCT05862285

/ Recruiting临床3期

An Open-Label, Multicenter Extension Study in Patients Previously Enrolled in a Genentech and/or F. Hoffmann-La Roche Ltd Sponsored Study

The purpose of this extension study is to provide continued treatment with Roche investigational medicinal product (IMP[s]) monotherapy or Roche IMP(s) combined with other agent(s) or comparator agent(s) for eligible participants with cancer who are still on study treatment at the time of roll-over from the parent study and who do not have access to the study treatment locally.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的临床结果

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100 项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的专利（医药）

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263

项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的文献（医药）

2026-06-01·MedComm

From 2D to 3D Bioprinted In Vitro Breast Cancer Model: A Comparative Study of Proliferation, Tissue Structure, and mTOR Signaling

Article

作者: Petővári, Gábor ; Sztankovics, Dániel ; Moldvai, Dorottya ; Sebestyén, Anna ; Gelencsér, Rebeka ; Varga, Viktória ; Baghy, Kornélia ; Szalai, Fatime ; Dankó, Titanilla ; Miyaura, Risa ; Krencz, Ildikó

ABSTRACT:

Three‐dimensional (3D) bioprinting offers a suitable in vitro preclinical model system to reduce or replace animal experiments; however, published studies are difficult to compare. In this study, we characterized growth dynamics, tissue architecture, and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway activity in a 3D bioprinted breast carcinoma model of T47D cell line and compared these features with conventional two‐dimensional (2D) monolayer cultures. Tissue‐mimetic structures (TMSs) were generated by 3D bioprinting and analyzed for cell viability, proliferation, autophagy, and apoptosis, as well as the expression of cell–cell and cell–extracellular matrix (ECM) adhesion proteins. In addition, mTOR pathway activity and responsiveness to mTOR inhibitors (rapamycin and ipatasertib) and chemotherapeutic agents (cisplatin) were assessed. The bioprinted TMSs remained viable for up to 3 weeks and developed a tissue‐like architecture characterized by heterogeneous marker expression (β‐catenin, E‐cadherin, N‐cadherin, fibronectin, and syndecan) and complex cellular organization. Compared with 2D monolayer cultures, 3D TMSs exhibited reduced mTOR signaling activity, which led to significantly decreased sensitivity to mTOR inhibition. These findings indicate that 3D bioprinted breast cancer models recapitulate key structural and signaling features of in situ tumors more accurately than 2D systems, highlighting their potential value for preclinical drug testing and mechanistic studies.

2026-05-01·LANCET ONCOLOGY

Safety and antitumour activity of ipatasertib combined with endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2– metastatic breast cancer (TAKTIC): a single-centre, open-label, phase 1b trial

Article

作者: Fisher, Elizabeth ; de la Cruz, Ferran Fece ; Micalizzi, Douglas S ; Scott, Elizabeth C ; Scarpetti, Lauren ; Haber, Daniel A ; Niemierko, Andrzej ; Newton, Amber ; Viscosi-Spieler, Elene T ; Che, Dante ; Maheswaran, Shyamala ; Wander, Seth A ; Sane, Rucha S ; Padden, Sarah ; Ryan, Lianne ; Shin, Jennifer ; Patel, Parasvi S ; Moy, Beverly ; Ellisen, Leif W ; Habin, Karleen R ; Lloyd, Maxwell R ; Juric, Dejan ; Isakoff, Steven J ; Keenan, Jennifer C ; Varkaris, Andreas ; Bardia, Aditya ; Fell, Geoffrey G ; Sutaria, Dhruvitkumar S ; Dubash, Taronish ; Spring, Laura M

BACKGROUND:

PI3K/AKT pathway activation is implicated in CDK4/6 inhibitor resistance. The use of AKT inhibition with continued CDK4/6 blockade after CDK4/6 inhibitor resistance remains unexplored. We evaluated the safety of ipatasertib and an antioestrogen with or without palbociclib in patients with treatment refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer.

METHODS:

This single-centre, open-label, phase 1b trial was conducted at the Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA). Eligible patients were women older than 18 years with biopsy proven HR+/HER2- locally advanced, unresectable, or metastatic breast cancer; an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2; disease progression on at least one previous therapy for metastatic disease; and measurable disease or bone lesions. Patients received 400 mg oral ipatasertib with standard 500 mg intramuscular fulvestrant dosing (ipatasertib and fulvestrant group) or with an aromatase inhibitor (oral anastrozole 1 mg per day, exemestane 25 mg per day, or letrozole 2·5 mg per day; ipatasertib and aromatase inhibitor group) on days 1-28 of each cycle. The ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group included a dose-escalation phase with patients assigned sequentially to escalating doses of ipatasertib and palbociclib using a standard 3 + 3 design starting at the recommended dose of palbociclib (125 mg on days 1-21) and the lowest dose of ipatasertib (200 mg on days 1-21). The primary endpoint was safety and progression-free survival was a key secondary endpoint. Safety was analysed in all patients who received at least one dose of ipatasertib and progression-free survival was assessed in all enrolled participants. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03959891 (active, not recruiting).

FINDINGS:

Between June 5, 2019, and Feb 16, 2022, 77 patients were enrolled (19 assigned to ipatasertib and fulvestrant, 16 to ipatasertib and aromatase inhibitor, and 42 to ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib). All patients were female (77 [100%]); 75 were White (97%) and two (3%) were Asian. The median age was 62 years (range 32-88) and 66 (86%) of 77 patients received previous CDK4/6 inhibitor (median number of previous lines was 3 [range 1-13]). The median follow-up was 12·5 months (IQR 7·6-19·7). The recommended phase 2 dose was established at 400 mg ipatasertib on days 1-21 with 100 mg palbociclib on days 8-28 and standard fulvestrant 500 mg. Median progression-free survival was 5·5 months (95% CI 3·8-7·4). Serious adverse events related to study treatment occurred in seven (17%) patients in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group and one (5%) in the ipatasertib and fulvestrant group, which were related to neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, and hyperglycaemia. Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). Four deaths occurred during the study (one possibly treatment-related due to grade 5 hyperglycaemia in the ipatasertib and fulvestrant group and two due to infectious issues and one due to pulmonary complications in the ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib group), deemed unrelated to study treatment.

INTERPRETATION:

The combination of fulvestrant, ipatasertib, and palbociclib showed preliminary signs of clinical activity and showed expected adverse events in heavily pretreated patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer, warranting further evaluation in those with CDK4/6 inhibitor-refractory disease.

FUNDING:

Genentech, Howard Hughes Medical Institute, National Foundation for Cancer Research, and Breast Cancer Research Foundation.

2026-02-04·CLINICAL CANCER RESEARCH

Addition of Ipatasertib to Dual Anti-HER2 Maintenance Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Tumors with PIK3CA Mutations: The Phase Ib SOLTI-1507 IPATHER Trial

Article

作者: Ciruelos, Eva ; Pascual, Tomás ; Saura, Cristina ; Chillara, Samyukta ; Tolosa, Pablo ; Bergamino, Milana ; Oliveira, Mafalda ; Paes Dias, Mariana ; Salvador, Fernando ; Morales, Serafín ; Vega, Estela ; Salvador Bofill, Javier ; Quiroga, Vanesa ; Ferrero-Cafiero, Juan M. ; Servitja, Sonia ; Villacampa, Guillermo ; Gonzalez Farre, Xavier ; Henao, Fernando ; Gavilá, Joaquín ; Cortegoso, Alexandra

Abstract:

Purpose::

The aim of this study was to evaluate the safety and feasibility of ipatasertib combined with trastuzumab and pertuzumab (HP) as maintenance therapy after first-line treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer harboring PIK3CA mutations (PIK3CAmut).

Patients and Methods::

This prospective, multicenter, single-arm, phase Ib study evaluated the safety and preliminary efficacy of ipatasertib, an AKT inhibitor, combined with HP, with or without endocrine therapy as maintainance therapy, in patients with unresectable locally advanced or metastatic PIK3CAmut, HER2-positive breast cancer following first-line induction chemotherapy and HP.

Results::

Seventeen patients were enrolled, with a median follow-up of 27.7 months. During the dose-selection phase, ipatasertib at 400 mg daily (21 days on and 7 days off) with standard HP was established as the recommended phase II dosage. This decision was based on the absence of dose-limiting toxicities in the first six patients treated at this dosage during the initial 28-day cycle, which constituted the primary endpoint. Grade 3 treatment-related adverse events (TRAE) occurred in seven patients (41.2%), most commonly diarrhea and nausea. Two (11.8%) reported four serious TRAE (diarrhea, vomiting, ischemic stroke, and pneumonitis, one case each) related to ipatasertib, from which they recovered. The confirmed overall response rate was 31.1% [95% confidence interval (CI), 12.1%–58.5%], clinical benefit rate 84.6% (95% CI, 53.7%–97.3%), and median progression-free survival 16.4 months (95% CI, 9.4–NR); 47.3% of patients were progression free at 18 months.

Conclusions::

These results support ipatasertib plus HP as a safe and promising maintenance strategy for HER2-positive breast tumors harboring PIK3CAmut.

项与 Ipatasertib Dihydrochloride 相关的新闻（医药）

2026-07-05

·今日头条

564. Katarzyna M Błażewska 团队在《Drug Discov Today》发表 E3 泛素连接酶选择对结合激酶类嵌合降解剂效率的关键影响综述

1. 研究背景蛋白靶向降解嵌合体作为一种革新性的药物研发策略，正在彻底改变现代生物医药的格局。这类双功能嵌合分子通过协同募集靶蛋白与细胞内的 E3 泛素连接酶，诱导三元复合物的形成，进而利用细胞内固有的泛素- proteasome 系统介导靶蛋白的特异性降解。尽管这一技术在临床转化中取得了突破性进展，已有多个分子进入临床试验阶段，但目前绝大多数分子设计仍高度局限于少数几种 E3 连接酶配体。在人类基因组编码的 600 多种 E3 连接酶中，由于配体开发的相对滞后，仅有很少一部分被成功整合到嵌合降解剂的设计中，其中最常用的包括脑苷脂、细胞凋亡抑制蛋白以及小鼠双微体同源物等。在临床推进的分子中，基于脑苷脂连接酶的设计占据了绝对主导地位，这种过度集中不仅限制了降解剂的组织选择性，更埋下了因连接酶组分基因突变或表达下调而导致耐药性的隐患。为了解决这一问题并突破现有靶向降解手段在激酶调控中的局限性，通讯作者团队在《Drug Discov Today》发表了题为《The impact of E3 ligase choice on PROTAC effectiveness in protein kinase degradation》的研究成果。 2. 研究目的本工作旨在全面系统地梳理化生物学领域内针对人类激酶组开发的嵌合降解剂。针对蛋白激酶在空间脚手架功能和催化活性方面的双重生物学角色，常规的单功能小分子抑制剂往往因无法消除其非催化依赖性的信号转导而遭遇临床疗效瓶颈。研究目的在于通过对比分析针对相同激酶靶点、采用相似分子桥链却募集不同 E3 连接酶的降解剂分子的定量构效关系，深度解密三元复合物形成过程中的空间互补性与特异性相互作用。本研究期望明确不同 E3 连接酶在细胞周期依赖性、亚细胞定位特异性及耐药基因突变背景下的独特降解行为，从而为化生物学研究者在未来面对特异性激酶降解任务时，提供精确定制 E3 连接酶配体与分子桥链组合的理性设计新范式。 3. 研究结果 3.1 嵌合降解剂的泛素化作用机制与核心临床进展靶向降解分子的经典作用模式依赖于其独特的催化循环机制。通过一端的靶向配体与另一端的 E3 连接酶配体分别结合靶蛋白与泛素化机器，催化三元复合物的协同形成，进而由 E2 结合酶介导多聚泛素链的转移，最终促使靶蛋白被 proteasome 降解并释放嵌合分子进入下一轮催化周期。当前临床转化最快的分子包括已经进入二期临床试验的 ARV-110 和 ARV-471。从分子结构层面剖析，配体结构的微调和桥链连接位点的选择对嵌合降解剂的活性有着决定性作用，包括常用的脑苷脂配体沙利度胺类似物、冯喜佩尔林道蛋白配体、细胞凋亡抑制蛋白配体以及小鼠双微体同源物配体均有其特异性的衍生位点。 3.2 人类激酶组演化谱系与降解剂主要调控信号通路人类基因组编码的 518 种蛋白激酶在细胞生命活动中占据核心地位，根据一级序列和结构特征可系统划分为九个主要亚家族。这些激酶通过催化 ATP 的 γ 磷酸基团转移至底物蛋白的特定残基上，调控着极为复杂的胞内级联反应。目前已开发的嵌合降解剂分子成功覆盖了包括受体酪氨酸激酶、有丝分裂相关激酶以及细胞周期依赖性激酶在内的多个核心靶点，深入干预了细胞生长、凋亡以及免疫响应等经典生物学通路，这些被降解分子调控的激酶节点在整个激酶组演化谱系中呈现出高度分布特异性。 3.3 针对细胞有丝分裂与信号转导相关核心激酶的降解分子定量构效解析在针对激酶组的降解优化中，相同激酶配体在结合不同连接酶配体时表现出截然不同的降解特征。对于丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 而言，基于不同抑制剂母核衍生出的降解剂对连接酶表现出强烈的偏好性，例如基于 GDC-0068 开发的分子 1 表现出优异的脑苷脂依赖性降解活性，而在 AZD5363 衍生物中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的降解剂 4 和 5 则展现出大幅超越脑苷脂类似物的定量活性。在有丝分裂核心调控蛋白极光激酶 A 的降解剂研发中，脑苷脂依赖性分子 11 和 13 展现出显著优于冯喜佩尔林道蛋白分子的特征，而通过联合应用脑苷脂降解剂 13 与细胞凋亡抑制蛋白降解剂 15 构成的降解剂鸡尾酒疗法，能够协同清除处于不同细胞周期的靶蛋白。类似地，在细胞外信号调节激酶 5 的开发中，采用脂肪族长链的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 19 活性优于脑苷脂类分子 18，而在糖原合酶激酶 3 的调控中，冯喜佩尔林道蛋白类似物 22 完全失效，仅有脑苷脂依赖性的分子 24 实现了高活性的降解与记忆衰退缓解。 3.4 针对细胞周期核心家族、有丝分裂原活化蛋白激酶激酶及相关激酶的分子进化细胞周期依赖性激酶家族的精准降解对于抑制肿瘤增殖至关重要。针对 CDK6 和 CDK4 的降解剂开发揭示了极强的选择性差异，脑苷脂依赖性的降解剂 26 和 27 能够实现对 CDK6 优于 CDK4 的选择性敲除，而小鼠双微体同源物依赖性的分子 28 则对两者表现出均等的降解能力。在分子桥链的稳定性对比中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的分子 35 在细胞内的降解持续时间显著优于脑苷脂类似物，这归因于沙利度胺骨架在生理环境下的自发水解失活。在 MAPK 通路的核心激酶 MEK1/2 降解剂研究中，冯喜佩尔林道蛋白依赖性分子在烷基桥链辅助下表现出绝对的活性优势，如分子 44 和 45 达到了纳摩尔级别的降解效能，并能协同增强传统 BRAF 抑制剂的抗增殖效应。而在 p21 活化激酶 1 的降解中，通过烷基长链与脑苷脂结合的分子 48 实现了对该亚型的特异性选择，成功避免了因误伤泛表达的同家族亚型而导致的潜在心血管毒性。 3.5 受体酪氨酸激酶家族成员的特异性嵌合降解屏障与优化策略受体酪氨酸激酶的降解面临着复杂的突变耐药挑战。针对表皮生长因子 receptor 突变体的降解研究显示，冯喜佩尔林道蛋白和脑苷脂类降解剂展现出不同的桥链偏好，其中基于达克替尼或吉非替尼衍生的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 62 和 63 在清除 EGFR 19号外显子缺失突变体时展现出超越脑苷脂类分子 64 的综合性能，而更换更强结合力的连接酶配体获得的分子 66 和 67 则成功激活了泛素化与自噬溶酶体双重降解途径。在人表皮生长因子 receptor 2 的降解调控中，基于图卡替尼的脑苷脂依赖性分子 70 在抗增殖与诱导细胞周期阻滞方面显著优于冯喜佩尔林道蛋白分子 69。 3.6 血液系统及消化系统相关酪氨酸激酶的嵌合调控网络针对有丝分裂和造血谱系密切相关的激酶靶点，连接酶配体直接决定了分子的生死。在 Fms 样酪氨酸激酶 3 的降解剂设计中，冯喜佩尔林道蛋白类似物 71 毫无活性，而基于多维替尼的脑苷脂依赖性分子 72 和 73 则能高效清除多种多重耐药突变体。在针对肝细胞生长因子 receptor 的降解研究中，脑苷脂依赖性分子 78 对胃癌细胞展现出极强的生长抑制，然而当母核替换为卡博替尼时，冯喜佩尔林道蛋白依赖性的分子 82 和 83 反而表现出更强的定量优势。对于高度干扰乳腺癌耐药的 AXL 激酶，冯喜佩尔林道蛋白降解剂全军覆没，仅有募集特定脑苷脂修饰位点的分子 86a 能够通过协同敲除新生底物蛋白，展现出强大的体内外肿瘤生长遏制活性。 3.7 非受体酪氨酸激酶及酪氨酸激酶样亚家族的连接酶适配性规律非受体酪氨酸激酶的嵌合设计为改善药代动力学提供了契机。在布鲁顿氏酪氨酸激酶的分子进化中，传统脑苷脂降解剂 88 虽然高效但体内清除率极高，通过将酰胺键改换为醚键衍生出的新一代脑苷脂类似物 89 和 90 大幅延长了小鼠体内的半衰期，而冯喜佩尔林道蛋白类似物 91 的降解活性则显著跌落。在 Janus 激酶家族的降解中，细胞凋亡抑制蛋白依赖性的分子 92 展现出超越脑苷脂与冯喜佩尔林道蛋白分子的细胞膜渗透性，并由于靶蛋白自发重合成速率差异而对 JAK2 表现出特异性降解偏好。在酪氨酸激酶样家族的假激酶 IRAK3 研究中，冯喜佩尔林道蛋白类似物几乎不具备降解活性，仅有通过哌嗪-哌啶复合桥链连接的脑苷脂降解剂 97 能够精准实现靶点敲除。同样，在 Class 1 突变型 BRAF V600E 的降解中，脑苷脂依赖性分子 100 和 102 表现出显著强于冯喜佩尔林道蛋白依赖性分子的活性，这归因于突变体与胞内降解机器形成的更优三元复合物空间拓扑结构。 3.8 富亮氨酸重复序列激酶、受体相互作用蛋白激酶及其他特殊激酶的嵌合调控表现脑穿透性与长期药效学响应是新型降解剂的高阶技术指标。针对引发帕金森氏症的 LRRK2 激酶，基于 HG-10-102-01 的冯喜佩尔林道蛋白降解剂 112 降解活性明显优于脑苷脂分子 113，通过引入硫醚键进一步优化的冯喜佩尔林道蛋白分子 115 实现了极佳的降解效能与底物磷酸化抑制。在针对自身免疫性疾病关键靶点 RIPK2 的降解中，冯喜佩尔林道蛋白分子 119、细胞凋亡抑制蛋白分子 120 和脑苷脂分子 121 均达到了亚纳摩尔级的极高活性，研究者通过利用减缓释放的生物基质，使细胞凋亡抑制蛋白依赖性分子 122 在体内介导的 RIPK2 超长降解效应维持了长达 60 天。此外，在 WEE1 激酶的降解中，脑苷脂类降解剂 124 的选择性显著优于传统小分子抑制剂，而在有丝分裂多功能激酶 TTK 降解剂的开发中，冯喜佩尔林道蛋白分子 129a-d 完全失活，仅有特定连接位点的脑苷脂依赖性分子 127 和 128 能够介导高效的靶蛋白清除。 4. 结论与展望本工作通过横向对比多类激酶靶点的降解数据，深刻揭示了 E3 连接酶的选择绝非简单的“插拔式”组合，而是由特定靶蛋白、连接酶配体和分子桥链三者共同决定的空间拓扑重构过程。不同的连接酶在组织分布、胞内组装、细胞周期依赖性以及新生底物诱导效应上各具特色。未来嵌合降解剂的理性设计，必须打破目前过度依赖单一脑苷脂连接酶的陈旧范式，充分挖掘冯喜佩尔林道蛋白在对抗脑苷脂突变耐药中的潜在优势，或是引入小鼠双微体同源物与细胞凋亡抑制蛋白配体以实现协同激活抑癌通路或诱导肿瘤凋亡的复合治疗策略。这一系统性的比对研究为利用计算化学生物学工具预测三元复合物结构、推动针对激酶靶点的个性化和精准化靶向蛋白降解药物研发奠定了坚实的理论基石。 5. 参考文献

2026-06-18

·求实药社

首个！阿斯利康 AKT 抑制剂新适应症在美国获批上市

来源：丁香园Insight数据库近日，阿斯利康宣布，AKT 抑制剂卡匹色替联合阿比特龙和泼尼松已在美国获批，成为首个也是目前唯一一个针对 PTEN 缺陷型转移性雄激素通路调节初治或敏感型（mAPMN/S）前列腺癌成人患者的靶向治疗方案。该类癌症此前被称为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。来源：企业官网卡匹色替（Capivasertib）是一种强效、选择性泛 AKT 抑制剂，于 2023 年 11 月首次在美国获批上市，用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌。2024 年 3 月和 6 月，该药又先后在日本和欧盟获批。2025 年 4 月，该药正式登陆中国。来源：Insight 数据库此次新适应症的批准是基于 III 期临床试验 CAPItello-281 的积极结果，该结果已在2025 年 ESMO 大会上公布，并发表于《Annals of Oncology》。 CAPItello-281 是一项双盲、随机、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评价卡匹色替+阿比特龙对比安慰剂+阿比特龙用于治疗新发 PTEN 缺失的 mHSPC 患者的有效性和安全性。主要分析结果显示，与阿比特龙联合雄激素剥夺疗法（ADT）加安慰剂组相比，卡匹色替联合阿比特龙和 ADT 可使放射学疾病进展或死亡风险显著降低 19%，且中位放射学无进展生存期（rPFS）显著延长 7.5 个月。卡匹色替联合治疗组的中位 rPFS 为 33.2 个月，而对照组为 25.7 个月。虽然在主要分析时总生存期（OS）数据尚不成熟，但 OS 的数值结果显示卡匹色替联合治疗组优于对照组。该试验将按计划继续进行，以进一步评估 OS 这一关键次要终点。在 CAPItello-281 研究中，卡匹色替与阿比特龙和雄激素剥夺疗法 (ADT) 联合用药的安全性与每种药物已知的安全性基本一致。接受卡匹色替联合治疗的患者中有 67% 出现 3 级或以上不良事件，其中皮疹和高血糖最为常见。来源：Insight 数据库另外，欧盟正在根据 CAPItello-281 结果审查卡匹色替组合疗法在此治疗方案中的监管申请。结语 Insight 数据库显示，卡匹色替是全球首款获批上市的 AKT 抑制剂。除此之外，全球还有 22 款 AKT 抑制剂进入临床阶段（仅统计积极状态），进展最快的已进入临床 III 期，分别为 NTQ1062（南京正大天晴）、Afuresertib （来凯医药/齐鲁制药），以及 Ipatasertib（罗氏）。来源：Insight 数据库免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们 SIT 2026 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！

2026-06-03

·医脉通

聚焦PIK3CA/AKT1/PTEN通路，探索HR+/HER2-晚期乳腺瘤精准治疗路径

目前已有研究发现PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活与乳腺癌，尤其是HR+乳腺癌发生发展密切相关，并可导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等治疗耐药1。作为该通路的中心节点，AKT在这一过程中发挥着重要作用。在此背景下，AKT抑制剂的研发与应用正如火如荼地进行中，或将为PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供靶向选择，为患者带来治疗新希望。基于此，本篇文章将详细阐述PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的作用机制，以及AKT抑制剂在该领域的研发现状，探索其未来发展前景。 PIK3CA/AKT1/PTEN通路的作用机制 AKT（又称蛋白激酶，PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路的核心因子，在调控细胞增殖、细胞存活及细胞代谢过程中发挥关键作用2。AKT家族包含三种具有高度的序列同源性的亚型，分别为AKT1、AKT2、AKT32。其中，AKT1和AKT2广泛分布于全身，而AKT3主要在神经细胞中表达2。既往研究发现，AKT过度激活与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等肿瘤的发生相关2。具体而言，在癌细胞中，AKT1参与细胞增殖与生长，促进肿瘤形成并抑制细胞凋亡；而AKT2则调控细胞骨架动态变化，增强肿瘤的侵袭性和转移能力；AKT3过度活化在肿瘤中的作用目前仍存在争议，不过现有研究推测其可能会促进细胞增殖2。在生理状态下，AKT的激活源于细胞膜上磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的产生3。当上游受体酪氨酸激酶（RTKs）被激活后，PI3K将PIP2转化为PIP3，后者将AKT和PDK1招募至质膜。AKT在PDK1介导的Thr308位点和mTORC2介导的Ser473位点发生双重磷酸化后完全激活3。激活后的AKT可磷酸化一系列下游底物，包括TSC2、GSK3β和FOXO转录因子，从而促进细胞周期的推进并抑制促凋亡蛋白的表达3。此外，PTEN亦是PIK3CA/AKT1/PTEN通路重要的负向调控因子，它能够将PIP3去磷酸化为PIP2，从而阻断AKT的激活1。图1PIK3CA/AKT1/PTEN通路作用机制3 PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌中的作用在乳腺癌病理环境，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的比例尤为突出，约50%的患者表现出该通路的异常4。具体而言，PIK3CA突变可引起PIP3持续生成，致使PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活5；PTEN功能缺失会抑制其对这一通路的负向调控作用2；而AKT1突变可导致PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活，进而抑制细胞凋亡、使细胞生长失控。同时，激活的AKT能够直接磷酸化雌激素受体α（ERα）的Ser167位点，从而不依赖配体地激活ERα介导的转录过程，使肿瘤细胞在缺乏雌激素的情况下依然能够维持生长3，这也是导致乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一。而在CDK4/6抑制剂单药获得性耐药模型中，亦观察到pAKTS473、pAKTT308和P70S6K的上调，以及PTEN的下调1。这些结果均提示PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与肿瘤发生发展，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关。值得注意的是，在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常具有普遍性，其中约33%～45.2%的患者存在PIK3CA基因改变，约7.7%的患者存在AKT1改变，PTEN改变比例甚至高达15.4%6-7。鉴于PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的关键地位，开发高效、特异的AKT抑制剂已成为乳腺癌研究的热点。 HR+/HER2-乳腺癌领域AKT抑制剂的研发现状目前在研的AKT抑制剂主要分为两类：ATP竞争型抑制剂（如卡匹色替、Ipatasertib）和AKT变构型抑制剂（如MK-2206）3。卡匹色替：卡匹色替是一种口服的ATP竞争型泛AKT抑制剂。卡匹色替关键Ⅲ期临床试验CAPItello-291研究纳入了芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后出现复发或疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例随机分配分别接受卡匹色替联合氟维司群治疗或安慰剂联合氟维司群治疗4。结果显示，卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），中位无进展生存期（PFS）显著延长4.2个月（7.3 vs. 3.1个月，P＜0.001），降低50%的疾病进展风险（HR=0.5）4。同时，亚组分析结果显示，在未接受过化疗且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，无论是晚期一线、二线CDK4/6抑制剂经治的患者，卡匹色替联合氟维司群均能为其带来一致PFS获益8。安全性方面，卡匹色替与氟维司群联合治疗耐受性良好，在各个亚组中的安全性特征与总体人群基本一致8。目前卡匹色替联合氟维司群已在中国获批相关适应证，并被纳入国家医保目录。 Ipatasertib：另一种ATP竞争型抑制剂。在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Ipatasertib联合紫杉醇组与单用紫杉醇组的中位PFS均为9.3个月，Ipatasertib联合治疗方案未显示出疗效获益3。目前，关于Ipatasertib联合内分泌治疗的Ⅲ期试验正在进行，以期在不同的组合方案中寻找突破3。 MK-2206：作为变构型AKT抑制剂，MK-2206在HR+/HER2-乳腺癌患者的Ⅰ期试验中观察到了初步活性3。但在新辅助治疗试验（如I-SPY2）中，其在HR+早期乳腺癌患者中的病理完全缓解（pCR）率提升并不显著，且由于较为严重的皮肤毒性，其进一步研发受到了限制3。总结与展望综上所述，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的异常激活可导致HR+/HER2-乳腺癌的发生发展及治疗耐药。随着医学技术水平的发展，AKT抑制剂的研发取得了重要突破，其中卡匹色替联合氟维司群因其在关键Ⅲ期临床试验中对PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌人群的显著疗效与良好耐受性，已在中国获批应用。展望未来，随着对PIK3CA/AKT1/PTEN通路复杂调控网络及耐药机制的深入理解，临床研究将进一步探索AKT抑制剂的优化联合治疗策略，并寻求更精准的生物标志物以筛选优势人群，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更丰富的精准治疗选择与长期生存希望。参考资料 1. Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer, et al. Cancer Innov. 2025 Apr 9;4(3):e70008. 2. Martorana F, et al. 2021 Apr 29;12:662232. 3. Mery B, et al. Int J Mol Sci. 2021 Dec 16;22(24):13512. 4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 5. Asnaghi R, et al. Expert Opin Pharmacother. 2025 Feb;26(3):235-247. 6. Ziang Li, et al.2024 SABCS. P3-10-13 Abstract. 7. Tao ZH, et al Front Oncol.2020 Jun 30:10:1023. 8. Hope S Rugo, et al. 2025 ESMO 526P. 审批编号：CN-184950 有效期至：2027-05-28 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：Phoebe 审校：Ninian 排版：Atai 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-01-27
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	罗氏（中国）投资有限公司	2020-09-17
转移性三阴性乳腺癌	临床3期	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2020-09-17
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	美国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	日本	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2018-01-06
HER2 阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	罗氏（中国）投资有限公司	2018-01-06

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05172258 (ASCO2026)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌一线	52	Ipatasertib + Pembrolizumab	鬱構築膚製憲憲鑰願鏇(製顧鏇夢鏇構鏇衊簾膚) = 選醖積鹹廠遞鬱膚襯簾齋築膚膚鹹鏇齋淵築觸 (選繭選衊鏇鹽製夢簾齋, 4 ~ NA) 更多	积极	2026-05-29
				Pembrolizumab	鬱構築膚製憲憲鑰願鏇(製顧鏇夢鏇構鏇衊簾膚) = 顧衊觸糧構憲鏇蓋積範齋築膚膚鹹鏇齋淵築觸 (選繭選衊鏇鹽製夢簾齋, 1.9 ~ 13.5) 更多
NCT03959891 (TAKTIC, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2-	77	Ipatasertib and fulvestrant	襯願廠齋鬱衊鏇鏇簾網(獵遞簾糧顧淵遞獵廠築) = Common grade 3-4 adverse events related to study treatment (occurring in >5% of patients) were neutropenia (30 [39%] of 77), leukopenia (15 [19%]), diarrhoea (14 [18%]), rash (seven [9%]), lymphopenia (three [4%]), and anaemia (four [5%]). 淵範襯淵壓鹹憲糧艱淵 (醖範製淵遞齋襯窪製壓 ) 更多	积极	2026-05-01
				Ipatasertib and fulvestrant plus palbociclib
NCT04650581 (FINER \| CCTG/BCT MA.40/FINER, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	250	fulvestrant+Ipatasertib	襯繭顧獵網構鹽憲簾築 = 網顧壓顧顧衊廠膚獵襯窪艱網鏇艱糧齋淵鏇遞 (鹹願遞窪鑰淵膚觸觸廠, 構願網鹽衊齋網積淵醖 ~ 獵獵齋糧製齋蓋窪鏇壓) 更多	-	2026-01-28
NCT06400251 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	35	Computed Tomography+Ipatasertib	醖製齋觸蓋簾選願簾繭 = 憲觸網鏇醖鑰淵製鹽壓膚醖獵餘鬱簾淵築醖衊 (夢襯選鹹餘鬱鑰衊願獵, 襯簾鬱觸築壓願鹽壓顧 ~ 蓋鬱網範鏇鹽醖遞構鑰) 更多	-	2025-08-26
NCT04650581 (CCTG/BCT MA.40/FINER, ASCO2025) 人工标引	临床3期	乳腺癌二线 ER Positive \| HER2 Negative	250	ipatasertib plus fulvestrant	憲願觸獵遞遞鏇淵獵艱(糧顧齋艱製鑰衊艱襯齋) = 夢鑰簾簾構鏇獵願簾憲鑰遞簾範鹽蓋願蓋顧鏇 (鑰鹽壓憲衊鹹齋顧獵遞, 3.58 ~ 5.62) 更多	积极	2025-05-30
				placebo plus fulvestrant	憲願觸獵遞遞鏇淵獵艱(糧顧齋艱製鑰衊艱襯齋) = 鬱鬱鏇繭製蓋齋鹹鏇鑰鑰遞簾範鹽蓋願蓋顧鏇 (鑰鹽壓憲衊鹹齋顧獵遞, 1.84 ~ 3.22) 更多
NCT04060862 (IPATunity150, CTgov)	临床1期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌	20	Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase 1b: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	廠獵醖餘鏇獵膚觸鬱鹽 = 範醖獵積窪艱廠鹹鹽憲鏇齋蓋遞衊顧構鹽齋窪 (範製艱網觸艱鏇願鹹顧, 選築壓鹽餘鹽廠觸壓艱 ~ 簾蓋簾艱製糧獵顧簾餘) 更多	-	2024-11-08
				Fulvestrant+Palbociclib+Ipatasertib (Phase Ib: Ipatasertib + Palbociclib +Fulvestrant)	鑰廠鹽選鏇齋餘構積醖(鑰糧構製窪齋範壓淵築) = 衊顧餘憲鹽遞遞選願糧顧鹹艱築簾醖鹽衊窪齋 (蓋選積餘鏇窪鏇積蓋艱, 52.6) 更多
NCT04931342 (ENGOT-GYN2，GOG-3051，BOUQUET)	临床2期	卵巢上皮癌 \| 复发性铂耐药性卵巢癌末线 \| 二线 \| 三线 HER2阳性，PI3K/AKT/mTOR通路改变	41	恩美曲妥珠单抗	蓋夢鏇顧襯繭壓憲範鹽(蓋選衊廠壓築製範鏇鑰) = 鹽鹹鹽衊艱觸糧齋憲鏇選範憲壓繭鹽選遞糧廠 (範獵餘廠窪衊繭範繭廠 ) 更多	积极	2024-11-05
				Ipatasertib+紫杉醇Ipatasertib+紫杉醇	蓋夢鏇顧襯繭壓憲範鹽(蓋選衊廠壓築製範鏇鑰) = 艱壓積壓憲夢壓醖齋艱選範憲壓繭鹽選遞糧廠 (範獵餘廠窪衊繭範繭廠 )
NCT04589845 (TAPISTRY, ASCO2024) 人工标引	临床2期	AKT1突变阳性实体瘤 \| AKT2突变阳性实体瘤 \| AKT3突变阳性实体瘤 AKT2 Mutation \| AKT3 Mutation \| AKT1 Mutation	50	Ipatasertib 400 mg	鹹衊糧艱製糧淵蓋醖遞(觸壓鹽鹹製獵簾膚衊衊) = 餘鹽鑰襯繭製簾獵憲構鹹窪製餘鹽糧遞夢鹽壓 (網壓窪蓋夢襯遞襯構夢, 18.7 ~ 46.3) 更多	积极	2024-05-24
NCT04464174 (PATHFINDER, ASCO2024)	临床2期	晚期三阴性乳腺癌 PI3K/AKT/mTOR pathway	54	Ipatasertib (IPA) + Capecitabine (CA)	壓壓簾遞淵繭夢築齋獵(繭網構餘夢鹽鏇範糧餘) = 壓選鬱窪鏇鑰觸鑰顧窪鏇夢繭廠鹽餘鬱鑰繭膚 (鬱窪襯網鹽廠獵鹹築糧 ) 更多	积极	2024-05-24
				Ipatasertib (IPA) + Eribulin (E)	壓壓簾遞淵繭夢築齋獵(繭網構餘夢鹽鏇範糧餘) = 鏇齋夢夢壓醖製齋齋壓鏇夢繭廠鹽餘鬱鑰繭膚 (鬱窪襯網鹽廠獵鹹築糧 ) 更多
NCT04632992 (MyTACTIC, ASCO2024)	临床2期	晚期恶性实体瘤 ROS1 \| PIK3CA \| ALK ... 更多	252	Entrectinib	範壓艱襯鑰選艱壓鏇鬱(齋憲網鹹鬱選範顧鹹鏇) = 鹹遞網遞鬱鏇醖膚製範鏇鑰積窪鹽蓋選憲鏇憲 (壓製鏇鹹廠顧醖廠餘糧 )	积极	2024-05-24