Ipatasertib Dihydrochloride

点击上方蓝字 关注我们 编者按：随着对前列腺癌生物学机制与基因组特征的深入解析，一系列创新疗法应运而生：涵盖新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、紫杉烷类化疗药物；以及基于分子分型的精准靶向治疗，包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂及放射性核素标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向药物177Lu-PSMA-617等。本文系统梳理了当前前列腺癌治疗领域的前沿策略，整合了全球范围内正在开展的重要临床试验最新数据。 前列腺癌的新型治疗药物及其相关通路 尽管临床诊疗已取得显著突破，但前列腺癌仍是导致全球男性癌症相关死亡的主要原因。作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。当前获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗手段逐步多样，涵盖ARPI类药物、作用于微管结构的紫杉烷类化疗药物、基于放射性核素的靶向治疗（如镭-223及177Lu-PSMA-617），以及为携带同源重组修复缺陷（HRD）患者提供显著生存获益的PARP抑制剂。尽管如此，现阶段mCRPC患者的中位总生存期仍低于5年，这一严峻现实充分表明该领域亟待开发创新性的治疗策略。 △ 前列腺癌相关的分子靶向通路 △ 晚期前列腺癌的免疫治疗策略 靶向持续性的雄激素受体（AR）通路 AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。虽然ADT和ARPI可以提高转移性前列腺癌的生存率，但耐药性的产生机制多种多样，通常都集中在AR信号通路增强上，包括配体生物合成增强、AR扩增、AR剪接和AR激活突变，以及AR非依赖性机制。靶向持续性AR信号传导仍然是治疗的重点；由于抗肿瘤活性有限，交叉耐药性限制了目前可用的靶向配体结合域（LBD）的ARPI。未来的治疗策略需要更优的化合物、用于检测AR-SV的预测性生物标志物（例如循环肿瘤细胞蛋白表达），以及针对共存耐药途径（例如PI3K/Akt/mTOR）、表观遗传学改变和疾病异质性）的合理组合。 通过E3泛素连接酶靶向降解AR的策略也在研究中，但主要针对AR结合域。Bavdegalutamide可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性（PSA下降50%：46%，PSA下降30%：58%）；AR降解剂ARV-766的1/2期临床试验正在进行，该药物对某些Bavdegalutamide无效的AR突变具有活性。另一种AR降解剂和拮抗剂BMS-986365在一项针对mCRPC的1期临床试验中，在ARPI联合紫杉醇治疗后，也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为50%）。不良事件（AE）包括QTc延长（47%，9%为3级），可通过降低剂量进行控制。一项针对mCRPC的3期临床试验正在比较BMS-986365与另一种ARPI或多西他赛。初步研究表明，AR突变的前列腺癌病例AR-SV表达较低，这可能解释了AR降解剂的抗肿瘤活性。 阻断持续AR信号通路的替代策略是抑制CYP11（CYP17上游）；CYPIDES 1/2期临床试验评估了opeveostat（CYP11A1抑制剂）用于既往疗效不佳mCRPC患者的疗效。AR-LBD突变阳性患者的PSA50为53.0%，突变阴性患者的PSA50为14.7%，AR-LBD突变病例的客观缓解率（ORR）为18.6%。 皮质类固醇可阻断肾上腺睾酮合成，但也可能导致雄激素受体（AR）突变，包括L702H突变，从而促进ARPI耐药性。糖皮质激素受体（GR）和AR均为核激素受体，由于存在许多共同的DNA反应元件，使得GR信号通路能够补偿AR抑制并影响ARPI敏感性。在AFFIRM恩扎卢胺试验中，皮质类固醇的使用与OS和rPFS缩短相关。此外，GR/AR比率低的患者PSA无进展生存（PFS；46% vs 22.4%）、rPFS（28.9% vs 10%）和OS（75.2% vs 48%）均优于比率高的患者。进一步的研究应制定选择性靶向肿瘤细胞中GR的策略，并考虑选择肿瘤表达高GR但缺乏AR-SV的患者。 微生物菌群可能通过将雄激素前体转化为雄激素代谢物而导致 ARPI 耐药性；一项I期临床试验正在研究通过微生物组重塑来应对这一问题。 AR信号通路也可以通过靶向转录共激活因子和染色质调节因子来破坏，包括BET BRD2/3/4、P300组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而影响前列腺癌基因组和表观遗传异常。HDAC抑制剂已证明具有临床前mCRPC抗肿瘤活性并与ARPI具有协同作用，需要进行临床评估。 BET和P300抑制剂可以阻断AR和AR-SV信号通路。BET抑制剂，包括 molibresib、birabresib和ZEN-3694，在临床试验中表现出有限的抗肿瘤活性、较窄的治疗窗口和血液学毒性，从而限制了其发展。P300阻断有助于逆转ARPI耐药性，选择性P300降解剂正在接受评估。 另一种利用高AR表达的新策略是RIPTAC，目前正在进行临床评估，它能将AR和一种必需的细胞蛋白募集到稳定的三元复合物中，抑制必需蛋白的功能，导致AR阳性前列腺癌细胞死亡。 靶向PI3K/AKT/PTEN信号 PI3K/AKT/PTEN通路在前列腺癌中由于PTEN缺失而频繁激活，与预后不良相关。针对p110α/β和AKT的靶向治疗仍在临床研究中。PI3K/AKT/mTOR和AR通路之间存在相互作用，其中AR抑制可增强AKT信号通路，使该通路成为关键的治疗靶点。 在3期IPATential150试验中，ipatasertib联合阿比特龙治疗PI3K/AKT激活异常的mCRPC患者，其rPFS获益极小（2个月），且无OS获益。此外，最近的一份新闻稿报道称，多西他赛联合AKT抑制剂capivasertib治疗ARPI进展后mCRPC的3期试验因被认为不太可能达到其主要终点而提前终止。一项3期临床试验正在评估capivasertib联合阿比特龙治疗PTEN缺陷mHSPC的效果。近期发布的新闻稿称，该试验已达到其主要终点，即与安慰剂/阿比特龙组相比，患者rPFS有所改善。 优化生物标志物（例如ctDNA分析以检测PI3K/AKT通路突变）并了解同时发生的分子改变的影响，可能有助于改善未来的患者选择。鉴于PTEN缺失会导致患者对这些疗法产生耐药性，目前正在探索联合治疗策略，包括AKT抑制剂联合DNA损伤反应药物、MCL-1抑制剂或免疫疗法。 CDK4/6抑制剂 雄激素至少部分通过上调细胞周期蛋白D来促进前列腺癌生长。细胞周期蛋白D与CDK4/6结合，磷酸化Rb，释放E2F，从而驱动细胞周期进程；CDK4/6还能增强AR转录活性。CDK4/6抑制剂已被批准用于治疗HR+、HER2-乳腺癌。RB1缺陷或细胞周期蛋白E过表达的肿瘤对这些疗法无反应。一项针对RB1完整的新发mHSPC的ADT±哌柏西利的2期临床试验未能改善PSA反应或PFS。一项关于多西他赛、泼尼松和瑞波西利的1/2期临床试验显示，mCRPC患者的中位rPFS为8.1个月。Abemaciclib用于既往治疗且未进行RB1筛选的mCRPC患者，结果未达到其主要终点ORR。CYCLONE 2/3试验评估了abemaciclib联合阿比特龙/泼尼松用于一线治疗mCRPC和高危mHSPC，结果显示无生存获益，但并未进行RB1筛选。未来应探索分子学定义的亚组中潜在的疗效信号，以确保有希望的治疗途径不会被过早排除。 靶向非AR驱动的mCRPC TP53和RB1的缺失与mCRPC中的AR独立性和谱系可塑性相关，这常见于治疗过程中出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）。在转移性前列腺癌中，TP53（突变或拷贝丢失）或RB1（主要是拷贝丢失）的双等位基因失活分别发生在约40%~50%和约12%的病例，在约4%的病例中两个基因均丢失。Rb通过CDK4/6调节G1期到S期的进展，其缺失可导致对内分泌治疗、靶向治疗和CDK4/6治疗的耐药性，部分作用于E2F/EZH2/NSD2轴。这催生了针对复制压力的策略，包括铂类和核苷类似物等细胞毒药物；拓扑异构酶、ATR或CDC7抑制剂；以及Aurora-A激酶（AURKA）。针对与谱系可塑性相关的表观遗传变化，支持了针对EZH1/2以及最近的NSD2的药物开发策略。 1. Aurora激酶抑制剂 NEPC与小细胞肺癌具有相似的组织学和分子学特征，预后较差，其特征是AURKA和N-Myc过表达，AR信号传导降低，PSA和PSMA水平降低。Alisertib（AURKA抑制剂）在转移性NEPC II期临床试验中显示出中等疗效，6个月rPFS率为13.4%，中位OS为9.5个月。本研究未使用RB1缺失或AURKA扩增等生物标志物筛选。 2. CDC7 CDC7是一种在复制应激下对DNA复制和修复至关重要的激酶，据报道，其在NEPC中存在依赖性。CDC7抑制剂simurosertib正在进行临床试验，主要毒性为中性粒细胞减少症。其他针对复制应激的策略包括抑制DNA修复基因，包括Wee1和ATR激酶。这些研究迫切需要预测性生物标志物。 3. EZH2 E2F信号增强驱动EZH2（也可能是EZH1）功能；这会影响包括染色质修饰在内的生物学变化。EZH2可以通过非经典功能驱动AR信号传导并调节谱系可塑性，EZH2抑制可使细胞对ARPI重新敏感。评估EZH2抑制剂（包括PF-06821497）与ARPI联合作用的试验正在进行，III期临床试验正在进行中。选择性EZH2抑制剂Mevrometostat在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的阿比特龙联合化疗后进行的I期临床试验显示，与恩扎卢胺联合使用可使疾病进展或死亡率相对降低49%，相当于中位rPFS延长8个月。该组合疗法可耐受（≥3级AE为53.7%，而单独使用恩扎卢胺则为42.5%）。 4. 靶向DNA修复缺陷和PARP抑制剂 PARP抑制剂是DNA修复的关键；HRD肿瘤依赖于PARP活性，因此易受PARP抑制剂的影响。BRCA1/2、PALB2和其他HR基因的缺失会导致对这些药物敏感，目前这些药物已成为HRD mCRPC的标准治疗方案。PROPEL、MAGNITUDE和TALAPRO-2三期临床试验表明，PARP抑制剂和PARP抑制剂在mCRPC患者中显著延长了rPFS，对BRCA2双等位基因缺失的肿瘤疗效最大，而对非HRD肿瘤疗效有限。多项试验正在测试PARP抑制剂的单独或联合用药效果。人们仍然担心，在早期疾病中长期使用PARP抑制剂会导致造血祖细胞DNA损伤，从而引发继发性血液系统恶性肿瘤。开发PARP1选择性抑制剂的努力已证明其疗效有限，并降低了血液学毒性。联合用药策略包括追求对DNA损伤剂的增敏，包括携带免疫偶联物和放射性核素的拓扑异构酶抑制剂，以及与PolQ抑制剂的合理联合用药，以防止BRCA逆转突变的出现，从而避免BRCA突变携带者产生耐药性。 靶向细胞表面蛋白 △ 目前正在研究的前列腺癌表面靶蛋白 具体可分为靶向PSMA的放射性配体（177Lu-PSMA-617、225Ac-PSMA-617等），以及靶向前列腺癌细胞表面蛋白的抗体偶联药物，这些蛋白包括PSMA、滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）、组织因子、前列腺六跨膜上皮抗原1、人表皮生长因子受体2和3、B7-H3、Nectin-4等。 免疫疗法 免疫检查点抑制剂对晚期前列腺癌的疗效有限。帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性患者中的ORR为5%，在PD-L1阴性患者中的ORR为3.5%，中位OS分别为9.5个月和7.9个月。III期临床试验KEYNOTE-921（帕博利珠单抗/安慰剂+多西他赛）未能改善rPFS和OS，而帕博利珠单抗联合ARPI或PARPi治疗在非选择性mCRPC患者中也未显示出获益（KEYNOTE-641、KEYNOTE-991和KEYLYNK-010）。阿替利珠单抗单药治疗或联合恩扎卢胺治疗的结果同样令人失望。CONTACT-02 试验（卡博替尼+阿特珠单抗 vs ARPI换药）结果显示PFS延长2 个月（风险比0.65），但OS无获益。伊匹木单抗+纳武利尤单抗也显示出较低的ORR和PSA缓解率。据报道，镭-223可增强mCRPC患者的免疫原性和PD-L1表达，但在一项II期试验中，添加帕博利珠单抗并未增加配对骨活检中的CD4+/CD8+ T细胞浸润，并且在未选择生物标志物的人群中未显示rPFS或OS改善。其他放射性配体与免疫检查点抑制剂联合疗法正在接受评估。 ▌参考文献： Cimadamore A, Boixareu C, Sharp A, et al. Novel Therapeutic Strategies for Metastatic Prostate Cancer Care[J]. European Urology, 2025. 推荐阅读 1 腺启新疗丨前列腺癌细胞表面的哪些蛋白可以成为治疗靶点？目前有哪些新型药物？ 2 腺启新疗丨前列腺癌的免疫治疗机制及新探索 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。