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近日，备受瞩目的2023年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单揭晓，获得者是美国科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）。他们因核苷碱基修饰方面的发现而获奖，这些发现最终推动了COVID-19 mRNA 疫苗的成功研发。两位科学家并不局限于科研成果的突破，也在科学成果转发和技术落地方面有着突出贡献。Katalin Karikó曾在BioNTech担任副总裁与高级副总裁，强力推动了公司mRNA疫苗的研发。Drew Weissman则在2006年与Katalin Karikó共同成立了RNAX公司，并作为科学创始人成立了基因编辑明星公司Beam Therapeutics、细胞疗法公司Capstan Therapeutics，同时也在多家企业担任科学顾问，其中就包括生物制药企业TFF Pharmaceuticals（TFFP）。TFFP于2018年成立，现总部位于美国德克萨斯州奥斯汀。公司专注于研发治疗肺部疾病的新型吸入制剂，以改变药物给药方式，从而实现将药物直接递送至目标部位的目的，最终提高药物疗效和安全性。2019年，TFFP在美国纳斯达克成功IPO。在IPO后的6轮融资中，它筹集到了超过6000万美元资金，投资者包括美国国家过敏和传染病研究所、Leidos和Liquid Venture Partners, LLC。Drew Weissman是TFFP科学顾问委员会的成员之一。他的加入，推动了TFFP研发管线的发展。独创TFF技术研发吸入型干粉制剂，药物递送率达75%许多药物由于物理性质较差而不能完全达到作用目标，导致其生物利用度受损，进而带来起效缓慢、疗效不佳等负面影响。液体制剂和粉末制剂是目前常用的制剂类型。液体制剂服用方便，可内服或外用，但它往往药物分散度大，同时受分散介质的影响，化学稳定性较差，药物易分解失效。此外，水溶性差的药物常以大剂量给药，这增加了液体制剂药物毒性和副作用发生的风险。2010年，Thorsteinn Loftsson和Marcus E Brewster两人所做的研究显示，根据生物制药分类系统（BCS）的定义，目前约40%的上市药物和约90%的在研药物由难溶性分子组成1。这意味着，将近一半的药物水溶性差。同时，一些上市药物存在溶解度差、渗透性低、体内代谢和消除快、安全性和耐受性低等问题。与液体制剂不同的是，粉末制剂则具有更强的稳定性、适用性和便携性，并且，粉末还具有改善药物在肺部输送的气溶胶特性。因此，吸入制剂成为多家企业的重点研究方向。吸入制剂包括药与装置，一种或一种以上的药物溶解或分散在合适介质中，经过特殊的给药装置，以蒸汽或气溶胶的形式递送至目标部位，进而发挥局部或全身治疗的作用。为了能够在吸入制剂领域占据一席之地，TFFP独创了Thin Film Freezing（TFF）技术，聚焦干粉吸入制剂领域。这项技术最初由德克萨斯大学奥斯汀分校研发，后独家授权给TFFP。目前，TFF技术获得了美国和欧洲多项专利。TFF技术是一种新型低温技术，它能够改变小分子、生物制剂和联合药物疗法的递送方式，让药物“安全”地输送到身体的不同部位，从而提高药物药效和患者依从性，并降低副作用。TFF技术可以将药物转变为具有低堆积密度、高表面积和非晶或纳米晶体形态的脆性基质颗粒。在此状态下，药物能够保持其结构、活性和功能，以及热稳定性和气溶胶特性。这些脆性基质颗粒经过精加工后，即可得到吸入型干粉制剂。使用TFF技术研发吸入型干粉制剂包含以下四个步骤：1. 混合。首先将药物和溶解制剂混合。溶解制剂中包括促进药物分散的试剂和促进药物递送至目标部位的赋形剂。2. 冷冻。将药物混合制剂放入低温滚筒并对其进行冷冻。随后，药物制剂即可变为高度多孔、大表面积、低密度的脆性基质颗粒。3. 干燥。对脆性基质颗粒进行升华，以除去其中的冷冻溶剂。最后，可得到纯药物颗粒。4. 精加工。对药物颗粒进行进一步加工，最终得到直接吸入型干粉制剂。在这个过程中，TFF技术不会引入热量、剪切应力（内力）或其他可能破坏药物成分的力，而是将药物混合制剂重新配制为易于储存且稳定的干粉制剂。TFFP官网公布的数据显示，TFF技术能够将水溶性差的药物转化为由超95%活性药物组成的吸入型干粉制剂。此外，TFFP的临床数据也表明，脆性基质颗粒的空气动力学特性可以使约75%的药物剂量沉积到目标器官。这意味着，可以按患者所需剂量精确给药，以减少因剂量过高产生的毒副作用。最终，药物的药代动力学效应和安全性将得到增强除此之外，TFF技术将改变药物的运输和储存方式。目前，大部分药物需要冷链运输以保持其活性，运输成本和储存成本极高。而TFF技术可将大分子、小分子、疫苗等药物转化为干粉制剂，在室温条件下，药物的活性和结构将保持稳定。因此，药物的储存和运输的成本将降低，药物的销售范围也将进一步扩大。 获FDA孤儿药资格认定，在研管线进入临床2期试验阶段在TFF技术支持下，目前TFFP开发了2条主要管线，分别是TFF VORI和TFF TAC。● TFF VORI：TFF VORI是TFFP在研的新一代肺部吸入式伏立康唑干粉制剂，用于治疗侵袭性肺曲霉病（IPA）等肺部真菌感染类疾病。伏立康唑是IPA的一线治疗药物。但静脉注射或口服伏立康唑会给患者带来严重的副作用，如视觉障碍、肝炎、突发性肝衰竭等，甚至导致死亡。因此，需要严格控制其使用剂量。与IPA传统给药方式不同，患者可通过使用干粉吸入器服用TFF VORI，TFF VORI将直接被递送至肺部感染部位。在治疗过程中，TFF VORI每次给药剂量小，且不会扩散到身体其他部位，生物利用度高。因此，TFF VORI降低了伏立康唑全身扩散及其药物相互作用的风险。TFFP的TFF VOR一期临床试验研究数据表明，患者每天两次直接肺部吸入40毫克剂量的TFF VOR，同时，配合使用雾化器服用静脉注射溶液。持续7天后，患者IPA感染被清除，且未出现任何副作用。今年7月31日，TFFP和制药与医疗技术服务商Uniphar Durbin Ireland Limited宣布启动扩大准入计划（EAP），在美国、澳大利亚、英国、加拿大和部分欧洲国家的IPA患者也将获得TFF-VORI治疗。目前，TFF VORI处于临床2期试验评估阶段。● TFF TAC：TFF TAC是TFFP在研的他克莫司干粉吸入制剂，用于肺移植患者的免疫抑制治疗及排斥反应预防。他克莫司是目前实体器官移植中常用的免疫抑制药物。但由于它是一种强效药物，长期使用会产生不良反应，同时会增加患者肾脏问题发生、抵抗感染力降低等风险。因此，“用低剂量他克莫司实现患者高疗效”成为当下急需解决的问题。TFFP改良了他克莫司制剂，通过干粉吸入器给药，其研发的TFF TAC能够直接被递送到患者肺部。临床数据显示，与口服他克莫司相比，TFF TAC肺部沉积率更高。这意味着，低剂量他克莫司将会带来更高的疗效，从而降低了药物全身扩散和副作用产生的风险。此前，TFF在一期临床试验中成功完成了四组健康受试者的单次和多次递增给药。该阶段的临床数据显示，TFF TAC耐受性良好，没有临床上药物相关不良事件出现。并且，低剂量的TFF TAC（0.5-1.0 mg）能够提高患者全身血液浓度，使其达到足以有效抑制免疫的血液浓度水平。优异的疗效，使TFF TAC在2020年6月获得了FDA孤儿药资格认定，以用于预防肺同种异体移植排斥反应。目前，TFF TAC已经进入二期临床试验阶段。  积极推进BD业务，与多方达成战略合作除了推进两条管线的研发外，TFFP还与药企、科研机构、政府机构以及CDMO企业展开了战略合作。2022年3月，TFFP和Catalent达成合作。根据协议，TFFP将为Catalent提供TFF技术，以促进其生产用于吸入给药的生物干粉制剂，其合作企业将可以选择更好的药物递送方式。同时，TFFP还与免疫疗法研发企业Augmenta Bioworks就COVID-19单克隆抗体疗法（AUG-3387）达成全球联合开发合作。TFFP将利用TFF技术把AUG-3387制作为干粉制剂，以直接将治疗药物递送至患者肺部。此外，今年5月，TFFP与美国国家环境健康科学研究所（NIEHS）签订了协议（CRADA）。双方将合作开发用于预防和治疗呼吸道疾病的透明质酸干粉制剂（TFF-HMW-HA制剂）TFFP也与大健康领域IT提供商Leidos达成了合作。TFFP将根据美国国防高级研究计划局（DARPA）的个性化防护生物系统（PPB）计划，开发用于军事和保健人员的新一代防护生物系统，该系统将增加对他们的防护力度，以保护其免受生化（CB）威胁。80%市场被外企占据，国内吸入制剂市场亟需创新呼吸吸入制剂是控制和治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的首选剂型。2020年，国家药监局药审中心发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，我国吸入制剂仿制药的审评政策正式落地。随着政策出台以及患者需求的增加，吸入制剂行业或将迎来国产替代加速时代。但是，从国内吸入制剂行业竞争格局来看，外企长期占据主导地位，国产药企发展空间受限。根据广发恒生发布的《吸入制剂专题报告——高技术壁垒突破在即，吸入制剂一片蓝海待掘金》报告，2018年我国80%的吸入制剂市场被外企占据，阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克等国外龙头企业垄断了国内吸入制剂药物市场。目前，我国吸入制剂研发企业主要有正大天晴、健康元、恒瑞医药等。其中，正大天晴的呼吸用药主要有天晴速乐（噻托溴铵粉雾剂，已上市）和富马酸福莫特罗粉吸入剂等五款产品。健康元目前在研的呼吸类产品超过二十个，其中复方异丙托溴铵溶液与左旋沙丁胺醇吸入溶液已首仿上市。恒瑞医药在呼吸用药领域以“创新+仿制”为主，其管线丰富，目前有沙美特罗替卡松粉吸入剂、马来酸茚达特罗吸入粉雾剂等5个在研药物。国产企业正在不断发力，以突破吸入制剂的垄断重围。但是，可以看到，目前我国企业在研管线多为仿制药，吸入制剂领域仍需更多创新能力强的企业进入。突破技术研发壁垒、打破外企“一家独大”的局面，国产药企业仍然任重道远。参考资料：1. Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm Sin B. 2015 Sep;5(5):442-53. doi: 10.1016/j.apsb.2015.07.003. Epub 2015 Aug 24. PMID: 26579474; PMCID: PMC4629443.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

吸入剂市场突破250亿，企业跑步进场来源 | 米内网（赛柏蓝授权转载）撰稿 | 可颂 近日，特布他林吸入剂正式纳入第七批集采，国产替代有望提速。米内网数据显示，2021年中国公立医疗机构终端吸入剂销售额突破250亿元，同比增长26.75%。TOP10产品销售额均实现正增长，吸入用布地奈德混悬液蝉联榜首，TOP10品牌中恒瑞、正大天晴等4个国产品牌上榜。10款吸入剂已过评，普锐特、健康元领跑过评榜，且各有超10款吸入剂在研。01 吸入剂市场突破250亿，销售TOP10出炉吸入是治疗呼吸系统疾病哮喘、COPD的首选给药途径，吸入剂是国家优先鼓励和支持研发的品种。米内网数据显示，2021年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端吸入剂销售额突破250亿元，同比增长26.75%。中国公立医疗机构终端吸入剂销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局吸入剂产品TOP10中，吸入用布地奈德混悬液“一哥”地位难撼，以超过66亿元的销售额遥遥领先；吸入用七氟烷、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)、吸入用乙酰半胱氨酸溶液等3个产品销售额均超过20亿元。10个吸入剂产品销售额均实现正增长，且增速超10%的产品有8个。其中，吸入用乙酰半胱氨酸溶液大涨59.64%，糠酸莫米松鼻喷雾剂大涨51.20%，硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液大涨43.25%；硫酸特布他林雾化吸入用溶液、吸入用异丙托溴铵溶液、噻托溴铵吸入粉雾剂等3个产品增速均逾30%。2021年中国公立医疗机构终端吸入剂产品TOP10来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局吸入剂品牌TOP10中，阿斯利康的吸入用布地奈德混悬液、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)位居前二席，恒瑞医药的吸入用七氟烷位列第三；阿斯利康有3个品牌上榜，正大天晴有2个品牌上榜；正大天晴的吸入用布地奈德混悬液于2020年2月获批生产，上市后销售额迅速攀升，凭借279.20%的销售增速，首度跻身TOP10。2021年中国公立医疗机构终端吸入剂品牌TOP10来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局02 10个品种过评，普锐特、健康元领跑截至目前，吸入剂已有10个品种（54个品规）过评。其中，普锐特药业以6个过评品种领跑，健康元有5个品种过评，福瑞喜药业、仁合益康各有3个品种过评。2个品种为独家过评，包括正大天晴的吸入用氯醋甲胆碱、恒瑞医药的吸入用地氟烷。吸入用七氟烷仅有恒瑞医药、山姆士药业两家企业过评。7个品种过评企业达4家及以上，吸入用异丙托溴铵溶液过评企业有7家。盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、硫酸特布他林雾化吸入用溶液等3个品种均有6家企业过评；吸入用复方异丙托溴铵溶液过评企业达5家。值得一提的是，10个吸入剂品种均是以新注册分类（仿制3类/4类、进口5.2类）申请上市并获批生产，视同通过一致性评价。这些市场空白的产品，若中标集采销售规模将迎来迅速攀升。吸入剂过评情况来源：米内网MED2.0中国药品审评数据库前五批化药集采中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液、吸入用异丙托溴铵溶液、吸入用布地奈德混悬液等4款吸入剂被纳入集采。普锐特药业4个品种均获得中选资格，健康元有3个品种中选，福瑞喜药业、仁合益康各有2个品种中选。第七批集采中，吸入剂仅有硫酸特布他林雾化吸入用溶液一个品种被纳入。特布他林是一种β2受体激动剂，通过选择性兴奋β2受体舒张支气管。米内网数据显示，2021年中国公立医疗机构终端特布他林吸入剂销售额超过12亿元，同比增长39.95%，原研厂家阿斯利康市场份额高达93.86%。健康元、普锐特药业、恒道医药、石四药、仁合益康、弘森药业等6家过评企业将参与特布他林吸入剂的竞标，集采落地后将加速该品种国产替代。此外，盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液、吸入用盐酸氨溴索溶液也已满足集采条件，后续有望被纳入集采。03 吸入制剂领域“黑马”，普锐特11款新品在研四川普锐特药业聚焦肺部递送、鼻腔递送、鼻-脑递送、靶向递送等多个药物递送技术领域。首款吸入剂为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，于2020年11月2日获批上市。自首款吸入剂获批至今，普锐特药业已有6个品种（8个品规）获批上市。其中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用异丙托溴铵溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液和吸入用布地奈德混悬液等4个品种中标集采；硫酸特布他林雾化吸入用溶液已纳入第七批集采；盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液尚未纳入集采。除了已上市产品，普锐特药业还有11款吸入剂在研中，包括布地奈德鼻喷雾剂、酒石酸左旋沙丁胺醇吸入气雾剂、丙酸倍氯米松吸入气雾剂、丙酸氟替卡松吸入气雾剂、异丙托溴铵吸入气雾剂、盐酸右美托咪定鼻喷雾剂等。04 业绩暴涨324.90%，健康元超10款吸入剂在路上健康元呼吸吸入制剂板块已有5个品种（9个品规）获批上市，包括盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液、吸入用复方异丙托溴铵溶液、吸入用异丙托溴铵溶液、吸入用布地奈德混悬液及硫酸特布他林雾化吸入用溶液。2022年一季度，健康元呼吸制剂产品实现营业收入3.63亿元，同比增长324.90%，维持2021年Q4快速增长趋势。主要得益于：第五批国家集采落地后，健康元中标的3个品种放量明显；盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液进入2021年版医保后，入院与上量显著加速；冬季为慢性呼吸疾病高发的季节，吸入制剂需求增量明显。目前，健康元还有5款吸入剂上市申请在审，包括乙酰半胱氨酸吸入溶液、布地奈德吸入气雾剂、妥布霉素吸入溶液、富马酸福莫特罗吸入溶液、丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液等。此外，健康元还有盐酸左沙丁胺醇异丙托吸入溶液、马来酸茚达特罗吸入粉雾剂、异丙托溴铵气雾剂、富马酸福莫特罗吸入气雾剂、莫米松福莫特罗吸入气雾剂等多款吸入剂处于临床研究阶段。数据来源：米内网数据库、公司公告注：数据统计截至6月28日，如有疏漏，欢迎指正-留言讨论，更多观点 -医药政策：带量采购 | 医保目录 | 三明TOP企业：恒瑞医药 | 阿斯利康 |  云南白药 市场观察：公立医院 | 科创板 | 医药商业 话题品种：PD-1 | 创新药 | 中药 | 生物药 专家撰稿：张自然博士专栏 | 刘红卫老师专栏 | 月下独酌专栏 | 郭泰鸿会长专栏 人事变动：医药代表 | 董事长 | 高管变动