A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study to Compare the Efficacy and Safety of Sitravatinib Plus Tislelizumab or Placebo Plus Tislelizumab Versus Placebo as Adjuvant Treatment in Patients With Hepatocellular Carcinoma Who Are at High Risk of Recurrence After Surgical Resection

The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of sitravatinib plus tislelizumab or placebo plus tislelizumab versus placebo. The study will also compare the recurrence-free survival (RFS) in participants with hepatocellular carcinoma (HCC) who are at high risk of recurrence after surgical resection.

开始日期2023-06-30

申办/合作机构

BeOne Medicines Ltd.

NCT05614453

/ Withdrawn临床2期

A Phase II Trial of Tislelizumab in Combination With Sitravatinib for Recurrent/Metastatic Cervical Cancer After Platinum-Based Chemotherapy

The goal of this clinical trial is to learn about the effect of the combination treatment of sitravatinib with tislelizumab in patients with Recurrent/Metastatic Cervical Cancer after Platinum-Based Chemotherapy.
The main question it aims to answer is the percentage of people in the study who have a partial or complete response to the treatment.
Participants will receive treatment under the care of their treating physician and will be reviewed regularly.

开始日期2023-06-01

申办/合作机构

Australia New Zealand Gynaecological Oncology Group

[+1]

NCT05461794

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Randomized, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Sitravatinib in Combination With Tislelizumab in Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma That Progressed on or After Anti-PD-(L)1 Antibody Therapy

The purpose of this study is to investigate the efficacy and safety of sitravatinib in combination with tislelizumab for the treatment of participants with esophageal squamous cell carcinoma

开始日期2022-10-03

申办/合作机构

BeOne Medicines Ltd.

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2024-12-13·Future Oncology

Sitravatinib in patients with solid tumors selected by molecular alterations: results from a Phase Ib study

Article

作者: Adkins, Douglas R ; Yan, Xiaohong ; Bazhenova, Lyudmila ; Werner, Theresa L ; Goel, Sanjay ; Eaton, Keith D ; Pant, Shubham ; Kim, Dong-Wan ; Neuteboom, Saskia ; Wang, Judy S ; Christensen, James G ; Heist, Rebecca ; Cho, Byoung Chul ; Chao, Richard ; Bauer, Todd ; Blakely, Collin M

Aim: We report clinical activity and safety of sitravatinib in patients with advanced cancer from basket cohorts with specific molecular alterations, in a Phase Ib study.Materials & methods: Patients with advanced solid tumors harboring amplification, mutation, or rearrangement of MET, AXL, RET, NTRK, DDR2, KDR, PDGFRA, KIT or CBL received sitravatinib once daily. Primary end point was confirmed objective response rate (ORR).Results: In total, 113 patients were enrolled following a median of 3 (range 1-18) prior systemic regimens. Altered RET (n = 31), CBL (n = 31) and MET (n = 17) were most frequent cohorts. Overall, 68.9% had reduced tumor volume and most (61.5%) had a best objective response of stable disease. ORR was highest in patients with RET-rearranged non-small cell lung cancer (21.1%) but did not differ significantly from the null hypothesis (ORR ≤15%; p = 0.316). Median progression-free survival and overall survival (5.7 and 24.2 months, respectively) were also longest in the RET-rearranged non-small cell lung cancer cohort. Diarrhea (61.1%), fatigue (50.4%) and hypertension (46.9%) were the most frequent treatment-emergent adverse events. Most treatment-emergent adverse events were mild-to-moderate in severity. The study closed before the planned number of patients were enrolled in all cohorts.Conclusion: Sitravatinib had a manageable safety profile with modest signals of clinical activity in patients with molecularly selected solid tumors.Clinical trial registration: www.clinicaltrials.gov identifier is NCT02219711.

2024-10-01·Translational Lung Cancer Research

Detailed characterization of combination treatment with MET inhibitor plus EGFR inhibitor in EGFR-mutant and MET-amplified non-small cell lung cancer

Article

作者: Lee, Geon Kook ; Kim, Jaemin ; Han, Ji-Youn ; Park, Seog-Yun ; Choi, Yu-Ra ; Lee, Youngjoo ; Lim, Hyun-Ju

Background:

Detailed clinical data about combination treatment with MET inhibitor (METi) and EGFR inhibitor (EGFRi) is lacking in patients with EGFR-mutant, MET-amplified, and EGFRi-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). This study aimed to report longitudinal data on the efficacy and safety of this combination treatment.

Methods:

We retrospectively analyzed 44 patients with advanced EGFR-mutant and MET-amplified NSCLC who were treated with any types of METi plus EGFRi after progression with EGFRi at the National Cancer Center Hospital. Longitudinal clinicogenomic data and plasma circulating tumor DNA (ctDNA) data were collected.

Results:

The overall response rate was 74.4% and median progression-free survival (PFS) was 5.3 months [95% confidence interval (CI): 3.3-7.3]. Twenty-three patients (52.3%) required either or both treatment discontinuation due to adverse effects. The main cause of discontinuation was pneumonitis (69.2%). There was no significant difference in the PFS of patients with or without METi discontinuation [hazard ratio (HR), 0.93; 95% CI: 0.49-1.78; P=0.83]. Median clearance time of MET amplification in plasma ctDNA was measured as 63 days. Patients who stopped METi within 63 days of initiation showed poorer PFS compared to those who discontinued after (HR, 2.78; 95% CI: 1.00-7.75; P=0.050). Diverse resistance mechanisms including on-target mutations in MET (D1246H) and EGFR (C797S or T790M) were detected in 14 patients. One MET D1246H-mutant case and one EGFR C797S-mutant case responded to sitravatinib and amivantamab, respectively.

Conclusions:

A combination of METi and EGFRi showed a promising anti-tumor effect in advanced EGFR-mutant and MET-amplified NSCLC. Pneumonitis was the main adverse effects leading to treatment discontinuation. Early discontinuation of METi negatively affected the survival outcomes.

2024-10-01·INVESTIGATIONAL NEW DRUGS

Targeting multiple receptor tyrosine kinases with sitravatinib: A Phase 1b study in advanced renal cell carcinoma and castrate-resistant prostate cancer

Article

作者: Kyriakopoulos, Christos E. ; Pant, Shubham ; Kyriakopoulos, Christos E ; Yan, Xiaohong ; Cho, Byoung Chul ; Werner, Theresa L ; Spira, Alexander ; Neuteboom, Saskia ; Tannir, Nizar ; Chao, Richard ; Goel, Sanjay ; Werner, Theresa L.

Summary:

Sitravatinib (MGCD516) is an oral inhibitor of several closely related oncogenic tyrosine kinase receptors that include VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor-2), AXL, and MET (mesenchymal-epithelial transition). The safety and antitumor activity of sitravatinib are reported in patients from two histologic cohorts (anti-angiogenesis-refractory clear cell renal cell carcinoma [RCC] and castrate-resistant prostate cancer [CRPC] with bone metastases) who participated in a Phase 1/1b study. The patients were enrolled using a 3-stage design that was based on observed objective responses. Objective response rate (ORR) was the primary endpoint. Duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and safety were also assessed. Overall, 48 patients (RCC n = 38, CRPC n = 10) received ≥ 1 dose of sitravatinib. Both cohorts were heavily pretreated (median number of prior systemic therapies: RCC cohort 3, CRPC cohort 6). In the RCC cohort, ORR was 25.9%, P = 0.015 (null hypothesis [ORR ≤ 10%] was rejected). Responses were durable (median duration 13.2 months). Median PFS was 9.5 months and median OS was 30.0 months. No objective responses were seen in the CRPC cohort; median PFS and OS were 5.8 months and 10.1 months, respectively. Across both cohorts, diarrhea (72.9%), fatigue (54.2%), and hypertension (52.1%) were the most frequent all-cause treatment-emergent adverse events (TEAEs). Diarrhea and vomiting (both, 6.3%) were the most frequent serious TEAEs considered related to study treatment. Sitravatinib demonstrated an acceptable safety profile and promising clinical activity in patients with clear cell RCC refractory to prior angiogenesis inhibitor therapy. Strong indicators for clinical activity were not seen in patients with CRPC and bone metastases. Clinical trial registration:ClinicalTrials.gov NCT02219711.

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项与司曲替尼相关的新闻（医药）

2024-12-10

·肿瘤界

盘点2024丨苏春霞教授：2024年度非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

点击蓝字关注我们方瑜佳，苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海　200433）基金项目：国家自然科学基金面上项目（82072568，82373320）；国家重点研发计划项目（2023YFC2508601，2023YFC2508604）通信作者：苏春霞，E-mail：susu_mail@126.com 通讯作者苏春霞教授同济大学教授，上海市肺科医院主任医师，博士生/博士后导师上海市肺科医院临床研究中心主任/肿瘤科副主任/内科教研室副主任科技部重点研发首席科学家上海市优秀学术带头人中华医学会肿瘤学分会青年委员美中抗癌协会USCACA执行委员国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究公益基金管理委员会主委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会副主委中国临床肿瘤学会(CSCO)转化专委会副秘书长中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会常委中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委上海市抗癌协会青年理事会副理事长上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会常委兼秘书长主持科技部重点研发专项1项，国家自然科学基金4项，执笔中国《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》等，以第一/通讯(含共同)作者在Lancet Respir Med，J Thorac Oncol，Eur J Cancer，Int J Cancer等期刊发表论文60余篇，获国家科技进步二等奖、上海市科学技术进步一等奖，上海市科学技术普及二等奖、上海市抗癌科技奖（科普奖）、上海市科普教育创新二等奖、上海市抗癌科技一等奖、第四届上海“医树奖”临床医学科技创新奖一等奖、2021年度肿瘤科研专家提名榜·呼吸系统肿瘤榜·卓越创新奖等。【摘要】目前肺癌仍是中国发病率和死亡人数最高的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%以上。免疫治疗的出现改变了NSCLC的治疗格局，围手术期NSCLC的免疫治疗相关临床研究不断推陈出新。在晚期NSCLC患者免疫治疗方面，一线免疫治疗联合新方案有望进一步提高疗效，且抗体药物偶联物、双特异性抗体等新药联合方案的出现有望打破免疫治疗耐药僵局。本文旨在回顾2024年度NSCLC免疫治疗领域的临床进展。【关键词】非小细胞肺癌；围手术期；免疫治疗；抗体药物偶联物肺癌作为恶性肿瘤相关性死亡的首要原因，其严峻形势在全球范围内不容忽视。2022年统计数据显示，肺癌居我国癌症发病谱和死因谱第1位，分别占我国癌症发病和死亡总数的22.0%和28.5%，占全球肺癌发病和死亡总数的42.8%和40.3%，造成极为沉重的疾病负担[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的主要病理亚型，占据了所有肺癌病例的80%～85%。近年来，随着免疫治疗新时代的到来，肺癌的精准治疗策略得到了极大拓展。免疫检查点抑制剂的引入不仅为NSCLC患者提供了新的治疗选择，更在不同时期NSCLC的治疗中均展现出了显著的疗效。NSCLC围手术期免疫治疗方案推陈出新，为NSCLC的治疗带来了新的曙光[2]。此外，随着新型免疫治疗药物的不断涌现，其能否提升晚期NSCLC治疗中的一线免疫治疗疗效，以及改善后线的免疫耐药难题也成了临床关注的重点。本文旨在总结2024年NSCLC免疫治疗领域的最新进展，以期为NSCLC患者的精准治疗提供新的思路与策略。 1 非小细胞肺癌围手术期免疫治疗研究进展基于免疫治疗在晚期NSCLC领域取得的成功，其在围手术期治疗中的价值成为临床研究者的重点探索方向。AEGEAN研究是一项针对可切除NSCLC患者的随机、双盲Ⅲ期临床试验[3]。该研究采用“夹心饼”设计，旨在评估新辅助度伐利尤单抗＋化疗序贯手术治疗并辅助度伐利尤单抗（度伐利尤单抗组）治疗的疗效和安全性。2024年世界肺癌大会（World Lung Cancer Conference，WCLC）年会上公布的AEGEAN第2次中期分析结果显示，与对照组（安慰剂联合化疗作为术前新辅助治疗，安慰剂作为术后辅助治疗）患者相比，度伐利尤单抗组的中位无进展生存（event-free survival，EFS）时间显著延长，中位EFS时间分别为未达到和30个月（HR＝0.69，数据成熟度为39.1%）。同时围手术期应用度伐利尤单抗可将疾病进展、复发或死亡的风险降低31%。预设的亚组分析显示，度伐利尤单抗组能带来一致的生存获益，包括在新辅助治疗阶段使用顺铂（HR＝0.58）或卡铂（HR＝0.75）等所有关键亚组，且在接受辅助治疗的患者中，无论患者是否达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），EFS时间均更优。此外，度伐利尤单抗组患者无病生存（disease-free survival，DFS）时间显著长于对照组（HR＝0.66，P＝0.013 7），进一步证实了免疫治疗在控制术后复发方面优势明显。生存分析显示，对照组和度伐利尤单抗组中位总生存（overall survival，OS）时间分别为未达到和53.2个月（HR＝0.89，数据成熟度为35.0%）。安全性数据显示，度伐利尤单抗的安全性特征与其在其他适应证中表现一致。对照组和度伐利尤单抗组患者在整个治疗期间3～4级不良事件发生率分别为43.6%和43.2%，辅助治疗阶段分别为15.4%和10.6%[4]。以上研究结果为围手术期免疫治疗可能带来的长期生存获益提供了重要依据。基于AEGEAN研究，2024年8月15日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了度伐利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm和/或淋巴结阳性）NSCLC成人患者（无已知EGFR突变或ALK重排）。这一批准标志着NSCLC早期治疗策略的重大突破，为患者提供了新的治疗选择。紧随FDA批准之后，2024年第8版美国国家综合癌症网络的NSCLC指南中，将度伐利尤单抗围手术期治疗方案纳入推荐。这不仅反映了AEGEAN研究结果的临床价值，还为全球肺癌治疗实践提供了重要参考。NCCN指南的更新将加速围手术期免疫治疗在临床实践中的广泛应用，有望显著改善早期NSCLC患者的预后。 KEYNOTE-671研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在术后单药辅助治疗可切除NSCLC患者的疗效与安全性。2024年WCLC年会上报告的病理评估结果与EFS时间相关性的数据显示，帕博利珠单抗组的中位残留存活肿瘤百分比（percentage of remaining surviving tumors，%RVT）为29.5%（95%CI为1.0%～56.0%），安慰剂组的中位RVT%为52.0%（29.0%～68.0%）。所有患者EFS时间均与%RVT呈负相关，即%RVT越低，EFS时间越长。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组几乎每个RVT%的EFS数值均有所改善。之前公布的KEYNOTE-671研究数据证实，围术期帕博利珠单抗联合化疗可以显著改善患者EFS时间和OS时间，且不会降低患者长期生活质量，进一步佐证帕博利珠单抗联合化疗新辅助＋帕博利珠单抗辅助治疗可作为可切除NSCLC围手术期标准治疗方案[5]。 KEYNOTE-024/KEYNOTE-042等[6-7]研究在晚期NSCLC领域的成功推动着业界围绕免疫治疗在辅助/新辅助领域开展探索，KEYNOTE-091[8]、IMpower010[9]等一系列研究开启了免疫治疗在NSCLC围手术期中的探索。在围手术期免疫治疗选择上，新辅助/辅助免疫治疗以及“夹心饼”治疗模式各自彰显独特的优势与局限性。新辅助免疫治疗成本效益显著，治疗周期短且促进微创手术的实施，但可能会干扰淋巴结的精准评估及加剧手术操作复杂性。辅助免疫治疗有助于手术顺利进行、优化病理评估，但可能削弱免疫治疗的效能，延长治疗周期。2024年“夹心饼”治疗模式AEGEAN研究的优异结果公布，开创一种崭新的围手术期免疫干预策略，一方面能强化新辅助阶段激发的抗肿瘤免疫反应，同时还维持完整免疫系统环境，能够有效清除微小转移灶，使患者有更好的OS获益。当然，在临床应用层面，如何针对适用患者群体采用适合围手术期治疗策略仍存在争议。每种治疗模式的选择需基于个体化的考量，平衡其疗效、安全性及患者的具体情况，以实现最优化的治疗策略。 2024年美国胸外科医师学会年会上最新公布的数据显示，免疫联合化疗和免疫单药维持治疗用于围手术期患者的死亡率高于对照组（单纯化疗）（1.8%∶0.6%），进一步提示如何基于临床分期筛选合适的新辅助/辅助免疫治疗获益人群是临床亟须解决的问题。例如，在CheckMate 77T研究[10]和AEGEAN研究[3]亚组分析显示，接受新辅助免疫治疗的Ⅱ期患者的EFS时间获益均不明确（HR分别为0.81和0.76），而KEYNOTE-671研究[5]和RATIONALE-315研究[11]亚组分析提示Ⅱ期患者EFS时间均可能有获益的趋势（HR分别为0.65和0.47），期待更多临床研究数据的披露以对获益人群进行筛选。此外，术前新辅助最佳的治疗周期和术后辅助治疗周期的时长也有待进一步明确。目前新辅助/围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究中，术前均采用3～4个周期新辅助免疫联合化疗。例如，CheckMate-816研究[12]采用了术前3个周期免疫联合化疗，KEYNOTE-671[5]、AEGEAN[3]、CheckMate 77T[10]、RATIONALE-315[11]等研究则采取了术前新辅助免疫联合化疗4个周期。IMpower010[9]和KEYNOTE-091[8]这2项辅助治疗研究中术后免疫单药辅助治疗最长持续至1年；围手术期“夹心饼”治疗模式的AEGEAN研究[3]、CheckMate 77T研究[10]、RATIONALE-315研究[11]在辅助阶段免疫治疗时间最长持续为1年。针对术后患者的治疗考量中，将辅助免疫治疗的持续周期设定为一年，可能是当前较为恰当的治疗时长选择与策略优化。发现有效的生物标志物有助于临床医生预测围手术期免疫治疗获益和风险人群。在CheckMate-816[12]、AEGEAN[3]等研究均分析了PD-L1表达水平和病理缓解获益的关系，结果显示在不同的程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达水平均观察到pCR率和主要病理学缓解（major pathological response，MPR）的提升。2024年WCLC和欧洲肿瘤内科学会公布的AEGEAN研究探索性分析结果显示，缺乏早期ctDNA清除的患者实现pCR的可能性较低。在手术前，有ctDNA清除的患者相比没有ctDNA清除的患者，EFS结果更好。此外，在新辅助治疗阶段，ctDNA清除能识别出EFS时间和OS时间改善的患者，其改善在度伐利尤单抗组更明显[8]。但术前ctDNA清除与pCR结合，能否作为长期临床结果的替代终点值得进一步研究。另外IMpower010研究探索性事后分析显示，无论是ctDNA+还是ctDNA-，辅助免疫治疗均有DFS获益，并且ctDNA+患者获益更多（mDFS为19.12个月∶未达到），这表明ctDNA+可作为辅助免疫治疗潜在的生物标志物，但预测价值仍需探索[11]。综上，随着更多相关研究的开展和临床经验的积累，围手术期免疫治疗或将成为改善可切除NSCLC患者预后的关键策略之一，但未来还需要更多的转化-临床研究，探索更有效的生物标志物，以进一步提高NSCLC患者的生存质量和预后。 2 晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 2.1 一线免疫治疗目前免疫治疗已在晚期NSCLC治疗领域获得了广泛应用，KEYNOTE-189[13]和KEYNOTE-407[14]等研究已证实，帕博利珠单抗联合化疗在晚期NSCLC治疗中具有重要临床价值。CheckMate 9LA研究则证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗同样可以改善晚期NSCLC患者的预后，免疫治疗已建立晚期NSCLC患者的全新标准治疗模式[9]。部分免疫检查点抑制剂在鳞状和非鳞状NSCLC两大治疗领域均取得了突破。研究表明，以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗可为晚期NSCLC患者带来长生存获益。而随着抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、双特异性抗体（以下简称双抗）等药物的出现，已有诸多临床研究尝试调整帕博利珠单抗在NSCLC晚期治疗中的地位，探索更多可能的联合免疫联合方案提高患者生存率[15]。 HARMONi-2[16]为一项多中心、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估依沃西单抗[程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）双抗]组对比帕博利珠单抗组一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗组相比帕博利珠单抗组显著延长了患者无进展生存（Progression-free survival，PFS）时间（11.1个月∶5.8个月），并将患者疾病进展或死亡风险降低了49%（HR＝0.51，P＜0.00 01，95%CI为0.38～0.69）。亚组（包括PD-L1低表达、PD-L1高表达、鳞状和非鳞状组织类型以及其他高风险患者）分析显示，依沃西单抗组均表现出PFS时间临床获益。客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）也均高于活性对照组。安全性分析显示，依沃西组与帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率相当（22.2%∶18.7%），且两组患者整体生活质量也相当。同时，在传统抗VEGF治疗的禁忌人群中，依沃西单抗组治疗的出血风险与对照组相比未明显增加，提示安全性较高，依沃西单抗也成为目前全球首个且唯一在Ⅲ期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。 Mathew等[17]的一项Ⅱ期临床试验评估了Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂itaconitib联合帕博利珠单抗（联合治疗）作为一线治疗方案在PD-L1高表达（病理≥50%）转移性NSCLC患者（n＝21）中的疗效。结果显示，联合治疗12周后ORR为62%，随访12周后的最佳总体缓解率达到67%。联合治疗的中位PFS时间为23.8个月，提示联合治疗可提升治疗效果。该研究不仅为晚期NSCLC患者提供了一种新颖的治疗策略，且为深入理解免疫微环境及信号通路调节机制提供了契机。未来研究可进一步探讨JAK抑制剂对特定CD8+T淋巴细胞亚群的影响，以及慢性炎症如何重塑细胞因子信号通路，并解析这些变化对肿瘤特异性T淋巴细胞及其他免疫细胞功能的潜在影响，以期更好地应对NSCLC治疗中的复杂挑战。目前ADC正以其迅猛的发展势头，在肺癌治疗领域占据日益重要的地位，EVOKE-02研究[18]评估了戈沙妥珠单抗＋帕博利珠单抗±铂类在无可靶向基因改变的转移性NSCLC初治患者的疗效和安全性。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上公布了其队列A（PD-L1 TPS≥50%）的数据，总体ORR为66.7%，中位PFS时间为13.1个月。其中鳞癌和非鳞癌亚组患者的ORR均为66.7%，显示了良好疗效。TROPION-Lung02研究[19]旨在评估datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）＋帕博利珠单抗±含铂化疗方案在晚期无可靶向基因组改变NSCLC患者治疗中的安全性和有效性。2024年ASCO年会上公布的初治亚组疗效数据显示，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗作为晚期NSCLC一线治疗展现出持久的抗肿瘤活性，且无论PD-L1表达高低，均可观察到疗效获益，双药组（Dato-DXd＋帕博利珠单抗）和三药组（Dato-DXd＋帕博利珠单抗＋含铂化疗）的ORR为52%和56%，DCR分别为88%和89%，缓解持续时间分别为未达到和12.9个月，PFS时间分别为11.1个月和6.8个月。 2.2 后线免疫治疗随着免疫治疗在临床实践的日益广泛，免疫耐药现象已成为肿瘤学界关注的焦点议题。鉴于此，探索免疫耐药后创新的治疗策略与路径显得尤为迫切与重要。 SAFFRON-301研究[20]探索替雷利珠单抗联合多靶点抗血管生成药物sitravatinib（联合治疗组）在免疫耐药后线治疗的疗效和安全性，sitravatinib涵盖的靶点包括VEGFR2、TAM等。2024年WCLC年会上公布的Ⅰb期临床研究显示，联合治疗组显示了良好的抗肿瘤作用，联合治疗组和多西他赛组中位PFS分别为4.4个月和2.9个月（HR＝0.82），ORR分别为12.3%和12.6%，DCR分别为69.5%和53.7%，＞3级全因不良反应发生率分别为65.1%和56.5%，严重不良反应发生率分别为44.6%和37.3%，联合治疗组安全性数据不理想。 TROPION-Lung01研究[21]探索了Dato-Dxd组与多西他赛组的疗效及安全性，首次数据表明，Dato-Dxd组和多西他赛组中位PFS时间分别为4.4、3.7个月（HR＝0.75，P＝0.004），2024年WCLC年会上公布了最终的生存数据，Dato-Dxd组和多西他赛组中位OS时间分别为12.9个月和11.8个月（HR＝0.94，P＝0.53）。亚组分析发现，在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd组相比多西他赛组明显改善了患者的OS时间（14.6个月∶2.3个月），患者死亡风险降低了16%（HR＝0.84，95%CI为0.68～1.05）。值得注意的是，在伴有可靶向基因组改变的人群中，Dato-DXd组的中位OS时间获益趋势也较多西他赛组明显（15.6个月∶9.8个月），Dato-DXd组疾病进展或死亡风险降低了35%（HR＝0.65，95%CI为0.40～1.08）。安全性方面，经过11个月的延长随访发现，Dato-DXd组治疗的总体耐药性良好，不良反应可控可管理。作为ADC药物中在肺癌领域探索的引领者，Dato-DXd有望为晚期NSCLC治疗带来新希望。TROPION-Lung01研究[21]和TROPION-Lung05研究[22]夯实了Dato-DXd在晚期NSCLC治疗的领先地位。随着更多研究的深入，Dato-DXd在肺癌领域的应用有望前移到一线治疗，为患者带来更大的临床获益。 3 总结与展望近年来，NSCLC围术期免疫治疗的探索已成为研究焦点，KEYNOTE-671[5]、CheckMate 77T[10]、AEGEAN[3]等研究均证实，围术期免疫治疗能显著延长可切除NSCLC患者的生存期，但同时也引发了一系列亟待解决的问题。例如，关于免疫治疗是否能实质性提升早期NSCLC患者的生存期，目前尚存争议。特别是在NSCLC辅助治疗阶段，免疫治疗能否带来生存获益仍需大型Ⅲ期随机对照试验的进一步验证。2024年NSCLC领域涌现了诸多意义重大的临床研究。ADC药物研发日益升温，针对晚期NSCLC患者的免疫治疗，随着ADC研发技术的发展，其展现出了与免疫检查点抑制剂联合应用的广阔前景，且ADC与免疫疗法的联用已初步显现出显著疗效，同时安全性亦处于可控范畴。期待更多高质量研究数据的发布，以进一步验证此联合疗法的潜力。未来，在临床研究中，还需不断优化免疫单药治疗及ADC＋免疫、免疫＋化疗、放疗联合免疫等联合治疗方案。此外，还需建立融合肿瘤与微环境多维度特征的预测体系、研发新药以突破治疗瓶颈、确立免疫治疗耐药后的应对策略。参考文献王裕新，潘凯枫，李文庆．2022全球癌症统计报告解读[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：1-16．非小细胞肺癌围术期免疫规范化治疗共识专家组．非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识[J]．中国肿瘤临床，2024，51（9）：433-446． MITSUDOMI T, HEYMACH J V, RECK M, et al. OA12.05 surgical outcomes with neoadjuvant durvalumab＋chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in resectable NSCLC (AEGEAN)[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(11):S71-S72. HEYMACH1 J V, HARPOLE D, MITSUDOMIT, et al. OA13.03 perioperative durvalumab for resectable NSCLC (R-NSCLC): updated outcomes from the phase 3 AEGEAN trial[J]. J Thorac Oncol, 2024, 19(10):S38-S39. GARASSINO M C, WAKELEE H A, SPICER J, et al. Health-related quality of life (HRQoL) outcomes from the randomized, double-blind phase 3 KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(Suppl 16):8012-8012. RECK M, RODRÍGUEZ-ABREU D, ROBINSON A G, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(19):1823-1833. MOK T S K, WU Y L, KUDABA I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2019, 393(10183):1819-1830. O'BRIEN M, PAZ-ARES L, MARREAUD S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(10):1274-1286. WAKELEE H A, ALTORKI N K, ZHOU C C, et al. IMpower010: final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after≥5 years of follow up of a phase Ⅲ study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage ⅠB-ⅢA non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(Suppl 17):LBA8035. CASCONE T, AWAD M M, SPICER J D, et al. Perioperative nivolumab in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2024, 390(19):1756-1769. ALTORKI N K, RECK M, WAKELEE H, et al. IMpower010: Exploratory analysis of disease-free survival (DFS) by TGFβ cancer-associated fibroblast (CAF) gene signature expression in patients (pts) with resected NSCLC treated with atezolizumab (atezo) or best supportive care (BSC)[J]. Ann Oncol, 2023, 34(Suppl 2):S732-S733. FORDE P M, SPICER J, LU S, PROVENCIO M, et al. CheckMate 816 investigators. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 386(21):1973-1985. GANDHI L, RODRÍGUEZ-ABREU D, GADGEEL S, et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(22):2078-2092. NOVELLO S, KOWALSKI D M, LUFT A, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small-cell lung cancer: 5-year update of the phase Ⅲ KEYNOTE-407 study[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(11):1999-2006. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. 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Ann Oncol, 2023, 34(Suppl 2):S755-S756. 推荐阅读 ● 2023年度肿瘤学科盘点集锦(共17个) 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha 审核：松月

CSCO会议免疫疗法

2024-11-30

·肿瘤界

姚颐教授：2024 WCLC非小细胞肺癌免疫治疗进展

点击蓝字关注我们 2024年11月1日-2日，中国老年保健协会肺癌专业委员会第五届学术年会在天津成功召开。会上，中国老年保健协会肺癌专委会常委、武汉大学人民医院姚颐教授作题为“2024 世界肺癌大会（WCLC）非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗进展”的学术报告。“肿瘤界”基于姚颐教授演讲内容整理如下，以飨读者。晚期NSCLC 01 摘要号：PL02.04 英文标题：Phase 3 Study of Ivonescimab (AK112) vs. Pembrolizumab as First-line Treatment for PD-L1-positive Advanced NSCLC: Primary Analysis of HARMONi-2 中文标题：依沃西单抗（AK112） vs 帕博利珠单抗用于PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗的III期研究：HARMONi-2的初步分析研究背景：依沃西单抗（AK112）是一种新型的抗PD-1和VEGF的双特异性抗体。前期研究已确认依沃西单抗用于PD-L1阳性NSCLC的一线治疗有良好疗效和安全性。HARMONi-2（AK112-303，NCT05499390）是一项随机、双盲、3期研究，旨在比较依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究结果：与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗的PFS显著改善，分别为11.14个月 vs 5.82个月（HR=0.51，P＜0.0001）；依沃西单抗的ORR和DCR均优于帕博利珠单抗，ORR分别为50.0%（95%CI：42.8-57.2） vs 38.5% （95%CI：31.7-45.6），DCR分别为89.9% （95%CI：84.8-93.7） vs 70.5% （95%CI：63.7-76.7)。值得注意的是，无论PD-L1表达水平高/低，鳞癌/非鳞癌，依沃西单抗的PFS均优于帕博利珠单抗。安全性方面，和许多抗肿瘤血管生成药物相同，依沃西单抗也存在一些与血管内皮生长因子相关的不良反应（AE），其与帕博利珠单抗的差异主要是蛋白尿、高血压和实验室指标异常。在临床医生所关注的中央型鳞癌患者的出血问题上，依沃西单抗表现出了可耐受的安全性。研究结论：与帕博利珠单抗相比，在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中，一线使用依沃西单抗可显著改善IRRC评估的PFS。该研究是第一项表明新型药物较帕博利珠单抗对晚期NSCLC的临床疗效有显著改善的随机3期研究。 02 摘要号：OA06.03 英文标题：SAFFRON-301: Tislelizumab Plus Sitravatinib in Advanced/Metastatic NSCLC Progressing on/after Chemotherapy and Anti-PD-(L)1 中文标题：SAFFRON-301：替雷利珠单抗+Sitravitinib用于化疗联合PD-(L)1治疗后进展的晚期/转移性NSCLC 研究背景：Sitravitinib是一种口服选择性的靶向肿瘤相关巨噬细胞受体（TYRO3/AXL/MERTK）和包含split激酶域受体（VEGFR2/KIT）的TKI，该药物可将抑制性免疫微环境转化为活化免疫微环境。Ib期SAFFRON-103研究中，Sitravitinib联合替雷利珠单抗对于PD-(L)1难治/耐药的转移性NSCLC患者具有确信的疗效。SAFFRON-301是一项开放标签、随机、多中心III期研究（NCT04921358），旨在进一步确认Sitravitinib联合替雷利珠单抗用于化疗联合PD-(L)1治疗后进展的晚期/转移性NSCLC患者的疗效。研究结果：替雷利珠单抗+Sitravitinib组与化疗（多西他赛）组的中位OS相似，分别为11.5个月 vs 11.4个月（HR=1.02，95%CI：0.75-1.39）；IRC评估的中位PFS无显著差异，分别为4.4个月 vs 2.9个月（HR=0.82，95%CI：0.62-1.07）；IRC评估的ORR相似，分别为12.3% vs 12.6%；IRC评估的DCR分别为69.5% vs 53.7%；IRC评估的DOR分别为6.0个月 vs 未达到。安全性方面，替雷利珠单抗+Sitravitinib组较多西他赛组治疗期间出现的AE（TEAE）发生率更高，其中致死性AE发生率分别为8.1% vs 2.8%。且替雷利珠单抗+Sitravitinib组导致死亡的出血更常见，该组有3例患者出现治疗相关的出血。研究结论：在经一线化免联合治疗后进展的局晚/转移性NSCLC患者中：与多西他赛组相比，替雷利珠单抗+Sitravitinib组IRC和研究者评估的PFS有数字上的延长（但无显著差异），在OS上无改善（包括亚组），且安全性更差，该研究前期因为不理想的获益／风险比已经终止。 03 摘要号：MA11.07 英文标题：Pembrolizumab Plus Maintenance Olaparib as First-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYLYNK-006 Study 中文标题：帕博利珠单抗+奥拉帕利维持一线治疗转移性非鳞NSCLC：III期KEYLYNK-006研究研究背景：帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类是转移性NSCLC的标准一线疗法。临床前数据显示，PARP抑制剂如奥拉帕利可上调PD-L1表达。KEYLYNK–006（NCT03976323）是一项随机、开放标签、3期试验，旨在评估帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类诱导后序贯帕博利珠单抗+奥拉帕利 vs 帕博利珠单抗+培美曲塞维持治疗非鳞NSCLC患者的疗效。研究结果：ITT人群中，帕博利珠单抗+奥拉帕利组 vs 帕博利珠单抗+化疗组的PFS和OS无显著差异，两组的中位PFS分别为7.1个月 vs 8.3个月（HR=1.12，P=0.8721），中位OS分别为20.7个月 vs 23.0个月（HR=1.04，P=0.6649），最终ORR分别为16.6% vs 20.0%，最终TTR分别为5.4个月 vs 5.5个月，DOR分别为20.4个月 vs 18.8个月。安全性方面，帕博利珠单抗+奥拉帕利组 vs 帕博利珠单抗+化疗组的TRAE分别为77.4% vs 80.1%，药物引起永久停药率分别为13.9% vs 22.6%。两组最常见的TRAE主要有贫血、腹泻、中性粒细胞减少、虚弱等，大部分AE均为1-2级。研究结论：与帕博利珠单抗+培美曲塞相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利维持治疗不能改善无驱动基因改变，既往未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者的PFS或OS。 04 摘要号：OA11.05 英文标题：Results of a Phase III Trial of Prolgolimab with Chemotherapy as First-Line Therapy for Patients with Advanced Non-Squamous NSCLC: DOMAJOR 中文标题：Prolgolimab+化疗用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗：III期DOMAJOR研究结果研究背景：Prolgolimab是对PD-1具有特异性亲和力的全人源Mab，具有L234A L235A突变的lgG1，对Fcy受体的亲和力较低。这种修饰可防止通过ADCC、ADCP和CDC清除PD-1+ T细胞，从而增强抗肿瘤效果。Prolgolimab的独特之处在于能够在与人类PD-L1配体在相同的与PD-1受体结合区域结合，天然配体通过两个表位与PD-1受体结合，从而最大限度地与受体相互作用。BCD-100-3/DOMAJOR（NCT03912389）是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Prolgolimab+培美曲塞+铂类化疗 vs 安慰剂+培美曲塞+铂类化疗对既往未经治疗的无EGFR和ALK突变且不考虑PD-L1表达水平的晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果：中位随访18个月后，Prolgolimab联合治疗组中位OS未达到，安慰剂联合治疗组为14.6个月（HR=0.51，95%CI：0.35-0.73，P=0.0001），24个月估计OS率分别为59.0% vs 36.3%。在PD-L1不同表达的OS亚组中，无论PD-L1表达水平高/低，Prolgolimab联合治疗组的OS均优于安慰剂联合治疗组，可见PD-L1表达水平不是Prolgolimab联合治疗组的疗效预测因子。Prolgolimab联合治疗组 vs 安慰剂联合治疗组的中位PFS分别为7.7个月 vs 5.5个月（HR=0.65，P=0.0004），ORR分别为50.3% vs 27.5%。安全性方面，Prolgolimab组irAE比例较高，主要为肌酐升高和呼吸困难。研究结论：Prolgolimab联合治疗组在OS、PFS和ORR方面显示出良好获益，PD-L1 TPS<1%的NSCLC保留了OS和PFS的优势。在含有Prolgolimab的组中，因安全问题而停药的比例<10%。 05 摘要号：MA11.05 英文标题：Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Patients with Stage IV/recurrent NSCLC and PD-L1 ≥ in China: Checkmate 227 CHESS 中文标题：CheckMate 227 CHESS：CM-227的中国扩展研究研究背景：纳武利尤单抗+伊匹木单抗的联合治疗，通过不同但互补的作用机制，在几种严重的晚期肿瘤（包括肺癌）的治疗中显示出了长期、持久的OS获益。在CheckMate227研究中，NIVO+IPI联合相较化疗一线治疗PD-L1表达≥1%的NSCLC的OS有显著改善。CheckMate 227 CHESS（中国扩展研究）是一项CheckMate 227 1A部分研究的中国扩展研究，在中国初治患者中评估NIVO+IPI对比化疗的桥接研究，评估OS获益的一致性。研究结果：与化疗组相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的OS得到改善，分别为15.1个月 vs 21.0个月（HR=0.85，95%CI：0.64-1.14，与既往研究OS获益一致，达到主要终点）。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组 vs 化疗组的中位PFS分别为5.8个月 vs 5.5个月；BICR评估的ORR分别为38.1% vs 30.7%；中位DOR分别为29.4个月 vs 4.4个月。安全性方面，两组中任意级别的TRAE发生率相似，且纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中3/4级TRAE发生率更低。研究结论：本项研究达到主要终点，显示出与全球CheckMate 227研究1A部分一致的OS获益，未出现新的安全性信号。 06 摘要号：MA11.11 英文标题：Benmelstobart, a PD-L1 Mab, Plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies: Phase II Results Update 中文标题：贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗EGFR TKI治疗失败的晚期EGFR阳性NSCLC：II期研究结果更新研究背景：晚期EGFR突变患者经TKI治疗后会对EGFR-TKI耐药，目前的标准治疗是铂类化疗±贝伐珠单抗。考虑到较高的毒性和患者的治疗依从性较差，对于EGFR-TKI耐药的NSCLC患者目前仍然有未被满足的临床需求，需要更舒适、更有效、无化疗的治疗方案。贝莫苏拜单抗（TQ-B2450）是一种新型人源化抗PD-L1抗体，在晚期实体瘤中显示出初步的疗效。安罗替尼是一种口服多靶点TKI，在中国已获批治疗NSCLC。贝莫苏拜单抗+安罗替尼在前期报道的相同人群的II期研究中显示出了令人鼓舞的PFS和理想的安全性谱。此次WCLC大会更新了此项II期研究的最新疗效和安全性数据。研究结果：贝莫苏拜单抗+安罗替尼的中位PFS为9.0个月，1年PFS率为34.0%。中位OS为28.9个月，2年的OS率为59.6%。ORR为25.5%，DCR为87.3%，mDoR为19.8个月。在事后分析中，贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗后进展的序贯治疗方案有EGFR-TKI单用或联合化疗、贝伐珠单抗联合化疗、PD-1联合贝伐珠单抗+化疗等。安全性方面，贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗的≥3级TEAE发生率为25.5%，≥3级免疫相关AE为10.9%。研究结论：这是第一项在中国晚期EGFR阳性NSCLC经EGFR-TKI治疗后进展的患者中进行的无化疗方案的研究。贝莫苏拜单抗+安罗替尼显示出强大的抗肿瘤疗效。这项疗效结果优异的无化疗的联合治疗方案值得未来在更大样本的探索。 III期不可切除NSCLC 07 摘要号：OA12.05 英文标题：APOLO：Phase II Trial of Induction Chemo-Immunotherapy Plus Chemoradiotherapy and Maintenance Immunotherapy in Stage III NSCLC 中文标题：APOLO：诱导化疗+阿替利珠单抗免疫治疗→同步放化疗→阿替利珠单抗免疫维持治疗III期NSCLC的II期试验研究背景：PACIFIC方案（同步放化疗后序贯1年度伐利尤单抗）被认为是III期不可切除性疾病的标准治疗方案。NADIM研究的结果支持考虑使用化疗免疫疗法进行诱导，以证实其疗效假设（PFS和OS的获益更高）。本研究旨在探索化疗免疫疗法（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）诱导治疗→同步放化疗→阿替利珠单抗免疫维持治疗非切除性III期NSCLC患者的结局。研究结果：ITT人群中，中位PFS为20.8个月（95%CI：12.6-NR），从患者入组起12个月PFS率为68.4%（95%CI：51.1-80.6%）；中位OS未达到，从患者入组起12个月OS率为86.8%（95%CI：71.2-94.3%）。从维持治疗起中位PFS未达到，12个月PFS率为68.9%（95%CI：48.8-82.4%），24个月的OS率为68.7%（95%CI：60.4-85.6%）。此外，该研究发现PD-L1表达水平越高，PFS的获益趋势更大。此外，PFS、OS与肿瘤突变负荷水平有关，诱导治疗后ctDNA清除率对PFS和OS有很好预测作用。安全性方面，ITT人群中，诱导期94.7%的患者出现1/2级不良反应（AE），23.7%出现3/4级AE。研究结论：APOLO显示，阿替利珠单抗+化疗诱导→放化疗→阿替利珠单抗免疫维持治疗不可切除的IIIA-IIIB-IIIC期NSCLC患者取得了令人鼓舞的结果。鉴于以上数据，似乎有理由探索新的研究途径，以评估化疗免疫诱导治疗方是否优于放化疗+免疫巩固治疗。围术期NSCLC 08 摘要号：MA01.08 英文标题：Five-Year Clinical Outcomes of Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM Trial) 中文标题：NADIM研究：围手术期纳武利尤单抗+化疗治疗III期NSCLC的五年临床结果研究背景：新辅助化疗免疫疗法对可切除的llA期NSCLC疗效显著。现有免疫疗法生物标志物（PD-L1 TPS、TMB、ctDNA.等）的意义仍不确定。NADIM是一项开放标签、多中心、单臂II期试验，旨在研究可切除IIIA期NSCLC患者围手术期化学免疫治疗的可行性、安全性和疗效。研究结果：ITT人群中，5年PFS率为65.0%（95%CI：49.4-76.9%），5年OS率为69.3%（95%CI：53.7-80.6%）；PP人群中5年PFS率为75.4%（95%CI：58-86.4%），5年OS率为78%（95%CI：60.8-88.4%）。此外，研究发现，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷与5年生存结局无关，而基线时ctDNA负荷低（即SumMAF<1%）、ctDNA清除率（即新辅助治疗后无法检测到ctDNA）和辅助治疗依从性高（即接受≥50%的计划辅助治疗周期）与长期生存率较好相关。研究结论：NADIM研究证实了围手术期化疗免疫疗法在5年的临床疗效，加强了其在可切除的IIIA期NSCLC中的应用。新辅助治疗后ctDNA清除对PFS和OS有很好的预测作用（尤其是对预后较差的患者）。 09 摘要号：MA01.04 英文标题：AFT-46: CHIO3: Chemotherapy Combined with Immune Checkpoint Inhibitor for Operable Stage IIIA/B Non-Small Cell Lung Cancer 中文标题：AFT-46：CHIO3：化疗+ICI治疗可手术的IIIA/B期NSCLC 研究背景：CHIO3是一项开放标签、单臂II期试验。这项试验主要针对可手术的III期（N2）NSCLC，其独特之处在于以化疗和度伐利尤单抗治疗后的N2结节清除率（N2NC）作为主要终点。研究结果：度伐利尤单抗+化疗新辅助治疗可手术NSCLC的pCR率为55%，MPR率为47%，R0切除率为94%，N2淋巴结清除率为71%。研究结论：与可手术IIIA/B期（N2）NSCLC的历史对照组相比，新辅助度伐利尤单抗+化疗使N2淋巴结清除率翻了一番，这项围手术期免疫治疗研究的生存分析仍在进行中，期待后续揭晓更多生存信息，来指导临床和MDT的工作。 10 摘要号：EP.07C.11 英文标题：Adjuvant Immunotherapy for Patients with Resectable NSCLC after Pathologic Complete Response 中文标题：可手术NSCLC新辅助后达到pCR患者的免疫辅助治疗研究背景：这是一项从2020.4到2024.3进行的单中心、前瞻性、真实世界队列研究。研究纳入IB-IIIB期NSCLC患者，经过3周期化-免新辅助治疗达到pCR，然后进行1年的免疫辅助治疗或无辅助治疗。主要终点：DFS，免疫辅助治疗期间评估治疗相关的AE。研究结果：免疫辅助治疗组和对照组的中位随访时间分别为24.0个月和25.5个月。两组分别有2例和1例患者出现肿瘤复发，两组DFS无显著性差异，且均未达到。免疫辅助治疗1年期间，未出现≥3级的TRAE。研究结论：经过24个月的随访，术后辅助免疫治疗并未使这些患者在DFS方面获益。需要更长的随访时间来比较两组之间的DFS。专家简介姚颐教授博士、主任医师、硕士生导师武汉大学人民医院肿瘤中心书记、副主任& 肺部肿瘤Ⅰ科主任德国海德堡大学医院、德国癌症研究中心(DKFZ)访问学者美国MD 安德森癌症中心访问学者中国抗癌协会肺癌专委会委员、放疗专委会委员中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专委会委员中国肿瘤放射治疗联盟肺癌专委会委员中国老年保健协会肺癌专委会常委湖北省临床肿瘤学会常务理事&书记、肺癌青委会主委湖北省医学会肿瘤学分会常委湖北省抗癌协会常务理事、内科专委会副主委旅德华人医师学者协会创始会员 Front Cell Dev Biol、FrontGenet客座主编、《中华肿瘤杂志》、《国际肿瘤学杂志》、《中国肺癌杂志》、《现代肿瘤杂志》编委声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。编辑：lagertha 审核：姚颐教授

临床3期临床结果CSCO会议免疫疗法

2024-11-23

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2024 WCLC 晚期肺癌后线治疗进展合集

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 前言：2024年世界肺癌大会于9月7-10日在美国圣迭戈举行，《肿瘤瞭望》将会议口头汇报领域的部分重要结果编译，分享给读者，本期将聚焦晚期NSCLC患者后线治疗进展的口头汇报。替雷利珠单抗联合Sitravatinib在晚期且接受化疗及免疫检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性：SAFFRON-301研究 01 对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，化疗联合免疫是一线标准治疗，患者耐药后，二线标准治疗为多西他赛，但疗效有限。替雷利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，Sitravatinib是一款多靶点抗血管生成药物，其涵盖的靶点包括了VEGFR2及TAM等。Ib期临床研究显示，替雷利珠单抗联合Sitravatinib显示了良好的抗肿瘤作用。本研究旨在进一步探索该治疗策略的疗效及安全性。这是一项随机对照临床研究，纳入组织病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者驱动基因突变阴性，既往接受化疗联合免疫后疾病进展。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为多西他赛75 mg/m2或替雷利珠单抗(200 mg，每3周一次)联合Sitravatinib(100 mg，口服每日一次)，主要研究终点为OS及独立评审委员会评估的PFS。最终，联合治疗组和多西他赛组分别入组187例和190例患者，PD-L1＞1%的患者占比分别为36.4%和36.8%。独立评审委员会评估的中位PFS分别为4.4个月和2.9个月，HR=0.82。研究者评估的中位PFS分别为4.4个月和2.9个月，HR=0.64，两组中位OS分别为11.5个月和11.4个月，HR=1.02。亚组分析未发现潜在获益人群，两组ORR分别为12.3%和12.6%，DCR分别为69.5%和53.7%，3度以上全因不良反应发生率分别为65.1%和56.5%，严重不良反应发生率分别为44.6%和37.3%。两组OS数据基于不良的获益风险比，该研究被提前终止。 Dato-Dxd或多西他赛后线治疗非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：TROPION-Lung-01研究最终OS分析 02 TROPION-Lung-01研究探索了Dato-Dxd后线与多西他赛的疗效及安全性。首次数据公布时，两组中位PFS分别为4.4个月和3.7个月，HR=0.75，P=0.004，本次公布了最终的OS数据。该研究纳入既往未接受过多西他赛治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，驱动基因突变阴性患者既往需接受化疗及免疫检查点抑制剂治疗，驱动基因突变阳性的患者需接受靶向治疗及含铂双药治疗。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为Dato-Dxd 6 mg/kg，每三周一次或多西他赛75 mg/m2，每三周一次，主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和OS。最终，两组分别入组299例和305例患者，基线特点均衡可比，基线分别有26%和30%的患者有脑转移，两组均有88%的患者既往接受过免疫治疗，分别有15%和16%的患者接受过靶向治疗。最终分析时，两组中位OS分别为12.9个月和11.8个月，HR=0.94，P=0.53。亚组分析未发现获益人群，非鳞、非小细胞肺癌患者，中位OS分别为14.6个月和12.3个月，HR=0.84，24个月OS率分别为29%和21.7%，鳞癌患者两组中位OS分别为7.6个月和9.4个月，HR=1.32，24个月OS率分别为14.8%和13.7%。3度以上治疗相关不良反应发生率分别为26%和42%，剂量降低发生率分别为20%和30%，因不良反应导致治疗永久终止的发生率分别为8%和12%。严重不良反应发生率分别为11%和13%。Dato-Dxd组最常见的3度及以上不良反应为口腔黏膜炎，占比7%；在化疗组最常见的为中性粒细胞降低，占比23%。两组OS数据更新后的数据显示了OS在数值上的获益，并但并没有统计学差异。普布林联合或不联合多西他赛二线或三线治疗铂类药物耐药的非小细胞肺癌患者：一项III期随机对照临床研究 03 普纳布林是一款免疫调节剂，本研究旨在探索该药联合多西他赛在后线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。研究纳入非鳞、非小细胞肺癌患者，患者既往接受过一种或两种含铂双药治疗后出现疾病进展，接受免疫检查点抑制剂治疗后耐药的患者允许入组。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为多西他赛单药75 mg/m2或进一步联合普布林30 mg/m2，第1、8天给药。主要研究终点为OS。最终，联合治疗组和单药组分别入组281例和278例患者，基线特点均衡可比，既往分别有20.3%和17.6%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗，分别有75.4%和73.4%的患者接受过一线治疗，两组中位OS分别为10.5个月和9.4个月，HR=0.82，P=0.0399，2年OS率分别为22.1%和12.5%，3年OS率分别为11.7%和5.3%。经过24个月随访后，两组中位OS分别为10.8个月和9.3个月，HR=0.81，P=0.027。中位PFS分别为3.3个月和2.8个月，HR=0.79，P=0.017，ORR分别为14%和9%，4度粒细胞缺乏发生率分别为5%和28%。两组OS 在多西他赛基础上联合普那布林给患者带来相应的生存获益，安全性可耐受。 Tusamitamab或多西他赛治疗非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项III期临床研究(CARMEN-LC-03研究) 04 CEACAM5广泛表达于肿瘤细胞表面，Tusamitamab是针对该靶点的抗体偶联药物，其偶联的细胞毒类药物为DM4。该研究纳入非鳞、非小细胞肺癌患者，既往接受化疗或免疫检查点抑制剂耐药后出现疾病进展，CEACAM5表达定义为在超过50%的细胞中表达超过2+。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为多西他赛75 mg/m2，每3周一次或Tusamitamab 100 mg/m2，每两周一次。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS和OS。最终，Tusamitamab组和多西他赛组分别入组225例和225例患者，两组患者基线特点均衡可比。CEACAM5表达在50~79%和≥50%的患者，分别为46.4% vs. 43.1%；53.6 vs. 56.9%。两组分别有17.5%和14.9%的患者既往接受过紫杉醇类药物治疗。独立评审委员会评估的中位PFS分别为5.4个月和5.9个月，HR=1.14，P=0.82。两组中位OS分别为12.8个月和11.5个月，HR=0.85，P=0.11。亚组分析未发现获益人群。 PFS及OS 两组3度及以上不良反应发生率分别为40.7%和57.6%。治疗相关3度以上不良反应发生率分别为14.9%和39.5%并分别导致了16.5%和36.2%的患者剂量降低，7.7%和16.9%的患者治疗永久性终止。戈沙妥珠单抗或多西他赛后线治疗转移性非小细胞肺癌患者：EVOKE-01研究免疫不响应患者的亚组分析 05 EVOKE-01研究探索了戈沙妥珠单抗这一针对TROP-2的ADC药物后线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，研究纳入含铂双药治疗及联合免疫检查点抑制剂治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为戈沙妥珠单抗10 mg/kg或多西他赛75 mg/m2，主要研究终点OS在前期已经报道，两组中位OS分别为11.1个月和9.8个月，HR=0.84，P=0.053。亚组分析显示，在前线对免疫检查点抑制剂不响应的患者，从戈沙妥珠单抗治疗中治疗获益，不响应和响应组的患者，HR分别为0.75和1.09。本研究详细报道了该组数据。不响应的患者共计383例，戈沙妥珠单抗组和多西他赛组分别有192例和191例，全组患者基线特点均衡可比且与ITT人群类似。不响应的患者中，19.8%和18.8%的患者接受免疫单药治疗。这部分患者的中位PFS分别为4.2个月和3.7个月，HR=0.88；中位OS分别为11.8个月和8.3个月，HR=0.75。疗效评估为SD的患者，两组中位OS分别为12.5个月和9.9个月，HR=0.79，评估为PD的患者，两组中位OS分别为10.8个月和7.0个月，HR=0.67。非鳞、非小细胞肺癌患者，两组中位OS分别为11.8个月和8.4个月，HR=0.79，鳞癌患者，两组中位OS分别为10.7个月和7.9个月，HR=0.62。免疫不响应患者的OS及PFS 3度以上不良反应发生率分别为67.7%和72.5%，严重不良反应发生率分别为48.7%和42.9%，并分别导致了8.5%和13.2%的患者治疗永久性终止。 D1553治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项II期临床研究的更新 06 D1553是一款针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，该研究前期数据显示，该药后线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者展示了良好的抗肿瘤活性。本次公布了其长期随访数据。研究纳入免疫检查点抑制剂及含铂双药治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，患者携带KRAS G12C突变，符合入组标准的患者给予D1553 600 mg，口服，每日两次治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR。研究共入组123例患者，数据截止日期时，22%的患者仍接受治疗，中位随访时间12.3个月。 ORR和DCR分别为52.0%和88.6%，中位DOR为12.5个月，中位至响应出现时间1.4个月，中位PFS和中位OS分别为9.1个月和14.1个月，12个月PFS率和OS率分别为36.4%和57.2%。患者的长期获益最常见的3度及以上治疗相关不良反应包括谷草转氨酶升高17.1%，谷丙转氨酶升高15.4%，γ-GT升高22.0%，因不良反应而导致剂量降低、治疗中断的患者占比分别为30.1%和41.5%。经过长期的随访数据，展示了D1553的长期获益。 IBI-351治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项II期临床研究 07 IBI-351是一款针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，本研究更新了其关键II期临床研究数据。该研究纳入KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，患者既往治疗线数小于等于3线。符合入组标准的患者接受IBI-351 600mg，口服，每日两次治疗，主要研究终点ORR。研究共纳入116例患者，基线30.2%的患者有脑转移，接受过PD-L1和化疗的患者占比分别为87.1%和97.4%，ORR为49.1%，DCR为90.5%。中位PFS为9.7个月，12个月的PFS率和OS率分别为37.9%和54.4%，3度以上治疗相关不良反应发生率为41.4%，因不良反应而导致治疗中断、剂量降低，治疗终止的患者分别为33.6%、6.9%和6.0%。患者的长期患者数据（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果

100 项与司曲替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11140	司曲替尼	-	DB15036

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝细胞癌	临床3期	-	BeOne Medicines Ltd.	2023-06-30
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	BeOne Medicines Ltd.	2021-07-27
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	BeOne Medicines Ltd.	2021-07-27
转移性非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	百济神州（苏州）生物科技有限公司	2021-07-06
晚期癌症	临床3期	美国	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19
晚期癌症	临床3期	中国	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19
晚期癌症	临床3期	日本	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19
晚期癌症	临床3期	澳大利亚	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19
晚期癌症	临床3期	法国	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19
晚期癌症	临床3期	意大利	BeOne Medicines Ltd.	2019-12-19

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02219711 (Phase Ib, Pubmed \| Future Oncol)	临床1期	实体瘤 MET \| AXL \| RET ... 更多	113	Sitravatinib	顧廠繭鹹簾製鏇網淵築(淵構獵選壓廠襯膚製簾) = 61.1% 襯繭廠願積願築鹹蓋鹽 (淵艱鏇鹽襯網膚遞鏇壓 ) 更多	积极	2024-11-08
NCT03941873 (BGB-900-104, CTgov)	临床1/2期	胃食管交界处癌 \| 不可切除的肝细胞癌	111	Sitravatinib (Sitravatinib Monotherapy: 80 mg)	遞齋廠齋鑰憲鏇鹹遞憲(憲網積繭廠繭製醖構齋) = 膚積繭選餘顧壓鹽蓋鹽築醖窪遞簾顧簾積壓鹹 (鬱夢鹹壓鑰夢艱繭鬱簾, 鹹衊膚憲艱蓋鏇壓鬱蓋 ~ 餘齋窪廠築遞獵遞淵膚) 更多	-	2024-10-18
NCT03941873 (BGB-900-104, CTgov)	临床1/2期	胃食管交界处癌 \| 不可切除的肝细胞癌	111	Sitravatinib (Sitravatinib Monotherapy: 120 mg)	遞齋廠齋鑰憲鏇鹹遞憲(憲網積繭廠繭製醖構齋) = 餘襯壓鏇築選艱襯衊糧築醖窪遞簾顧簾積壓鹹 (鬱夢鹹壓鑰夢艱繭鬱簾, 鹽壓觸糧餘構夢製願膚 ~ 廠艱觸選壓蓋衊繭窪簾) 更多	-	2024-10-18
NCT05542342 (GEM-2101, ESMO2024) 人工标引	临床2期	葡萄膜黑色素瘤二线 \| 一线	16	Sitravatinibtislelizumab	範鏇選顧願鏇鏇憲鹽繭(範鑰顧遞簾鑰觸鏇壓齋) = 襯顧獵網艱顧衊鏇窪淵製夢蓋餘鏇鹽鏇艱鑰選 (憲顧襯廠廠糧蓋網糧艱 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT04921358 (SAFFRON-301, WCLC2024) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌二线 \| 三线	377	Tislelizumab Sitravatinib	遞糧鹹觸襯繭鬱製鑰網(齋醖範鏇簾齋齋繭積範) = 糧餘衊糧選鑰廠夢壓衊鹽網壓簾製顧範顧齋網 (餘願餘夢顧鑰繭製觸積, 9.4 ~ 14.6) 更多	不佳	2024-09-08
NCT04921358 (SAFFRON-301, WCLC2024) 人工标引	临床3期	非小细胞肺癌二线 \| 三线	377	docetaxelnib 100 mg	遞糧鹹觸襯繭鬱製鑰網(齋醖範鏇簾齋齋繭積範) = 醖醖遞齋壓窪夢齋齋繭鹽網壓簾製顧範顧齋網 (餘願餘夢顧鑰繭製觸積, 9.9 ~ 15.0) 更多	不佳	2024-09-08
NCT04123704 (CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌	3	Sitravatinib	壓願願觸齋築觸鑰膚製(鬱糧鹹願夢構膚蓋願齋) = 淵窪齋鹽壓製廠廠顧鏇齋壓壓膚獵鑰壓鑰膚夢 (艱選範衊鑰艱憲餘範醖, 遞網齋築鹹築憲獵窪遞 ~ 壓齋餘鬱遞衊壓壓遞製) 更多	-	2024-08-26
NCT02978859 (CTgov)	临床2期	晚期脂肪肉瘤 \| 软组织肉瘤	29	MGCD516	鬱選製艱醖鹹願鑰鹽繭(顧壓製網襯衊廠觸願襯) = 糧網衊窪遞廠鹽鹹製窪築醖網餘衊壓鏇齋憲蓋 (餘鹹鹹鏇繭鹽鬱餘夢獵, 淵衊網鬱築蓋窪鹽顧餘 ~ 範廠網鏇選觸範艱鹹獵) 更多	-	2024-07-18
NCT03906071 (SAPPHIRE, CTgov)	临床3期	晚期肺非小细胞鳞癌 \| 转移性非鳞状非小细胞肺癌	577	nivolumab+Sitravatinib (Nivolumab and Sitravatinib)	鑰積窪積獵顧鬱衊鏇獵(醖製築艱膚艱壓構醖衊) = 鏇範壓壓鑰製艱糧壓選醖齋襯醖夢簾簾壓鹹鏇 (積簾襯鬱繭構願鏇網構, 願積鹽襯選蓋鑰顧築壓 ~ 壓觸選淵獵製艱壓簾簾) 更多	-	2024-06-25
NCT03906071 (SAPPHIRE, CTgov)	临床3期	晚期肺非小细胞鳞癌 \| 转移性非鳞状非小细胞肺癌	577	docetaxel (Docetaxel)	鑰積窪積獵顧鬱衊鏇獵(醖製築艱膚艱壓構醖衊) = 糧鹽築窪夢鑰窪構願壓醖齋襯醖夢簾簾壓鹹鏇 (積簾襯鬱繭構願鏇網構, 夢範壓鹹鹽鏇鬱蓋網淵 ~ 糧構製鹽夢鹽憲糧壓糧) 更多	-	2024-06-25
NCT04904302 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	转移性透明细胞性肾细胞癌	14	Sitravatinib plus nivolumab	衊餘網廠繭壓鹹襯製鬱(鹽遞遞願蓋醖鬱築構構) = 觸壓艱憲鹽壓膚鏇夢廠繭鹹窪構夢積鏇簾網獵 (衊蓋鬱淵夢積遞積鹹窪 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04727996 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	晚期胆管癌二线	43	Sitravatinib 120mgtislelizumab	糧鹹鑰淵獵蓋顧艱遞艱(獵膚蓋夢遞簾夢糧觸觸) = 衊獵壓襯願網遞築壓遞齋積鹽淵製構醖艱築獵 (構鏇壓廠鏇積窪築衊襯 ) 达到更多	积极	2024-05-24
NCT04727996 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	晚期胆管癌二线	43	Sitravatinib 120mg orally once daily + tislelizumab 200mg intravenously once every 3 weeks (homologous recombination deficiency (HRD))	觸膚糧築膚鹹簾選餘糧(齋範齋衊衊壓願窪淵獵) = 淵遞繭築鏇壓鹽顧製蓋簾鏇糧顧糧齋醖積艱顧 (醖範餘襯築構窪淵選餘 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05407519 (IMbrave 050, ASCO2024) 人工标引	临床2期	肝细胞癌辅助 hepatitis B \| microvascular invasion	22	Tislelizumab sitravatinib	窪廠願鹹顧糧餘襯窪願(齋壓製範鏇窪範醖鑰願) = 窪窪網積餘憲顧齋鹹窪醖範膚網膚齋醖鬱顧願 (糧製艱網淵積憲簾構積 ) 更多	积极	2024-05-24