Sitravatinib

从本篇开始回答一个被广泛误用的测算问题：这条赛道的市场规模，能不能用「PD-1 市场规模 + VEGF 市场规模」相加来估计？ 本报告的答案是不能。相加法会同时犯两个方向的错： 系统性高估——VEGF 市场最大的一块（眼科）在机制与给药途径上根本不可及；PD-1 现有市场中已有相当比例本就与抗 VEGF 药物联用，相加构成重复计算；生物类似药与集采会同时压低两端的价格锚。 也会漏掉最难能可贵的纯增量——鳞状 NSCLC 这类传统抗 VEGF 禁忌人群、以及 MSS 型结直肠癌这类「冷肿瘤」，是相加法覆盖不到的。 本篇给出四条反对理由、一条反向修正、五种算法对照，以及自下而上的三情景测算（核心口径：全球峰值约 626 亿美元，区间 243–1,150 亿美元，未做证据风险调整）。 本篇对应报告第四章与第八章 8.1–8.8。四、【专章】市场规模能否用「PD-1 市场 + VEGF 市场」之和来估计？ 这是行业讨论中一个非常自然、也非常危险的直觉：既然这个分子同时打 PD-1 和 VEGF 两个靶点，那它的市场空间是不是就等于「PD-1 的市场」加上「VEGF 的市场」？**本报告的结论是：不能。相加法会系统性高估，同时也会漏掉最难能可贵的一部分增量。**下面给出完整的论证，包括三条反对理由与一条反向修正。4.1 为什么这个直觉有吸引力 相加法的吸引力来自三个看似合理的假设：双抗同时覆盖两个靶点的患者群；两个靶点各自的销售额是可查的公开数字；双抗「取代」两个单药，所以能拿到两份收入。问题在于，这三个假设每一个都不成立。4.2 反对理由一：VEGF 市场中最大的一块，在机制与给药途径上根本不可及 「VEGF 市场」这个口径里最大的单一组成部分，是眼科抗 VEGF 市场——湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞等适应症，用药方式为玻璃体腔内注射，药物只需在眼内局部中和 VEGF，剂量以毫克计。 而 PD-1/VEGF 双抗是静脉全身给药的大分子，用于肿瘤治疗。【判断】 全身给予一个携带 PD-1 结合臂的双抗去治疗眼科疾病，既无必要（局部注射已足够），也会带来完全不必要的系统性免疫激活风险。这一块市场规模与肿瘤双抗的可及市场毫无关系，相加法却把它整个算了进去。 注：本报告未对眼科抗 VEGF 市场规模作具体数字引用——因为一旦给出具体数字，极易被误读为「这部分市场应当被排除的金额」。此处仅作机制层面的定性排除，机制不可及即规模不可及，无需精确数字。4.3 反对理由二：PD-1 市场中已有相当比例本就与抗 VEGF 联用，相加构成重复计算 这是相加法最致命的问题。当前 PD-1/PD-L1 单抗的销售额中，有相当大一部分本来就来自「PD-(L)1 + 抗血管生成药物」的联合方案——也就是双抗要取代的那个方案本身。 瘤种 当前标准方案（含 PD-1/PD-L1 + 抗血管） 对相加法的含义 肝细胞癌（HCC）1L 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（IMbrave150） 这部分销售额已同时计入 PD-1 市场与 VEGF 市场，相加即重复计算 肾细胞癌（RCC）1L 帕博利珠单抗 + 阿昔替尼 / 仑伐替尼；纳武利尤单抗 + 卡博替尼 同上。且这里用的是口服 TKI，不是抗 VEGF 抗体 非鳞 NSCLC 1L IMpower150 方案（阿替利珠 + 贝伐珠 + 化疗）已获 FDA 批准 同上。双抗若进这一人群，拿到的是方案内的份额，不是两份收入 中国肿瘤临床实践 贝伐珠单抗 2025 年医院端销售额 147.0 亿元，居抗肿瘤药单品第一 中国是全世界抗 VEGF 药物最便宜、最可及的大市场之一，双抗要替代的不是昂贵的贝伐珠，而是年费用可能仅数千至数万元的贝伐珠类似药 重复计算的经济学本质 双抗在 L1 类适应症（HCC、RCC 等）中的商业逻辑是**「用一个分子替代现在两个分子的收入」**，而不是「拿到两个分子各自的收入」。相加法把「替代」当成了「叠加」，这在数学上等于把同一个患者年算了两遍。4.4 反对理由三：价格锚会同时坍塌，相加用的是「今天的价」而非「双抗上市时的价」 相加法隐含着一个未被检视的前提：PD-1 与 VEGF 两个市场的当前价格水平会延续到双抗上市时。这个前提与已知事实冲突—— · Keytruda 美国化合物专利 2028-12-31 到期，欧洲 SPC 至 2030 年中、日本至 2031 年底；生物类似药在美实际上市普遍预期 2029–2030 年。PD-1 单抗的价格锚将随之下移。 · 贝伐珠单抗生物类似药已在中国形成 13 家竞争格局，2025 年医院端销售 147.0 亿元，且 2026 年单抗类生物制剂集采规则意见稿已流出，7 个单抗品种（含贝伐珠）纳入筹备，2025 年 7 品种合计销售 340.8 亿元、贝伐珠单抗占 43%。 · IRA（通胀削减法案）医保谈判定价 2028 年 1 月生效，进一步压低美国市场的净价水平。 【判断】 双抗真正上市放量时，它面对的竞争格局是「便宜的 PD-1 生物类似药 + 更便宜的贝伐珠类似药」这个组合。这意味着双抗相对「两个便宜单药联用」的溢价空间被双向压缩。用一个形象的对比：在中国，PD-1/VEGF 双抗要替代的不是 2299 元/支的贝伐珠原研，而是已经被集采与类似药打到极低价格的替代方案。4.5 反对理由四：VEGF「市场」里有一大部分是口服 TKI，与双抗是竞争关系而非叠加关系 在讨论「VEGF 市场规模」时，常见的做法是把抗 VEGF 抗体（贝伐珠、阿柏西普、雷珠单抗）与口服多靶点 TKI（安罗替尼、仑伐替尼、索拉非尼、阿昔替尼、卡博替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼）加在一起，统称为「抗血管生成药物市场」。 这在测算双抗市场时是错的。 这些 TKI 与 PD-1/VEGF 双抗在同一适应症上是直接竞争关系——例如 RCC 1L 的「帕博利珠 + 阿昔替尼」，双抗若胜出，拿到的是这个方案的份额，而不是在它之外再加一份收入。把竞争者算进自己的可及市场，是市场测算中最典型的错误之一。4.6 反向修正：相加法会漏掉最难能可贵的「纯增量」 到这里为止的论证都在说「相加法高估」。但完整的方法论必须同时指出它的低估项，因为这部分恰恰是这条赛道最值得关注的地方。 增量类型 具体人群 为什么相加法覆盖不到禁忌人群打开 鳞状 NSCLC、中央型肺癌（邻近大血管）、有咯血史的患者 贝伐珠单抗在这类人群中因严重出血风险属于禁忌/慎用。若双抗因「肿瘤局部富集、外周 VEGF 抑制较轻」而能安全进入，这是PD-1 市场与 VEGF 市场都不曾覆盖的全新患者池。注意：这目前仍是机制假说，需 III 期安全性数据验证。【判断】冷肿瘤转化 MSS/pMMR 结直肠癌（占 CRC 约 95%）、胰腺癌 PD-1 单抗在这类人群中基本无效，因此这些患者从来没有被计入 PD-1 市场；抗 VEGF 单药也不构成标准治疗。若双抗能把「冷肿瘤」转化为「对 IO 有应答」，这是纯增量。全球 MSS CRC 可及人群池约 91.5 万人/年、胰腺癌约 30.7 万人/年（均为【本方法假设】推导），量级可观但目前无任何 III 期证据支持。【判断】前线化与疗程延长 从后线推进到 1L、与 ADC 联用成为标配 PD-1 市场的历史收入结构基于当前的线数分布。若双抗把治疗线数前移、或与 ADC 联用显著延长疗程，同一患者的人年贡献会上升。【判断】 净效果判断：为什么本报告不给「相加法高估多少倍」这个数字 本报告不给「高估多少倍」这个数字，因为它缺少算式支撑。① 四条高估理由针对的是「相加法」这个算法，不是针对这个赛道的规模。 它们能推出「不能用相加法」，推不出「高估多少倍」——因为要想出倍数，必须先承认相加法的输出是一个有意义的起点，而本章前半部分的论证恰恰是在否定这个起点。 ② 把「已证实的存量」与「未证实的上行」放在天平两端称不出重量。 高估项（眼科 VEGF、重复计算、TKI 竞争）都是账面上已经存在的钱；低估项（禁忌人群、冷肿瘤、前线化）尚无一项被 III 期证实，今天能计入的值只能是 0。 这个对比能说明「方向上偏保守」，给不出一个倍数。 ③ 本报告自己的测算已经否定了「双抗峰值必然小于 PD-1 单抗」这个隐含结论。 按第 8.5 节中枢情景，PD-1/VEGF 双抗的理论峰值约 626 亿美元，高于 PD-(L)1 单抗 2024 年全球市场 525 亿美元。而这个超出不是靠上述三条低估项换来的（它们没有进中枢），而是由渗透率假设与年费假设决定的。（两组数字的口径差异见 8.8 节。）4.6.1 直接回答一个判断：双抗的市场规模会不会超过 PD-1 单抗？ 这是一个值得正面回答的问题，因为它是本报告被反复追问的核心。把这个问题拆开看，它其实是两个完全不同的命题，前一个可以拿数据核对，后一个要靠情景测算才能回答。 命题 性质 核对结果命题 A（疗效条件） ：存在 PFS HR ≈ 0.5–0.6、且 OS 达到统计学显著阳性的双抗方案事实命题 ，可直接核对成立。  HARMONi-2：PFS HR 0.51、OS HR 0.73（0.57–0.95），p=0.009；HARMONi-6：PFS HR 0.60、OS HR 0.66（0.50–0.87），单侧 p=0.0017（越过预设边界 0.0049）。两项均已达统计学显著，落在命题所述的 HR 区间内命题 B（市场推论） ：既然 A 成立，双抗的市场规模就会超过 PD-1 单抗推论命题 ，不能由 A 自动导出在自下而上模型里，答案是「取决于渗透率假设」。  市场份额 = f（患者数、渗透率、年费、疗程），疗效只通过渗透率这一个环节进入模型。因此 A 成立提高了渗透率取值的合理性，但不能直接换算成金额——中间那座桥见 8.9 节 所以答案是：会，但请务必看清「会」是怎么来的 按本报告中情景（8.5 节，渗透率 30%），双抗理论峰值约 626 亿美元，高于 PD-(L)1 单抗 2024 年 525 亿美元——在这一点上，情景测算的结果支持「会超过」的判断。 但必须诚实说明驱动项：这个超出来自 30% 的渗透率假设与 9 万美元 / 12 万元的年费假设，而不是疗效数据自动换算出来的。把渗透率换成 15%，同一套模型的输出就跌到约 243 亿美元，结论立刻翻转为「小于」。这正是为什么必须给情景测算、而不能给单点判断——「会不会超过 PD-1 单抗」在本模型的框架内是一个由假设决定的变量，不是一个由数据决定的事实。 【判断】把话说完整：疗效是这个市场能否做大的必要条件（没有它，渗透率再高的假设也无法兑现），但不是充分条件（有了它，仍然要走「疗效 → 临床指南推荐 → 医保准入 → 实际处方份额」这一段路）。第 8.9 节做的「HR → 份额」桥接，就是把这段路拆成可讨论、可替换参数的几个步骤。4.7 正确的方法论：自下而上 SOM，而非自上而下相加 本报告采用的方法是逐适应症自下而上（bottom-up）测算，公式为： 某适应症峰值年销售 = 年新发 × ①晚期/可系统治疗比例 × ②IO 适用比例 × ③双抗峰值渗透率 × ④疗程系数 × ⑤年治疗费用 这个公式天然避免了相加法的四个错误：它以适应症为单位而非以靶点为单位，因此不会把眼科算进来；它的分母是患者数而非现有药物销售额，因此不存在重复计算；它的价格参数是可设定情景变量而非沿用当前价格，因此能反映价格坍塌；它通过对「MSS CRC、胰腺癌」等适应症单独设参，把纯增量显式地算进来。 注：本方法的局限也必须说明：①–⑤ 五个参数全部是假设而非事实，其中渗透率 ③ 与年费 ⑤ 是敏感变量。改变假设即改变结论。本报告在第八章给出低/中/高三情景，读者可自行替换参数重算。4.8 五种算法的横向对照 算法 得到的数字 口径 本报告评价 A. PD-1 市场 + VEGF 市场（相加法） 约 550 亿美元以上（粗加已核验口径） 存量 PD-1/PD-L1 单抗市场 + 抗 VEGF 市场 ❌ 不推荐。系统性高估，含重复计算与不可及部分 B. 「2028 年近 700 亿美元」 约 700 亿美元实为 PD-(L)1 单抗整体市场 （2024 年 525 亿美元按 8% CAGR 外推至 2028 >700 亿），出自开源证券 2025-05-28 深度报告 ❌ 口径错误。被大量误引为「双抗自身市场」，务必纠正 C. 本报告自下而上测算 中枢约 626 亿美元（区间 243–1,150 亿美元）峰值年销售 口径（非特定年份当年值） ✅ 本报告采用。注意「峰值年销售」与第三方的「特定年份当年值」口径不同，不可直接比较 口径警告：峰值 vs 当年，这两个数字不能放在一张图上比 上表 B 行的「2028 年近 700 亿美元」是特定年份的市场规模；本报告自下而上得到的 626 亿美元，是稳态峰值年销售（通常出现在 2035 年前后）。当年规模与峰值规模之间存在一个爬坡过程，把两者直接对比会得出错误结论。本报告在第八章的图表中已对两者分列标注。4.9 【专题】「可乐组合」III 期接连失败 vs 双抗两项 III 期胜出——这证明了什么？ 默沙东（MRK.US）与卫材（4523.T）联合宣布：帕博利珠单抗（可瑞达 / K 药）联合仑伐替尼（乐卫玛）——即市场俗称的「可乐组合」——在针对 NSCLC 的两项 III 期研究 LEAP-006 与 LEAP-008 中，均未达到总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双主要终点。而同一时期，PD-1/VEGF 双抗在 HARMONi-2（依沃西单药 vs K 药单药）与 HARMONi-6（依沃西 + 化疗 vs 替雷利珠单抗 + 化疗）中双双达到统计学显著。一个自然的问题是：**这是不是「一个双抗分子」优于「PD-1 单抗 + 抗血管生成药物两个分子」的证明？**本节的回答是：**这是迄今最强的支持性间接证据，但仍然不是证明。**下面把证据摊开。4.9.1 事实层：抗血管生成 + PD-1 联用在 NSCLC 的完整战绩表 研究 设计（人群 / 对照 / 联用对象） 结果LEAP-006 （III 期，n≈748） 1L 转移性非鳞 NSCLC（EGFR/ALK/ROS1 阴性）；K 药 + 仑伐替尼 + 培美曲塞 + 铂类 vs K 药 + 培美曲塞 + 铂类 + 安慰剂双主要终点 OS 与 PFS 均未达到 。转述数据：mPFS 12.1 vs 9.5 个月（HR 0.88，0.74–1.04）；mOS 21.8 vs 22.1 个月（HR 1.05，0.88–1.26）；3–5 级治疗相关 AE 69.7% vs 55.6%；治疗相关死亡 21 vs 10 例LEAP-008 （III 期，n≈422） 含铂化疗 + 一种抗 PD-1/PD-L1 治疗后进展的转移性 NSCLC；K 药 + 仑伐替尼 vs 多西他赛双主要终点 OS 与 PFS 均未达到 LEAP-007（III 期，背景） 1L PD-L1≥1% NSCLC；K 药 + 仑伐替尼 vs K 药单药未达到主要终点 SAPPHIRE（III 期，背景） 经治非鳞 NSCLC；纳武利尤单抗 + sitravatinib（口服 TKI）vs 多西他赛OS 未达到IMpower150 （III 期，关键反例） 1L 非鳞 NSCLC 四臂设计；arm B = 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 vs arm C = 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇arm B 达到 PFS 与 OS 。但注意：arm A（阿替利珠 + 化疗，不含贝伐）vs arm C 未达 OS——即「PD-1 + 抗 VEGF + 化疗」在该研究中有阳性先例，不能一概而论说这类联用必然失败 注：来源：默沙东 / 卫材联合新闻稿（LEAP-006、LEAP-008 原文表述为「did not meet its dual primary endpoints of overall survival (OS) and progression free survival (PFS)」）；LEAP-006 的具体数值为新闻稿与会议披露的转述口径。IMpower150 四臂结果见其主发表（NEJM 2018；Lancet Oncol 2019 更新）。本表只列 NSCLC；可乐组合在肝癌（LEAP-002）、肾癌等瘤种亦有未达主要终点的记录，不在本节展开。4.9.2 对照层：双抗胜出的两项试验，与失败的 LEAP 差在哪里 最接近的一组可比对，其实是 HARMONi-2 vs LEAP-007：两者都是「1L PD-L1 阳性 NSCLC、在 K 药单药基础上做加法」，一个是把 K 药换成双抗（单药头对头），一个是在 K 药上加仑伐替尼。前者 OS HR 0.73 显著胜出，后者失败——同为「针对 K 药单药的改造」，方向相反。 维度 LEAP-006 / LEAP-007 / LEAP-008（失败方） HARMONi-2 / HARMONi-6（胜出方） 改造方式 在 PD-1 单抗之外加一个多靶点 TKI（仑伐替尼，靶点含 VEGFR1–3/FGFR/PDGFR/KIT/RET）一个分子同时打 PD-1 与 VEGF 两个靶点 （VEGF 臂为抗体/纳米抗体级别选择性） VEGF 通路的打击方式 抑制受体（VEGFR）激酶 + 兼打多个旁路靶点，脱靶毒性来源多 中和配体（VEGF-A），表位与剂量可设计；毒性谱相对可预期 毒性叠加两药毒性叠加 ：LEAP-006 的 3–5 级 TRAE 69.7% vs 55.6%，治疗相关死亡 21 vs 10 例 Fc 沉默 + 双抗设计试图规避叠加毒性；HARMONi-2 ≥3 级 TRAE 29.4% vs 对照 15.6%（见 6.2） 对照与人群 LEAP-006 对照为 K 药 + 化疗（非鳞）；LEAP-007 对照为 K 药单药；LEAP-008 对照为多西他赛（后线） HARMONi-2 对照为 K 药单药（1L PD-L1≥1%）；HARMONi-6 对照为替雷利珠 + 化疗（1L 鳞状） 证据性质 III 期、随机对照、双主要终点均未达到 III 期、随机对照、越过预设统计学边界4.9.3 结论层：这是哪一级证据？ 结论：强支持性间接证据，不是证明 ✅ 它支持的：① 「在 PD-1 单抗上加一个抗血管生成药物」这条路，在 NSCLC 已经积累了四项 III 期失败（LEAP-006/007/008、SAPPHIRE）——失败不是偶然；② 双抗在同一时期、同类人群的两项 III 期全部胜出，且唯一的机制差异就是「两个分子换成一个分子」——跨试验一致性指向分子形式本身，而非某个试验的运气。 ⚠️ 它不能支持的：① 没有任何一项试验是「双抗 vs PD-1 + 抗 VEGF 联用」的头对头——所有比较都是跨试验、跨人群、跨地域的；② LEAP 系列失败的具体原因（毒性叠加、多靶点 TKI 的脱靶毒性）不能自动归因为「抗 VEGF 通路无效」——IMpower150 的 arm B 恰恰证明「PD-1 + 抗 VEGF + 化疗」可以阳性；③ 因此「双抗优于联用」目前是被间接证据强烈支持的机制假说，不是被证明的事实。 【判断】真正的证明只能来自一种试验：双抗 vs 「PD-1 单抗 + 抗 VEGF 药物」的头对头——截至 2026-10-08，没有任何一家公司在做这个试验（各家都在做双抗 vs PD-1 单抗 ± 化疗）。在这一天到来之前，本报告把这条证据链定位为：支持渗透率假设取值的旁证（它提高了 8.9 节 HR→份额桥接中折损因子取上沿的合理性），而不是结论本身。 【判断】对本报告测算的含义：这条证据链不改变第八章的情景结构（渗透率仍是决定性假设），但它回答了 4.6.1 遗留的半个问题——双抗相对「PD-1 + 抗 VEGF 联用」的竞争优势，最可能首先体现在耐受性驱动的可治疗人群宽度上（LEAP-006 有 21 例治疗相关死亡 vs 对照 10 例；双抗在鳞状人群 HARMONi-6 中未见同类信号）。这正是 5.7 节「L5 禁忌人群打开」假说与 8.10 节适应症扩展情景的临床注脚。 同一逻辑还有一条更硬的旁证，可以做定量：本节之所以只能用「跨试验一致性」论证，是因为大多数适应症没有「PD-1 单抗在同一人群的对照数据」。但 EGFR-TKI 耐药非鳞 NSCLC 是唯一的例外——KEYNOTE-789 与 HARMONi-A 的人群与化疗骨架一致，差异只在加法不同。这使该人群成为全报告唯一可以做「锚定间接比较」的地方，定量结果为：PFS 间接 HR 0.58（0.40–0.82，不跨 1）、OS 0.88（0.64–1.21，跨 1）——即「双抗能做到、PD-1 单抗做不到」这个判断在 PFS 维度成立、在 OS 维度尚未成立。详细计算与方法限制见 6.4.4。4.9.4 头对头该跟谁比？——「对照选择」本身就是一个监管命题 本节开头那个问题的另一面，是一个更锋利的问题：「PD-1 单抗 + 抗血管生成药物」这种联合治疗并没有成为标准治疗（SOC），那么双抗还有什么必要去跟它做头对头试验？尤其在 LEAP 系列已经拿出四项 III 期失败数据之后。 这个问题必须拆成两层回答，因为**「要不要跟它比」与「要不要把它当作对照」是两件事**：前者是资源优先级问题，后者是监管合规问题。而后者有明确的成文规则。 第一层（规则层）：对照的选择不是可以自由裁量的，它由监管指南规定。 · ICH E10《临床试验对照组的选择》（2001 年起被 FDA 采纳）：当所研究的疾病已存在有效治疗时，对照组应选择「当前可获得的最佳标准治疗」，而不是任意一个历史上用过的方案——否则试验回答的将不是监管需要回答的问题。 · 美国 21 CFR 314.126(b)(2)(iv)「活性治疗同期对照（Active treatment concurrent control）」：明确规定当所治疾病使用安慰剂或不治疗会违背患者利益时，试验药应与已知的有效治疗比较，并须采用能够「对药物效应作出定量评估」的设计。 · **这意味着：判定一个头对头试验该不该做，依据不是「这个方案有没有拿到过广泛的 SOC 称号」，而是「它在该试验所针对的人群与地区，是不是现行标准治疗」。**同一个联用方案，在 A 人群是 SOC、在 B 人群可能完全不是——两者必须分开判定。 第二层（事实层）：把「PD-(L)1 + 抗 VEGF」这个笼统类别拆开，结论完全不同。 具体方案（不是类别） 在该人群是否已是标准治疗 判定依据阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 紫杉醇 （ABCP 四药）是 ——1L 转移性非鳞 NSCLC、无 EGFR/ALK 驱动突变FDA 已于 2018-12-06 正式批准 该四药组合用于此适应症（基于 IMpower150，NCT02366143，n=1202，1:1:1）。在 ITT-WT 人群（n=1045）中，四药组 vs 贝伐珠 + 化疗组：mOS 19.2 vs 14.7 个月（HR 0.78，95% CI 0.64–0.96，p=0.016）；mPFS 8.5 vs 7.0 个月（HR 0.71，0.59–0.85，p=0.0002）；ORR 55% vs 42%帕博利珠单抗 + 仑伐替尼 （可乐组合）不是 ——任何瘤种均未被批准为 NSCLC 的标准治疗四项 III 期未达主要终点 ：LEAP-006（双主要终点 OS 与 PFS 均未达）、LEAP-007、LEAP-008、SAPPHIRE；无任何监管机构批准该组合用于 NSCLC。因此它不构成合格的对照组，也没有值得为之专设头对头的临床理由依沃西 + 化疗 （PD-1/VEGF 双抗 + 化疗）在中国已成 1L 鳞状 NSCLC 的新标准 （HARMONi-6 读出后）；全球待 HARMONi-3 HARMONi-6 击败的正是中国实际使用的标准方案（替雷利珠单抗 + 化疗）——这正是它被接受为「新标准」的原因 把用户的判断放到正确的层级上 ✅ 用户判断成立的部分：「可乐组合」确实不是 SOC，因此没有必要专门为它设一个头对头。 一家公司把 III 期资源投在一个既未被批准、又已四次 III 期失败的联用方案上，在科学上没有必要、在监管上也不产生价值——监管关心的是「你比现行标准好多少」，不是「你比一个失败方案好多少」。⚠️ 需要修正的部分：「PD-(L)1 + 抗 VEGF + 化疗」作为一个机制组合，在特定的一个适应症上（1L 转移性非鳞 NSCLC、无 EGFR/ALK 驱动突变）已经是法定 SOC——FDA 在 2018 年就已批准。因此在那个适应症里，与它对比不仅「有必要」，而且是唯一被监管接受的对照。LEAP 系列的失败不能否证这一点（4.9.3 已说明：LEAP 失败的是「可乐组合」这个具体方案，而 IMpower150 的 arm B 恰恰是这类组合的阳性先例）。 **【判断】因此真正的问题不是「该不该跟联用方案比」，而是「该跟哪一个具体的联用方案比」。**答案由监管指南给出：跟该人群、该地区的现行标准治疗比。 这条规则恰好解释了本赛道四项关键试验的对照为什么各不相同——它们不是随意选的，每一个都对着「当地、当时、该人群的标准治疗」： 试验 对照臂 为什么是这个对照（即该人群当时的 SOC）HARMONi-2 帕博利珠单抗单药 1L PD-L1 TPS≥1% NSCLC 的一线标准是免疫单药（PD-L1 高表达人群不加化疗）HARMONi-6替雷利珠单抗 + 化疗 1L 鳞状 NSCLC 的中国标准方案——替雷利珠是中国使用最广泛的 PD-1 单抗。注意：这里用的正是「PD-1 单抗 + 化疗」这个 SOC；抗 VEGF 在这个人群仍是禁忌的，所以对照里没有贝伐珠——这就是「按人群取 SOC」的直接体现。HARMONi-3帕博利珠单抗 + 化疗 1L NSCLC 的全球标准方案（K 药 + 化疗）。双抗在此要证明的是「在中国成立的优势能否在全球人群复现」HARMONi-A / 全球 HARMONi化疗单药这条最值得注意 ：EGFR-TKI 耐药人群中，PD-1 单抗 + 化疗并不是 SOC——因为 KEYNOTE-789 已同步证明「在该人群加帕博利珠单抗」两个终点均未达显著，未被批准。因此该人群的标准治疗仍是铂类 + 培美曲塞化疗，双抗的对照也就只能是化疗。换言之：HARMONi-A 之所以能用「化疗单药」作对照，本身就说明监管与临床都认定「该人群加 PD-1 单抗无获益」——这才是 4.9.1 那张战绩表之外、更硬的一层证据。 【判断】把这张表与 4.9.3 的结论合起来读，可以得到一个比「双抗能不能赢」更可靠的观察框架：对照选择是监管规则的下游产物，因此「某项试验用了什么对照」本身携带信息——HARMONi-6 敢用替雷利珠 + 化疗，说明双抗是在正面挑战已成立的 SOC；HARMONi-A 只能用化疗单药，说明该人群的 SOC 本来就低（PD-1 单抗在这里不成立）。这两件事放在一起，比任何跨试验的 HR 对比都更能说明「双抗的定位在哪里」。 最后回到资源优先级：如果一家公司真的想证明「一个分子优于两个分子」，最严格的设计确实是双抗 vs 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗（那个已获批的四药组合），——但这一试验截至目前没有任何一家公司在做，原因很实际：该四药组合只在一个适应症获批，市场规模有限，而它要求的样本量足以独立支撑一个 III 期。*因此本报告把「一个分子优于两个分子」继续定位为被强烈支持的机制假说（详见 4.9.3），而不是已被证明的事实。 🔴 并且必须标明它的层级：「一个分子优于两个分子」是*次轴，不是主轴——本赛道的主轴是「双抗能否迭代 PD-1 单抗」，它由 HARMONi-2 / -6 正面回答、由 HARMONi-3 待验证（见核心结论（1））。次轴只在象限 Ⅰ（SOC 本就是 PD-(L)1 + 抗血管的 HCC / RCC / 非鳞 NSCLC）里才是真实的商业问题；把它当成本赛道的第一道分水岭，就会把估值框架从「PD-1 收入池的换代权」错误地缩成「一小块存量市场的份额之争」。八、市场规模测算：自下而上的三情景（上）8.1 存量市场锚点 图 15　市场规模口径辨析：同一条赛道的数字，取决于你把口径切在哪一层 数据来源：左：开源证券（2025-05-28）、海通国际（经新浪财经 2025-06-04 转述）；右：中国 PD-1 市场的两个二手口径。左图含实际值与预测值，两图口径互不相同，不可跨口径直接比较。 品种 / 口径 年份 销售额 来源Keytruda（帕博利珠单抗） 2025316.8 亿美元 （+7%）；占 Merck 全年总收入 650 亿美元的 48.7% theraradar 引用 Merck 10-K FY2025；另一口径 CPHI 报 316.8 亿 → 两源一致（量级） Keytruda 2024 295 亿美元 drugpatentwatch 引用 Merck 年报；开源证券，多源一致Opdivo（纳武利尤单抗） 2025100 亿美元 BMS 2025 key factsImfinzi（度伐利尤单抗） 2025 约 60.6 亿美元 PatSnap（「单一来源」）Tecentriq（阿替利珠单抗） 2025 CHF 3,566M（+3% CER） Roche 2025 年报Avastin（贝伐珠单抗） 2025 CHF 973M（-17% CER，生物类似药侵蚀） Roche 2025 年报 全球 PD-1/PD-L1 单抗合计 2024525 亿美元 （+12.3%；2021–2024 CAGR 16%） 开源证券（2025-05-28）基于各公司财报加总（单一机构口径） 全球 PD-1/PD-L1 单抗合计 2025 约 520–620 亿美元 regulatoryimpact / PatSnap（区间口径，「需核实原文」） 中国贝伐珠单抗（含类似药） 2025147.0 亿元 （医院端，居抗肿瘤药单品第一） 摩熵医药全终端医院销售数据库，经中国医药创新促进会与 21 世纪经济报道（2026-09-21）引用 中国 PD-1 市场 2024 约 350 亿元（+18%） Frost & Sullivan，二手引用，「需核实原文」8.2 Keytruda 专利到期（LOE）时间表：这是整条赛道的「需求创造事件」 市场 到期 / 保护届满时点 说明美国 化合物专利 2028-12-31（另有两项同族专利至 2029）；FDA 生物制品独占期约至 2026-09生物类似药实际上市普遍预期 2029–2030 年，而非专利到期当日 欧洲（法/德/意/西）、英国 SPC 至 2030 年中 日本 专利期延长至 2031 年底 中国2028 韩国 2028-06-13（另有制剂专利至 2032-03-29） 美国 IRA 定价生效2028 年 1 月 截至 2026-04，追踪到 14 项帕博利珠单抗生物类似药在研临床试验，涉及 8 家公司（Samsung Bioepis SB27、Amgen ABP 234、Sandoz GME751、Celltrion CT-P51、Formycon/Zydus FYB206、mAbxience MB12、复宏汉霖 HLX17、Alvotech/Dr.Reddy's AVT32）。Sandoz III 期已完成；巴拉圭（2025-08）、越南、约旦已有非原研产品获批/上市。尚无 FDA 批准的帕博利珠单抗生物类似药。 LOE 对本赛道是双刃剑 【判断】一方面，它是需求创造事件：MNC 需要在 2028–2031 年前后用一个可辩护的「下一代 IO 骨架」接住 K 药的收入池，这解释了 2024–2026 年集中发生的超大体量授权。 另一方面，生物类似药上市后 PD-1 单抗的价格锚会大幅下移，这会压缩双抗相对单抗的溢价空间。【判断】这是目前市场讨论最少、但影响最大的负面变量之一。8.3 测算方法与全部假设 测算公式：某适应症峰值年销售 = 年新发 × ①晚期/可系统治疗比例 × ②IO 适用比例 × ③双抗峰值渗透率 × ④疗程系数 × ⑤年治疗费用 编号 假设内容 取值 ① 进入晚期/转移性一线系统治疗的比例 肺癌 60%、结直肠 50%、胃 55%、肝 55%、乳腺 30%、宫颈 35%、肾 35%、子宫内膜 25%、胆囊 70%、食管 55%、胰腺 60% ①b NSCLC 占肺癌比例 / SCLC 占比 85% / 15% ①c NSCLC 中 EGFR 等驱动基因阳性比例 全球 25%、中国 40% ② 剔除禁忌/不接受治疗后仍适用 IO 的比例 75%（NSCLC 无驱动基因）、60%（EGFRm 耐药后二线）、95%（CRC MSS 单独计） ③ 双抗在该适应症 1L 的峰值渗透率低 15% / 中 30% / 高 45% （核心敏感变量；上调依据见 8.9） ④ 疗程系数（把「人数」折算为「治疗人年」） 0.7（隐含中位疗程约 8.4 个月） ⑤ 年治疗费用（净价，厂商确认收入口径） 全球（除中国）低 7 万 / 中 9 万 / 高 11 万美元；中国 低 9 万 / 中 12 万 / 高 15 万元人民币 ⑥ 汇率 1 USD = 7.1 CNY 注：以上 ①–⑥ 全部为【本方法假设】，不是事实。 依据为各癌种就诊分期的粗略经验分布与公开价格锚（美国 Keytruda list price 约 20 万美元/年「单一来源」、依沃西中国挂网 736 元/100mg），未经文献逐项核验。改变假设即改变结论。8.4 分适应症可及人群池 适应症 全球（万人/年） 中国（万人/年） 计算路径 NSCLC 1L（无驱动基因）94.940.6 248万 × 85% × 60% × 75% NSCLC EGFR-TKI 耐药后 19.0 13.0 全球 248×85%×25%×60%×60%；中国按 EGFRm 40% SCLC（广泛期 1L） 26.0 11.1 肺癌 × 15% × 70% HCC 肝细胞癌 1L 47.6 20.2 × 55%CRC 结直肠癌（MSS/pMMR）91.5 24.6 × 50% × 95%；注意：目前 IO 在 MSS CRC 基本无效，此池为「若突破」的上限 胃癌 1L 53.3 19.7 × 55% TNBC 1L 8.3 1.3 乳腺癌 × 12% × 30% 宫颈癌（复发/转移 1L） 23.2 5.3 × 35% 肾癌 1L 15.2 未检索到 × 35% 子宫内膜癌 10.5 未检索到 × 25% 胆道癌（仅胆囊，保守下限） 8.6 未检索到 122,491 × 70% 食管癌 1L 28.1 12.3 × 55% 胰腺癌 1L 30.7 7.1 × 60%合计（TAM 人群池）约 457约 155 部分癌种中国数据缺失，实际应更高 SAM 说明：若仅考虑「已有 III 期或注册临床证据支持的适应症」（NSCLC 1L、EGFR-TKI 耐药、SCLC、HCC、TNBC、宫颈），SAM 人群池约 219 万人/年（全球）、约 92 万人/年（中国）。CRC（MSS，91.5 万人）不计入 SAM——它与本节「CRC MSS 属理论 TAM 而非当前可及市场」的定性一致。【判断】 CRC MSS 与胰腺癌属于「理论 TAM 但当前无证据」部分，二者合计约 122 万人/年。8.4.1 一个必须先说清的口径：457 / 155 万人是「2022 年快照」，而发病人群仍在增长 上表的发病率基数来自 GLOBOCAN 2022（IARC）与国家癌症中心随其同步发布的中国数据（2024-02 发布）。这是一个静态快照。 而本报告的峰值年设在 2035 年前后——中间隔着 13 年。因此必须回答一个问题：这 13 年里，发病人群是在增长还是在下降？ 口径 全球年新发（万例） 相对上一行 来源与前提GLOBOCAN 2022 （本报告采用）约 1,998 — IARC；CA: A Cancer Journal for Clinicians「Global cancer statistics 2022」GLOBOCAN 2024 （最新）约 2,064+3.3%（2 年，约 +1.64%/年） Sung H, et al. CA Cancer J Clin 2026;76:e70090（DOI 10.3322/caac.70090，2026-07-08 在线）2050 年预测约 3,440 较 2024 +67%、较 2022 +72%前提是「年龄别发病率不变，仅计入人口增长与老龄化」 ——即纯人口学驱动，不含任何发病率上升假设。隐含 CAGR 约 1.96%/年 结论：方向是确定的——增长，不是下降。 而且这个增长不是「人们更容易得癌」的推论，而是人口结构本身的结果：GLOBOCAN 的 2050 预测把年龄别发病率锁死在当期水平，只让人口规模与年龄结构变化，结果仍然是 +67%。这是所有已发表的癌症负担预测里最保守的一种假设。 · 这对本报告意味着什么（量化）：按上述两个增速分别外推到峰值年（2022 → 2035，13 年），人群基数应上修 约 +24%（按 2022→2024 实测的 1.64%/年）到 +29%（按 2022→2050 预测隐含的 1.96%/年），本报告取 +25% 作为中性值。也就是说，457 万 / 155 万人这一基数，在峰值年应约为 571 万 / 194 万人。 · 必须同时说明的反向因素：① 部分癌种的年龄标准化发病率确实在下降——胃癌、宫颈癌在多个高收入国家持续下行（幽门螺杆菌与 HPV 防控）、肺癌在男性吸烟率已见顶的国家下行；本报告的 13 个池里胃癌与宫颈癌占比不低，这一层是向下的。② 但「率下降」不等于「人数下降」——GLOBOCAN 的 2050 预测已经把「率不变」作为前提，绝对数仍然 +67%，说明人口老龄化的推力大于率下降的拉力。③ 本报告只算「年新发」这个流量、不算患病人数这个存量，且疗程系数 0.7 是按 PD-1 单抗的用法设的假设；若早诊早治使晚期患者生存延长，疗程系数还会上行——那是另一个独立的上行变量，本报告未计入。 · 中国端同样在增长：国家癌症中心数据经媒体转述为 2025 年新发恶性肿瘤约 482.47 万例、死亡约 257–260 万例（「需核实原文」；另有一份《2025 中国癌症负担报告》口径为约 457 万，两个数字的年份与口径不一致，本报告同时列出不作取舍）；国家癌症中心另一处转述称「新发癌症病例从约 200 万/年增加到超 480 万/年」。无论取哪个口径，中国的方向也是上升。 一个必须披露的口径混用：626 亿美元是「2022 年人群 × 2035 年价格与渗透率」 ① 本报告的三情景是混合年份口径——人群用 2022 年快照，价格与渗透率用 2035 年峰值年的假设。严格说，这两者不应相乘。② 本报告为什么不改？ 两条理由：一是 457 / 155 万是贯穿全篇的锚——8.6 的 9% vs 34%、8.7 的口径对照、8.8 的四层差异、8.11 的 50,000 次模拟全部以它为基准，改基数会牵动全篇并引入新的不一致；二是 上修人群基数与下调渗透率会部分相互抵消，只动一个而另一个不动，反而会夸大结论。 ③ 因此正确的读法是：626 亿美元 = 「低估的患者池 × 中性的渗透率」。 它是一个偏保守的组合，不是中性组合。读者若要把人群基数换到峰值年，可直接对全篇所有峰值数字乘 1.25——因为本模型对人群规模是线性的。8.12 的第 ⑤ 档给出了这个换算后的结果（约 1,480 亿美元）。8.5 峰值销售三情景 情景 渗透率 全球（除中国）年费 中国年费 全球（除中国）峰值 中国峰值 合计峰值（美元）低 15% 7 万美元 9 万元 约 222 亿美元 约 146 亿元（≈21 亿美元）约 243 亿美元中（中枢）30% 9 万美元 12 万元 约 571 亿美元 约 391 亿元（≈55 亿美元）约 626 亿美元高 45% 11 万美元 15 万元 约 1,046 亿美元 约 732 亿元（≈103 亿美元）约 1,150 亿美元 计算过程（中情景示例，可逐步复算）：除中国可及池 ≈ 457 − 155 = 302 万人 → 302 × 30% × 0.7 ≈ 63.4 万治疗人年 × 9 万美元 ≈ 571 亿美元；中国 ≈ 155 × 30% × 0.7 ≈ 32.6 万治疗人年 × 12 万元 ≈ 391 亿元（≈55 亿美元）。海外 571 亿美元 + 中国 55 亿美元 = 626 亿美元。 注：口径一致性说明：本节三情景统一按「TAM 457 万人、中国 155 万人、汇率 7.1、疗程系数 0.7」计算并取整；读者可用表中参数逐项复算（中情景已在上方给出全过程）。生成脚本内置 assert_scenario_consistency() 闸门，确保「表格里的数字复算不出来」这类缺陷在出稿前被拦下。 三情景的四个必须说明的点 ① 30% 是「全部纳入适应症的统一值」，不是「1L NSCLC 专项份额」。 本模型对 13 个适应症池一律采用 30%，因此中枢情景中隐含了「双抗在核心市场（含 1L NSCLC）达到约 30% 级别渗透率」的假设。该假设未区分各适应症的证据成熟度——HCC（已有 PD-(L)1 + 抗 VEGF 方案可替代）与 MSS CRC（目前无任何 III 期证据）在这张表里被赋予了同一个渗透率。若 OS 数据不能兑现或 FDA 收紧，低情景（约 243 亿美元）更可能。② 中枢值未做证据风险调整。 若按已有 III 期/注册证据的 SAM 口径（219 万人/年）以同样参数重算，中枢峰值约 273 亿美元（海外 ≈241 亿 + 中国 ≈32 亿），仅为 TAM 口径的约 44%。626 亿美元应读作「未风险调整的理论上限」，不是可实现销售的预测。③ 最敏感变量是渗透率与年费：渗透率从 15% → 45%，峰值从 243 亿 → 1,150 亿美元，相差约 4.7 倍。这意味着任何精确到小数点后的市场规模预测，都是虚假的精确。④ 中枢取值 30% 的依据。 依据是 8.9 节的疗效类比测算：本报告实际疗效档（PFS HR 0.51–0.60、OS HR 0.66–0.73）对应的合理份额区间为 20–43%，本报告中枢取该区间中部附近 30%，15% 作为低情景。详见 8.9 与 8.10。 注：⚠️ 与 5.8 节「分层全景图」（图 2）的中国情景如何对齐？ 全篇有两处「中国三情景」，但不是同一套模型，不可混读： 图 2（5.8 节）：L1–L4 共四层 × 中国 × 年费 8 万元/年（医保后） × 分层渗透率（L1 15/30/45%、L2 12/25/38%、L3 10/20/32%、L4 8/15/25%），得 120.0 / 244.0 / 375.7 亿元。 8.5 本表：13 个适应症池（含 L5 层）× 中国 × 年费 12 万元 × 统一渗透率 15/30/45%，得 146 / 391 / 732 亿元。 差距的构成（以中情景为例）：391 ÷ 244 = 1.60 倍，其中年费假设差异（12 ÷ 8 = 1.50 倍）是主因，层级范围与渗透率结构合计贡献约 1.07 倍（1.50 × 1.07 ≈ 1.60）。两套模型各自内部自洽，差距来自假设不同，不是任何一套算错——但读者必须知道这一点，否则会误读为矛盾。 【判断】需要引用单一数字时，请以 8.5 本表为准：它是本报告正式的三情景，与 8.6（中国占比）、8.7（口径汇总）、第十章结论全部联动；图 2 的用途是展示「证据厚度与商业天花板反向分布」这一结构特征，不作为销售预测使用。8.5.1 哪一个假设最决定这个市场的大小？——单变量敏感度（图 16） 上表给出的是三个点。要回答「七个假设里哪一个最要命」，必须把每个假设单独拉到低值 / 高值、其余保持中枢，看峰值的摆动幅度——这即是龙卷风图。 图 16　市场规模单变量敏感度（龙卷风图）：哪一个假设最决定这个市场的大小 数据来源：口径与 §8.5 的公式完全同一套（海外可及池 302 万人 = 全球 457 万人减去中国 155 万人；疗程系数 0.7；海外年治疗费用 9 万美元、中国 12 万元；汇率 7.1）。每个条形只把该变量单独拉到低值或高值，其余六个变量保持中枢；橙色竖线为基准 626 亿美元。完整数据表（七项变量的低/高取值与摆动幅度）见 8.11.4。 三条读图要点：① 渗透率的摆动幅度为 626 亿美元，是第二大变量（疗程系数，268 亿美元）的2.3 倍——「渗透率是决定性假设」这句话，在本报告的量化口径下是成立的；② 年费类变量（海外 7–11 万美元、中国 9–15 万元）的摆动只有 250–300 亿美元量级，即使医保谈判降价三成，也改变不了结论的量级；③ 汇率是唯一方向相反的变量——人民币贬值会让中国收入折算成美元后变小，峰值反而略降。 【判断】这张图最实用的一点，是把「该盯什么」回答得很干净：值得盯的是临床头对头与监管结果（它们决定渗透率），不是定价传闻（它们只决定年费项）。任何一个精确到小数点后的市场规模预测，都是虚假的精确。 注：本图与 8.11 的关系：图 16 是单变量敏感度（一次动一个假设），回答「哪个假设最要命」；图 17 是七个假设同时随机化的模拟区间（50,000 次，P5 / P50 / P95 = 164 / 573 / 1,271 亿美元），回答「合起来可能的跨度有多大」。两图合读才完整；但两图给出的区间都不是统计学置信区间——理由见 8.11.5 的强制声明。8.6 一个反直觉但关键的结论：中国患者占约 34%，中国销售额只占约 9% 中枢情景下中国峰值约 391 亿元人民币（约 55 亿美元），占全球 626 亿美元的约 9%；而中国患者数在当前可量化口径下占全球约 34%。⚠️ 两个口径必须同时带上限定语：① 中国端有 3 个癌种（肾癌、子宫内膜癌、胆道癌）未检索到公开发病数据，故 34% 是下限，实际占比应更高；② 8.5 的计算把中国缺失的人口整块默认归入「海外」，低估中国、高估海外，故 9% 同样是下限。两者都会上修，量级落差（患者占比约为销售占比的 3.8 倍）不会因此消失。 这个 9% vs 34% 的落差，是理解本赛道所有交易经济性的钥匙 【判断】原因是中国定价约为美国的 1/5–1/8。 贝伐珠单抗已有 13 家生物类似药、2025 年医院端销售 147 亿元、且正面临单抗类生物制剂集采筹备；依沃西医保后挂网价 736 元 / 100mg（较医保前降 68%）。 结论：中国创新药出海的商业价值几乎全部在海外，而非本土。 因此评估这类资产时，「能否找到 MNC 伙伴 + MNC 是否全力推进」，比「中国销售团队有多强」重要得多。8.7 第三方预测引用与口径辨析 来源 时间 预测数字 真实口径 备注开源证券 《PD-1/VEGF 双抗有望成为千亿美金市场的基石用药》 2025-05-28 2028 年全球 近 700 亿美元 ⚠️ 实为 PD-(L)1 单抗整体市场（2024 年 525 亿美元按 8% CAGR 外推至 2028 >700 亿）市场上广泛流传的「700 亿美元」即出于此，但被大量误引为「双抗自身市场」。务必纠正。 Evaluate Pharma（经新浪财经 2025-06-04 转述） 2025 全球双抗药物市场 2030 年突破 800 亿美元 全部双抗（含 TCE、非肿瘤双抗等） 二手转述，「需核实原文」 海通国际（经新浪财经 2025-06-04 转述） 2025 全球 PD-(L)1 单抗市场：2019 年 240 亿 → 2023 年 520 亿 → 2028 年突破 900 亿美元 PD-(L)1 单抗 与开源证券口径方向一致 PW Consulting（pmarketresearch） 2026依沃西单品 ：2025 年 4.5 亿 → 2032 年 28.2 亿美元（CAGR 30.0%） 依沃西单品全球 「单一来源」，机构权威性弱，仅作参考 IQVIA / Goldman Sachs / Jefferies / 中金 / 中信 / 国泰君安 —未检索到 针对 PD-1/VEGF 双抗市场规模的公开第三方预测数字 — 已检索，无公开结果；不编造 口径汇总（避免混淆，请照抄这张清单） PD-(L)1 单抗市场：2024 年 525 亿美元 → 2028 年 700–900 亿美元全部双抗市场：2030 年 > 800 亿美元本报告自下而上测算的未风险调整理论峰值：中枢 约 626 亿美元（区间 243–1,150 亿美元，峰值口径；未按证据成熟度调整）；若按「适应症范围扩展」口径（8.10），中枢约 737 亿美元、上沿约 792 亿美元若按「全面覆盖 + 高渗透」口径（8.12），中枢约 1,030 亿美元、上沿约 1,180 亿美元（叠加峰值年人群基数后约 1,480 亿美元）⚠️ 上述口径全部为「未风险调整的理论峰值」，不可与第三方对「特定年份实际销售」的预测并列比较（差异见 8.8 第 ① 条） 第三方预测的正确用法（本报告的立场） ① 只用来做「量级校验」，不用来做「目标推断」。 第三方给出的规模数字与其测算口径、年份、瘤种范围高度绑定，换一个口径就换一个量级。 **② 任何引用第三方数字的场合，都必须同时写出：年份 + 瘤种范围 + 是否风险调整。**缺任何一项，这个数字就不能与另一个数字并列。8.8 626 亿美元与 PD-(L)1 单抗的 525 亿美元，能直接比吗？——四层口径差异 本节回答两个常被混为一谈的问题：**① 双抗峰值（626 亿美元）与 PD-(L)1 单抗市场（2024 年 525 亿美元）谁更大？② 这两个数字能不能互相印证？**答案分别是：① 626 已经略高；② 不能——量级接近是巧合，不是印证。 结论先行：量级接近是巧合，不是互相印证；四层口径差异一层都没有消失 626 亿美元与 525 亿美元之间，仍然隔着四层口径差异，只是各层的方向有正有负、凑巧抵消到同一量级。626 是「2035 年前后的稳态峰值年销售 × 只算 13 个瘤种的一线 × 未做证据风险调整」；525 是「2024 年已上市产品的当年实际收入 × 30 余瘤种 × 全部治疗线 × 上市后的真实净价」。两个数字一个向上、一个向下，恰好落在同一量级——这既不能读作「双抗市场 ≈ PD-(L)1 单抗市场」，也不能读作「双抗已经替代了单抗」。 四层口径差异： · ① 时间点不同，中间隔着一次 LOE。 525 亿美元是 PD-(L)1 单抗的 2024 年实际收入；626 亿美元是本报告测算的稳态峰值年销售（通常落在 2035 年前后）——相差约 11 年，而 K 药美国化合物专利 2028-12-31 到期正好落在这段时间中间。若纯按 8% CAGR 外推，PD-(L)1 单抗到 2035 年约 1,220 亿美元；但 LOE 之后生物类似药会把净价压下来（第九章风险 4 的判断是「净价可能腰斩」），因此全口径的 2035 年值可能显著低于这一数学外推，甚至低于 2024 年。****【判断】跨 11 年、跨一次专利悬崖的两个数字之间，不存在可以直接比较或互相印证的关系。 · ② 治疗场景不同。 本报告公式的第三项写的是「双抗在该适应症 1L 的峰值渗透率」——只算了一线。而 PD-(L)1 单抗的 525 亿美元里包含大量辅助 / 新辅助治疗（NSCLC 辅助、肾癌辅助、黑色素瘤辅助、三阴乳腺癌辅助等，这部分人群远大于晚期一线，而双抗目前完全未布局），以及 2L 及后线。这一层是 8.10 量化扩展的对象。 · ③ 瘤种范围不同——而限制来自「证据」，不来自「机制」。 PD-(L)1 单抗可及 30 余个瘤种；本报告 13 个池只纳入 晚期一线。 🔴 一类必须单独说明的瘤种：「黑色素瘤、dMMR/MSI-H 泛瘤种、Merkel 细胞癌」这类「对 PD-1 高度敏感、但 VEGF 依赖度低」的瘤种，不适合用「VEGF 依赖度低」为由排除在外——那是把「VEGF 依赖」这个调节变量误当成了准入条件。 按 5.1 的主轴（PD-1 应答为主轴、VEGF 依赖为调节变量）读：这些瘤种恰恰是 PD-1 应答最强的一层（象限 Ⅲ），而 PD-1 单抗在这一层卖得最贵、覆盖最广——如果双抗的定位是「迭代 PD-1 骨架」，那么这一层不是「拿不到」，而是「拿不到就等于换代失败」的主战场。【判断】真正把它们挡在 13 个池之外的，是「尚无 III 期证据」，不是「机制不成立」。 这是证据时点问题，会随试验推进而消失；把它当成永久性的机制天花板，会系统性低估赛道上限。8.13 按主轴重排了扩展池的选择逻辑。 · ④ 渗透率假设不同。 本报告中枢取 30%，意味着双抗在 1L 拿到 30% 的份额，其余 70% 仍是 PD-1 单抗 ± 化疗 / 贝伐珠 / ADC；而 PD-1 单抗在其优势人群（如 1L NSCLC 且 PD-L1 高表达）中的份额是 40–60% 量级。30% 这一取值来自 8.9 的疗效类比测算——它使「份额」这一层不再构成对双抗的系统性不利假设。 只动渗透率、年费固定为中性值（9 万美元 / 12 万元）的敏感度： 双抗在 1L 的峰值渗透率 海外峰值 中国峰值 合计峰值（美元） 对照 PD-(L)1 单抗 2024 年实际值 525 亿 8% 约 152 亿美元 约 104 亿元（≈15 亿美元） 约 167 亿美元 远小于15%（低情景） 约 285 亿美元 约 195 亿元（≈28 亿美元）约 313 亿美元 小于 25% 约 476 亿美元 约 326 亿元（≈46 亿美元） 约 521 亿美元基本持平30%（中枢情景）约 571 亿美元约 391 亿元（≈55 亿美元）约 626 亿美元略高于 40% 约 761 亿美元 约 521 亿元（≈73 亿美元） 约 834 亿美元 超过 2028E 区间下限（700 亿） 60% 约 1,142 亿美元 约 781 亿元（≈110 亿美元） 约 1,252 亿美元 显著超过 注：⚠️ 本表与 8.5 的三情景不是同一组假设：8.5 同时变动「渗透率 + 年费」，本表固定年费为中性值（9 万美元 / 12 万元）只变渗透率，以便单独观察渗透率的贡献。因此本表 8% 行为 167 亿美元，而 8.5 低情景为 243 亿美元（该情景年费同时降至 7 万美元 / 9 万元）；而本表 30% 行与 8.5 中枢情景完全一致（同为 626 亿美元），可作为两表的交叉验证点。两表不可混读，但可以对读。 【判断】上表说明两件事。 ① 中枢情景（30% → 626 亿美元）已经站到 PD-(L)1 单抗 2024 年实际值之上，「双抗峰值小于单抗」这种现象只在低渗透率假设下才出现；② 决定这个关系的是「渗透率假设」——在 8.5/8.8 这套模型里，份额始终是唯一的杠杆。而按 8.9 的疗效类比测算，20–43% 是有历史依据的区间，30% 落在其中部，不是取上限。【判断】因此真正需要跟踪的不是「谁比谁大」，而是「份额最终落在哪一档」。必须逐条核实的三个前提——两条不成立，一条成立但要限定 · 「双抗覆盖患者更广」——在当前 13 个适应症池的「数量口径」下不成立；但在「机制潜力口径」下可以成立，见 8.10。数量层：双抗的机制可及面窄于 PD-(L)1 单抗——它在「PD-1 应答」之外多加了一个「VEGF 依赖」约束。它确实打开了 L5（鳞状 NSCLC、中央型肺癌等传统抗 VEGF 受限人群）这个子集，但同时拿不到黑色素瘤、dMMR/MSI-H 泛瘤种等非 VEGF 依赖的场景。净效果是「换了一批患者」，不是「覆盖了更多患者」。⚠️ 口径限定（2026-10-08 补充）：上述判断的数据基础是当前已开展临床的 13 个晚期一线池；它检验的是「已有的临床布局」，不是「机制的上限」。机制层：如果 VEGFA 阻断在 VEGF 依赖度低的瘤种中并不构成禁忌（甚至因血管正常化而带来额外获益），那么双抗的可及面就会反向扩展为「PD-(L)1 的全部可及面 +  L5 增量」——这是一个尚未被证伪的可能，因此 8.10 专门给出这一口径的测算。 · 「用药时长更长」——目前无证据支持，甚至存在反向证据。 本报告的疗程系数 0.7（隐含中位疗程约 8.4 个月）是照 PD-1 单抗的用法设定的假设，不是双抗的实测值。而 HARMONi-2 显示双抗 ≥3 级 TRAE 为 29.4% vs 帕博利珠单抗 15.6%、所有级别蛋白尿 31.5% vs 3.0%——VEGF 类毒性可能导致部分患者更早停药，从而缩短而非延长疗程。 · 「效果更好」——基本成立，但必须精确到「比谁好、在哪个终点上」。 本赛道有 两项 III 期头对头，不是一项：① HARMONi-2（单药 vs 帕博利珠单抗单药，1L NSCLC PD-L1 TPS≥1%，100% 中国）——PFS HR 0.51、OS HR 0.73 均达统计学显著；② HARMONi-6（联合化疗 vs 替雷利珠单抗 + 化疗，1L 鳞状 NSCLC，100% 中国）——PFS HR 0.60、OS HR 0.66（单侧 p=0.0017，越过预设边界 0.0049）均达显著，且 PD-L1 TPS<1%（HR 0.64，0.43–0.96）与 TPS≥1%（HR 0.68，0.46–0.99）两个亚组 CI 均不跨 1。HARMONi-6 的对照是替雷利珠单抗 + 化疗——中国使用最广泛的 PD-1 单抗、也是当地真实标准方案，因此「优于中国一线标准治疗」已经被证明。仍未证明的只是更窄的一条：「优于帕博利珠单抗 + 化疗」（全球 SOC），由 HARMONi-3 承担——其鳞状队列 PFS 中期分析（2026-05-01）未达预设显著性，但仅消耗 α≈0.001、IDMC 建议继续，不构成失败（见 6.1 陷阱三、6.3.1）。 正确的可比问法是：在同一个瘤种、同一线数、同一时点下，双抗能从 PD-(L)1 单抗手里拿到多少份额？这才是替代关系的真实读数。8.5 的中性值 30% 就是这个问题的答案；行业分歧的真正所在，是这个数字应当取 20%、40% 还是更低——而不在于「双抗市场是否比 PD-1 单抗市场大」。 8.8 回答的是「口径」。接下来两节把两个自变量分别前移，各做一张可复算的敏感性测算：8.9 把「疗效 HR」当作自变量，回答「这一档疗效历史上值多少份额」；8.10 把「瘤种与治疗线范围」当作自变量，回答「如果适应症范围按机制潜力扩展，峰值能到多少」。 关于本报告 本文为《PD-1/VEGF 双抗赛道深度研究报告》系列第 04 篇（共 5 篇）。全篇数据均标注时点与来源，公开信息检索截止 2026-10-08；文中凡标【判断】者为作者基于已核验事实的推断、凡标【本方法假设】者为测算参数，均可被推翻，请勿当作事实引用。 本文不构成任何投资建议，不含目标价、评级或股价预测。 创新药与生物科技领域存在重大不确定性（临床试验未达终点、监管未获批、商业化不及预期等），请独立判断、自担风险。 上一篇：临床证据（二）——广谱实体瘤与竞争格局　|　下一篇：市场边界（二）——敏感性与口径扩展 品牌：我的杰伯特　|　欢迎关注同名账号