Sitravatinib

点击蓝字 关注我们 【肺癌年度盘点】微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 随着中国在生物医学领域科研投入加大，促使我国肺癌领域创新技术及治疗手段飞速发展，越来越多来自中国的学术成果登上国际舞台，不断提升我国肺癌领域的国际影响力，推动我国肺癌领域发展迈入了机遇与挑战并存的全新时代。 祥蛇贺瑞，新岁启封。2024年已圆满收官，回溯这一年，《肿瘤瞭望》与国内外肺癌领域专家携手，多维度、多角度为读者们传递肺癌领域前沿动态及研究进展。值此新旧交替之际，小编特整理了ioncology 2024年度荣登国际舞台的来自中国的肺癌领域丰硕成果，重温热点，启迪新思。期待新的一年，中国肺癌领域研究者将越来越多高质量研究成果带向国际，展现肺癌领域的大国实力。 tips：点击如下各标题链接，即可查看原文内容 多位肺癌领域专家给亲爱的读者朋友们 拜年啦！ 2024欧洲肺癌大会（ELCC） 2024年欧洲肺癌大会（ELCC）于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格召开。ELCC是肺癌领域的重要国际学术会议之一，为与会者提供覆盖胸部肿瘤各种问题的高水平教育课程和最新研究进展。 ELCC 2024丨肺癌口头报告汇总 2024-02-18 摘要号：108O 标题：RATIONALE-315的手术结局：可切除NSCLC围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗的随机、双盲、III期研究 讲者：岳东升 教授（天津医科大学肿瘤医院） ELCC 2024丨RATIONALE-315研究：围手术期免疫治疗在可切除非小细胞肺癌治疗中的新突破 2024-04-16 摘要号：1MO 标题：赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC的一项IIIb期研究 讲者：陆舜（上海交通大学附属胸科医院） ELCC 2024丨赛沃替尼治疗MET ex14+晚期NSCLC患者的试验获得了令人鼓舞的数据 2024-03-21 摘要号：61P 标题：卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞治疗晚期nsq-NSCLC的疗效和安全性：Ⅲ期CameL研究的５年随访结果 讲者：周彩存 教授（同济大学附属上海市肺科医院） 在2024年ELCC上，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的CameL研究公布了其5年生存随访数据，为其临床应用再添力证。《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科方勇教授，瑞士洛桑大学医院肿瘤科主任、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）前任主席Solange Peters教授以及斯坦福大学医学中心副主任，国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席Heather Wakelee教授解析、点评此次5年随访数据。 ELCC 2024丨方勇教授：百尺竿头更进一步，CameL研究5年OS数据更新，近1/3患者实现临床治愈 2024-03-22 ESMO&IASLC主席：Camel研究刷新肺癌治疗里程碑，5年生存数据引领新实践，共绘治愈新篇章！丨ELCC 2024 2024-04-09 2024美国癌症研究协会年会（AACR） 2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月5日~10日在美国圣地亚哥举行，本届大会的主题是“激励科学·推动进步·革新诊疗”。旨在汇聚全球肿瘤研究领域的顶尖专家学者，共同探讨肿瘤早期研究与创新进展。 AACR 2024丨肺癌中国之声，响彻国际舞台 2024-04-04 摘要号：CT119 / 27 标题：HS-10370在KRAS G12C突变实体瘤（包括非小细胞肺癌）中的安全性和有效性 讲者：董晓荣 教授（华中科技大学同济医学院附属协和医院） 2024 AACR期间，由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验首次报告了数据，此次分析数据旨在探索全新不可逆KRAS G12C抑制剂HS-10370首次在人体进行的剂量扩增试验数据。《肿瘤瞭望》特邀该研究的主要研究者董晓荣教授点评该研究结果。 董晓荣教授：HS-10370报告首次人体试验结果，创新KRAS G12C抑制剂显示良好疗效与安全性丨AACR 2024 2024-04-10 2024美国临床肿瘤学会年会（ASCO） 2024年5月31日~6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥以线上线下结合的形式盛大召开。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威性的国际肿瘤会议之一，汇聚了所有肿瘤亚专科的最新前沿进展，本届年会以“抗癌的艺术与科学：从舒适到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”为主题，纳入了5887篇摘要，其中，多项中国研究入选口头报告、临床科学研讨会、教育专场和壁报展示等专场。 ASCO中国之声丨一文了解2024 ASCO肺癌研究 2024-04-26 ASCO大咖访谈丨吴一龙教授参会归来话ASCO，分享令人印象深刻的重要研究 2024-06-14 教育专场：全体大会系列-摘要速递 标题：摘要468214更新：glecirasib（JAB-21822）治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的一项关键II期单组研究。 讲者：石远凯 教授（国家肿瘤中心/中国医学科学院肿瘤医院） ASCO中国之声丨根据II期单组结果，国产KRAS G12C抑制剂呈现良好前景 2024-06-20 摘要号：2007 标题：大剂量阿美替尼治疗初治EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）伴CNS转移：疗效和生物标志物分析 讲者：范云 教授（浙江省肿瘤医院） 在2024 ASCO年会上，浙江省肿瘤医院范云教授报告了ACHIEVE研究最新结果，《肿瘤瞭望》特邀范云教授接受专访，分享这项研究对于EGFR突变NSCLC脑转移患者治疗的价值。 ASCO中国之声丨范云教授报告ACHIEVE研究，EGFR-TKI高剂量用于伴脑转移EGFR突变NSCLC一线治疗有前景 2024-06-18 摘要号：8004 标题：已切除EGFR突变II~IIIA期NSCLC患者在辅助化疗后接受12或6个月埃克替尼辅助治疗VS观察：一项随机III期试验(ICTAN, GASTO1002) 讲者：王思愚 教授（中山大学肿瘤防治中心） 《肿瘤瞭望》特别举办“ASCO峰会· 领航者对话”，深入解读ICTAN研究，此次对话由上海市肺科医院周彩存教授担任主持，ICTAN研究PI王思愚教授、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授和科罗拉多大学癌症中心的Ross Camidge教授共同展开讨论，深入剖析NSCLC辅助靶向治疗新动态。 ASCO峰会· 领航者对话丨从ICTAN研究出发，聆听NSCLC辅助靶向治疗新动态 2024-06-09 摘要号：8008 标题：一项评估纳武利尤单抗巩固治疗用于经新辅助化疗+纳武利尤单抗和同步放化疗的局部晚期NSCLC的II期GASTO-1091随机试验 讲者：刘慧 教授（中山大学肿瘤防治中心） 在2024 ASCO年会上，由中山大学肿瘤防治中心刘慧教授、张力教授及夏良平教授牵头的II期GASTO-1091研究发布了中期分析结果。《肿瘤瞭望》特邀刘慧教授分享该项研究主要成果。 ASCO中国之声丨刘慧教授报告CA209-7AL研究结果，为局限期NSCLC治疗提供参考 2024-06-18 摘要号：8014 标题：阿得贝利单抗+化疗和序贯胸部放疗作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的总生存期 讲者：陈大卫 教授（山东省肿瘤医院） 2024 ASCO年会上，阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗的II期研究引起了广泛关注，其针对ES-SCLC的治疗成果尤为瞩目。《肿瘤瞭望》特邀该研究PI、山东省肿瘤医院于金明院士、复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授接受专访，深度解读了该项研究涉及及临床意义，展现了免疫化疗序贯胸部放疗的联合治疗模式在ES-SCLC领域广阔的应用前景。 ASCO 2024丨阿得贝利单抗联合治疗新突破：中国小细胞肺癌治疗迈入新纪元 2024-06-03 ASCO热评丨朱正飞教授：精准治疗时代开启，阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC疗效令人鼓舞 2024-07-02 摘要号：8502 标题：芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）联合抗PD-L1单抗KL-A167作为II期OptiTROP-Lung01试验中晚期NSCLC患者的一线治疗 讲者：方文峰 教授（中山大学肿瘤防治中心） 在2024 ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授汇报了II期OptiTROP-Lung01试验的初步结果。《肿瘤瞭望》特邀方文峰教授接受专访，介绍研究主要内容、分享对相关热点问题的思考。 方文峰教授点评肺癌领域TROP2 ADC研究进展丨ASCO中国之声 2024-06-25 摘要号：8508 标题：Ivonescimab联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC：随机、双盲、多中心、III期HARMONi-A临床试验 讲者：张力丨中山大学肿瘤防治中心 在2024 ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了来自中国的随机HARMONi-A研究成果，这项双盲III期试验的结果同时发表在JAMA期刊上。《肿瘤瞭望》特邀张力教授解读HARMONi-A试验主要结果。 ASCO大咖访谈丨张力教授报告HARMONi-A试验，Dr. William精彩点评 2024-06-05 JAMA丨张力教授团队为肺癌患者带来免疫治疗新方案 2024-06-18 摘要号：8520 标题：他雷替尼治疗晚期或转移性ROS1+NSCLC患者的疗效和安全性：II期TRUST-I研究 讲者：李玮 教授（上海市肺科医院） 来自同济大学附属上海市肺科医院的李玮教授在2024 ASCO上报告了II期TRUST-I研究成果。《肿瘤瞭望》特邀李玮教授对这项研究进行点评、分享对ROS1靶向治疗焦点问题的思考。 ASCO中国之声丨李玮教授报告TRUST-I研究成果，点评ROS1靶向治疗重要研究 2024-06-12 摘要号：8630 标题：新型KRAS G12C抑制剂JMKX001899对脑转移的治疗活性：KRAS G12C突变型NSCLC的临床前模型 讲者：王洁 教授（中国医学科学院肿瘤医院） 来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授在2024 ASCO发布了多项研究成果，其中一项新型KRAS G12C抑制剂的研究内容入选壁报，《肿瘤瞭望》特邀王洁教授对该项研究发现进行点评。 ASCO中国之声丨一种新型KRAS G12C抑制剂对NSCLC脑转移的治疗活性 2024-06-22 摘要号：LBA8509 标题：KRYSTAL-12试验：在既往接受过治疗的携带KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC患者中比较adagrasib和多西他赛的III期研究。 讲者：莫树锦（Tony Mok）（香港中文大学） ASCO 2024丨随机III期试验KRYSTAL-12支持Adagrasib单药用于KRAS G12C+晚期非小细胞肺癌 2024-06-03 2024世界肺癌大会（WCLC） 2024世界肺癌大会（WCLC）于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台，其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，在国际盛会唱响中国好声音。 WCLC 2024丨入选全体大会的重要肺癌研究 2024-08-15 WCLC 2024丨肺癌领域8项全体大会口头汇报，一文纵览 2024-10-14 IASLC-CSCO-CAALC联合专场 2024WCLC中，IASLC与中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国肺癌防治联盟（CAALC）联合举办的IASLC-CSCO-CAALC联合专场是2024 WCLC备受参会者关注的一大亮点，本年主题为“预防与循证医学：全球肺癌的过去和未来”。在会议现场，《肿瘤瞭望》邀请IASLC-CSCO-CAALC联合专场的共同主席、复旦大学附属中山医院白春学教授分享此次会议的亮点内容。 WCLC中国之声｜白春学教授：中国在肺癌预防和生物标志物指导治疗领域的贡献 2024-10-05 WCLC中国之声丨与世界共舞，IASLC-CSCO-CAALC联合专场探讨全球肺癌预防和循证医学 2024-09-08 ES42教育专场 2024WCLC年会ES42教育专场，上海市肺科医院苏春霞教授以《KRAS G12C突变患者的最佳管理》为题作主题报告。《肿瘤瞭望》有幸现场邀请苏春霞教授针对KRAS G12C突变NSCLC治疗的热点问题予以解读。 WCLC中国之声丨苏春霞教授分析KRAS G12C突变NSCLC的最佳管理 2024-09-24 摘要号：OA04.05 标题：靶向 TROP-2 的抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1921 用于治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）患者 讲者：王洁 教授（中国医学科学院肿瘤医院） WCLC 2024丨口头报告摘选：用于小细胞肺癌的抗体偶联药物 2024-09-03 摘要号：OA06.03 标题：SAFFRON-301 研究：替雷利珠单抗联合 Sitravatinib 治疗化疗和抗 PD-(L)1 治疗期间/之后进展的晚期/转移性 NSCLC 讲者：吴一龙 教授 （广东省人民医院）  WCLC 2024丨口头报告摘选：新型免疫治疗策略和组合方案 2024-09-02 2024 WCLC 晚期肺癌后线治疗进展合集 2024-11-23 摘要号：MA06.05 标题：一项洛拉替尼治疗经克唑替尼和含铂化疗治疗后的晚期 ROS1+ NSCLC 患者的 II 期研究 讲者：吴一龙 教授 （广东省人民医院）  在2024WCLC上，由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的洛拉替尼用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）经治患者的II期研究公布了最新结果。《肿瘤瞭望》特邀吴一龙教授接受专访，解读研究结果及启示。 WCLC大咖点评丨吴一龙教授分享ROS1靶向治疗进展，点评WCLC中国专场带来的影响 2024-09-21 摘要号：MA06.07 标题：洛拉替尼耐药的 ALK+ 晚期 NSCLC 患者的进展模式及对于后续抗肿瘤治疗效果的观点 讲者：莫树锦 教授（香港中文大学医学院） 2024WCLC上更新了洛拉替尼CROWN研究（NCT03052608）的5年PFS2数据，进一步夯实其在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。 ALK圆桌会丨CROWN研究5年PFS2突显长效优势，3+X模式引领肺癌“临床治愈”之路 2024-12-28 ALK圆桌会丨CROWN试验引领ALK阳性NSCLC“临床治愈”，3+X全程管理剑指更长PFS 2024-09-26 摘要号：OA07.03 标题：个性化音乐疗法对非小细胞肺癌患者围手术期疼痛和焦虑的影响 讲者：Y. Yuan（中山大学肿瘤防治中心） WCLC 2024丨口头报告摘选：优化支持治疗的时机 2024-09-02 摘要号：OA07.05 标题：HR20013 预防顺铂为基础的化疗引起的恶心呕吐的 III 期研究（PROFIT 研究） 讲者：张力 教授（中山大学肿瘤防治中心） 在2024WCLC上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了HR20013预防顺铂化疗引起的恶心呕吐的III期PROFIT研究结果。《肿瘤瞭望》有幸在会议现场邀请张力教授对这项研究的结果予以解读。 WCLC中国之声丨张力教授口头汇报PROFIT研究结果，新方案有效预防化疗所致恶心呕吐 2024-09-10 摘要号：OA08.04 标题：普纳布林 + 多西他赛 vs 多西他赛在经铂类治疗的二/三线 NSCLC 中的疗效和安全性结果（DUBLIN-3）：一项 III 期随机对照试验 讲者：韩宝惠 教授（上海市胸科医院） WCLC中国之声丨DUBLIN-3研究结果入选口头报告，为二线EGFR野生型晚期NSCLC提供治疗新方法 2024-09-07 摘要号：MA17.07 标题：度伐利尤单抗 + 安罗替尼 vs 度伐利尤单抗用于广泛期小细胞肺癌维持治疗（DURABLE）：一项随机、II 期试验 讲者：韩宝惠 教授（上海市胸科医院） 2024WCLC上多项来自中国学者的重磅研究发布最新数据。《肿瘤瞭望》有幸现场采访上海市胸科医院韩宝惠教授，邀请韩教授对DUBLIN-3和DURABLE研究结果予以解读。 WCLC中国之声丨韩宝惠教授解读DUBLIN-3和DURABLE临床研究数据 2024-09-11 摘要号：PL02.04 标题：Ivonescimab（AK112）vs 帕博利珠单抗作为PD-L1阳性晚期NSCLC-线治疗的III期研究：HARMONi-2的初步分析 讲者：周彩存 教授（同济大学附属东方医院） 2024年世界肺癌大会（WCLC）上，同济大学附属东方医院周彩存教授介绍了HARMONi-2的主要分析结果。《肿瘤瞭望》特邀周彩存教授、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸部肿瘤内科医生Eric Singhi教授对该项研究进行点评。 WCLC 2024丨国际大咖分析WCLC最值得关注的研究 2024-08-28 WCLC中国之声丨HARMONi-2研究的临床启示和未来探索方向 2024-10-10 摘要号：PL04.10 标题：奥希替尼联合或不联合赛沃替尼一线治疗原发MET异常合并EGFR突变晚期NSCLC（CTONG 2008）：一项Ⅱ期试验 讲者：杨衿记 教授（广东省人民医院） II期FLOWERS揭示EGFR突变和MET变异共存晚期NSCLC的潜在一线治疗方案 2024-09-29 摘要号：P1.12B.07 标题：伊鲁阿克治疗ALK阳性克唑替尼耐药的NSCLC：II期试验的最新疗效和安全性数据 讲者：石远凯 教授（中国医学科学院肿瘤医院） INTELLECT研究mOS数据在2024WCLC上披露。《肿瘤瞭望》特邀INTELLECT研究的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授为大家分享本届WCLC大会上INTELLECT研究的最新数据。 大咖谈2024 WCLC丨石远凯教授：INTELLECT研究mOS 41.8个月，伊鲁阿克为克唑替尼耐药NSCLC患者带来长生存 2024-09-09 2024欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO） 2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日~17日在巴塞罗那召开，作为肿瘤学界最具影响力的年度盛会之一，本届大会汇聚了全球肿瘤学领域的顶尖学者与业界精英。大会将以线上和线下两种方式举行，确保全球观众能及时掌握肿瘤学前沿科研数据，并聆听权威专家对最新研究成果及当前与未来肿瘤学热点议题的深刻见解，共襄学术盛举。 ESMO 2024丨一文了解重要的肺癌口头报告 2024-08-24 摘要号：VP1-2024 标题：RATIONALE-315：新辅助替雷利珠单抗(TIS)联合化疗(CT)与辅助TIS在可切除非小细胞肺癌(NSCLC)中的无事件生存(EFS)和总生存(OS)。 讲者：岳东升 教授（天津医科大学肿瘤医院） ESMO虚拟全体会议丨RATIONALE-315展示围手术期免疫治疗新策略 2024-02-19 摘要号：1242MO 标题：在根治性放疗基础上加用丙酸倍氯米松吸入剂治疗局部晚期NSCLC患者：一项随机对照、开放标签的Ⅱ期研究 讲者：张洁教授（上海市肺科医院） 2024 ESMO年会上，上海肺科医院张洁教授就“局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者根治性放疗加用丙酸倍氯米松吸入”的研究结果进行了口头报告。肿瘤瞭望于会议现场特邀张洁教授对该研究内容及临床价值进行了深入解读。 ESMO中国之声丨张洁教授：根治性放疗后加用吸入丙酸倍氯米松显著降低NSCLC患者RIP发生率 2024-09-22 摘要号：1278P 标题：INSPIRE研究：伊鲁阿克对比crizotinib治疗ALK-TKI初治局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC 讲者：石远凯 教授（中国医学科学院肿瘤医院） 2024ESMO年会上，《肿瘤瞭望》特邀INSPIRE研究的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，吉林大学白求恩第一医院陈晓教授为大家分享INSPIRE研究的最新数据，解读该项研究成果在ALK阳性NSCLC领域中的临床价值。 ESMO中国之声丨INSPIRE研究再度荣登国际舞台，中国ALK阳性晚期NSCLC患者安心之选 2024-09-17 ESMO大咖点评丨陈晓教授解读INSPIRE研究更新数据：结果支持伊鲁阿克带来PFS持续改善 2024-09-20 2024欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia） 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia Congress 2024）于当地时间12月6日~8日在新加坡召开。ESMO ASIA是亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的领先平台，会议聚焦亚太地区肿瘤学最新临床与研究进展，为国际同行搭建了一个广阔且深入的交流合作平台，对推动全球肿瘤学研究发展具有极为重要的意义。 ESMO ASIA 2024丨一文了解胸部肿瘤口头报告 2024-10-25 摘要号：LBA6 标题：PACIFIC-5：针对同步或序贯放化疗（cCRT或sCRT）后未出现进展不可切除III期NSCLC患者进行巩固性度伐利尤单抗治疗的III期研究 讲者：吴一龙 教授（广东省人民医院） 在2024 ESMO ASIA的胸部肿瘤优选口头报告专场，广东省人民医院吴一龙教授汇报了III期PACIFIC-5研究结果。《肿瘤瞭望》在会议现场邀请吴一龙教授对这项研究发现予以解读，并分享此次会议的亮点内容。 ESMO ASIA 2024丨吴一龙教授汇报III期试验阳性结果，ESMO ASIA为亚洲患者诊疗提供重要信息 2024-12-11 摘要号：614MO 标题：Becotatug联合奥希替尼治疗经典型EGFR突变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期BOOSTER临床研究 讲者：张力 教授（中山大学肿瘤防治中心） 在2024 ESMO Asia的微型口头报告专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授汇报了Ⅱ期BOOSTER临床研究结果。《肿瘤瞭望》现场邀请张力教授对这项研究的背景和此次发布的结果予以点评。 张力教授：BOOSTER研究结果对EGFR突变NSCLC治疗的启示丨ESMO ASIA 2024 2024-12-25 摘要号：625O 标题：Lucitanib在晚期复发或转移性胸腺癌二线或后续治疗中的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期试验 讲者：方文涛（上海交通大学医学院附属胸科医院） 在2024 ESMO ASIA 胸部肿瘤优选口头报告专场，同济大学附属东方医院方文涛教授口头报告了AL3810-202研究成果。《肿瘤瞭望》在会议现场邀请方文涛教授对这项研究发现予以解读，并分享此次会议的亮点内容。 ESMO ASIA 2024丨方文涛教授：胸腺癌新型治疗的研究进展 2024-12-07 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

关注小药说药，一起成长！ 前言 TYRO3、AXL（也称为UFO）和MERTK组成了TAM受体酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受体信号异常与一系列疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体（PVEER），因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，促进病毒进入。 在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上皮-间充质转化（EMT），维持干细胞表型、免疫调节、血管生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验，展现出极具潜力的应用前景。 TAM受体家族的结构和信号通路 与许多其他跨膜RTK类似，TAM受体具有一个细胞外结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的III型纤连蛋白。细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具有该RTKs家族特有的KWIAIES序列。 TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性蛋白6（GAS6）和维生素K依赖性蛋白S1（PROS1）。AXL受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）的结合，导致MEK–ERK信号的激活。 TAM受体的生理功能 TAM受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎儿发育和成人组织稳态。它们作为免疫反应的负调节因子发挥作用，并促进凋亡细胞的吞噬清除。TAM受体信号传导对于保存血管完整性同样至关重要。此外，TAM受体的异常激活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。 免疫反应功能 免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状细胞、巨噬细胞、髓系抑制细胞和自然杀伤细胞，所有这些都是先天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂稳态方面发挥着重要作用。 此外，病毒可以通过与GAS6或PROS1的结合进入宿主细胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰素-α/β受体-STAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体（TLR）信号传导的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。 凋亡细胞的吞噬清除 TAM受体有助于吞噬作用和清除各种细胞类型中的细胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上皮细胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。 维持血管功能 由于GAS6和PROS1对内皮细胞和血小板的生长和维持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整性和通透性有关。有报道指出，AXL通过与VEGFA的相互作用以及通过PI3K和AKT的信号传导来促进血管生长。AXL的缺失会导致体外和体内血管形成受损，而抑制MERTK或TYRO3只会产生轻微效果。 癌症中的TAM受体信号 已有充分的研究证明，癌症生长和发展过程中TAM受体信号异常，这些异常激活的TAM受体可在缺氧和营养缺乏期间驱动转移，促进治疗耐药性，并促进癌细胞存活。 AXL 多项研究表明，在不同组织学来源的癌症中，AXL的表达失调，GAS6–AXL信号传导与各种促肿瘤功能相关。例如，在缺氧条件下，癌细胞分泌缺氧诱导型转录因子1和2（HIF1和HIF2），以激活AXL并促进低氧适应。 AXL促进上皮-间质转化，这是一种关键的癌症转移起始事件，可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。内源性AXL信号传导正向调节EMT所需的转录因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，还促进N-钙粘蛋白的表达和E-钙粘蛋白下调以促进EMT。此外，AXL可以促进其他关键致癌途径的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途径，以促进EMT。 此外，AXL表达升高通常与血液学肿瘤和实体瘤的治疗耐药性有关。具体而言，AXL信号被认为通过激活AKT和ERK信号通路介导对EGFR抑制剂西妥昔单抗和放疗的耐药性，并通过调节c-ABL的活性来减少肿瘤细胞凋亡。此外，在对各种酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的癌症中经常观察到AXL信号的上调。 MERTK 与在癌症中普遍表达的AXL不同，MERTK表达升高与血液学癌症特别相关。MERTK在血液学癌症中的表达对于逃避先天免疫监测很重要，从而促进恶性肿瘤的生长和增殖，如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML）。30%的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病出现MERTK异常表达。 在胶质母细胞瘤中，抑制MERTK导致CD206+抗炎M2样巨噬细胞减少。尽管单独的这种作用不足以延长生存期，但在胶质母细胞瘤动物模型中，MERTK抑制与放疗的结合导致肿瘤生长显著减少，M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞极化转变，并增强促炎免疫反应。 TYRO3 TYRO3在多种恶性肿瘤中表达升高，如鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤，但其功能作用和临床相关性尚不清楚。TYRO3在调节骨稳态方面显示出其独特的生物活性。TYRO3调节破骨细胞的分化和功能，破骨细胞在正常骨重塑中负责骨吸收。然而，异常的TYRO3信号传导会使病理状况恶化，包括骨质疏松症和骨转移的发展。这些发现表明，TYRO3可能是恢复骨动力学和防止癌症骨转移的一个有前途的治疗靶点。 非癌症疾病中的TAM受体 除了癌症之外，异常的TAM受体信号传导通常是纤维化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。 纤维化 组织纤维化的特征是慢性炎症和组织损伤的导致的细胞外基质（ECM）和基质元素的广泛积累。TAM受体家族在纤维化疾病的组织重塑过程中起着关键作用。在肝硬化中，AXL信号传导被激活以诱导SLUG的转录，SLUG是EMT的关键调节因子。此外，AXL与TGF-β相互作用，以SMAD3依赖的方式促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原和基质金属蛋白酶（MMPs）的沉积。 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的病理学多种多样且极其复杂。然而，大多数临床表现与异常免疫复合物和自身抗体的产生有关。自身免疫性疾病会促进慢性炎症反应，导致正常组织的破坏。TAM受体在免疫调节中的一个重要作用是清除凋亡细胞，这主要由MERTK信号驱动。在许多自身免疫性疾病中发现MERTK信号传导的丧失，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症。 髓磷脂是中枢神经系统的关键组成部分，其破坏是多发性硬化症的标志。MERTK在调节小胶质细胞和巨噬细胞的髓鞘吞噬作用中发挥重要作用，小胶质细胞是参与多发性硬化症病理的关键免疫细胞。小胶质细胞活化和随后的髓鞘再形成需要MERTK。考虑到这些发现，激活MERTK是多发性硬化症的一种很有前途的治疗途径，有可能减轻髓鞘吞噬作用，增强碎片清除率，减少神经炎症。 病毒进入 在整个进化过程中，病毒已经获得了躲避先天免疫反应以成功进入宿主的能力。它们的逃避机制之一是病毒粒子能够包裹在包括宿主细胞质膜的脂质双层中，导致病毒吞噬和释放。这些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，进入人类宿主细胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能会在Gla结构域上与GAS6或PROS1形成复合物，从而使它们能够利用所有三种TAM受体进入细胞。 除此机制外，凋亡模拟是包膜病毒以“免疫沉默”方式进入宿主细胞的另一种策略。表达PtdSer的病毒与表达TAM受体的宿主细胞对接，促进内吞吞噬。对接后，病毒还可以通过促进TAM受体介导的TLR信号传导抑制来抑制炎症反应，使其能够逃避免疫监测。 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入宿主细胞。有研究发现，当ACE2水平较低时，GAS6–AXL受体复合物的存在可以增强SARS-CoV-2的感染。因此，破坏GAS6–AXL–PtdSer复合物可能是减轻SARS-CoV-2感染严重程度的一种潜在治疗方法。 TAM受体抑制剂药物的开发 TAM受体抑制剂在癌症和非癌症疾病的临床前和临床研究中显示出有希望的结果。强有力的证据表明，TAM受体抑制剂与标准护理治疗相结合，可以促进抗肿瘤免疫反应，减少炎症，改善对癌症治疗的反应。随着对TAM受体信号传导的日益了解和新药物的开发，TAM受体抑制剂代表了一种治疗广泛疾病的有前景的方法。 小分子抑制剂 大多数TAM受体抑制剂是化小分子，旨在干扰位于细胞内激酶结构域上的ATP结合部分。针对TAM受体的多种小分子正在临床前和临床开发中。 Bemcentinib（BGB324）是一种处于临床阶段的AXL抑制剂，其与MERTK和TYRO3相比对AXL具有50倍至100倍的选择性。在卵巢癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中验证了Bemcentinib的疗效。Bemcentinib目前是临床开发中最领先的AXL抑制剂之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多个I/II期临床研究。 RXDX-106是一种泛TAM抑制剂，具有缓慢的解离速率以提高其效力。RXDX-106对小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤作用。然而，2018年3月开始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申办方终止。 MRX-2843是一种MERTK抑制剂，其也以高效力抑制FLT3。与前几代化合物相比，MRX-2843显示出改善的口服生物利用度、增强的溶解度、药物代谢和药代动力学特性。在动物模型中，它表现出强大的抗癌活性，并降低了T细胞上PD-1的表达，导致免疫介导的治疗活性。目前其正在进行多项临床试验，以研究在复发/难治性转移性实体瘤（NCT03510104）、多种亚型急性白血病（NCT04872478、NCT04946890）以及与EGFR抑制剂奥西替尼联合治疗NSCLC（NCT04762199）中的疗效。 Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受体家族的所有成员。该分子在肾细胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤功效。Sitravatinib 症在30多项针对各种实体瘤类型的临床试验中进行评估，包括与抗PD-1抗体和化疗的联合治疗（NCT04921358，NCT05461794）。 ONO-7475是AXL和MERTK的抑制剂。在表达AXL、EGFR突变的NSCLC的临床前模型中，ONO-7475治疗使细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感，导致肿瘤消退和肿瘤生长延迟。然而，在ONO-7475治疗急性白血病患者的临床试验中，招募被终止（NCT03176277）。 生物药 近年来，TAM受体靶向疗法，包括生物制品和其他新型治疗策略，取得了重大进展，为治疗各种癌症类型提供了有前景的分子。 Batiraxcept（AVB-S6-500）是一种工程化的超高亲和力sAXL诱饵受体。与野生型AXL受体相比，其对GAS6的结合亲和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、肾癌和胰腺癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。在一项Ib期临床试验中，batiraxcept与紫杉醇联合用药的患者显示出34.8%的总有效率，有两例完全缓解（NCT03639246）。然而，batiraxcept与紫杉醇联合的III期研究结果并未显示出治疗效果的显著改善（NCT4729608）。目前，该分子正在其他癌症类型中进行探索，包括肾透明细胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。 Tilvestamab是一种完全人源化的AXL阻断抗体，主要结合AXL受体，与MERTK或TYRO3仅显示微弱结合。在功能上，Tilvestamab阻断GAS6与AXL的结合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和肾癌模型中表现出抗肿瘤活性。Tilvestamab正在一项I期临床试验中测试对复发性、对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌的疗效（NCT04893551）。 Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一种抗体偶联药物，包括与auristatin E偶联的抗AXL抗体，用于靶向消除表达AXL的癌细胞。2020年其完成了一项I/II期剂量递增试验（NCT02988817），用于评估HuMax AXL ADC在实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。不幸的是，由于缺乏足够的临床疗效，该方案被终止。 Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一种靶向表达AXL的肿瘤细胞的抗体偶联药物。其正在进行三项II期临床研究，评估CAB-AXL-ADC作为单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗NSCLC、卵巢癌和其他实体瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。 小结 近年来，我们在理解TAM受体在正常组织稳态和疾病状态中的作用方面取得了重大进展。令人信服的临床前研究已经促进开发出针对TAM受体家族的治疗药物，包括AXL和MERTK特异性抑制剂。这些分子中的许多正在临床研究中显示出有希望的结果。在接下来的几年中，期待这些分子的临床获得成功，能够早日造福疾病患者。 参考文献： 1. Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family. Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 13. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。