Sitravatinib

关注小药说药，一起成长！ 前言 TYRO3、AXL（也称为UFO）和MERTK组成了TAM受体酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受体信号异常与一系列疾病有关，包括癌症、纤维化和病毒感染。实验证据表明，TAM受体在促进凋亡细胞的吞噬作用、防止高反应性免疫反应以及调节血管完整性和血管通透性方面发挥着关键作用。此外，TAM受体也被称为磷脂酰丝氨酸病毒进入增强受体（PVEER），因为它们能够与病毒包膜上存在的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，促进病毒进入。 在癌症中，TAM受体激活促进细胞增殖和转移，参与上皮-间充质转化（EMT），维持干细胞表型、免疫调节、血管生成以及对传统和靶向治疗的抵抗。与许多RTK不同，TAM受体很少发生突变，受体活性的失调主要是由于其微环境的基因扩增或激活，使其成为理想的治疗靶点，而没有产生突变驱动的耐药性的风险。大多数TAM受体抑制剂，包括小分子和生物制剂，主要开发用于靶向或破坏AXL信号通路。临床上，AXL抑制剂正在各种肿瘤适应症进行多项临床试验，展现出极具潜力的应用前景。 TAM受体家族的结构和信号通路 与许多其他跨膜RTK类似，TAM受体具有一个细胞外结构域，该结构域由两个免疫球蛋白结构域组成，这两个结构域对配体结合至关重要，随后是两个重复的III型纤连蛋白。细胞内激酶结构域在三种受体之间高度保守，它们都具有该RTKs家族特有的KWIAIES序列。 TAM受体主要与两种配体相互作用，即生长停滞特异性蛋白6（GAS6）和维生素K依赖性蛋白S1（PROS1）。AXL受体和GAS6之间1:1相互作用导致AXL和GAS6的同源二聚体形成，进而导致细胞内催化结构域的激活。TAM受体催化结构域的自身磷酸化促进与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亚基、SRC家族成员和生长因子受体结合蛋白2（GRB2）的结合，导致MEK–ERK信号的激活。 TAM受体的生理功能 TAM受体在各种细胞过程中具有重要的生理作用，如胎儿发育和成人组织稳态。它们作为免疫反应的负调节因子发挥作用，并促进凋亡细胞的吞噬清除。TAM受体信号传导对于保存血管完整性同样至关重要。此外，TAM受体的异常激活会导致免疫、血管系统和男性生殖系统的异常。 免疫反应功能 免疫系统中TAM受体的表达定位于活化的树突状细胞、巨噬细胞、髓系抑制细胞和自然杀伤细胞，所有这些都是先天免疫反应的重要调节因子。TAM受体及其配体在调节免疫反应的大小和强度以及维持先天和适应性免疫途径的复杂稳态方面发挥着重要作用。 此外，病毒可以通过与GAS6或PROS1的结合进入宿主细胞。在受体-配体结合和激活后，TAM受体通过与干扰素-α/β受体-STAT通路相互作用来抑制免疫反应。该途径导致SOCS1和SOCS3介导的Toll样受体（TLR）信号传导的抑制和炎症反应的抑制，帮助病毒逃避免疫监测。 凋亡细胞的吞噬清除 TAM受体有助于吞噬作用和清除各种细胞类型中的细胞碎片，以维持组织稳态，从而避免过度和致病性炎症反应。例如，视网膜中光感受器外段的消除通常由表达MERTK的吞噬性视网膜色素上皮进行。缺乏MERTK的视网膜色素上皮细胞无法清除有毒碎片，由此产生的过度活跃的炎症反应导致光感受器死亡、视网膜变性，最终导致失明。 维持血管功能 由于GAS6和PROS1对内皮细胞和血小板的生长和维持至关重要，TAM受体信号传导与维持血管完整性和通透性有关。有报道指出，AXL通过与VEGFA的相互作用以及通过PI3K和AKT的信号传导来促进血管生长。AXL的缺失会导致体外和体内血管形成受损，而抑制MERTK或TYRO3只会产生轻微效果。 癌症中的TAM受体信号 已有充分的研究证明，癌症生长和发展过程中TAM受体信号异常，这些异常激活的TAM受体可在缺氧和营养缺乏期间驱动转移，促进治疗耐药性，并促进癌细胞存活。 AXL 多项研究表明，在不同组织学来源的癌症中，AXL的表达失调，GAS6–AXL信号传导与各种促肿瘤功能相关。例如，在缺氧条件下，癌细胞分泌缺氧诱导型转录因子1和2（HIF1和HIF2），以激活AXL并促进低氧适应。 AXL促进上皮-间质转化，这是一种关键的癌症转移起始事件，可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。内源性AXL信号传导正向调节EMT所需的转录因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，还促进N-钙粘蛋白的表达和E-钙粘蛋白下调以促进EMT。此外，AXL可以促进其他关键致癌途径的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途径，以促进EMT。 此外，AXL表达升高通常与血液学肿瘤和实体瘤的治疗耐药性有关。具体而言，AXL信号被认为通过激活AKT和ERK信号通路介导对EGFR抑制剂西妥昔单抗和放疗的耐药性，并通过调节c-ABL的活性来减少肿瘤细胞凋亡。此外，在对各种酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的癌症中经常观察到AXL信号的上调。 MERTK 与在癌症中普遍表达的AXL不同，MERTK表达升高与血液学癌症特别相关。MERTK在血液学癌症中的表达对于逃避先天免疫监测很重要，从而促进恶性肿瘤的生长和增殖，如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML）。30%的儿童B细胞急性淋巴细胞白血病出现MERTK异常表达。 在胶质母细胞瘤中，抑制MERTK导致CD206+抗炎M2样巨噬细胞减少。尽管单独的这种作用不足以延长生存期，但在胶质母细胞瘤动物模型中，MERTK抑制与放疗的结合导致肿瘤生长显著减少，M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞极化转变，并增强促炎免疫反应。 TYRO3 TYRO3在多种恶性肿瘤中表达升高，如鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤，但其功能作用和临床相关性尚不清楚。TYRO3在调节骨稳态方面显示出其独特的生物活性。TYRO3调节破骨细胞的分化和功能，破骨细胞在正常骨重塑中负责骨吸收。然而，异常的TYRO3信号传导会使病理状况恶化，包括骨质疏松症和骨转移的发展。这些发现表明，TYRO3可能是恢复骨动力学和防止癌症骨转移的一个有前途的治疗靶点。 非癌症疾病中的TAM受体 除了癌症之外，异常的TAM受体信号传导通常是纤维化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。 纤维化 组织纤维化的特征是慢性炎症和组织损伤的导致的细胞外基质（ECM）和基质元素的广泛积累。TAM受体家族在纤维化疾病的组织重塑过程中起着关键作用。在肝硬化中，AXL信号传导被激活以诱导SLUG的转录，SLUG是EMT的关键调节因子。此外，AXL与TGF-β相互作用，以SMAD3依赖的方式促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原和基质金属蛋白酶（MMPs）的沉积。 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的病理学多种多样且极其复杂。然而，大多数临床表现与异常免疫复合物和自身抗体的产生有关。自身免疫性疾病会促进慢性炎症反应，导致正常组织的破坏。TAM受体在免疫调节中的一个重要作用是清除凋亡细胞，这主要由MERTK信号驱动。在许多自身免疫性疾病中发现MERTK信号传导的丧失，包括系统性红斑狼疮和多发性硬化症。 髓磷脂是中枢神经系统的关键组成部分，其破坏是多发性硬化症的标志。MERTK在调节小胶质细胞和巨噬细胞的髓鞘吞噬作用中发挥重要作用，小胶质细胞是参与多发性硬化症病理的关键免疫细胞。小胶质细胞活化和随后的髓鞘再形成需要MERTK。考虑到这些发现，激活MERTK是多发性硬化症的一种很有前途的治疗途径，有可能减轻髓鞘吞噬作用，增强碎片清除率，减少神经炎症。 病毒进入 在整个进化过程中，病毒已经获得了躲避先天免疫反应以成功进入宿主的能力。它们的逃避机制之一是病毒粒子能够包裹在包括宿主细胞质膜的脂质双层中，导致病毒吞噬和释放。这些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，进入人类宿主细胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能会在Gla结构域上与GAS6或PROS1形成复合物，从而使它们能够利用所有三种TAM受体进入细胞。 除此机制外，凋亡模拟是包膜病毒以“免疫沉默”方式进入宿主细胞的另一种策略。表达PtdSer的病毒与表达TAM受体的宿主细胞对接，促进内吞吞噬。对接后，病毒还可以通过促进TAM受体介导的TLR信号传导抑制来抑制炎症反应，使其能够逃避免疫监测。 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入宿主细胞。有研究发现，当ACE2水平较低时，GAS6–AXL受体复合物的存在可以增强SARS-CoV-2的感染。因此，破坏GAS6–AXL–PtdSer复合物可能是减轻SARS-CoV-2感染严重程度的一种潜在治疗方法。 TAM受体抑制剂药物的开发 TAM受体抑制剂在癌症和非癌症疾病的临床前和临床研究中显示出有希望的结果。强有力的证据表明，TAM受体抑制剂与标准护理治疗相结合，可以促进抗肿瘤免疫反应，减少炎症，改善对癌症治疗的反应。随着对TAM受体信号传导的日益了解和新药物的开发，TAM受体抑制剂代表了一种治疗广泛疾病的有前景的方法。 小分子抑制剂 大多数TAM受体抑制剂是化小分子，旨在干扰位于细胞内激酶结构域上的ATP结合部分。针对TAM受体的多种小分子正在临床前和临床开发中。 Bemcentinib（BGB324）是一种处于临床阶段的AXL抑制剂，其与MERTK和TYRO3相比对AXL具有50倍至100倍的选择性。在卵巢癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中验证了Bemcentinib的疗效。Bemcentinib目前是临床开发中最领先的AXL抑制剂之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多个I/II期临床研究。 RXDX-106是一种泛TAM抑制剂，具有缓慢的解离速率以提高其效力。RXDX-106对小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤作用。然而，2018年3月开始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申办方终止。 MRX-2843是一种MERTK抑制剂，其也以高效力抑制FLT3。与前几代化合物相比，MRX-2843显示出改善的口服生物利用度、增强的溶解度、药物代谢和药代动力学特性。在动物模型中，它表现出强大的抗癌活性，并降低了T细胞上PD-1的表达，导致免疫介导的治疗活性。目前其正在进行多项临床试验，以研究在复发/难治性转移性实体瘤（NCT03510104）、多种亚型急性白血病（NCT04872478、NCT04946890）以及与EGFR抑制剂奥西替尼联合治疗NSCLC（NCT04762199）中的疗效。 Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受体家族的所有成员。该分子在肾细胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤功效。Sitravatinib 症在30多项针对各种实体瘤类型的临床试验中进行评估，包括与抗PD-1抗体和化疗的联合治疗（NCT04921358，NCT05461794）。 ONO-7475是AXL和MERTK的抑制剂。在表达AXL、EGFR突变的NSCLC的临床前模型中，ONO-7475治疗使细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感，导致肿瘤消退和肿瘤生长延迟。然而，在ONO-7475治疗急性白血病患者的临床试验中，招募被终止（NCT03176277）。 生物药 近年来，TAM受体靶向疗法，包括生物制品和其他新型治疗策略，取得了重大进展，为治疗各种癌症类型提供了有前景的分子。 Batiraxcept（AVB-S6-500）是一种工程化的超高亲和力sAXL诱饵受体。与野生型AXL受体相比，其对GAS6的结合亲和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、肾癌和胰腺癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。在一项Ib期临床试验中，batiraxcept与紫杉醇联合用药的患者显示出34.8%的总有效率，有两例完全缓解（NCT03639246）。然而，batiraxcept与紫杉醇联合的III期研究结果并未显示出治疗效果的显著改善（NCT4729608）。目前，该分子正在其他癌症类型中进行探索，包括肾透明细胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。 Tilvestamab是一种完全人源化的AXL阻断抗体，主要结合AXL受体，与MERTK或TYRO3仅显示微弱结合。在功能上，Tilvestamab阻断GAS6与AXL的结合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和肾癌模型中表现出抗肿瘤活性。Tilvestamab正在一项I期临床试验中测试对复发性、对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌的疗效（NCT04893551）。 Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一种抗体偶联药物，包括与auristatin E偶联的抗AXL抗体，用于靶向消除表达AXL的癌细胞。2020年其完成了一项I/II期剂量递增试验（NCT02988817），用于评估HuMax AXL ADC在实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。不幸的是，由于缺乏足够的临床疗效，该方案被终止。 Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一种靶向表达AXL的肿瘤细胞的抗体偶联药物。其正在进行三项II期临床研究，评估CAB-AXL-ADC作为单一疗法或与PD-1抑制剂联合治疗NSCLC、卵巢癌和其他实体瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。 小结 近年来，我们在理解TAM受体在正常组织稳态和疾病状态中的作用方面取得了重大进展。令人信服的临床前研究已经促进开发出针对TAM受体家族的治疗药物，包括AXL和MERTK特异性抑制剂。这些分子中的许多正在临床研究中显示出有希望的结果。在接下来的几年中，期待这些分子的临床获得成功，能够早日造福疾病患者。 参考文献： 1. Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family. Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 13. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点击蓝字 关注我们 方瑜佳，苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院 肿瘤科，上海　200433） 基金项目：国家自然科学基金面上项目（82072568，82373320）；国家重点研发计划项目（2023YFC2508601，2023YFC2508604） 通信作者：苏春霞，E-mail：susu_mail@126.com 通讯作者 苏春霞 教授 同济大学教授，上海市肺科医院主任医师，博士生/博士后导师 上海市肺科医院临床研究中心主任/肿瘤科副主任/内科教研室副主任 科技部重点研发首席科学家 上海市优秀学术带头人 中华医学会肿瘤学分会青年委员 美中抗癌协会USCACA执行委员 国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究公益基金管理委员会主委 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会副主委 中国临床肿瘤学会(CSCO)转化专委会副秘书长 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会常委 中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委 上海市抗癌协会青年理事会副理事长 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会常委兼秘书长 主持科技部重点研发专项1项，国家自然科学基金4项，执笔中国《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》等，以第一/通 讯(含共同)作者在Lancet Respir Med，J Thorac Oncol，Eur J Cancer，Int J Cancer等期刊发表论文60余篇，获国家科技进步二等奖、上海市科学技术进步一等奖，上海市科学技术普及二等奖、上海市抗癌科技奖（科普奖）、上海市科普教育创新二等奖、上海市抗癌科技一等奖、第四届上海“医树奖”临床医学科技创新奖一等奖、2021年度肿瘤科研专家提名榜·呼吸系统肿瘤榜·卓越创新奖等。 【摘要】  目前肺癌仍是中国发病率和死亡人数最高的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%以上。免疫治疗的出现改变了NSCLC的治疗格局，围手术期NSCLC的免疫治疗相关临床研究不断推陈出新。在晚期NSCLC患者免疫治疗方面，一线免疫治疗联合新方案有望进一步提高疗效，且抗体药物偶联物、双特异性抗体等新药联合方案的出现有望打破免疫治疗耐药僵局。本文旨在回顾2024年度NSCLC免疫治疗领域的临床进展。 【关键词】  非小细胞肺癌；围手术期；免疫治疗；抗体药物偶联物 肺癌作为恶性肿瘤相关性死亡的首要原因，其严峻形势在全球范围内不容忽视。2022年统计数据显示，肺癌居我国癌症发病谱和死因谱第1位，分别占我国癌症发病和死亡总数的22.0%和28.5%，占全球肺癌发病和死亡总数的42.8%和40.3%，造成极为沉重的疾病负担[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的主要病理亚型，占据了所有肺癌病例的80%～85%。近年来，随着免疫治疗新时代的到来，肺癌的精准治疗策略得到了极大拓展。免疫检查点抑制剂的引入不仅为NSCLC患者提供了新的治疗选择，更在不同时期NSCLC的治疗中均展现出了显著的疗效。NSCLC围手术期免疫治疗方案推陈出新，为NSCLC的治疗带来了新的曙光[2]。此外，随着新型免疫治疗药物的不断涌现，其能否提升晚期NSCLC治疗中的一线免疫治疗疗效，以及改善后线的免疫耐药难题也成了临床关注的重点。本文旨在总结2024年NSCLC免疫治疗领域的最新进展，以期为NSCLC患者的精准治疗提供新的思路与策略。 1 非小细胞肺癌围手术期 免疫治疗研究进展 基于免疫治疗在晚期NSCLC领域取得的成功，其在围手术期治疗中的价值成为临床研究者的重点探索方向。AEGEAN研究是一项针对可切除NSCLC患者的随机、双盲Ⅲ期临床试验[3]。该研究采用“夹心饼”设计，旨在评估新辅助度伐利尤单抗＋化疗序贯手术治疗并辅助度伐利尤单抗（度伐利尤单抗组）治疗的疗效和安全性。2024年世界肺癌大会（World Lung Cancer Conference，WCLC）年会上公布的AEGEAN第2次中期分析结果显示，与对照组（安慰剂联合化疗作为术前新辅助治疗，安慰剂作为术后辅助治疗）患者相比，度伐利尤单抗组的中位无进展生存（event-free survival，EFS）时间显著延长，中位EFS时间分别为未达到和30个月（HR＝0.69，数据成熟度为39.1%）。同时围手术期应用度伐利尤单抗可将疾病进展、复发或死亡的风险降低31%。预设的亚组分析显示，度伐利尤单抗组能带来一致的生存获益，包括在新辅助治疗阶段使用顺铂（HR＝0.58）或卡铂（HR＝0.75）等所有关键亚组，且在接受辅助治疗的患者中，无论患者是否达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），EFS时间均更优。此外，度伐利尤单抗组患者无病生存（disease-free survival，DFS）时间显著长于对照组（HR＝0.66，P＝0.013 7），进一步证实了免疫治疗在控制术后复发方面优势明显。生存分析显示，对照组和度伐利尤单抗组中位总生存（overall survival，OS）时间分别为未达到和53.2个月（HR＝0.89，数据成熟度为35.0%）。安全性数据显示，度伐利尤单抗的安全性特征与其在其他适应证中表现一致。对照组和度伐利尤单抗组患者在整个治疗期间3～4级不良事件发生率分别为43.6%和43.2%，辅助治疗阶段分别为15.4%和10.6%[4]。以上研究结果为围手术期免疫治疗可能带来的长期生存获益提供了重要依据。 基于AEGEAN研究，2024年8月15日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了度伐利尤单抗联合化疗用于可切除（肿瘤≥4 cm和/或淋巴结阳性）NSCLC成人患者（无已知EGFR突变或ALK重排）。这一批准标志着NSCLC早期治疗策略的重大突破，为患者提供了新的治疗选择。紧随FDA批准之后，2024年第8版美国国家综合癌症网络的NSCLC指南中，将度伐利尤单抗围手术期治疗方案纳入推荐。这不仅反映了AEGEAN研究结果的临床价值，还为全球肺癌治疗实践提供了重要参考。NCCN指南的更新将加速围手术期免疫治疗在临床实践中的广泛应用，有望显著改善早期NSCLC患者的预后。 KEYNOTE-671研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在术后单药辅助治疗可切除NSCLC患者的疗效与安全性。2024年WCLC年会上报告的病理评估结果与EFS时间相关性的数据显示，帕博利珠单抗组的中位残留存活肿瘤百分比（percentage of remaining surviving tumors，%RVT）为29.5%（95%CI为1.0%～56.0%），安慰剂组的中位RVT%为52.0%（29.0%～68.0%）。所有患者EFS时间均与%RVT呈负相关，即%RVT越低，EFS时间越长。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组几乎每个RVT%的EFS数值均有所改善。之前公布的KEYNOTE-671研究数据证实，围术期帕博利珠单抗联合化疗可以显著改善患者EFS时间和OS时间，且不会降低患者长期生活质量，进一步佐证帕博利珠单抗联合化疗新辅助＋帕博利珠单抗辅助治疗可作为可切除NSCLC围手术期标准治疗方案[5]。 KEYNOTE-024/KEYNOTE-042等[6-7]研究在晚期NSCLC领域的成功推动着业界围绕免疫治疗在辅助/新辅助领域开展探索，KEYNOTE-091[8]、IMpower010[9]等一系列研究开启了免疫治疗在NSCLC围手术期中的探索。在围手术期免疫治疗选择上，新辅助/辅助免疫治疗以及“夹心饼”治疗模式各自彰显独特的优势与局限性。新辅助免疫治疗成本效益显著，治疗周期短且促进微创手术的实施，但可能会干扰淋巴结的精准评估及加剧手术操作复杂性。辅助免疫治疗有助于手术顺利进行、优化病理评估，但可能削弱免疫治疗的效能，延长治疗周期。2024年“夹心饼”治疗模式AEGEAN研究的优异结果公布，开创一种崭新的围手术期免疫干预策略，一方面能强化新辅助阶段激发的抗肿瘤免疫反应，同时还维持完整免疫系统环境，能够有效清除微小转移灶，使患者有更好的OS获益。当然，在临床应用层面，如何针对适用患者群体采用适合围手术期治疗策略仍存在争议。每种治疗模式的选择需基于个体化的考量，平衡其疗效、安全性及患者的具体情况，以实现最优化的治疗策略。 2024年美国胸外科医师学会年会上最新公布的数据显示，免疫联合化疗和免疫单药维持治疗用于围手术期患者的死亡率高于对照组（单纯化疗）（1.8%∶0.6%），进一步提示如何基于临床分期筛选合适的新辅助/辅助免疫治疗获益人群是临床亟须解决的问题。例如，在CheckMate 77T研究[10]和AEGEAN研究[3]亚组分析显示，接受新辅助免疫治疗的Ⅱ期患者的EFS时间获益均不明确（HR分别为0.81和0.76），而KEYNOTE-671研究[5]和RATIONALE-315研究[11]亚组分析提示Ⅱ期患者EFS时间均可能有获益的趋势（HR分别为0.65和0.47），期待更多临床研究数据的披露以对获益人群进行筛选。 此外，术前新辅助最佳的治疗周期和术后辅助治疗周期的时长也有待进一步明确。目前新辅助/围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究中，术前均采用3～4个周期新辅助免疫联合化疗。例如，CheckMate-816研究[12]采用了术前3个周期免疫联合化疗，KEYNOTE-671[5]、AEGEAN[3]、CheckMate 77T[10]、RATIONALE-315[11]等研究则采取了术前新辅助免疫联合化疗4个周期。IMpower010[9]和KEYNOTE-091[8]这2项辅助治疗研究中术后免疫单药辅助治疗最长持续至1年；围手术期“夹心饼”治疗模式的AEGEAN研究[3]、CheckMate 77T研究[10]、RATIONALE-315研究[11]在辅助阶段免疫治疗时间最长持续为1年。针对术后患者的治疗考量中，将辅助免疫治疗的持续周期设定为一年，可能是当前较为恰当的治疗时长选择与策略优化。 发现有效的生物标志物有助于临床医生预测围手术期免疫治疗获益和风险人群。在CheckMate-816[12]、AEGEAN[3]等研究均分析了PD-L1表达水平和病理缓解获益的关系，结果显示在不同的程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达水平均观察到pCR率和主要病理学缓解（major pathological response，MPR）的提升。2024年WCLC和欧洲肿瘤内科学会公布的AEGEAN研究探索性分析结果显示，缺乏早期ctDNA清除的患者实现pCR的可能性较低。在手术前，有ctDNA清除的患者相比没有ctDNA清除的患者，EFS结果更好。此外，在新辅助治疗阶段，ctDNA清除能识别出EFS时间和OS时间改善的患者，其改善在度伐利尤单抗组更明显[8]。但术前ctDNA清除与pCR结合，能否作为长期临床结果的替代终点值得进一步研究。另外IMpower010研究探索性事后分析显示，无论是ctDNA+还是ctDNA-，辅助免疫治疗均有DFS获益，并且ctDNA+患者获益更多（mDFS为19.12个月∶未达到），这表明ctDNA+可作为辅助免疫治疗潜在的生物标志物，但预测价值仍需探索[11]。 综上，随着更多相关研究的开展和临床经验的积累，围手术期免疫治疗或将成为改善可切除NSCLC患者预后的关键策略之一，但未来还需要更多的转化-临床研究，探索更有效的生物标志物，以进一步提高NSCLC患者的生存质量和预后。 2 晚期非小细胞肺癌 免疫治疗研究进展 2.1 一线免疫治疗 目前免疫治疗已在晚期NSCLC治疗领域获得了广泛应用，KEYNOTE-189[13]和KEYNOTE-407[14]等研究已证实，帕博利珠单抗联合化疗在晚期NSCLC治疗中具有重要临床价值。CheckMate 9LA研究则证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合化疗同样可以改善晚期NSCLC患者的预后，免疫治疗已建立晚期NSCLC患者的全新标准治疗模式[9]。部分免疫检查点抑制剂在鳞状和非鳞状NSCLC两大治疗领域均取得了突破。研究表明，以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗可为晚期NSCLC患者带来长生存获益。而随着抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、双特异性抗体（以下简称双抗）等药物的出现，已有诸多临床研究尝试调整帕博利珠单抗在NSCLC晚期治疗中的地位，探索更多可能的联合免疫联合方案提高患者生存率[15]。 HARMONi-2[16]为一项多中心、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估依沃西单抗[程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）双抗]组对比帕博利珠单抗组一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗组相比帕博利珠单抗组显著延长了患者无进展生存（Progression-free survival，PFS）时间（11.1个月∶5.8个月），并将患者疾病进展或死亡风险降低了49%（HR＝0.51，P＜0.00 01，95%CI为0.38～0.69）。亚组（包括PD-L1低表达、PD-L1高表达、鳞状和非鳞状组织类型以及其他高风险患者）分析显示，依沃西单抗组均表现出PFS时间临床获益。客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）也均高于活性对照组。安全性分析显示，依沃西组与帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率相当（22.2%∶18.7%），且两组患者整体生活质量也相当。同时，在传统抗VEGF治疗的禁忌人群中，依沃西单抗组治疗的出血风险与对照组相比未明显增加，提示安全性较高，依沃西单抗也成为目前全球首个且唯一在Ⅲ期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。 Mathew等[17]的一项Ⅱ期临床试验评估了Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂itaconitib联合帕博利珠单抗（联合治疗）作为一线治疗方案在PD-L1高表达（病理≥50%）转移性NSCLC患者（n＝21）中的疗效。结果显示，联合治疗12周后ORR为62%，随访12周后的最佳总体缓解率达到67%。联合治疗的中位PFS时间为23.8个月，提示联合治疗可提升治疗效果。该研究不仅为晚期NSCLC患者提供了一种新颖的治疗策略，且为深入理解免疫微环境及信号通路调节机制提供了契机。未来研究可进一步探讨JAK抑制剂对特定CD8+T淋巴细胞亚群的影响，以及慢性炎症如何重塑细胞因子信号通路，并解析这些变化对肿瘤特异性T淋巴细胞及其他免疫细胞功能的潜在影响，以期更好地应对NSCLC治疗中的复杂挑战。 目前ADC正以其迅猛的发展势头，在肺癌治疗领域占据日益重要的地位，EVOKE-02研究[18]评估了戈沙妥珠单抗＋帕博利珠单抗±铂类在无可靶向基因改变的转移性NSCLC初治患者的疗效和安全性。2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上公布了其队列A（PD-L1 TPS≥50%）的数据，总体ORR为66.7%，中位PFS时间为13.1个月。其中鳞癌和非鳞癌亚组患者的ORR均为66.7%，显示了良好疗效。TROPION-Lung02研究[19]旨在评估datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）＋帕博利珠单抗±含铂化疗方案在晚期无可靶向基因组改变NSCLC患者治疗中的安全性和有效性。2024年ASCO年会上公布的初治亚组疗效数据显示，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗作为晚期NSCLC一线治疗展现出持久的抗肿瘤活性，且无论PD-L1表达高低，均可观察到疗效获益，双药组（Dato-DXd＋帕博利珠单抗）和三药组（Dato-DXd＋帕博利珠单抗＋含铂化疗）的ORR为52%和56%，DCR分别为88%和89%，缓解持续时间分别为未达到和12.9个月，PFS时间分别为11.1个月和6.8个月。 2.2 后线免疫治疗 随着免疫治疗在临床实践的日益广泛，免疫耐药现象已成为肿瘤学界关注的焦点议题。鉴于此，探索免疫耐药后创新的治疗策略与路径显得尤为迫切与重要。 SAFFRON-301研究[20]探索替雷利珠单抗联合多靶点抗血管生成药物sitravatinib（联合治疗组）在免疫耐药后线治疗的疗效和安全性，sitravatinib涵盖的靶点包括VEGFR2、TAM等。2024年WCLC年会上公布的Ⅰb期临床研究显示，联合治疗组显示了良好的抗肿瘤作用，联合治疗组和多西他赛组中位PFS分别为4.4个月和2.9个月（HR＝0.82），ORR分别为12.3%和12.6%，DCR分别为69.5%和53.7%，＞3级全因不良反应发生率分别为65.1%和56.5%，严重不良反应发生率分别为44.6%和37.3%，联合治疗组安全性数据不理想。 TROPION-Lung01研究[21]探索了Dato-Dxd组与多西他赛组的疗效及安全性，首次数据表明，Dato-Dxd组和多西他赛组中位PFS时间分别为4.4、3.7个月（HR＝0.75，P＝0.004），2024年WCLC年会上公布了最终的生存数据，Dato-Dxd组和多西他赛组中位OS时间分别为12.9个月和11.8个月（HR＝0.94，P＝0.53）。亚组分析发现，在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd组相比多西他赛组明显改善了患者的OS时间（14.6个月∶2.3个月），患者死亡风险降低了16%（HR＝0.84，95%CI为0.68～1.05）。值得注意的是，在伴有可靶向基因组改变的人群中，Dato-DXd组的中位OS时间获益趋势也较多西他赛组明显（15.6个月∶9.8个月），Dato-DXd组疾病进展或死亡风险降低了35%（HR＝0.65，95%CI为0.40～1.08）。安全性方面，经过11个月的延长随访发现，Dato-DXd组治疗的总体耐药性良好，不良反应可控可管理。作为ADC药物中在肺癌领域探索的引领者，Dato-DXd有望为晚期NSCLC治疗带来新希望。TROPION-Lung01研究[21]和TROPION-Lung05研究[22]夯实了Dato-DXd在晚期NSCLC治疗的领先地位。随着更多研究的深入，Dato-DXd在肺癌领域的应用有望前移到一线治疗，为患者带来更大的临床获益。 3 总结与展望 近年来，NSCLC围术期免疫治疗的探索已成为研究焦点，KEYNOTE-671[5]、CheckMate 77T[10]、AEGEAN[3]等研究均证实，围术期免疫治疗能显著延长可切除NSCLC患者的生存期，但同时也引发了一系列亟待解决的问题。例如，关于免疫治疗是否能实质性提升早期NSCLC患者的生存期，目前尚存争议。特别是在NSCLC辅助治疗阶段，免疫治疗能否带来生存获益仍需大型Ⅲ期随机对照试验的进一步验证。2024年NSCLC领域涌现了诸多意义重大的临床研究。ADC药物研发日益升温，针对晚期NSCLC患者的免疫治疗，随着ADC研发技术的发展，其展现出了与免疫检查点抑制剂联合应用的广阔前景，且ADC与免疫疗法的联用已初步显现出显著疗效，同时安全性亦处于可控范畴。期待更多高质量研究数据的发布，以进一步验证此联合疗法的潜力。未来，在临床研究中，还需不断优化免疫单药治疗及ADC＋免疫、免疫＋化疗、放疗联合免疫等联合治疗方案。此外，还需建立融合肿瘤与微环境多维度特征的预测体系、研发新药以突破治疗瓶颈、确立免疫治疗耐药后的应对策略。 参考文献 王裕新，潘凯枫，李文庆．2022全球癌症统计报告解读[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：1-16． 非小细胞肺癌围术期免疫规范化治疗共识专家组．非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识[J]．中国肿瘤临床，2024，51（9）：433-446． MITSUDOMI T, HEYMACH J V, RECK M, et al. 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