Sitravatinib

pd1/PD-L1通路为免疫负调通路，对免疫功能起抑制作用，是肿瘤发生免疫逃逸的关键信号，基于此，靶向PD1/PD-L1信号的药物应运而生，极大地改变了肿瘤治疗现状。 理论上，PD-1抗体与PD-L1抗体疗效相当，但PD-1抗体毒性或更大。然缺乏直接证据，目前尚无前瞻性研究探讨两者的疗效差异及安全性，该研究创新性采用“镜像法则（Mirror Principle）”进行荟萃分析，以期有效解答PD-1抗体与PD-L1抗体的疗效及安全性差异。 何为镜像法则？ 镜像法则（Mirror Principle）即“完全一致法则”，包括：相同的病理学类型，相同的对照组，相同的治疗线数，相同的标志物表达水平，相同的治疗方案，仅有单抗药物不同，该方法属meta分析首次，可最大限度降低选择偏倚，研究结果更为可靠。 01 研究方法 系统搜索2000年1月-2019年3月发表于pubmed、Cochrane CENTRAL 和 Embase数据库中发表的PD-1抗体、PDL1抗体的相关研究，同时包括重大国际会议（ASCO、ESMO）发表的摘要、结果展示。排除回顾性分析、单臂I/II期研究、PD1/PDL1抗体对比其他免疫治疗药物研究，将纳入的研究根据“镜像法则”进行同质匹配。 02 研究结果 生存分析显示PD-1抗体在总生存与无疾病进展方面优于PD-L1抗体； 安全性分析显示PD-1抗体与PD-L1抗体总体不良反应相当，且免疫相关不良反应均无统计学差异。 03 研究结论 1.镜像法则可能是进行间接对比分析的一种有价值工具，可在多重干预过程中提供最小化选择偏倚。 2.PD-1抗体具有更优的生存获益；为临床医生的临床诊疗选择提供重要选择依据。 3.PD-1抗体的生存优势可能是因为完全阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，且而PD-L1抗体仅作用于PD-L1，削弱了PD-L1抗体的抗肿瘤疗效。 4.PD-1抗体的生存优势在PD-1联合标准治疗方案中更为明显。 5.仍需大型前瞻性头对头研究证实。 04 研究的局限性 1.纳入研究的临床设计存在差异（checkmate系列），入组人群分子特征不同，导致研究结果仍然存在一定偏倚； 2.纳入研究（impower系列）中并非全部为成熟数据，因此同行评审有限，数据成熟度不同，这些亦是研究偏倚存在的可能性。 至此，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 1.4款国产PD-1包括：特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）及替雷利珠单抗（百泽安）。 2.2款进口PD-1包括：帕博利珠单抗（可瑞达、K药）、纳武利尤单抗（欧狄沃、O药）。 3.2款进口PD-L1包括：度伐利尤单抗（英飞凡）、阿替利珠单抗（泰圣奇）。 除目前已获批的适应症，各PD-1/PD-L1也在其他癌种如胃癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、乳腺癌等领域布局，今天我为大家精选了目前信迪利单抗、帕博利珠单抗及替雷利珠单抗正在开展的临床研究，感兴趣的朋友可以留言。 一、信迪利单抗 1.EGFR突变的非小细胞肺癌（二线及以上） 项目名称：评估信迪利单抗和 IBI305 联合化疗药用于肺癌患者Ⅲ期研究 药物名称或方案：信迪利单抗（PD-1）±IBI305（抗血管生成药）联合化疗 适合对象：EGFR靶向治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 二、帕博利珠单抗 1.晚期非小细胞肺癌（一线治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗转移性NSCLC研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗（K药，PD-1）联合仑伐替尼 适合对象：未经治疗的晚期非小细胞肺癌 2.晚期或复发性子宫内膜癌（一线及术后复发治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗+仑伐替尼 适合对象：未接受全身治疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者（接受同步放化疗的患者可报名） 三、替雷利珠单抗 1.广泛期小细胞肺癌 项目名称：替雷利珠单抗/安慰剂联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌试验 药物名称或方案：替雷利珠单抗（PD-1）联合化疗 适合对象：未接受治疗的广泛期小细胞肺癌 2.晚期非小细胞肺癌 项目名称：评估Sitravatinib与替雷利珠单抗联合用药安全性和初步抗肿瘤活性研究 药物名称：Sitravatinib，酪氨酸激酶抑制剂；替雷利珠单抗 PD-1 适合对象：未经治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；pd1治疗失败的肺鳞癌 3.胃癌（一线治疗） 项目名称：对比BGB-A317+化疗与安慰剂+化疗作为胃癌一线治疗安全性和有效性 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未经治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者 4.鼻咽癌（一线治疗） 项目名称：PD-1联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗鼻咽癌的研究 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未接受过任何全身治疗的复发或转移鼻咽癌患者 ------------------------------------ 2024-2025年，程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）靶向药物（PD-L1 inhibitors）再次成为全球肿瘤免疫治疗领域的热点。一方面，PD-L1×VEGF、PD-L1×CTLA-4等双特异抗体在肺癌、肝癌和胃癌中持续披露中后期临床数据，显示出超越传统单抗的潜在疗效；另一方面，随着Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab等第一代PD-L1单抗逐步进入专利后期，全球药企正加速布局差异化创新路线。PD-L1已不再只是一个“单独成药”的靶点，而是免疫联合与多功能分子设计中的关键枢纽。这一变化，正在重塑PD-L1靶向药的研发格局。 一、全球PD-L1在研药物的整体格局 根据临床试验注册平台及行业不完全统计，全球围绕PD-L1靶点的在研项目已超过800+（包含单药及联合方案），涉及100余家生物医药企业。这些项目覆盖从临床前研究到III期临床试验的各个阶段，显示出PD-L1靶点长期而稳定的研发热度。其中，约500+处于药物发现和临床前；约200款处于无进展和终止状态；约130+处于I或II期；而处于临床III期及注册或已上市阶段的约20款，主要集中于成熟单抗和部分双特异分子。布局企业包括Roche、AstraZeneca、Pfizer、Merck、康方生物、百济神州、信达生物、康宁杰瑞等。药物类型涵盖单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。 二、不同类型PD-L1靶向药的研究进展 如前所述，目前靶向PD-L1的药物类型主要包括单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。其中PD-L1单克隆抗体数量最多，但占比逐年下降；PD-L1双特异/多特异抗体增长最快，已成为研发主流；PD-L1 ADC处于早期探索阶段；小分子PD-L1抑制剂虽然数量较少，但具备口服优势；而PD-L1联合治疗方案是被作为免疫“底座”而广泛应用。 2.1 PD-L1单克隆抗体 单抗仍是基线产品，已进入成熟期，新增研发更多集中在联合用药和生命周期管理。布局企业包括Merck、AstraZeneca、Genetech、Pfizer/Merck KGaA等大型跨国药企，同时国内也有以博锐生物、君实生物、复宏汉霖生物和荣昌生物为代表的企业在布局PD-L1单克隆抗体，不过都还处于临床I或II期。上市药物以Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab为代表。 Avelumab（商品名Bavencio） 是由德国默克与辉瑞联合开发的全人源PD-L1单克隆抗体，于2017年3月获得美国FDA批准上市，最早获批用于治疗转移性默克尔细胞癌（MCC），一种罕见且侵袭性的皮肤癌。随后，其适应症扩展至局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）及联合Axitinib用于晚期肾细胞癌等多个适应症。Avelumab还曾获得EMA孤儿药资格用于胃癌等适应症，显示其多肿瘤适用潜力。当前，该药在全球多项晚期实体瘤临床组合研究中持续推进，包括与靶向药及其他免疫检查点抑制剂的组合，以进一步优化疗效。 Durvalumab（商品名Imfinzi） 是阿斯利康研发的PD-L1单克隆抗体，于2017年5月在美国获得FDA批准，最初用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。此后，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）等适应症中被纳入一线治疗策略。2025年3月，FDA扩大其适应症，批准Durvalumab联合gemcitabine和cisplatin用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）术前新辅助及术后辅助治疗，标志着PD-L1抑制剂在膀胱癌领域的拓展。 Atezolizumab（商品名Tecentriq）由罗氏旗下Genentech开发，是全球首批获批的PD-L1抑制剂之一，于2016年5月在美国首次获 FDA 批准，用于mUC和NSCLC治疗。此后其适应症扩展至多种实体瘤，包括小细胞肺癌、肝细胞癌等，是免疫检查点抑制剂中的重要代表。Atezolizumab常与化疗或抗血管生成药物联用，以强化抗肿瘤免疫反应并改善疗效。2025年相关临床开发仍在推进中，各类组合策略在多个实体瘤的中后期试验中持续生成数据。 2.2 PD-L1双特异/多特异抗体 PD-L1双特异抗体增速最快的类别，全球揭示与申报的PD-L1 x VEGF / x CTLA-4 / x TGF-β等项目显著增多。主要布局企业包括Akeso、BeiGene、BioNTech、BMS、南京维立志博等。以BMS的Pumitamig（PD-1×VEGFA）和康宁杰瑞生物（Alphamab Oncology）的Erfonrilimab（PD-L1×CTLA-4）为代表。双特异PD-L1药物通过同时解除免疫抑制并重塑肿瘤微环境，被认为是下一代免疫治疗的重要方向。 Pumitamig，又称做BNT327，是由BioNTech与BMS联合开发的一款PD-L1 x VEGFA双特异抗体，可同时阻断免疫抑制（PD-L1）并抑制肿瘤血管生成（VEGF）。该药在多种实体瘤（SCLC、TNBC等）开展临床研究。2025年，中期/晚期数据显示其在扩散型小细胞肺癌（ES-SCLC）的II期试验中出现高缓解率与可控安全性，并已推进或启动III期注册性试验。 Erfonrilimab，又名KN046，由苏州康宁杰瑞开发的一款CTLA4 x PDL1双特异抗体，在结直肠癌及多种实体瘤中开展临床试验。公开资料显示其已进入II期/III期不同适应症的临床研究，并在部分适应症取得有意义的客观反应信号；公司正推进更大规模验证与潜在的监管加速通道申请，以期形成商业化路径。 Opamtistomig，又称为LBL-024，是南京维立志博开发的 PD-L1 x 4-1BB双特异抗体，旨在在激活T细胞共刺激的同时解除PD-L1抑制以提高抗肿瘤应答。2025年公司宣布完成外周/体外神经内分泌癌（EP-NEC）单药注册性试验的患者入组，并在多项扩展适应证中开展1b/2期研究（如黑色素瘤），早期数据显示较高反应率与可控毒性，进入了关键的注册性验证阶段。 2.3 PD-L1 ADC PD-L1 ADC的研发目标，是在免疫冷肿瘤中实现“免疫识别+直接杀伤”的双重效应，是新兴且活跃的类别，目前全球在研的PD-L1 ADC数量相对较少，但随着免疫治疗与ADC结合的临床潜力被逐步验证，这一领域正在快速发展。目前主要布局企业包括Seagen（现被Pfizer 并购相关管线）、Pfizer、复宏汉霖、康宁杰瑞生物等公司。药物以SGN-PDL1V和HLX43为代表。 PF-08046054 / SGN-PDL1V由Seagen开发，后被Pfizer收购，是由PD-L1抗体与MMAE毒素构成的ADC，用于治疗多种实体瘤（如NSCLC、头颈部鳞癌等）。目前项目正在推进临床I期，2025年释出I期中期结果，显示安全性可控并出现抗肿瘤信号。 HLX43（PD-L1 ADC）由复宏汉霖（Henlius）开发，在2025年ASCO等会议展示的I期数据显示在NSCLC等实体瘤中有疗效信号且安全可控。 JSKN022是一款由康宁杰瑞生物开发的PD-L1 x αvβ6双靶ADC，这是全球首个进入临床的PD-L1/αvβ6双抗 ADC，可增加肿瘤细胞内吞效率并释放细胞毒素。该药物的IND已获中国NMPA受理，并在多中心I期研究中完成首例给药，评估安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。 2.4小分子PD-L1抑制剂 小分子PD-L1抑制剂具备口服给药和成本优势，但受限于PD-L1蛋白结构，技术门槛极高。数量在研数量不多，但在临床前与临床阶段的研发持续推进中，部分产品已进入临床试验阶段。主要布局企业及管线有：Curis/Aurigene（CA-170）、Incyte（INCB086550的早期研究）、贝达药业（BPI-371153）、微芯生物（CS23546）等。 CA-170由Aurigene/Curis联合开发的一款口服小分子PD-L1 x VISTA抑制剂，是最早进入临床体系的小分子PD-L1抑制剂之一，其部分II期数据在实体瘤和淋巴瘤患者中显示出耐受性和免疫激活信号。该口服分子正在推进随机对照的IIb/III期研究，以验证疗效和安全性指标。 INCB086550由Incyte开发的一款小分子PD-L1抑制剂，目前已在早期模型与临床探索中展示免疫激活信号，继续临床验证。 BPI-371153是由贝达药业开发的一款口服小分子PD-L1抑制剂，目前处于I/II期临床试验获批阶段，用于晚期或复发/难治性实体瘤和淋巴瘤患者的治疗探索。 CS23546是由微芯生物开发的一款PD-L1小分子抑制剂，目前已获得I期临床试验默示许可，用于治疗晚期肿瘤患者。其设计机制是结合PD-L1促进内吞，从而解除PD-L1/PD-1介导的免疫抑制，有望用于多种实体瘤。 2.5 PD-L1联合治疗策略 PD-L1正逐渐成为多种免疫治疗方案的基础用药。PD-L1联合治疗策略已成为免疫治疗进入“下半场”的核心方向，目标是在提高应答率、克服原发或继发耐药、扩大获益人群的同时，控制毒性风险，尤其是与化疗、抗血管生成药、ADC、疫苗、放疗及细胞疗法组合。 其中，PD-L1联合化疗是目前最成熟，应用最广泛的治疗策略。化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，并降低免疫抑制细胞比例，从而增强PD-L1抑制剂的疗效。代表性方案有：Atezolizumab +化疗（NSCLC、SCLC）、Durvalumab +化疗（广泛期小细胞肺癌）等，这些方案目前已成为多个适应症的一线标准治疗，是当前临床证据最充分、监管接受度最高的联合策略。 PD-L1联合抗血管生成治疗主要是联合VEGF，因为VEGF不仅促血管生成，还会抑制T细胞浸润；联合抗VEGF可“重塑肿瘤免疫微环境”。代表性组合包括代表性组合Atezolizumab+Bevacizumab（肝细胞癌）和PD-L1×VEGF双特异抗体（如Pumitamig / BNT327）。这类联合疗法正从联合用药升级为双特异抗体一体化设计，是当前BD最活跃的PD-L1方向之一。 区别于前两种联合疗法，PD-L1与ADC、疫苗、放疗及细胞疗法的组合仍处于探索与验证阶段，更强调机制互补与人群突破。PD-L1-ADC通过“免疫阻断 + 定点递药”双重作用，试图在免疫耐药或高表达肿瘤中放大杀伤效应；与肿瘤疫苗联合则旨在增强抗原呈递和特异性免疫应答；放疗联合利用免疫原性细胞死亡和远隔效应放大PD-L1阻断疗效；而与细胞疗法（如 TIL、NK细胞）组合，则探索解除免疫抑制后提升效应细胞持续活性。这些策略尚未形成标准方案，但被视为PD-L1治疗“下一波创新”的重要方向。

肺癌[1] 本文的说明 1，本文为我2025版收费文章的免费版本：非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)[药物推荐分级](在此感谢付费阅读的78位朋友，感谢支持) 因此，相关内容可能过时长达一年时间，请特别注意。 兄弟篇是：非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)——提纲和解析 这篇文章包括本文所引用的参考文献等内容。 我可能会在三个月内发布本文的2026更新版，敬请期待。 2，我不是医生；所以本文所有内容不可尽信，不可用于指导患者用药(包括药物推荐分级均是个人基于研究结果的观点)。 我是肿瘤基因检测从业者，算是医学相关工作；文章尽量无论从事实还是观点，都保持相对正确。我也跟很多医生专家保持联系，维持了学习的状态，且在多年的工作生活中尽量保持科学理性的头脑和独立思考能力。 我希望至少为患者提供一些可能的参考/为有需要的医生提供类似数据库功能的资料。 3，文章篇幅太长的时候(近5万字)，免不了会有很多问题；本文无任何广告，若有写错的信息和观点，均为我个人能力有限，欢迎各位评论区指出；可能将在我2026年版本中纠正并更新。 4，这是我在第200篇文章时候写的一篇文章，意在表明我写这个号的原因： 我的公众号写了4年+第200篇文章——简单谈谈我为什么写了这个号 辅助理解本文的知识点/提醒关注的点 1，肿瘤/医药名词解释(科普+专业版) 这是我最新的基础知识集合，可辅助对于整篇文章的理解。 2，文中所有NCT开头的临床试验编号均可在官网(https://clinicaltrials.gov/)获得详细信息，包括是否正在入组患者，在哪里开展临床等等。 3，下文适应症一般只罗列NSCLC相关适应症，部分药物所拥有的其他适应症不在其中。 4，可多用AI来辅助自己的理解： 人工智能(AI)与肿瘤——打破信息不对称的利器 5，本文多数药物的适应症都是"局部晚期不可手术或转移期"，早期会特别标注；本文几乎所有生存期都是中位值，因此，省略中位或小写字母m。 6，多数治疗方案都有局限性，因此，尽量不对新药有太多期待。正如：肿瘤学III期临床中能改善总生存期与生活质量的寥寥无几？ 7，文中涉及药物价格的均为参考，不同医院，不同地区，都可能会有一些差别。 摘要 本文力求完整介绍全世界截止至文章发表时，所有非小细胞肺癌药物。主要介绍当下全世界范围标准治疗，包括TKI类药物，免疫治疗和化疗。介绍的范围则主要包括：FDA批准，NMPA批准，NCCN指南等有逻辑的临床指南所推荐药物，有希望未来获批的临床试验药物。 近十几年来，非小细胞肺癌治疗发生了极大的变化，高效低毒的药物成为产业界的目标，力求治愈更成为临床医学的最大目标。而我希望通过文章的介绍，最大程度消除患者和医生之间的信息差，力求患者最大程度配合医生的治疗，医生也能更多了解全球最前沿的治疗方案。让肺癌成为慢性病是全世界临床当下的目标，我也希望能为这个目标做出一点点贡献；当然，我更关注国内患者，因此，希望加上一个期待——所有中国的肿瘤患者都可以有尊严的活着。 前言 本文为2025版本第一版，总体为第十版更新。 主要依据如下： 1，FDA/NMPA批准的新药和新适应症。 FDA官网[85] 2，NCCN/ESMO/ASCO等权威有逻辑的医学指南所更新的核心内容。 NCCN指南[2] ESMO指南[3] ASCO指南[4,5,6,7] 3，ASCO/ESMO/WCLC/ELCC/AACR/SITC等全球性的肿瘤大会所公布的临床试验研究结果。 ASCO会议[86] ESMO会议[87] WCLC会议[88] 4，NEJM/LANCET/JAMA/JCO/JTO等医学权威期刊及其子刊所发表的最新临床试验研究结果及Nature/Science及其子刊等顶刊发表的肿瘤相关综述。 NEJM首页[89] LANCET首页[90] JAMA首页[91] 5，肿瘤相关专家社交媒体中关于临床试验结果的简单报道及其评论。 1. 靶向治疗 1.1 靶向治疗简述 简单的说，靶向治疗变革了肿瘤治疗的范式，是高效低毒，适用群体大的代表。高效体现在靶向治疗的有效率(ORR)下限基本在60%，这在化疗时代，甚至在目前的免疫治疗时代都是很难达到的；低毒则体现在相对于化疗，患者一般都可耐受毒副作用，典型的是奥希替尼，阿来替尼这样的靶向药物；而适用群体大则体现你在，NCCN指南对于多数靶向药物的标注是"适用于PS(体能状态)为0-4的患者"；与之相对应的免疫治疗，实际也算是毒性较低，但根据NCCN指南表述，适应范围不如靶向治疗。 对于EGFR敏感突变的单药方案，NCCN指南均标注可用于PS 0-4的患者[2] 对于ALK融合阳性的方案，NCCN指南均标注可用于PS 0-4的患者[2] 无论是免疫单药还是联合治疗，NCCN指南均标注只能用于PS 0-2的患者[2] NSCLC是靶向治疗的核心癌种，虽然NSCLC依然是全球最为恶性的肿瘤，但因为靶向药物的存在，给了患者很多希望。 1.2 第一款NSCLC靶向药物 靶向药物，第一个靶向药物很遗憾，不是本文的主题非小细胞肺癌，而是另一个大家喜闻乐见的药物：“格列宁”，真实的商品名是格列卫，生产商是诺华。第一款非小细胞肺癌靶向药物是吉非替尼(Gefitinib)，商品名更加为人所知，易瑞沙(Iressa)。 1.3 吉非替尼(易瑞沙)的简史 该药物充满传奇性的色彩，2002年日本MHLW全球首批上市[8,9]；2003年FDA加速批准上市；2004年CFDA(后改成NMPA)批准上市；2005年因ISEL[10]等研究失败，FDA于2005年6月17日限制了易瑞沙在美国人群中的使用(仅在已经给药并产生疗效的患者中可以继续使用，但不能用于新的病人)以及欧洲的撤市；CFDA根据IPASS[11]等研究修改适应症至需要EGFR突变；2015年7月13日，FDA基于ifum[12]研究重新批准吉非替尼用于携带EGFR突变的NSCLC。 有两个研究在吉非替尼的应用或者往大了说，精准医疗的应用上，做出了极大的贡献。分别是： 1，2004年5月20日发表于NEJM[13] 2，2004年6月4日发表于Science[14] 两篇顶刊共同的结论是[13,14]：携带EGFR基因激酶域上激活突变(EGFR 19del和L858R)的肺癌患者使用吉非替尼有效。 1.4 精准医疗 从业近七年，我几乎每天都会想，到底什么是精准医疗？ 靶向药就是精准医疗？是也不是。 是的话是相对之前的化疗等药物，比如基本所有的肺癌都会使用含铂化疗方案，小细胞肺癌也不例外。现在非小细胞肺癌有40多种靶向药，基因检测对于非小细胞肺癌的不同驱动突变，会有几乎完全不同的治疗方案，也即广义的精准医疗。与此同时，如果不加选择盲目尝试靶向药，则是疗效和成本的双重损失。 无EGFR敏感突变，在任何线治疗方案中都不应使用EGFR-TKI治疗[2] 举个例子：NCCN指南提示，无EGFR敏感突变，在任何线治疗方案中都不应使用EGFR-TKI治疗。 要说不是，则是抬个杠，要实现每个人都不同的方案即狭义的精准治疗，靶向药可能无法实现。靶向药也是按照突变分类，拥有相同的基因突变，大致可以选择同一类药物。免疫治疗算吗?同样的道理。 肿瘤治疗或者不止是肿瘤治疗，是一件复杂而系统的事情。一款药物在一个稍大型的实体瘤临床试验中实现100%的客观缓解率都是极其困难的(即使是肿瘤微环境干扰和异质性有限的血液肿瘤)，也就是对严格招募的所有患者有效。即使是非小细胞肺癌靶向药物的杰出代表，2023年实现年销量57.99亿美元的奥希替尼。这说明什么？即使严格筛选的患者群体，依然各不相同，会有这样或者那样的情况限制药物的疗效，而我认为的精准医疗则是尽可能考虑这样或者那样的情况，为患者制定诊疗方案。 MDT团队[81] 肿瘤治疗是个系统工程，很多情况下需要多学科团队(MDT)共同制定诊疗方案，在这种情况下，我认为狭义的精准医疗的实现是有可能的。举个例子，NCCN非小细胞肺癌治疗中反复提及的PS(体能状态)评分，我们是否在制定诊疗方案时候考虑到了？FDA/NMPA批准肿瘤药物大多是局晚期或晚期肿瘤，这个我们是否考虑到了？临床指南中一般不建议晚期患者进行手术，但患者和家属强烈要求手术，这时候应当如何?因此，精准医疗的实现，也不应该完全是临床医生的努力，我们普通人提升自己的医疗常识，同样可参与进来。(在这里致敬每一个为患者考虑的临床医生，大多数医生都是医者仁心，我自始至终都相信这句话。在成为医生之前，他们经过无数考验，无数考试。在这里呼吁医患互相理解，在那场持续了三年的疫情中，我认为很多临床医生也在担心自己的患者得不到治疗，而这样的医生不会是一两个; 而这样的担心，也许并不会被患者知道) （在本版本的更新中，我数度想要删除上文中关于精准医疗的讨论，但最终决定保留。这是我多年思考的一个问题，这个思考的过程我觉得有必要展示出来，或许能回答很多患者的问题：为什么身处精准治疗时代，我的肿瘤却只能依靠化疗?精准医疗并不是万能的。这个讨论实际上也表达了我的一个梦想：我希望真正的个体化治疗能在未来惠及大部分普通的患者，大部分普通的患者也能被MDT团队制定最适合他们的治疗方案） 1.5 非小细胞肺癌(NSCLC) 1.5.1 NSCLC综述 根据最新全球癌症统计(Global cancer statistics 2022，2024年4月发布)，2022年，全球最高发是肺癌，共计248.03万，死亡也是最多，为181.71万[15]。根据最新中国癌症统计(2022年中国恶性肿瘤流行情况分析，2024年3月发布)，肺癌在男性和女性的发病和死亡中均居首位，2022年新发106.06万，死亡73.33万，是名副其实的发病和死亡两方面的第一癌种[16]。在肺癌中，NSCLC占据大部分，约80-85%，与精准医疗关系最大的也即是NSCLC。在NSCLC中，根据病理分为肺腺癌，肺鳞癌，腺鳞癌等类型(肺鳞癌患者约占NSCLC的30%左右)[17-21]。NCCN指南提示，纯鳞癌患者携带EGFR敏感突变的概率有限，也因此，NCCN指南中，纯鳞癌和其他类型(包括腺癌，大细胞癌和非特指型NOS)对于生物标志物检测的推荐等级不同(前者推荐级别低一些)。 同时结合我的工作，纯鳞癌患者携带EGFR敏感突变、ALK融合、KRAS突变(主要是G12C)、ROS1融合、BRAF V600E、NTRK1/2/3、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排和ERBB2突变的概率也低得多。但是，可考虑检测，因为很多患者的组织学类型是根据小样本活检或混合组织学样本确定的。也就是说，肺腺癌患者使用靶向治疗的概率明显更高，但基于NSCLC中靶向治疗的高疗效，尝试在鳞癌患者中寻找靶向治疗的机会应是常规选择。但即使是肺腺癌，研究也表明，30%(日本患者)-50%(欧美患者)的肺腺癌患者中无法找到靶向驱动基因突变[22]。从我的日常工作中，NSCLC患者，总体有超过50%的靶向相关突变概率。因此，我更倾向于根据分子特征对NSCLC进行分类，比如EGFR突变NSCLC，ALK突变NSCLC，这样。当然，鳞癌和腺癌无论是从化疗用药方案，抗血管生成的使用，以及预后上，都是有明显的区别的。 1.5.2 NSCLC不同驱动基因的发生率 不同驱动基因的变异率(来自不同研究)[23] 从统计表中可以看出，不同研究中，发生率会略有差异，但大致在一个区间内。结合我的工作，中国肺腺癌患者的EGFR突变阳性率大概在40-50%(经典的EGFR敏感突变占据90%，非耐药突变在10%左右)，ALK在3-7%，KRAS 10%左右，ROS1在2%左右，BRAF 1%左右，RET在1-2%，HER2在1%左右(只是大概数字，有个概念即可，不仅不同研究的数字不同，有的还有比较大的差异，不同医生，不同研究者的感觉也不同)。影响统计驱动突变发生率数字的有很多因素，包括检测方法学，样本类型，样本质控等，因此，倒也不必对这个数字过于在意。 NSCLC，肺腺癌，肺鳞癌驱动突变变异率[24] NSCLC中，肺鳞癌和肺腺癌的驱动突变比例有较大差别，肺鳞癌中更多是暂时没有靶向治疗选择的突变。 肺腺癌和肺鳞癌驱动突变的比例(总体人群)[25] 1.6 FDA/NMPA批准/有逻辑的指南推荐/临床研究简述/临床试验药物 NCCN指南NSCLC核心生物标志物[2] NCCN指南NSCLC核心生物标志物驱动的靶向治疗[2] TKI药物的耐药原因(on-target、off-target和组织学转化)(EGFR/ALK举例)[26] 1.6.1 EGFR敏感突变(EGFR 19DEL或L858R) 一二三四代EGFR-TKI简单对比[27] 一代EGFR-TKIs 1.6.1.1 吉非替尼(Gefitinib)/易瑞沙(Iressa)[阿斯利康] FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 注：仅FDA批准的适应症、未被任何国家药监局批准的临床试验阶段药物不标注是否进入医保。 点评：经典EGFR-TKI，上文已说其传奇史。性价比不错，某些渠道价格已经完全不像是一个抗癌药物了。目前在中国，随着奥希替尼的获批和进入医保，大城市的销售额受到了奥希替尼和其它药物的很大冲击，但在广大的中国其它地方，依然是可靠的选择。 中国依然是发展中国家，大部分中国老百姓也依然在为了一日三餐在每日奔波，基于患者经济条件的医疗方案推荐，永不过时。在我的日常工作中，一线选择吉非替尼的患者群体依然相当多。 EGFR突变基因发现和药物开发时间线[26] ①一代TKI并未能通过III期临床中的金标准终点OS获得批准，而是基于临床替代终点PFS。这算是一种妥协，因为肿瘤患者对于药物的期待不仅是活得更长，还有活得更好。虽然PFS的延长未必意味着生存质量的提升[28]，也未必意味着生存时间的延长(很多临床研究中PFS并未能转化成OS优势)。 ②晚期患者的适应症不用多说，吉非替尼同样有早期患者辅助治疗的探索，包括，IMPACT, WJOG6410L研究；ADJUVANT研究等，失败的研究多于成功的研究，这些研究因为各种原因未能达到前瞻性研究的预设主要终点，但终究给了临床很多启示。 ③吉非替尼联合化疗是否会获得疗效上的增效是很多人的疑问，直到最近NEJ009的OS数据出炉[29]——PFS阳性，但OS阴性，数值上有利于吉非替尼联合化疗，但无统计学显著性。 IPASS研究 吉非替尼FDA说明书的限制使用说明[92] DOI: 10.1056/NEJMoa0810699 分组：吉非替尼 vs卡铂+紫杉醇(含铂双药) 临床试验编号：NCT00322452 背景：之前，非对照临床研究提示，一线使用吉非替尼对于NSCLC的选择患者有效。 主要结论：吉非替尼在非吸烟或轻度吸烟的东亚患者中，作为肺腺癌一线治疗，比含铂双药疗效更好。EGFR突变是吉非替尼的疗效的强预测因子。 点评：传奇的IPASS研究，拯救了吉非替尼，也算是开启了精准治疗时代。 但我考虑的不仅是这个问题，而是： IPASS的结论，现在还能用于临床吗？ “非吸烟或轻度吸烟的东亚患者”甚至可以进一步缩小成“不吸烟的中国女性患者”。是否可以在不检测EGFR突变的情况下盲试吉非替尼？虽然，包括FDA说明书和NCCN指南在内的权威指南明确使用靶向治疗之前需检出相应驱动突变，但临床是临床。临床上会遇到各种情况，包括无法取组织基因检测的终末期患者(很常见)，甚至无法取血液检测(ICU或者患者卧床不起只能鼻饲管供给营养的)，而这些患者如果符合IPASS的结论，是否非要拘泥于说明书和指南呢？我认为大可不必。理由有以下几个：①IPASS这一传奇临床研究的结论如此；②NCCN指南明确提示，包括吉非替尼等单药治疗，可用于PS 0-4的患者，意味着体能状态很差的患者也可耐受吉非替尼等单药治疗；③吉非替尼很便宜了，进行尝试性治疗成本不高；④临床经验提示，靶向药物起效很快，且用药灵活性很高，有患者即使鼻饲管用药，依然有效。 综上，我认为：若检测不可及，则用药不必等；这是以患者为中心的选择。 NEJ009研究 DOI: 10.1200/JCO.19.01488(PFS)、10.1200/JCO.21.02911(OS) 分组：吉非替尼单药 vs 吉非替尼联合化疗(卡铂+培美曲塞，GCP组) 临床试验编号：UMIN000006340 主要结论：PFS阳性，OS阴性。 主要结果：GCP组的PFS优于吉非替尼单药组(20.9 m vs 11.2 m，P<0.001)。当中位随访时间达到84个月时，结果显示，GCP组的PFS2优于吉非替尼单药组，分别为20.9个月和18.0个月(HR：0.77;95% CI，0.62~0.97，P=0.027)。吉非替尼组和GCP组的中位OS分别为38.5个月和49.0个月(HR：0.82;95% CI，0.64~1.06，P=0.127)，统计学未见显著差异。 点评：OS阴性基本也可为该研究盖棺定论了。但好像无论是临床医生还是相关从业者，甚至患者都会觉得，既然单药有效，是否联合化疗疗效会更好?上述研究，PFS更佳，是否符合“疗效更好”这个要求?下述的FLAURA2研究取得成功，并相继获得NCCN指南推荐和FDA批准，基本证明了三代TKI优于一代了。 1.6.1.2 埃克替尼/凯美纳[贝达药业] NMPA适应症：①EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；②既往接受过至少一个化疗方案失败后的NSCLC；③II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.1.3 厄洛替尼(Erlotinib)/特罗凯(Tarceva)[基因泰克/罗氏] FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗、维持治疗和化疗后线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：同属经典一代EGFR-TKI，发展还不错，拥有FDA批准的厄洛替尼+雷莫西尤单抗的方案和NCCN指南推荐的厄洛替尼+贝伐珠单抗的方案，可能是罗氏不甘于EGFR领域输给阿斯利康吧，总之对于患者和临床医生及从业者是绝对的好事。 作为第二款EGFR-TKI，其发展比较平稳，不过其说明书中的适应症跟吉非替尼略有不同，虽大致不影响使用，但依然值得关注。 特罗凯NMPA说明书[30] 如上图：特罗凯的区别在于，说明书标注了，单药可用于一线治疗，维持治疗和化疗后线治疗；也标注了，不可用于联合化疗一线治疗。顺便特罗凯还获得胰腺癌一线治疗适应症，这在EGFR-TKI中也是最特别的一个。 针对术后辅助治疗的EVAN II期研究于2022年8月在JCO更新OS数据，厄洛替尼靶向治疗和化疗组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月(HR为0.318，95% CI, 0.151-0.670)，5年OS率分别为84.8%和51.1%[31]。从数据上看，是有优势的，但厄洛替尼术后辅助治疗适应症应该是无法获得批准了。 1.6.1.4 厄洛替尼(Erlotinib)+雷莫西尤单抗(Ramucirumab) FDA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是(厄洛替尼); 否(雷莫西尤单抗)；适应症进入医保：否 点评：FDA批准的双药联合方案，NCCN指南同样于一线推荐该组合药物。但该组合药物非Category1(I类推荐)推荐，而是NCCN指南默认的2A推荐。该组合药物问题在于双药价格上有点贵，基本只能用于特定场合。 该批准和NCCN指南推荐基于RELAY研究[32, 2021 ESMO 1209P]。该药物的批准还经历了波折，在FDA的ODAC(肿瘤药物咨询委员会)会议的投票结果中，6票对5票，以1票“险胜”。翻译过来就是，专家委员会中，该药物组合是否应该获批，应该是有极大的争议，只不过最终FDA决定接受ODAC的投票结果而已。我觉得这也是NCCN降级推荐该药物组合的原因。 2024年11月30日，JTO在线发表RELAY研究OS结果[33]，分别为51.1个月 vs 46.0个月(HR 0.98 (95%CI: 0.78-1.24, p=0.864))，也即最终OS为阴性结果。 我认为关于厄洛替尼+雷莫西尤单抗批准过程中的“纠结”(ODAC的险胜)，实际上是临床医学进步中的常态。临床医学的进步，少有一蹴而就，通常是举步维艰，0+0.1+0.1.....这样的慢慢进步。这才符合逻辑，我们也应该尊重这样的科学逻辑。如果，一个药物，一类药物，告诉你，可以包治百病，可以低成本起死回生，我基本可以断定，必是骗子无疑。 1.6.1.5 厄洛替尼(Erlotinib)+贝伐珠单抗(Bevacizumab)/安维汀(Avastin) NCCN指南适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗[NCCN指南 2A级别推荐]。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：关于厄洛替尼联合贝伐珠单抗的研究有很多，国内最有名的可能是CTONG1509研究[34,35]，该联合治疗组的PFS均显示出优势。在19del亚组中，联合组和单药组的mPFS分别为17.9个月和12.5个月(HR=0.65), L858R亚组中，PFS分别为19.5个月和9.7个月(HR=0.51)。在多个双药联合临床研究中，包括BEVERLY[2021 ESMO 1207O]、JO25567[2018 ASCO]和NEJ026[36]研究，均达到PFS阳性结果终点，但OS均为阴性结果。双药联合，理想很美好，现实很骨感。 NCCN指南提示，FDA批准的贝伐珠单抗生物类似药可以作为贝伐珠单抗的替代[2] 值得一提的是，虽然NCCN指南认为生物类似药可以替代，但我在这里依然更推荐原研的安维汀。 一代药物简单总结：一代药物之间一般认为区别不大，但在常规临床实践中，是有可能做出更换治疗方案的决定的。因为即使同是一代药物，其TRAE(治疗相关不良反应)谱也是有不同的，且上述还有两药联合的治疗方案，更是增加了不良反应的可能。 二代EGFR-TKIs EGFR经典性突变和非典型突变的占比[37]; EGFR经典型突变的伴随突变[38] 1.6.1.6 阿法替尼(Afatinib)/吉泰瑞(Gilotrif)[勃林格殷格翰] FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗; 铂类化疗经治的鳞状NSCLC； FDA适应症：EGFR非耐药突变(S768I, L861Q, G719X)一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：二代TKI首发，泛ERBB抑制剂的代表之作。相比较上述药物，其基于药物原理，另辟蹊径，获得FDA批准罕见非耐药EGFR突变适应症，在EGFR类药物中算是独特。 FDA扩大阿法替尼的适应症用于罕见非耐药EGFR突变NSCLC[93] 基于FDA批准/NCCN/ESMO指南，我认为阿法替尼应该作为EGFR S768I, L861Q, G719X突变的最优选治疗方案选择。从推荐等级上，比奥希替尼高半级。 I. 药物推荐分级(EGFR非耐药突变) A1级：阿法替尼 A2级：奥希替尼 C1级：吉非替尼 C2级：其他EGFR-TKIs(包括厄洛替尼和达可替尼)[只能没得选的情况下尝试] NCCN指南对于EGFR非耐药突变的推荐[2] ESMO EGFR指南对于EGFR非耐药突变的推荐[3] 解析：对于A1和A2的区别，主要还是因为阿法替尼有FDA的批准，而奥希替尼和阿法替尼同时有NCCN指南的推荐，在临床使用上基本无区别，甚至很多医生和患者会因为忌惮二代药物的毒副作用，而优先选择奥希替尼。这么选择问题不大。 但我还是更尊重FDA的批准，将阿法替尼的推荐级别相对比奥希替尼提高半级。 奥希替尼在没有获得FDA批准的情况下获得NCCN/ESMO指南的推荐，是基于KCSG-LU15-09 II期研究的结果[39]。简单结果是：ORR为50%(18/36，95% CI 33%~67%)；PFS为8.2个月(95% CI 5.9~10.5个月)。另一个奥希替尼的研究是UNICORN II期研究[40]：40例患者，ORR为55%(90% CI, 40.9%-68.5%)，PFS为9.4个月(95% CI, 3.7-15.2个月)。 这跟很多药物选择时候的问题一样，如果选择奥希替尼无效，会后悔为何没选阿法替尼；而选择阿法替尼无效，大概只能说，这个分型的肿瘤比较难治。 此外，为何只需要优先推荐这两个药物，因为在世界上大部分地区，如果EGFR-TKIs可及，那么，大概率阿法替尼和奥希替尼都能获得。对于国内亦是如此，且当下价格(医保报销前，阿法替尼4200每个月，奥希替尼4966每个月；价格仅供参考，不同地区会有不同)基本可以接受。所以，大部分情况下，这两个药物已经可以满足患者需求，当然，退一万步，如果依然很难承受这个价格，那么更便宜的吉非替尼(也就是我的C1级推荐)，也可以选择的。 1.6.1.7 阿法替尼(Afatinib)+西妥昔单抗(Cetuximab) NCCN指南适应症：EGFR-TKIs治疗后线治疗[NCCN指南提及]。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：该药物组合的适应症在所有EGFR突变的非小细胞肺癌方案中可以说是证据等级最低的，但却是我觉得不可忽视的。有一个观点是：III期临床中有统计学差异的两个治疗方案，一定要有理论依据，否则只是偶然。对于该治疗方案，阿法替尼是针对EGFR激酶域的不可逆抑制剂，西妥昔单抗是针对胞外域的单抗，理论上可以完成对于EGFR突变的双重抑制，是为理论基础[41]。 NCCN指南中关于阿法替尼+西妥昔单抗的推荐[2] NCCN指南意思是该方案可在EGFR TKI治疗进展的患者中考虑使用。那么很明显，我们需要明确的是，EGFR TKI代表什么。新版本NCCN指南已经大篇幅删除阿法替尼联合西妥昔单抗的相关内容，根据之前版本NCCN指南，该方案所依据的Cancer Discovery文章发表于2014年，彼时，三代药物还没有被用作常规NSCLC一线治疗，自然对于“三代耐药后可否使用该方案”这一问题无从谈起。但是，我想说，基于该药物的治疗原理，在三代一线/二线化疗之后，可考虑尝试性选择该方案[NCCN指南本身也是在奥希替尼耐药这一后线治疗章节提到这个方案的]，至少这个方案比四代药物可及性强，也比Amivantamab-vmjw(埃万妥单抗)+Lazertinib(兰泽替尼)便宜(但是否在尝试该方案之前考虑临床试验入组，这个我觉得有争议，倾向尝试本方案)。 1.6.1.8 达可替尼(Dacomitinib)/多泽润(Vizimpro)[辉瑞] FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：一直不愠不火，2022年进入医保。其刚在中国批准的时候性价比太低，但现在价格已有大幅度下调。 ARCHER 1050亚洲患者数据[42] ARCHER 1050 参考文献：10.1016/S1470-2045(17)30608-3(PFS)、10.1093/annonc/mdz446.018(OS)。 分组：达可替尼 vs 吉非替尼 临床试验编号：NCT01774721 主要结果：OS: 34.1 vs 27.0; 亚组分析：19del：36.7 vs 32.5(HR=0.847); 858：30.8 vs 23.2(HR=0.665) 。虽然，从亚组分析看，达可替尼对于EGFR L858R患者疗效更佳，但亚组分析的证据等级有限。二代TKI一直以来的安全性问题，可能因为以下结果得到改善：低剂量患者OS优势得以延续，这意味着患者如果因为达可替尼治疗中的副作用需要减量使用，没有问题。甚至可以在初始治疗中，直接选择低剂量达可替尼治疗(这个结果发表至今3年有余，但似乎没有对达可替尼的应用有多少增益，大概率还是因为奥希替尼的强势地位)。 二代药物简单总结：二代药物作为泛HER抑制剂，药物本身副作用就较大，其设计之初是为了克服一代耐药突变的，只是因为能克服一代耐药突变所需要的药物剂量过大，导致患者无法耐受，只能退而求其次，来抢一代的市场。总体来看，二代药物虽然有一线适应症，但常规情况下，是否选择二代是需要因人而异的。不过，根据上面的分析，二代药物或可作为EGFR药物中的奇兵使用。 三代EGFR-TKI 1.6.1.9 奥希替尼(Osimertinib)/泰瑞沙(Tagrisso)[阿斯利康] FDA/NMPA适应症：①辅助治疗EGFR敏感突变的早期NSCLC；②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；③经治EGFR T790M阳性转移期NSCLC(二线治疗)；④联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC； FDA适应症：⑤同步或序贯铂类放化疗(CRT)期间或之后疾病没有进展的不可切除的EGFR敏感突变的III期NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：奥希替尼可以说是目前最成功的TKI(酪氨酸激酶抑制剂)药物了，没有之一，也不区分癌种。即使面对多个对手的竞争压力，依然在2023年交出近60亿美元的答案。 因为我的日常工作中肺癌是最多的，所以我对奥希替尼是更熟悉的，但有时候也会很矛盾。因为，即使奥希替尼在国内已经进入医保多年，即使医保报销前已经降到不到5000一个月，即使已经降到原价的十分之一，我依然无法说这个药物可以用在大部分患者上。事实上，更便宜的吉非替尼依然用在很多一线治疗的患者中。价格和可及性的问题在EGFR突变型的NSCLC中是更明确的问题，患者众多，需要考虑的次数就会更多。如果无法报销，一年6万的价格，又是多少人负担得起的呢？ 有一个问题，更棘手，是否可以根据销售额，在不考虑价格的情况下，认为奥希替尼是同类最佳的药物呢？ 先明确回答：我个人认为，可以。 如果其他条件不变，是唯一优选。原因很简单：①卖的最好的同类药物，跟K药一样，算是获得了最多患者和医生的认可；②适应症最多的同类药物，除了新辅助治疗，基本包圆了整个EGFR突变型NSCLC的各个阶段。值得一提的是，LAURA后，奥希替尼至少八次登顶NEJM，算是同类药物难以企及的存在了。③从另一个角度，如果奥希替尼不够好，那么国外一定会有更主流的竞争者存在。事实是，奥希替尼基本是除了中国以外唯一的三代EGFR-TKI(韩国的奥莫替尼Olmutinib算是手下败将，兰泽替尼暂时不成气候)。 FLAURA(奥希替尼用于NSCLC EGFR敏感突变一线治疗)研究结果和讨论 参考文献：10.1056/NEJMoa1913662(OS结果)、10.1056/NEJMoa1713137(PFS结果) 主要结果：与一代EGFR-TKIs 10.2个月的PFS相比，奥希替尼组达到18.9个月(HR=0.46; 95%CI：0.37-0.57;P<0.001)。奥希替尼治疗组的OS为38.6个月(95%CI：34.5-41.8)，相较于对照组的31.8个月(95%CI：26.6-36.0)具有显著性差异(HR=0.799; 95%CI：0.641-0.997; P=0.0462)，疗效持续时间(17.2个月 vs 8.5个月)。 首个一线单药治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC，OS超过3年的临床研究结果(也是首个相比活性对照组OS阳性的药物，虽然这个阳性从P值上看比较勉强，仅仅略小于0.05)。FLAURA研究中对照组交叉到奥希替尼治疗组的比例占到对照组所有发生进展人数的47%，占对照组全部有效入组人数的31%。 FLAURA研究的局限 FLAURA亚裔的347例患者中，相对于对照组，OS结果的HR值为0.995(NEJM文章的表格中为1.00)，没有显示出特别的优势。FLAURA的亚组分析中，L858R突变的207名患者中的HR值为1.00，即无获益。FLAURA研究在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。 对于FLAURA研究局限的讨论 在整个FLAURA研究中，中国患者只有19例，所以亚裔人群并不能代表中国人群的获益。 亚组的价值问题。虽然EGFR-TKI的重新获批来自于亚组分析，但这不意味着亚组分析就能常规性的获得有价值的信息。从亚组分析的阳性数据出发，从而获得药物批准的案例其实屈指可数，因此不必夸大亚组分析的意义。 从基础科研角度，EGFR 19DEL和L858R对于EGFR基因的激活是否真的有区别暂未得出结论(或者说相关药物对于该两种激活突变的抑制是否有区别暂时未知)，因此，亚组分析中两种突变人群的获益差别是否真的有意义，暂时很难说。因此，并不能武断的得出两个突变应该选择不同治疗方案的结论。 FLAURA中国人群数据 参考文献：10.1007/s11523-021-00794-6 主要结果：136名患者分析，其中mPFS为17.8个月vs9.8个月， HR 0.56; 95% CI 0.37-0.85;mOS为33.1个月vs25.7个月，HR 0.85; 95% CI 0.56-1.29。对照组34%(22/65)的患者交叉接受奥希替尼治疗。 点评：中国人群研究算是部分解答了上述FLAURA研究的局限性，但直接比较下，中国人群的获益从数字上弱于全球人群。因为患者的交叉，无论是否为统计学意义上的阳性，都不可否认奥希替尼的有效性。 奥希替尼三大III期研究简单评论： ①FLAURA研究的OS结果算是弱阳性结果，与一代药物一线治疗没有拉开差距，最终OS的HR为0.799，无限接近0.8这个阈值了；P值为0.0462，也接近0.05这个阈值。也让一线用了三代，后面耐药用啥成为实际的问题(虽然我一直支持好药用在前面这一策略，但不得不承认，这个是问题)。 ②ADAURA研究有过度治疗的可能。早期患者要不要用三年，更早期(IB)患者有没有在辅助化疗后继续使用的必要。毕竟5000一个月也很贵，过度治疗的副作用问题也是值得关注。当然，三代EGFR-TKIs用于辅助治疗这一适应症已基本得到全球的认可，成为标准治疗。 ③FLAURA2的争议更大。三代和化疗的联合，是患者和医生都不愿用在一线的。从之前发布的数据，基本可以断定，OS阳性的概率没有，也就是基本只是把后线的获益拉到了前面，还让患者更早经历化疗的痛苦。 从我个人来说，2019年9月底的ESMO会议首次公布FLAURA的OS数据，当时是相当激动的，在10月6号的时候花了一天的时间修改数据库，开心且自豪；时隔一年2020 ESMO，LBA1公布ADAURA研究结果，又是一颗重磅炸弹；接着于2023年5月，阿斯利康宣布FLAURA2研究成功，然后于2023 WCLC和ESMO公布具体数据；于2024年2月19日，阿斯利康宣布在LAURA研究，奥希替尼对CRT(同步放化疗)后不可切除的III期、EGFR突变的NSCLC患者的PFS有统计学意义和高度临床意义的改善。无论上述研究有多少争议，奥希替尼确实是一次又一次改变了NSCLC的治疗格局。 1.6.1.10 Olmutinib(奥莫替尼)/Olita[韩美制药] 韩国药监局(MFDS)适应症：EGFR T790M后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：MFDS(韩国食品药品安全部)批准的三代EGFR-TKI药物。同是东亚人种，希望他山之石可以作为借鉴学习。 1.6.1.11 阿美替尼/阿美乐[豪森药业] NMPA适应症：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.1.12 伏美替尼/艾弗沙[艾力斯医药] NMPA适应症：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.1.13 贝福替尼/赛美纳[贝达药业] NMPA适应症：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.1.14 瑞齐替尼(Rezivertinib; BPI-7711)/瑞必达[倍而达药业] NMPA适应症：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是(T790M阳性后线治疗); 否(一线治疗) 1.6.1.15 瑞厄替尼(Oritinib; SH-1028)/圣瑞沙[圣和药业] NMPA适应症：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是(T790M阳性后线治疗); 否(一线治疗) 1.6.1.16 Lazertinib(兰泽替尼)/Leclaza和Lazcluze[柳韩洋行/强生] MFDS适应症：EGFR T790M后线治疗 FDA适应症：联合Amivantamab-vmjw(埃万妥单抗)用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：韩国拥有两个三代TKI，只是兰泽替尼的国际化快得多。该药物比较典型的就是CHRYSALIS/-2和MARIPOSA/-2研究。 CHRYSALIS研究 联合埃万妥单抗用于奥希替尼耐药后后线治疗有效率为36%[2020 ESMO 1258O、2021 ASCO 9006、2021 ESMO、2022 ASCO、2022 WCLC P1.16-01]。 CHRYSALIS-2研究 联合埃万妥单抗和化疗(卡铂+培美曲塞)(LACP方案)治疗既往接受最多3线治疗的EGFR突变NSCLC患者。试验结果显示，在中位前期治疗数为两次的患者中，ORR为50%，至截止时间，10名患者中仍有8名处于缓解状态，DOR≥6个月的有8名，CBR为80%。PFS为14.0个月，OS未达到，1年OS率为80%[2021 ESMO、2022 ASCO 9006、2022 WCLC MA07.04、2023 ASCO 9013、2023 WCLC MA13.06]。 MARIPOSA研究 可参考： 一线取代奥希替尼？埃万妥单抗联合兰泽替尼，前景如何？ MARIPOSA-2研究 FDA根据MARIPOSA-2批准埃万妥单抗用于EGFR敏感突变后线治疗[94] FDA根据MARIPOSA-2阳性结果批准埃万妥单抗联合化疗[卡铂+培美曲塞(CP)]可用于携带EGFR敏感突变的NSCLC后线治疗。该研究主要终点为BICR评估的PFS，相对于含铂双药方案，埃万妥单抗联合CP的PFS为6.3个月(95% CI: 5.6, 8.4) vs 4.2个月(95% CI: 4.0, 4.4)，HR=0.48[95% CI: 0.36, 0.64], p<0.0001。ORR为53%（95% CI: 44, 62） vs 29%(95% CI: 23, 35)，p<0.0001。 从上述批文来看，虽然MARIPOSA-2方案包括兰泽替尼，但解决耐药看起来，兰泽替尼不是核心，埃万妥单抗联合化疗即可——毕竟批准方案如此，而且还是常规批准，不用担心次要终点OS没达到而被撤回。 奥希替尼耐药原因[26] 对于EGFR敏感突变后线治疗，可参考： 非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗) 总结：从目前看，Lazertinib+Amivantamab的联合方案是目前奥希替尼后线耐药中证据等级最高的用药方式了；且在一线治疗背景下，挑战奥希替尼也已成功。从这两个药物一线治疗的数据看，从某种意义上说，也算是上述的阿法替尼+西妥昔单抗方案的简单验证，同是单抗+TKI的组合，只是Amivantamab是在肺癌中有批准的EGFR/MET双抗，其起作用的原理之一可能包括抑制MET通路，这也是区别最大的方面。 1.6.1.17 利厄替尼ASK120067(Limertinib)/奥壹新[奥赛康药业] (还未批准，即将批准)：①EGFR T790M后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。 1.6.1.18 佐利替尼(zorifertinib，AZD3759)/泽瑞尼[阿斯利康/晨泰医药] NMPA适应症：EGFR敏感突变CNS(中枢神经系统)转移NSCLC一线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：佐利替尼不算是四代/三代药物，针对的是CNS转移的患者，跟三代药物的目标群体有点点像。从该药物名称也可以看出来，该药物原研是阿斯利康，2018年晨泰医药从阿斯利康引进。 其实即使不看临床结果，仅看作为EGFR-TKIs市场最大玩家的阿斯利康会把自己的药物与其他公司合作，基本也可看出他们的态度了。 三代药物简单总结：因为肺癌的高发，国际国内三代TKI的市场都很大，奥希替尼示例在前，都想吃到这块大蛋糕，因此目前国内三代TKI的竞争已经是一片红海了。不过，很奇怪的是，每次新药数据发出来的时候，PFS基本要多于18.9个月的。我倒是愿意相信这些药物的疗效是真实的。 对于整个EGFR药物的选择上，有一个问题值得一谈：FLAURA中，三代>一代+三代，是否就说明了，一代在一线已经没有空间了？这个问题倒是未必。初诊患者，肿瘤负荷较低，是可以考虑一代一线的。还有一个问题，三代可能是好于一代+三代的疗效，但从性价比来说，这些微弱的优势是否值得花这么大的代价，倒也值得推敲。 四代EGFR-TKIs EGFR敏感突变的伴随突变类型(可能的耐药因素即后线治疗需要解决的驱动类型)[38] 1.6.1.19 BDTX-1535[Black Diamond Therapeutics] (临床试验，成功概率有)：经至少一线三代TKI治疗后的EGFR敏感突变后线治疗(个人推测)。 非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗) 可参考上文。 Black Diamond Therapeutics发布BDTX-1535数据新闻稿[82] 根据Black Diamond Therapeutics于2024年9月23日公布的BDTX-1535最新II期研究(NCT05256290)的初步数据[82]，携带on-target耐药EGFR突变的19名患者中，8名实现缓解，即初步缓解率为42%。 简单点评：虽然我个人之前因为BLU-945，BBT-176等四代TKI的早期数据，而不看好四代TKI，但好像制药行业也经常会出现，"柳暗花明又一村"，"车到山前必有路"，这种惊喜。客观说，BDTX-1535目前的数据也就是将将能看，并没有非常惊艳，不过，回顾之前，似乎目前各自战线的王牌，奥希替尼和洛拉替尼，早期数据也不算特别出众。心怀希望，终有春暖花开。 四代EGFR-TKI用途的其他药物 什么是四代EGFR-TKI？大致有两个方面的定义：①要解决三代耐药；②是TKI类药物。满足第一个定义相对容易，毕竟三代耐药的原因有很多，有on-target和off-target。但是满足第二个就相对不那么容易了，毕竟上文也提到，实际上TKI类药物解决三代耐药是困难的，整个医药界这么多年也没见一个离成功不远的药物。那么，本章节，就只能退而求其次，或者说，目标更明确：只要能解决三代耐药就好，被我称为四代EGFR-TKI用途的其他药物。 可参考 非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗) 1.6.1.20 德达博妥单抗 (Datopotamab deruxtecan，DS-1062，Dato-DXd)[第一三共/阿斯利康] (即将获批或被拒绝)：经至少一线治疗后的NSCLC(个人推测)。 点评：德达博妥单抗是一款针对TROP2的ADC(抗体偶联药物)，对于NSCLC EGFR突变后线治疗，这款药物很显然是针对off-target(EGFR突变的信号通路旁路激活，大部分是其他受体酪氨酸激酶包括TROP2, HER2或HER3)。 从目前监管审批进展说，德达博妥单抗算是经历了挫折——2024年11月12日，阿斯利康和第一三共自愿撤回基于TROPION-Lung01研究的BLA，转而提交基于TROPION-Lung05研究的BLA(TROPION-Lung01和TROPION-PanTumor01也提供数据支持)，即EGFR突变经治的NSCLC。也就是说，本来的PDUFA为2024年第四季度，现在恐怕至少要等到2025年中之后才能获得批准了(与FDA同步，2024年12月24日，向欧盟提交的上市申请也被撤回)。 而从下面的数据，也可以看出为何要撤回申请： 根据2024 WCLC[OA08.03]和同步JCO的数据看[43]：在预先指定的非鳞癌亚组中，PFS为5.5 vs 3.6个月(HR, 0.63 [95% CI, 0.51 to 0.79])，OS为14.6 vs 12.3个月(HR, 0.84 [95% CI, 0.68 to 1.05])。PFS和OS为共同主要终点，PFS阳性结果，OS阴性。这个数据不算好，甚至可说是失败了，算是又一个败给"前任"二线标准治疗多西他赛的一个经典案例。 再不撤回申请，就要被FDA拒绝批准了(当然这也是两家药企基于FDA反馈做出的决定)。 不过根据药企2024年12月在ESMO ASIA公布的最新TROPION-Lung05和TROPION-Lung01汇总数据看，估计批准应该没有疑问，悬念在于，何时能获得批准。基本同期于2024年12月9日，药企宣布该适应症获得FDA授予的BTD，这会对获得FDA批准有一定的推动作用。 除了单药，第一三公和阿斯利康还在谋求联合治疗的机会：2024年4月-5月，在全球范围开展TROPION-Lung14研究(CTR20241813/NCT06350097)，即德达博妥单抗联合奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的NSCLC。阿斯利康继FLAURA2研究后，继续挑战自己，就算单药德达博妥单抗没有如愿获批EGFR突变后线治疗，一线联合治疗依然有机会获得成功。 1.6.1.21 Patritumab deruxtecan (U3-1402) HER3-DXd[第一三共/默沙东] (即将获批或被拒绝)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗(个人推测)。 点评：该药物为针对HER3的ADC药物。 实际上，两个ADC药物的对比中，似乎Patritumab deruxtecan解决EGFR耐药突变更有理论依据，毕竟，EGFR和HER3同属EGFR家族成员。事实也差不多，FDA在2023年12月22日就已经授予Patritumab deruxtecan优先审批资格，并将PDUFA时间定在2024年6月24日。但很可惜，就在PDUFA时间当天，FDA向第一三公和MSD发出CRL(完整回复函，即拒绝信)，因为第三方生产商问题。新闻稿中明确表示，FDA此次的CRL并未对疗效和安全性提出质疑，也即只要解决对应问题，大概率将如愿获得FDA批准。 1.6.1.22 伦康依隆妥单抗(BL-B01D1)[百利天恒] (临床试验，成功概率有)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗(个人推测)。 点评：该药物为针对EGFR/HER3双靶点的ADC药物，也即双抗ADC。双抗ADC算不算FIC的创新我们暂且放在一边，我们暂时只看疗效。 在发表于LANCET的I期初步数据中[44]，对于携带EGFR突变的NSCLC，ORR为52.5%(21/40)。 2024年9月，本适应症已被CDE纳入突破性治疗品种(BTD)。希望能不出意外的获得批准。 1.6.1.23 芦康沙妥珠单抗(sacituzumab tirumotecan，sac-TMT/SKB264/MK-2870)/佳泰莱[科伦药业/默沙东] (临床试验，即将获批)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：芦康沙妥珠单抗是一款针对TROP2的ADC。 2024年8月，NMPA已受理该适应症NDA。申请基于OptiTROP-Lung03 III期研究结果，ORR和PFS均为阳性结果。 2024年10月底，科伦启动III期临床，芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药用于EGFR敏感突变非鳞NSCLC一线治疗(CTR20243986)。对于患者而言，我觉得在合适的情况下可考虑入组。因为据我观察早期临床结果，即使该III期不成功，也至少是非劣效；联合治疗关注毒副作用可能是关键；且即使入组对照组，也是标准治疗。 2024年12月，FDA授予芦康沙妥珠单抗用于该适应症BTD(突破性药物资格)。因此，理论上，同样有获得FDA批准的可能。 NMPA已于2024年11月27日批准芦康沙妥珠单抗用于TNBC(三阴性乳腺癌)后线治疗，并于随后的28号，国内首张处方落地，因此，在国内该药物可及。 1.6.1.24 SHR-A2009[恒瑞医药] (临床试验)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗。 点评：SHR-A2009是一款针对HER3的ADC。 2024年11月，恒瑞启动SHR-A2009首个III期临床，针对接受EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC(CTR20244118/NCT06671379)。对于患者而言，我觉得在合适的情况下可考虑入组。 四代EGFR-TKI和四代EGFR-TKI用途的其他药物简单总结 目前来看，全世界有希望获批解决三代EGFR-TKI(主要是奥希替尼)耐药的药物类型和种类都比较有限。大概有四代EGFR-TKI(除了上述的BDTX-1535还有WSD0922等)、HER3 ADC、TROP2 ADC和双抗等。 上述大部分药物也都还在临床试验当中，即使部分药物能在近年获批，也依然会有III期验证性临床正在开展。我一直以来的观点都是，支持临床试验的入组。临床试验的入组不是小白鼠，而是基于标准治疗，患者无其他更好方案，最全面的临床支持等前提下存在的。不仅对于患者可能是更好，更有性价比的选择，也能推动临床医学的进展。但，临床试验的入组也不该是盲目的，需要仔细斟酌才能实现获益的最大化。 比如，上述的TROP2 ADC药物。同类药物戈沙妥珠单抗于2024年10月18日主动撤回晚期尿路上皮癌适应症；2024年1月，宣布针对NSCLC的EVOKE-01 III期研究未达到OS主要终点。戈沙妥珠单抗的失败是否会影响同为TROP2 ADC其他药物的前景？当然可能。这是我们在选择入组临床研究时候需要考虑到的问题。 II. 药物推荐分级(EGFR敏感突变一线治疗) A1级：奥希替尼 A2级：奥希替尼+化疗 B级：埃万妥单抗+兰泽替尼 C1级：吉非替尼 C2级：厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼 D级：厄洛替尼+雷莫西尤单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗 对于EGFR敏感突变NCCN指南的推荐[2] 解析： 1，一般情况下，奥希替尼单药的用药优先级高于联合化疗，因此本推荐做出A1和A2的区分。 指南原因： ①NCCN指南明确，奥希替尼单药是一线优先，且是唯一一线优选。高于III期头对头赢过单药的FLAURA2联合化疗方案和MARIPOSA埃万妥单抗联合兰泽替尼方案。 ASCO指南中单药和联合化疗方案推荐等级不同[3] ②ASCO指南中，对于奥希替尼单药和联合化疗方案的推荐等级明显不同。单药证据质量：高；推荐强度是：强烈；而联合化疗，分别是中等和弱。 回到FLAURA2研究： 首先FLAURA2研究的阳性结果没有争议：主要终点PFS，HR=0.62，95% CI:0.49-0.79，P＜0.0001；25.5 vs 16.7个月。FDA也于2024年2月20日常规批准该方案。那为何，这么大的优势，依然没能让奥希替尼联合化疗在指南层面取代奥希替尼单药呢？ 说句事后诸葛亮的话，FLAURA2研究在早期疗效终点上赢过奥希替尼单药并不意外，毕竟当治疗强度增加的时候，理应早期疗效更好(当然，为何要加上，"事后诸葛亮"这个前提，在于并不是所有强度方案都会获得成功，贝伐珠单抗的添加，就是典型的失败案例)。在这个临床开展之初，临床医学界希望看到的是，奥希替尼联合化疗，不是推迟耐药，而是减少耐药。那么，既然希望看到的结果是，减少耐药，那么就意味着期待OS有阳性结果。所以： 2023 WCLC中FLAURA2初步OS结果[95] 当2023 WCLC公布初步OS结果的时候，是比较失望的。核心结果是：OS成熟度为27%的时候，HR=0.90(95% CI 0.65-1.24 P=0.5238)，HR的上限已经达到1.24。从曲线上看，奥希替尼单药最后甚至在联合方案之上。所以，当时预测的最终OS，大概率是阴性的。 2024 ELCC第二次公布数据[96] 当2024 ELCC公布OS的第二次中期分析时，结果有所改善，但依然很难预测为OS阳性结果。核心结果是：OS成熟度为41%的时候，HR=0.75(95% CI 0.57-0.97 P=0.0280)，HR的上限降至1以下。尽管数据有所改善，但看起来想要达到预设的统计学显著性阳性阈值(P≤0.000001)还是很困难的。 因此，若最终OS阴性，则基本可判断奥希替尼单药基础上联合化疗仅仅是延缓耐药，而不是减少耐药的发生；也即，靶向治疗的顺序不一定影响最终患者的生存期；也即，一线联合化疗，仅仅是将本来奥希替尼单药序贯化疗的获益移到了前面。也即，FLAURA2的结果不是联合治疗对于单药的完胜。 那么，医生和患者，对于单药和联合方案的选择或者倾向是怎样的呢？ 与FLAURA2首次公布结果时同期评论文章中的调查[45] 在与FLAURA2首次公布结果时同期NEJM评论文章中的一项调查结果看，多数患者医生和家属，都会倾向选择奥希替尼单药，而非联合治疗，而这也是在患者和家属大致了解联合方案可能早期疗效会更好的情况下做出的选择(当然医生也可以预期这个结果)。 所以，从指南，研究数据的分析和医生患者家属三方对于一线治疗方案的选择上，对于大部分患者而言，单药比联合治疗高半级的推荐，都没有什么问题。 2，什么情况下，需要优先选择奥希替尼联合化疗或埃万妥单抗联合兰泽替尼？ FLAURA2研究中脑转移亚组PFS数据[97] FLAURA2研究中有一个非常重要的亚组即基线脑转移患者(CNS, 中枢神经系统)。从数据上看，HR 0.47(95% CI, 0.33-0.66)，比整体人群的数据更好，这基本意味着，基线脑转移患者使用奥希替尼联合化疗，有疗效更佳的趋势。而从原理上说，基线脑转移属于肿瘤负荷较重的情况，此时，使用强度更高的治疗方案，是符合常理的，因此，这个亚组分析基本可作为临床的参考。 而MARIPOSA研究中，定义了基线脑转移，肝转移，携带TP53共突变和基线可检出ctDNA均为高风险，预后不良因素。而埃万妥单抗联合兰泽替尼在这些高风险患者中，获得阳性结果。 可参考： 2024 ASCO我认为值得关注的研究 因此，若携带高风险，预后不良因素的患者，或可考虑在一线治疗，提升治疗强度，即可优先选择奥希替尼联合化疗，或埃万妥单抗联合兰泽替尼。 3，A2和B级的区别。 很明显，在国内最大的区别是可及性，埃万妥单抗和兰泽替尼暂时都未获得批准，当然，目测2025年内可以获得批准。 然后就是价格，很显然，就算奥希替尼和兰泽替尼价格完全一致(当然刚获批这是不会的)，埃万妥单抗也比化疗要贵得多，甚至会贵到一年几十万的程度，且短期内不会降价。 最后则是疗效。很明显，MARIPOSA是针对奥希替尼单药的，而如果对比奥希替尼联合化疗，则疗效是否有优势则很难说。 因此，无论怎样，短期内，奥希替尼联合化疗在国内证据等级都高于埃万妥单抗联合兰泽替尼。 4，A和B级药物是否足够用了？ 基本上是的。奥希替尼单药价格已经降至报销前5000这个区间，下降空间有限了。如果依然有困难，则需要考虑C1，这也是我在C1主要考虑的问题，即，成本问题。 5，C1的意义 C1级，我单独选择吉非替尼。原因主要是，吉非替尼现在很便宜，又是获批时间很长的药物，无论是疗效还是毒副作用的处理，大部分临床医生都很熟悉了。 当然，如果C2的药物比C1还便宜，我觉得选择没什么问题，但可能性应该有限。 6，为什么厄洛替尼+贝伐珠单抗/雷莫西尤单抗被列为D级？ 首先，这两个治疗方案在NCCN指南中，推荐级别是2A，落后于所有其他治疗方案的级别1； 其次，单药可用于体能状态1-4，而双药不是，因此应用范围缩小了；贝伐珠单抗还只能用于非鳞癌患者； 疗效上，不能证明比奥希替尼单药更好，价格上，可能还贵一些(比奥希替尼，吉非替尼等单药都贵)。 所以，不作为一线治疗的优先推荐。 当然，联合方案中的贝伐珠单抗和雷莫西尤单抗在整个NSCLC EGFR敏感突变的病程中，都有可能用到，但此处，我们讨论的是一线治疗的优先治疗。 1.6.2 EGFR 20INS(EGFR exon 20 insertion; EGFR 20号外显子插入突变) 1.6.2.1 Amivantamab-vmjw(埃万妥单抗)/Rybrevant[强生] FDA适应症：①单药EGFR 20INS NSCLC后线治疗；②联合化疗EGFR 20INS NSCLC一线治疗；③联合兰泽替尼用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；④联合化疗（卡铂和培美曲塞）用于EGFR敏感突变NSCLC后线治疗 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：针对EGFR 20INS NSCLC的第一款靶向治疗药物，但却不是传统的TKI类药物，而是针对EGFR-MET双靶点人源化双特异性抗体。该药物的出现直接终结了EGFR 20INS没有药物的历史。 但相对于在EGFR 20INS领域创造的FIC(First in Class, 同类首个)，我认为埃万妥单抗的第三个和第四个适应症更有临床价值——至少目前，是EGFR敏感突变后线治疗证据等级最高的选择，也是一线治疗重要的选择。虽然我在上述介绍三代药物兰泽替尼的时候提及埃万妥单抗的联合方案，但实际上，埃万妥单抗即本药物才是整个方案的核心。 1.6.2.2 莫博赛替尼(Mobocertinib/TAK-788/AP32788)/安卫力[武田] FDA/NMPA均已撤回适应症：EGFR 20INS NSCLC化疗后线治疗。 点评：第一款针对EGFR 20INS的口服小分子靶向TKI和第一个国内获得批准的EGFR 20INS药物。但很可惜，2023年10月2日，武田宣布，在经过了与FDA的讨论后，将与FDA合作，主动在美国撤回莫博赛替尼；2024年4月18日，武田宣布，撤回国内莫博赛替尼的批准。因为EXCLAIM-2验证性III期研究失败。 虽然该药物适应症已被撤回，但在此我依然保留。原因在于，这是首个EGFR 20INS的TKI类药物，具有里程碑意义。这涉及到同类药物一个成功一个失败，要怎么理解的问题。理论和实践角度，均说明，失败药物会影响成功药物的前景，除非成功药物毫无争议，无论从数据还是真实世界疗效，甚至包括患者口碑。 1.6.2.3 舒沃替尼(Sunvozertinib)/舒沃哲[迪哲医药] NMPA适应症：EGFR 20INS NSCLC化疗后线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：截止至目前，舒沃替尼是国内唯一批准的EGFR 20INS药物。NMPA于2023年8月23日批准，该批准基于WU-KONG6单臂II期研究。在此简单列出该药物在2023 ASCO上的数据[摘要号9002]：104名中国患者入组研究，疗效分析集为97名患者。重要基线：32% (31/97)的患者基线脑转移；所有患者中位治疗线数为2。数据截至日为2022年10月17日，BICR评估的cORR(确认ORR)为60.8%。基线脑转移患者中，cORR为48.5%。数据截至日时，缓解患者的中位随访时间为7.1个月，64.4%的缓解患者持续缓解。最长DoR＞11个月，中位DoR未达到。 EGFR 20INS总结 从目前来看，EGFR 20INS依然算是难治性NSCLC的类型，相关药物获得批准的时间还不长，其疗效也只说是差强人意。 之前写了关于EGFR 20INS的简单讨论文，大概观点没有变化： 非小细胞肺癌EGFR 20INS，TKI or 双抗？ NCCN指南关于EGFR 20INS的推荐[2] 关于国内携带EGFR 20INS患者应该选什么药物的话题，实际上没啥好说的，毕竟当下，真正意义上获得批准的药物只有一个。当然，这个问题上，美国患者跟中国患者一样，都只有一个，也没得选。 那么，用不用？ 对于患者用不用的问题，大概取决于：当下批准治疗方案的性价比如何？是否有替代方案？ 先不评论当下国内唯一的批准方案，先看看有无替代方案的问题。 同为EGFR激活突变，大家首先想到的方案是不是针对EGFR敏感突变的EGFR-TKIs？具体点，吉非替尼，阿法替尼和奥希替尼，这三个，一二三代TKI的代表。 很可惜，这三个选择被NCCN指南否决。(仅有两个例外，即EGFR p.A763_Y764insFQEA和p.A763_Y764insLQEA，这两个突变可以当成是EGFR 19DEL来看，位置上也是20号外显子的边缘) 但是，即使被NCCN指南明确拒绝，但至少以奥希替尼为代表的三代TKI依然在临床上被尝试。为什么？因为没得选，因为还有一点希望。 不过，咬文嚼字下，NCCN指南的意思是，对常规剂量的三代TKI不敏感？ 那么，两倍剂量试试？不行就三倍剂量？ POSITION20[46]和ECOG-ARCIN 5162[2020 ASCO 9513]两个II期研究初步结论是，两倍剂量奥希替尼的ORR在25%左右。作为一款TKI类药物，这个数据肯定是不合格的，因此也没有批准的可能，但大概也不失为作为无药可用情况下的尝试。 FAVOUR 1[2021 ESMO 1210P、2023  WCLC OA03.04]研究中，伏美替尼在经治患者中，3倍剂量组和2倍剂量组的ORR分别为50%和40%。这个研究表明，三代药物在EGFR 20INS中，还算疗效尚可，但感觉需要担心下患者的耐受性。 疗效问题讨论过了，现在讨论下价格[所有价格分析均基于我个人搜索的网络资料，只能做到大致准确]。 三代药物医保报销前大概在5000一个月，EGFR 20INS暂不在医保范围，也就是两倍剂量算，需要1万一个月；三倍剂量算，需要1.5万一个月。这个价格不低了。 国内唯一批准的舒沃替尼未进医保之前，加上赠药，大概在1.8万/28天，也就是一年25万。而将舒沃替尼进入2025年度医保考虑进来，情况就更为复杂，因为暂时不知道最终患者需要承担的价格。 这么算的话，冒着无法耐受的风险，去尝试三代药物，价格上优势看起来没这么大，好像不是很划算。当然两倍剂量还是省了快一倍价格，倒不失为可选。 经过以上讨论，对于EGFR 20INS药物的选择，似乎比较清晰了。 III. 药物推荐分级(EGFR 20INS) 能承担价格的： A：埃万妥单抗±化疗 B：舒沃替尼 C1：双倍奥希替尼/伏美替尼 C2：三倍伏美替尼(还需要考虑耐受性)或奥希替尼(此处循证医学证据缺乏，估计也不会有了) D：化疗 不能承担价格的： A：入组临床试验，比如FUVENT(NCT05607550)或者已获批药物的III期临床 B：化疗 C：双倍奥希替尼/伏美替尼 一点解释： 对于EGFR 20INS的药物推荐，我是非常纠结的。主要是没得选择，而且也很难说，上述推荐之间的优劣区别。可能是相关药物获批时间太短，临床数据没有被真实世界做出进一步的解读。也许在舒沃替尼进入医保之后，完成放量，临床经验更多之后会更好；又或者，在舒沃替尼获得FDA批准，被NCCN指南纳入推荐，我们可以得到更多接近真实的判断。 不过，基于靶向治疗的特性，也许使用顺序没有太多影响，上述药物不算是同类药物，可以考虑序贯使用。 1.6.3 KRAS G12C KRAS的发生率[47] 1.6.3.1 Sotorasib(索妥拉西布)/Lumakras[安进] FDA适应症：KRAS G12C突变NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：Sotorasib是整个KRAS领域的NO.1，其获批具有里程碑意义。 2023年10月，我因为FDA关于该药物的ODAC会议，专门写了一篇文章讨论整个KRAS药物领域： KRAS G12C抑制剂，是否真的有效？ 同类首个药物被FDA质疑，乃至不能获得FDA及时的完全批准，这本身就说明疗效有限，或是只为了保留希望，才没有撤销适应症。 Sotorasib会恶化KRAS G12C NSCLC患者的预后[48] 在上述评论文章中，作者直接在标题中表明态度：Sotorasib会恶化KRAS G12C NSCLC患者的预后。很明显，整篇文章作者在分析Sotorasib，但我们能看到的一般不仅限于此：一款FIC的KRAS G12C OFF抑制剂如果证实无效，其他同类药物想要证明自己，就需要多一些论据了，而这，更难了。 因此，我的结论是：如果后续同类KRAS药物(指的是与Sotorasib同原理的KRAS G12C OFF抑制剂)不能拿出令人信服的数据，使用该类药物需要仔细评估性价比(疗效和成本是否成正比)。 1.6.3.2 Adagrasib(MRTX 849)/Krazati[Mirati/百时美施贵宝] FDA适应症：KRAS G12C突变NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：第二款获批的KRAS G12C抑制剂。该药物批准的时间离FDA设定的PDUFA时间2022年12月14日，也仅差2天。基本可说，无惊无喜，意料之中。单纯从数字上比较两个获批的G12C药物，似乎基本相同，Adagrasib依然有可能在晚了近19个月的情况下实现对于Sotorasib销量的弯道超车。 该药物在欧洲的批准经历了波折：2023年7月21日，Mirati Therapeutics宣布，EMA(欧洲药品管理局)人用药品委员会(CHMP)对用于adagrasib上市申请提出负面意见，建议拒绝批准其在欧盟上市。CHMP指出，adagrasib具有积极的风险收益状况，但不满足有条件上市要求。Mirati不同意这一意见，并准备要求欧盟监管机构重新审查。最后，经过复查，于2024年1月11日，有条件批准其在欧盟的上市。 可见，不仅FDA质疑了Sotorasib，欧洲的监管也质疑了同类第二个KRAS G12C药物。因此，我对Adagrasib是否能担起重任，表示有限怀疑。 KRAS G12C抑制剂，Adagrasib领先Sotorasib半个身位了 我因为Adagrasib在结直肠癌的批准，认为其领先同类首个的Sotorasib 1.6.3.3 氟泽雷塞GFH925(IBI351)/达伯特[信达生物/劲方医药] NMPA适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 1.6.3.4 格索雷塞(格舒瑞昔, Garsorasib, D-1553)/安方宁[正大天晴/益方生物] NMPA适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 1.6.3.5 戈来雷塞(Glecirasib)JAB-21822[加科思] (还未批准，将要批准)适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。 1.6.3.6 Divarasib(GDC-6036)[基因泰克/罗氏] (还未批准，临床试验)适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。 点评：发了NEJM的潜在同类最佳KRAS G12C抑制剂。 这项1期试验的目的为评估携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，使用每日一次口服divarasib(剂量范围为50-400 mg)的作用。该试验共招募了137位患者（包含60位NSCLC患者）。分析显示，在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），mPFS为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）[49]。 1.6.3.7 RMC-6291[Revolution Medicines] (还未批准，临床试验)适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。 RMC-6291在NSCLC KRAS G12C患者中的初步疗效[98] 点评：RMC-6291与上述药物的原理都有所不同，属于KRAS G12C(ON)抑制剂。从初步数据看，疗效还过得去，关键是也能解决前线KRAS G12C(OFF)抑制剂耐药患者，这就具有相当的临床意义了。目前，NCT05462717这个I期临床已不在招募患者，而这个临床预计招募222名患者，也就是说，基本至少过百名患者已在队列研究中，我们静等后续数据公布，也静等国内临床的开展，能让中国患者尽早在没有标准治疗的情况下尝试治疗。 KRAS G12C总结 KRAS G12C抑制剂经过漫长的蛰伏期，这几年迎来爆发期，这得益于基础科研和临床专家们的努力。但与三代EGFR-TKIs/二代ALK-TKIs类似，我认为目前集中于KRAS G12C(OFF)这一突变的药物实在太多，期待KRAS其他突变相关药物的出现。 纵观整个KRAS G12C抑制剂，从ORR看，可说单药活性有限，即使是潜在BIC的Divarasib也只有50%出头，很难说是一种合格的靶向治疗(一般认为合格的靶向治疗ORR应该达到60%以上)。制药行业当然看出这个问题，因此很早就开始联合治疗的尝试，无论是SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3312、GH21等)，还是ICI(如帕博利珠单抗，阿替利珠单抗)，还是FAK抑制剂(如Ifebemtinib)。只是KRAS G12C的联合治疗也跟多数联合治疗的问题一样——疗效未必好，但毒性一定高，这基本是无解的问题，因为所谓联合治疗很难产生1+1＞2的效果，只能退而求其次的希望大于1。 关于KARS G12C抑制剂，可参考： KRAS G12C抑制剂，Adagrasib领先Sotorasib半个身位了 KRAS G12C抑制剂，是否真的有效？ 其他KRAS突变简单讨论 NCCN指南提示，若检出KRAS突变，则患者可能不会获益于后续分子检测[2] 对于KRAS突变，除了KRAS G12C，其他突变包括KRAS G12D，G12V等，分布比较分散。 这可能就导致，针对上述突变特异性抑制剂的研发，药企的动力会不足。虽然也不是没有，包括针对KRAS G12D的RMC-9805、MRTX1133、HRS-4642、AST2169和AZD0022等等。 我目前倾向于，针对其他KRAS突变，甚至包括KRAS G12C的希望，在泛KRAS抑制剂中。原因也比较简单，如上所述，泛KRAS针对的患者群体更多，药企更愿意推动。 目前，泛KRAS抑制剂中，研发进度靠前的是RMC-6236，该药物在"癌王"胰腺癌中数次公布临床进展，值得期待。目前，多家药企亦宣布泛KRAS抑制剂的进展和临床开始，包括JAB-23E73、PF-07934040、BGB-53038、YL-17231和LY4066434等等。这自然是挺好的消息，毕竟，对于没有标准治疗的相关患者，入组临床试验，是最好的选择之一。 除了泛RAS抑制剂靶向治疗，我认为蛋白降解剂亦是解决RAS突变的希望之一，包括抗体偶联蛋白降解药物（degrader-antibody conjugates, DACs）、分子胶降解剂（molecular glue degrader，MGD）和蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs)。医药行业和医学专家们都在尝试各种办法，请患者保持希望。 IV. 药物推荐分级(KRAS G12C) 多个KRAS G12C抑制剂的简单数据对比 A: 入组相关药物临床试验(比如Divarasib或者RMC-6291) B: 目前国内可及的KRAS G12C抑制剂 NCCN指南中对于携带KRAS G12C患者的推荐[2] A和B的区别和推荐理由：一般而言，寻求特异性靶向治疗是人之常情也是比较科学的方式，即使KRAS G12C的靶向药物暂时不是一线治疗的优先推荐。 我个人对目前获批的KRAS G12C抑制剂整体上比较顾虑，因此我的最高级别推荐不是相应靶向治疗，而且入组免费的，有可能成为同类最佳的相关药物临床试验。 但是入组临床试验有时候也没那么简单，也没必要耽误标准治疗，因此，寻求A的同时，可按照下述[靶向阴性的药物治疗选择]部分进行一线治疗，即考虑免疫治疗优先一线治疗。 至于为何A和B有区别，上面多次提及。 1.6.4 ALK重排/融合 ALK突变基因发现和药物开发时间线[26] 一代ALK-TKIs 1.6.4.1 克唑替尼(Crizotinib)/赛可瑞(Xalkori)[辉瑞] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线) 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：“钻石突变”ALK融合第一个药物，将肺癌变成慢性病的开山鼻祖。同时该药物获得NCCN指南推荐作为MET高水平扩增和MET 14号外显子跳跃突变的药物选择。在我日常的工作中，MET扩增出现的频率也还并不低。 二代ALK-TKIs 1.6.4.2 阿来替尼(Alectinib)/安圣莎(Alecensa)[基因泰克/罗氏] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC一线、克唑替尼后线；ALK阳性NSCLC术后辅助治疗 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：曾经疗效最好，肺癌各种爆炸的数据都由阿来替尼创造，近三年无进展生存。基本所有指南一致推荐ALK融合一线优选(包括NCCN，ESMO和CSCO)。 其实ALK这个靶点不算常见，跟EGFR阳性相比，人群频率差着数量级(普遍的数据表示，EGFR阳性大概占有中国非小的一半左右，而ALK只有5%左右)。但是最大的意义是，ALK抑制剂的疗效实在太好了，ALK融合被我命名为“追梦”突变，该类药物承担着让肿瘤成为慢性病的“重任”。 与EGFR靶点类似，完成晚期肿瘤的布局之后，开始进军早期肿瘤。阿来替尼已经因ALINA研究的成功获得早期NSCLC术后辅助治疗，成为首个获得早期NSCLC适应症的ALK抑制剂。 阿来替尼进行的晚期ALK融合阳性NSCLC临床试验众多，疗效基本一致。 简单列举如下以下三大III期研究简单结果：均为阿来替尼 vs 克唑替尼。 ALEX研究(国际多中心，主研究) 参考文献：10.1056/NEJMoa1704795(首次数据)、10.1093/annonc/mdz260(更新PFS), 2020 ASCO 9518(OS更新) 数据结果：PFS为34.8 vs 10.9，HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58。两组5年生存率为62.5%(95% CI 54.3–70.8) vs 45.5%(95% CI 33.6–57.4)。对于基线有脑转移患者，OS的HR为0.58(95% CI 0.34–1.00)，无脑转移患者的HR为0.76(95% CI 0.45–1.26)。 J-ALEX研究(日本患者)(常规剂量一半:J-ALEX剂量为300mg*2/d，常规剂量为600mg*2/d) 参考文献：10.1016/j.lungcan.2019.11.025(PFS) 10.1016/j.esmoop.2022.100527 数据结果：PFS为34.1 vs 10.2，HR 0.37, 95 % CI: 0.26–0.52；两组的中位OS均未达到，两组5年OS率分别为60.9%和64.1%，OS阴性，HR=1.03，P=0.91。阿来替尼在常规剂量一半的情况下，实现对于克唑替尼常规剂量PFS的优势；但最终OS阴性，这个结果主要跟组间交叉有关，次要跟降低剂量有关。一般靶向治疗的OS都会受到后线治疗的干扰，只有PFS优势不影响药物的批准和使用。 越简单，越复杂—再论ALK融合阳性非小细胞肺癌药物选择 几年前的文章，还可以参考下 ALESIA研究(3个亚洲国家中国、韩国和泰国) 参考文献：10.1016/S2213-2600(19)30053-0 10.1016/j.annonc.2022.10.353 数据结果：研究者评估的PFS，HR 0.22 95% CI 0·13–0·38; p<0·0001，NE vs 11.1个月。IRC评估的PFS，HR 0.37 95% CI 0.22-0.61；p<0·0001。ORR分别为91% vs 77%；DoR HR 0.22 95% CI 0.12–0.40; p<0·0001。中位随访分别为61/51个月时，PFS HR 0.33, 95% CI 0.23-0.49，研究者评估的PFS为41.6 vs 11.1；OS临床显著获益，HR 0.60 95% CI 0.37-0.99; 5年OS率 66.4 vs 56.0%。 最新数据于2024年12月公布于ESMO ASIA：超过7年随访数据更新，ITT人群中，OS为阿来替尼 vs克唑替尼：NE(70.7-NE) vs 80.8(45.5-NE)；HR 0.72(95% CI 0.46–1.14; p=0.16)。差异无统计学意义，即阴性结果。 简单对比上述三个临床研究，PFS无论是否减量，获益都差不多，但J-ALEX因为阿来替尼减量，OS为阴性，其余两个常规剂量OS阳性。这是否能说明，阿来替尼不宜减量？我个人认为恐怕也不能(当然，按照说明书用药风险更小，也更正确)。因为，这三个临床，最终的5年OS都在60%左右。除了ALEX研究对照组有点奇怪，仅有45.5%，因为ALEX也是允许交叉的。 上述覆盖全球人群，日本人群和亚洲人群的三个III期研究，给了阿来替尼足够的底气，也是阿来替尼多年霸占指南优先推荐的最大原因。在没有头对头研究的情况下，凭借这三个研究结果和多年真实世界的应用，即使当下，也还有一战之力。 1.6.4.3 塞瑞替尼(Ceritinib)/赞可达(Zykadia)[诺华] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线) 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：二代药物中脑转控制的翘楚之一。塞瑞替尼ASCEND-7研究是唯一针对ALK阳性NSCLC脑膜转移的前瞻性临床研究。在放疗、手术、鞘内灌注及克唑替尼治疗等多线治疗进展后的脑膜转移患者中，塞瑞替尼的疾病控制率高达66.7%，即2/3患者可达到肿瘤控制，且这部分脑膜转移患者的OS延长至7.2个月[50,51]。 另一个有意思的点是：塞瑞替尼是获得批准后因安全性或耐受性而修改剂量或用药方案药物的典型，即减量增效，NEJM还专门说过这个问题[52]。 2025.V1版本对于塞瑞替尼降级推荐[2] 值得关注的是，在2025.V1版NCCN指南中，塞瑞替尼的推荐等级被降低至克唑替尼一个等级，因此，至少NCCN指南认为，塞瑞替尼非ALK融合一线优先推荐。 1.6.4.4 布格替尼(Brigatinib)/安伯瑞(Alunbrig)[武田] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：ALK药物中，中规中矩的药物，但在临床前和小样本临床研究中能治疗三代EGFR耐药患者(C797S顺式突变等)。 1.6.4.5 恩沙替尼(Ensartinib)/贝美纳(Ensacove)[贝达药业/Xcovery] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：目前是国产ALK抑制剂中唯一获得FDA批准的药物。 可参考： 这不是一篇新闻稿——FDA批准恩沙替尼用于ALK融合NSCLC一线治疗 1.6.4.6 伊鲁阿克/启欣可[齐鲁制药] NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.4.7 依奉阿克/安洛晴[正大天晴] NMPA适应症：一线ALK阳性NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.4.8 康太替尼(CT-707)/首要泽[赛林泰] (还未批准，将要批准)适应症：一线ALK阳性NSCLC。 三代ALK-TKIs 1.6.4.9 洛拉替尼(Lorlatinib)/博瑞纳(Lorbrena)[辉瑞] FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线) 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：目前唯一获批三代ALK-TKI，ALK(ROS1)药物治疗的保底之选。 皇冠(CROWN)研究实在过于惊艳，PFS超过阿来替尼已经没有任何疑问，基本可以认为是同类最佳。 洛拉替尼耐药原因[26] CROWN 1，首次中期分析结果[2020 ESMO LBA2,53] 洛拉替尼 vs 克唑替尼的PFS分别是未达到(NE) vs 9.1个月，HR=0.28，95% CI 0.191, 0.413; 单边P＜0.001。HR值比阿来替尼的ALEX的0.43，J-ALEX的0.37，ALESIA的0.33更低。12个月PFS率为78%(95% CI, 70-84) vs 39%(95% CI, 30-48)，HR 0.28; 95% CI, 0.19-0.41; P<0.001。ORR为76% vs 58%。在可测量病灶的脑转移患者中，颅内缓解率为82% vs 23%，洛拉替尼组中71%的患者为颅内完全缓解。3/4级不良反应发生率为72% vs 56%，但因不良反应停止治疗的比例分别为7%和9%。 点评：洛拉替尼首次公布数据，就似乎终结了，谁是同类最佳的讨论。这个数据，无论何时看，都十分有说服力。 2，2022年JCO发表的CROWN事后分析数据[54] 洛拉替尼和克唑替尼的12个月PFS率为78% vs 22%(有脑转移)和78% vs 45% (无脑转移)。洛拉替尼与12个月累计颅脑进展风险降低相关(患者基线有脑转移：7% vs 72%，患者基线无脑转移1% vs 18%)。35%的患者出现中枢神经系统相关的不良反应，但多数为1级。在患者报告的结局中，中枢神经系统不良反应的出现，并未导致患者生活质量的下降。 简单点评：从首次公布的数据中，洛拉替尼对于脑转的控制力和中枢神经系统毒副作用的风险，都是医药界关注的焦点，因此JCO发布的事后分析也着重于讲清楚这两个问题。 3，2024 ASCO和JCO[55]公布的五年PFS数据 2024 ASCO我认为值得关注的研究 可参考上述文章。简单两个关键词就是，"5年随访"和"PFS仍未达到"，这就足够表明洛拉替尼数据的爆炸程度。然后于2024 ESMO，公布亚洲患者群体数据，基本与全球患者一致，5年PFS率为63%，比全球患者的60%还略好。 一项洛拉替尼II期研究的长期随访[NCT01970865; 56] 简单描述结果：经过至少5年的随访，一线治疗OS未达到(95% CI, NR-NR)；经克唑替尼±化疗的OS未达到(95% CI, 51.5-NR)；一种前线二代ALK-TKI的OS为37.4个月(95% CI, 12.3-NR)；至少两种ALK-TKI±化疗的OS为19.2个月(95% CI, 15.4-30.2)；至少一种ALK-TKI±化疗的OS为20.7个月(95% CI, 16.1-30.3)。 点评：本II期研究的长期随访结果可作为上述CROWN研究的补充。 ALK药物简单总结 ALK因为相关药物因为疗效较好，我每次工作中遇到都会很开心。但无论是大数据还是我的实际工作经验，都提示ALK融合患者的中位发生年龄较低。大概可以这么理解，ALK致癌能力较强，导致发病年龄很年轻，然后相关药物能精准抑制ALK，所以效果较好。还有一个问题，ALK-TKI价格较贵，可能是因为ALK突变发生频率较低。 虽然NCCN指南在ALK融合阳性患者中优先推荐阿来替尼，布格替尼和洛拉替尼，而克唑替尼已经成为最末的推荐，但一项回顾性研究显示的ALK阳性NSCLC患者的中位OS是86个月[57]，因此从患者长生存角度对于前线治疗的依赖没那么高。但实际上，肿瘤治疗并不一定以OS为最大的标准，从我目前查询的资料中，阿来替尼和克唑替尼均在国家医保报销范围内，其报销前的价格分别为10296元/月和13656元/月[该价格仅为参考，各地医保，每个医院都可能有不同的情况]，差距并不大，那么在各个三期临床中阿来替尼相对于克唑替尼巨大的PFS优势就成为选择的关键了。从这个角度，我赞同NCCN指南的推荐，在一般情况，将阿来替尼和洛拉替尼作为ALK融合患者的更为推荐的一线方案选择。而从国内治疗费用敏感的大多数老百姓角度，在肿瘤负荷较低的情况，克唑替尼可以被选择。 ALK融合患者发生率较高的脑转移，除了克唑替尼，在二代和三代ALK抑制剂中呈现一致的高效，因此，如果患者初诊发生脑转移，克唑替尼也就暂时不适合选择了。 除了上述考虑价格、脑转移和患者总体OS的情况，国内ALK阳性一线之争将主要集中在以阿来替尼为首的二代和三代洛拉替尼之间。从价格看，洛拉替尼报销前降价至15804元/月，从价格上已经接近阿来替尼；从销量看(全球医生和患者对于两个药物的认可)，阿来替尼2023年全球销售额16.68亿美元，洛拉替尼为5.39亿美元，这超过三倍的差距并不是两者实力的对比，应该还是跟上市时间关系最为密切(阿来替尼的首批时间早洛拉替尼三年)。毕竟三个CDK4/6抑制剂，阿贝西利和瑞波西利已经从适应症和数据上超过FIC药物哌柏西利，但销售额依然大幅落后；从数据看，非头对头直接对比中，一线场景下，洛拉替尼优于阿来替尼应该无疑问。 ALK后线用药不取决于特定基因突变结果 2023.V5版本NCCN指南对于ALK G1202R突变洛拉替尼的推荐 2024.V2版本NCCN指南对于洛拉替尼的推荐有了改变，2025新版指南在本部分未更新[2] 从上述NCCN指南看，ALK阳性NSCLC后线治疗灵活性较强，并不决定于特定检测结果，也没有特定的顺序(所谓一代到二代到三代)。 ALK融合的NSCLC患者，是幸运(药物疗效好)还是不幸(发生年龄较年轻)?也许人生也这样，没有那么多绝对。 V. 药物推荐分级(ALK融合一线治疗) A1级：洛拉替尼 A2级：阿来替尼 B级：布格替尼、克唑替尼 C级：塞瑞替尼 NCCN指南中对于ALK融合NSCLC的药物推荐[2] 1，A1和A2的区别。 通过上述分析，基本可以确定的是，洛拉替尼可以被认为是同类最佳了。 不过也还是可以看看文章是怎么写的？ 2024年8月13日，发表于Clinical Lung Cancer(5年影响因子3.4)的一篇洛拉替尼与阿来替尼和布格替尼的匹配调整间接比较(非头对头比较)文章[58]（这里特意提到文章名称和影响因子，意在说明，这可能不是一篇影响力很大的研究，也可能不是特别严谨的数据分析，反正不是头对头，认可或不认可该文章结论都可以）。 大致结果：洛拉替尼相比较阿来替尼和布格替尼估计提高PFS，分别为阿来替尼HR: 0.54 [95% CI: 0.33, 0.88]和布格替尼HR: 0.51 [95% CI: 0.31, 0.82]。洛拉替尼相比较布格替尼预计提高TTP-CNS(至中枢神经系统进展时间)，HR: 0.19 [95% CI: 0.05, 0.71]。洛拉替尼比阿来替尼的3级以上AE比例更高，RR: 1.48 [95% CI: 1.13, 1.94]；然后，相对于布格替尼，安全性终点(包括导致停药，剂量降低或中断)没有差异。 结论是，洛拉替尼比一代和二代ALK-TKIs的疗效更好(文章对比的是二代，临床头对头比较的是一代)。 可以这么说，如果在2024 ASCO公布5年PFS数据之前，我可能会因为价格，上市时间(越久的越可靠)，阿来替尼有3项III期研究支持，以及洛拉替尼毒副作用的担心，而认为可选洛拉替尼也可选阿来替尼。之后我的态度基本转变完成。 A1比A2高半级推荐，但阿来替尼也有其应用价值，毕竟还是更老的药，毒副作用更低，3项大三期研究数据支撑。 对于术后辅助治疗，是否可以选择洛拉替尼(洛拉替尼并未获得辅助治疗适应症)？ 可参考 无视获批适应症，坚持用所谓同类最佳，是否可行？ 2，B级有两个药物 布格替尼为NCCN指南优先推荐的三个药物之一，与洛拉替尼和阿来替尼并列，这是我把他放在B级的原因；也因为上述两强在前，我认为无特殊情况没必要推荐布格替尼，所以不放在A级。 而将克唑替尼也放在B级，则是因为，我想要限制使用场景——需满足基线没有脑转移，没有公认的预后不良和疾病负荷重的因素存在。 而克唑替尼获批时间更久，且相比较而言更便宜，ALK患者总生存期与前线治疗关系没有那么大。得以不放在最末之选。 当然，在大部分情况下，有上述三药选择，不作为优先之选，应是共识。 3，C级的原因 FDA批准了5款ALK抑制剂，从目前看，塞瑞替尼存在感最低。 当然，相对于克唑替尼，二代药物的脑转优势还在；但现在前有洛拉替尼和阿来替尼，后有克唑替尼。 只能放在最末。 1.6.5 ROS1重排/融合 NCCN指南对于ROS1融合药物的推荐[2] 1.6.5.1 恩曲替尼 FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.5.2 克唑替尼 FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.5.3 瑞普替尼(Repotrectinib/TPX-0005)/奥凯乐(Augtyro)[Turning Point Therapeutics/再鼎/百时美施贵宝] FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC(一线和后线) 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：潜在同类最佳的ROS1/NTRK抑制剂，可能性非常大。无论从基础科研(低分子量大环结构)，还是从临床数据来看，都是。 发表在NEJM[59]的数据：在接受2期临床试验推荐剂量的患者中，TKI初治患者（n=71）中的ORR为79%（95% CI：68-88），包括10%的患者评估为CR，mDOR为34.1个月，PFS为35.7个月，18个月OS率达到88%。在既往接受过一种ROS1 TKI治疗且从未接受化疗的患者（n=56）中，ORR为38%（95% CI：25-52），包括5%的患者评估为CR，mDOR为14.8个月，中位无进展生存期为9.0个月。中位OS为25.1个月，12个月PFS率和OS率分别为41%和69%。 1.6.5.4 塞瑞替尼 (新版本NCCN指南已删除)适应症：ROS1融合阳性NSCLC。 1.6.5.5 洛拉替尼 NCCN指南适应症：ROS1融合阳性NSCLC后线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 NCCN指南提示洛拉替尼可用于ROS1融合NSCLC后线治疗[2] 1.6.5.6 安奈克替尼/安柏尼[正大天晴] NMPA适应症：ROS1融合阳性NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.5.7 他雷替尼(Taletrectinib，DS-6051b，AB106)/达伯乐[第一三共/葆元生物] NMPA适应症：ROS1融合阳性NSCLC二线治疗。 1.6.6 BRAF V600E 1.6.6.1 达拉非尼(Dabrafenib)/泰菲乐(Tafinlar)[诺华] FDA/NMPA适应症：联合曲美替尼BRAF V600E NSCLC NCCN指南适应症：单药BRAF V600E NSCLC 2A推荐。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.6.2 曲美替尼(Trametinib)/迈吉宁(Mekinist)[诺华] FDA/NMPA适应症：联合达拉非尼BRAF V600E NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.6.3 Encorafenib(恩考芬尼)/Braftovi[皮尔法伯/Array/辉瑞] FDA适应症：联合binimetinib BRAF V600E NSCLC 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 1.6.6.4 Binimetinib(比美替尼)/Cotellic[基因泰克/罗氏] FDA适应症：联合Encorafenib BRAF V600E NSCLC 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 1.6.6.5 维莫非尼(Vemurafenib)/佐博伏(Zelboraf)[基因泰克/罗氏] NCCN指南适应症：一线在特定情况下BRAF V600E NSCLC(双药不耐受的情况下)。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：实际上NCCN这个推荐非常合适，因为上述针对BRAF V600E的双药治疗，副作用是非常大，单从通路上就可以看出来。 BRAF V600E总结 BRAF V600E这个靶点不仅发生在原发非小中，EGFR-TKI经治非小的耐药原因也包括该基因突变，且不算罕见。BRAF基因是个神奇的基因，在各个癌种中，除了V600，其他突变的用药意义都很有限。对于肺癌来说，只有V600E有用药的意义。只能说，基因突变很奇妙也很复杂。 1.6.7 NTRK融合/重排 NCCN指南对于NTRK融合NSCLC药物推荐[2] 1.6.7.1 恩曲替尼(Entrectinib)/罗圣全(Rozlytrek)[基因泰克/罗氏] FDA/NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：恩曲替尼不仅有ROS1一个靶点，还有NTRK泛癌种靶点，恩曲替尼的疗效在两个靶点中得到NCCN指南的认可。 1.6.7.2 拉罗替尼(Larotrectinib)/维泰凯(Vitrakvi)[Loxo Oncology/拜耳] FDA/NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 拉罗替尼：2020 WCLC公布的结果显示，在13例可评估的患者中，IRC评估ORR为77%，INV评估ORR为71% ，中枢神经系统转移患者的ORR分别为71%和57%。 恩曲替尼：ROS1+NSCLC患者的中位生存随访时间为28.5月，NTRK+实体瘤患者的中位生存随访时间为10.6月。ORR为63%(ROS1+NSCLC)和81%(NTRK+实体瘤)：总体和颅内结果与总体研究人群一致[2022 ELCC 110P]。 1.6.7.3 瑞普替尼 FDA适应症：NTRK融合实体瘤 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 NTRK综合点评：泛实体瘤适应症能获得NCCN NSCLC指南中独立篇章的推荐(恩曲替尼，拉罗替尼和瑞普替尼)，也算是证明该药物在NSCLC中的疗效，实际上也正是这样。 1.6.8 MET 14号外显子跳变(MET ex14 skipping) NCCN指南中关于MET 14号外显子跳变的药物推荐[2] 1.6.8.1 卡马替尼(Capmatinib/INC280)/妥瑞达(Tabrecta)[诺华] FDA/NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC(FDA一线和后线即未限制，NMPA一线治疗)。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：卡马替尼的疗效在众多MET抑制剂中算是不错的。值得注意的是，NMPA仅批准卡马替尼作为一线治疗，而FDA未限制治疗线数。 1.6.8.2 特泊替尼(Tepotinib)/拓得康(Tepmetko)[EMD Serono/德国默克] FDA/NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：该药物和卡马替尼同为NCCN指南一线治疗优先推荐。 1.6.8.3 克唑替尼 NCCN指南适应症：MET外显子14跳变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 1.6.8.4 赛沃替尼/沃瑞沙[和黄医药/阿斯利康] NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC化疗后线治疗。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.8.5 谷美替尼/海益坦[海和药物] NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.8.6 伯瑞替尼/万比锐[鞍石生物] NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.9 MET高水平扩增 NCCN指南关于MET扩增[2] 1.6.9.1 卡马替尼 NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 1.6.9.2 特泊替尼 NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 1.6.9.3 克唑替尼 NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：MET抑制剂另一个应用是MET扩增的用药，MET扩增不仅存在于原发NSCLC中，还存在于EGFR后线耐药患者中。NCCN指南提示，MET扩增的患者可用克唑替尼，卡马替尼和特泊替尼。 根据NCCN指南描述，或可在明确EGFR后线的MET扩增患者中，联合EGFR-TKI和MET抑制剂。在国内，综合价格和疗效，可能，目前克唑替尼是性价比较高的方案选择，当然目前卡马替尼和特泊替尼都已获批，合适的时机可以选择。 1.6.9.4 Telisotuzumab Vedotin(Teliso-V，ABBV-399)[艾伯维] (即将获批)适应症：MET蛋白过表达非鳞NSCLC 点评：Telisotuzumab Vedotin是一种针对MET的ADC药物。 单臂II期LUMINOSITY[NCT03539536]研究中，MET高表达和中等表达的ORR分别为35%和23%；DOR分别为9.0个月和7.2个月，OS分别为14.6个月和14.2个月[60]。 1.6.10 RET重排/融合 1.6.10.1 塞普替尼(Selpercatinib)/睿妥(Retevmo)[Loxo Oncology/礼来] FDA/NMPA适应症：RET融合NSCLC FDA适应症：RET融合实体瘤。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 注：适应症一般只罗列NSCLC相关适应症，塞普替尼所拥有的甲状腺癌适应症不在其中。 点评：塞普替尼在NSCLC，甲状腺癌和实体瘤适应症的获批，均基于LIBRETTO-001, NCT03157128研究。塞普替尼在FDA和NMPA有两个不同的商品名Retevmo和Retsevmo。 1.6.10.2 普拉替尼(Pralsetinib)/普吉华(Gavreto)[Blueprint Medicines/基石] FDA/NMPA适应症：RET融合NSCLC。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：普拉替尼也有泛肿瘤应用的潜力，这个问题在Nature Medicine发表的ARROW研究中有体现[61]。该研究针对的泛肿瘤群体中，其研究主要终点ORR达57%(Cl 95% , 35~77)，其中CR 3例(13%)，PR 10例(43%)。在塞普替尼获得实体瘤适应症之后，普拉替尼获得相应适应症应该也不远了。 1.6.10.3 Cabozantinib(XL184，卡博替尼)/Cabometyx[Exelixis] NCCN指南适应症：RET融合NSCLC后线治疗。 点评：虽然中国暂未批准，但该药物似乎在中国肿瘤患者中很有名，可能是因为是卡博替尼是多激酶抑制剂(MKI)，所以能抑制更多靶点。卡博替尼还有一个商品名Cometriq，该药物目前只有MTC(髓样甲状腺癌)适应症。 RET药物简单总结 NCCN指南因为疗效原因删除增加作为RET抑制剂的Vandetanib(凡德他尼)。随着两款RET抑制剂分别在国内获批，国内RET融合患者已经具备使用更好药物的机会了。 2023年7月3日，基因泰克决定撤回普拉替尼用于治疗晚期RET突变甲状腺髓样癌适应症。竞争对手没有撤回，你撤回了，所以，RET的同类最佳暂时我认为是塞普替尼。 1.6.11 ERBB2(HER2)突变 NCCN指南关于ERBB2(HER2)突变的药物推荐[2] 1.6.11.1 德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki/DS-8201)/优赫得(Enhertu)[第一三共/阿斯利康] FDA/NMPA适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC FDA适应症：不可切除或转移性ERBB2(HER2)阳性(IHC 3+)实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：目前获得FDA/NMPA批准的唯一HER2非小细胞肺癌靶向治疗方案。 2022年8月，FDA基于DESTINY-Lung02研究，加速批准德曲妥珠单抗可用于HER2突变的NSCLC。 DESTINY-Lung02研究 FDA批文的内容：该研究是一项多中心，多队列，随机化，盲态，剂量优化的II期研究。入组患者需满足不可切除或转移性、携带HER2突变的非鳞NSCLC且经前线系统治疗进展。患者用药剂量为5.4mg/kg q3w(注：德曲妥珠单抗另有6.4mg/kg剂量为常规剂量)。主要疗效终点是BICR评估的ORR和DoR。cORR为58%(95% CI: 43, 71)，mDoR为8.7个月(95% CI: 7.1-NE)。 该临床研究发表的文章数据：5.4mg/kg和6.4mg/kg的数据分别是，cORR为49%(95% CI, 39.0 to 59.1) vs 56.0% (95% CI, 41.3 to 70.0)；mDoR分别为16.8个月(95% CI, 6.4-NE) vs NE (95% CI, 8.3-NE)。中位治疗持续时间分别为7.7个月(0.7-20.8) vs 8.3个月(0.7-20.3)。3级药物相关治疗之间发生的不良事件(TEAE)为38.6% vs 58%。12.9% vs 28%发生药物相关间质性肺病(DILD)（两个剂量组均有2%发生3级以上的DILD）[62]。 DESTINY-Lung01 德曲妥珠单抗的另一个II期研究DESTINY-Lung01研究曾登顶NEJM：DESTINY-Lung01的剂量为6.4mg/kg。ORR为55%(95% CI, 44-65)，mDoR为9.3个月(95% CI, 5.7-14.7)，mPFS为8.2个月(95% CI, 6.0-11.9)，mOS为17.8个月(95% CI, 13.8-22.1)。3级以上药物相关不良反应为46%。DILD出现在26%的患者中，且导致了两名患者的死亡。不同的HER2突变亚型都观察到了缓解，且患者不携带HER2表达或扩增[63]。 DESTINY-Lung01在2020 WCLC中的HER2过表达数据[99] 上述都集中在HER2突变患者群体中，2020 WCLC还公布了DESTINY-Lung01临床中HER2过度表达队列的数据：剂量为6.4mg/kg; 共49例，总体的cORR为24.5%(95% CI, 13.3%-38.9%)，包括1个CR和11个PR；IHC 2+ 25.6% (95% CI, 13.0%-42.1%); IHC 3+, 20.0% (95% CI, 2.5%-55.6%)。DoR为6.0个月(95% CI, 3.2-NE); DCR为69.4%(95% CI, 54.6%-81.8%)。估计的PFS为5.4个月(95% CI, 2.8-7.0)。DILD有8名患者，其中1级有2个，2级有3，5级有3个(致死的毒副作用)。导致治疗剂量中断的TRAE为53.1%，剂量降低的有34.7%，治疗终止的有22.4%[2020 WCLC OA04.05]。 上述WCLC中公布DESTINY-Lung01的HER2过表达队列数据，跟FDA在实体瘤批准中的依据DESTINY-Lung01数据还不同，甚至差距还很大。 FDA批准德曲妥珠单抗用于HER2 IHC3+的实体瘤[100] 这里详细描述上述"不太好看"的数据，而不是实体瘤适应症中的更好数据，实际是希望多一点资料参考。 非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗) 上述文章中，我在EGFR-TKIs的耐药因素HER2扩增章节中，详细解释了。 IFCT-1703 R2D2 与之对比下，可以列出乳腺癌HER2阳性的经典方案曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+多西他赛(至今依然是乳腺癌一线优选方案)在肺癌中的IFCT-1703 R2D2研究中的数据:ORR为29%，DCR为58%。mPFS为6.8个月，1年PFS率29%，mOS为17.6个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为14.3%和35.5%[64]。从该临床试验和上述德曲妥珠单抗的对比中，就可以很直观的看出，单药德曲妥珠单抗还是显示出特别的疗效，至少，可以说有效，而用在乳腺癌中的王牌方案即使三药联合，依然疗效很有限。 点评：从DESTINY-Lung02疗效数据上看，更高剂量的德曲妥珠单抗还是可以带来更好的疗效。 但上述文章中的结论是：德曲妥珠单抗在两个组都展示出显著的临床疗效。安全谱可接受，且一般可管理，倾向低剂量5.4mg/kg。DILD在临床上是令人谈之色变的副作用，基本属于不可逆，因此，这可能也是FDA最终批准低剂量方案的原因。 可以说，正是德曲妥珠单抗的出现，才让实体瘤ADC时代得以到来。从肺癌而言，也是德曲妥珠单抗的出现，让HER2突变的靶向治疗得以实现。从具体突变来说，不仅因为实体瘤HER2过表达的批准，也因为，2020 WCLC公布的初步数据，让HER2扩增在肺癌中，不止是EGFR-TKIs的耐药因素。 但，从毒副作用和价格等因素，我个人不认为德曲妥珠单抗是HER2突变非小细胞肺癌的答案。虽然不能总以奥希替尼在肺癌中的80% ORR来要求靶向治疗，但DESTINY-Lung02中58%的ORR也只能说刚好达到NSCLC靶向治疗的及格线。 1.6.11.2 恩美曲妥珠单抗(Ado-trastuzumab emtansine/T-DM1)/赫赛莱(Kadcyla)[基因泰克/罗氏] NCCN指南适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：首款实体瘤ADC药物，但该药物在肺癌中用的不多。 1.6.11.3 吡咯替尼/艾瑞妮[恒瑞医药] CSCO指南适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 1.6.11.4 BAY 2927088[拜耳] (还未批准，临床试验)适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。 点评： SOHO-01研究 SOHO-01是一项I/II期研究，先后于2024 ASCO[LBA8598]和2024 WCLC公布数据。本文选择更靠后的WCLC进行简单数据更新： 44名患者用药，中位随访时间是10.9个月，54.5%患者既往接受不多于2线治疗。43名患者可评估疗效，cORR为72.1%(n=31; 95% CI 56.3, 84.7)，其中包括1名CR。mDoR和mPFS分别为8.7个月(95% CI 4.5-estimable)和7.5个月(95% CI 4.4, 12.2)[2024 WCLC PL04.03]。 1.6.11.5 Zongertinib宗格替尼(BI 1810631)[勃林格殷格翰/中国生物制药] (还未批准，临床试验)适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。 点评： Beamion LUNG-1研究 Beamion LUNG-1是一项IB期研究，先后于2024 ASCO 8514、2024 WCLC PL04.04和2024 ESMO ASIA LBA5公布数据。本文选择更靠后的ESMO ASIA数据： 剂量为120mg/240mg QD，基于中期分期，后续将选择120mg继续研究。共计75名患者接受120mg剂量。中位治疗时间8.5个月。cORR为71%，DCR为93%。6个月的DoR和PFS率分别为73% (95% CI, 56–84)和69% (95% CI, 57–79)。 上述两款药物点评：2024 ASCO和2024 WCLC期间公布上述两款ERBB2 TKI类药物，让我觉得很惊喜。本以为只能用德曲妥珠单抗来"凑合"治疗ERBB2突变的NSCLC，结果出来两款数据很不错的TKI类药物。 目前上述两款临床试验TKI均在III期临床，其中BAY 2927088在SOHO-02(NCT06452277)进行验证；Zongertinib在Beamion LUNG-2 (NCT06151574)中验证。这两个临床试验都是一线临床，这也符合TKI类药物的逻辑。我期待能有好的结果，并大胆预测上述两款药物都能被FDA批准，因此，患者如有机会，可考虑入组临床研究。 值得关注的是，2024年12月25日，宗格替尼被CDE纳入优先审批，用于携带ERBB2突变的NSCLC。这意味着这款药物离在国内获得批准更进一步，值得期待。 ERBB2突变简单总结 ERBB2突变值得简单说下，ERBB2扩增/过表达是乳腺癌中的明确致病因素且有成熟体系的药物，但在肺癌中尽管与EGFR同源(同属EGFR蛋白家族)，但其扩增在肺癌中用药意义暂时不大，且多个临床试验得出的结果均非阳性数据，熟悉基因检测的应该都知道，ERBB2突变似乎并不少见。 2024 CSCO指南关于ERBB2(HER2)的药物推荐 NCCN指南和CSCO指南对于HER2突变都无一线治疗推荐，也就是说一线治疗遵循的都是无驱动基因阳性的系统治疗方案，因此在无免疫治疗禁忌的情况下，需要根据患者PD-L1表达情况选择单药免疫治疗或联合化疗，而当无PD-L1检测结果，倾向免疫联合化疗作为一线标准治疗。 VI. 药物推荐分级(HER2突变二线治疗) A: 德曲妥珠单抗 B: 化疗，然后寻求临床试验入组(BAY 2927088或Zongertinib等早期数据有前景的药物) C: 恩美曲妥珠单抗 D: 吡咯替尼 1，德曲妥珠单抗已经获得FDA和NMPA的批准，作为二线或后线HER2突变优先推荐应无争议。 2，一线治疗选择[靶向阴性的药物治疗选择]。 3，化疗和入组临床试验列为B级推荐主要是：我认为恩美曲妥珠单抗虽然作为NCCN指南推荐方案，但证据等级实在有限，个人根据上述两药的早期结果，认为在能完成入组临床的情况下，证据等级高于恩美曲妥珠单抗。 4，吡咯替尼作为CSCO指南所推荐的3类方案，在国内批准多年，可作为后备之选。 1.6.12 NRG1融合 NCCN指南关于NRG1融合NSCLC药物推荐[2] 1.6.12.1 Zenocutuzumab-zbco/Bizengri[Merus] FDA适应症：NRG1融合NSCLC后线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：原定在2024年11月6日批准的Zenocutuzumab，被FDA延长至2025年2月4日，然后又于2024年12月4日正式批准，提前了两个月，算是一波两折。 可参考 非小细胞肺癌和胰腺癌新药要等等！FDA延长Zenocutuzumab的审批时间至2025年2月4日 NSCLC和胰腺癌新药！FDA批准Zenocutuzumab-zbco用于NRG1融合 疗效尚可，只是NSCLC中突变率太低，聊胜于无的药物。 1.6.12.2 阿法替尼 (案例报道)适应症：NRG1融合实体瘤。 药物进入医保：是；适应症进入医保：否 点评：阿法替尼在NRG1融合相关实体瘤中无大规模临床研究，只有个别案例报道、小规模临床研究和真实世界报道[65,2024 ASCO 3131,66]。 从原理上说，作为泛HER抑制剂，阿法替尼治疗NRG1融合实体瘤尤其是NSCLC，是可以理解的。也因为NRG1融合突变率太低，恰巧阿法替尼作为NSCLC中比较成熟的药物，在没有可及性更强的药物替代的时候，使用阿法替尼是可以接受的。 对于国内而言，即使Zenocutuzumab顺利在2025年初获得批准，阿法替尼用在NRG1融合患者上依然是可以接受的选择，毕竟阿法替尼的性价比还是比新药高得多。 1.6.13 FGFR突变 NCCN指南对于FGFR突变的描述[2] 1.6.13.1 Erdafitinib(厄达替尼)/Balversa[强生] NCCN指南适应症：FGFR突变NSCLC。 点评：对于FGFR突变的更新，可说是2025.V1版本NSCLC指南(目前最新版本NCCN指南，更新于2025年12月20日，国内最早于次日见到)中最大的更新之一，其中最为关键的点，当属对于FGFR突变的判定(即判定哪些FGFR突变可用厄达替尼)。NCCN指南意思是参考OncoKB数据库，但这个描述显然不算清晰，当然可能与FGFR突变在肺癌中突变率(肺腺癌较少，肺鳞癌稍微高一些)相对有限有关。 厄达替尼的FDA适应症[101] FDA修改厄达替尼适应症[102] 而我为何觉得NCCN指南描述的不够清晰，因为目前厄达替尼目前仅有晚期尿路上皮癌适应症，且这个适应症还经过修改，即本来厄达替尼的适应症是包括FGFR2/3基因突变，经过修改后仅剩FGFR3突变。 不过，无论怎么质疑NCCN指南，该按照指南还是按照指南判定，毕竟NCCN指南那群"老头""老奶奶"们还是更权威的。 1.6.14 抗血管生成或MKI(多激酶抑制剂) 1.6.14.1 安罗替尼/福可维[正大天晴] NMPA适应症：三线非小细胞肺癌。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.14.2 Necitumumab(耐昔妥珠单抗)/Portrazza[礼来] FDA适应症：联合化疗一线治疗肺鳞癌。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 1.6.14.3 重组人血管内皮抑制素注射液/恩度[先声生物] NMPA适应症：晚期NSCLC(包括鳞癌)。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 1.6.14.4 尼达尼布(Nintedanib)/Vargatef[勃林格殷格翰] EMA适应症：联合多西他赛治疗一线化疗失败后的局部晚期、转移性或局部复发性肺腺癌。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：这款是典型的多激酶抑制剂，跟上面的恩度和下面的贝伐珠单抗，雷莫西尤单抗都相似。 只是需要注意的是，FDA/NMPA批准的尼达尼布商品名是维加特(Ofev)，无肿瘤适应症。 1.6.14.5 贝伐珠单抗(Bevacizumab)/安维汀(Avastin)[基因泰克/罗氏] FDA/NMPA/NCCN指南适应症：联合化疗(或免疫治疗)用于一线非鳞NSCLC;  NCCN指南适应症：联合厄洛替尼用于EGFR敏感突变一线治疗[Category2A级别推荐]。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：贝伐珠单抗作为第一个抗血管生成类药物，目前拥有多达7个完整适应症，可说是同类最优。 NCCN指南多处提示，贝伐珠单抗的生物仿制药可用于替代原研药物。从这条提示来看就知道贝伐珠单抗的重要程度了。在2023年度，即使在多个仿制药贝伐珠单抗的夹击下，安维汀依然获得17.58亿美元的销售额，原研的口碑和质量依然值得选择。 贝伐珠单抗的使用禁忌(来自说明书)[67] 贝伐珠单抗对于NSCLC最大的使用禁忌就是鳞癌，与贝伐珠单抗类似的是培美曲塞。 1.6.14.6 雷莫西尤单抗(Ramucirumab)/希冉择(Cyramza)[礼来/信达生物] FDA适应症：单药后线治疗; 联合厄洛替尼一线EGFR敏感突变[均为FDA批准，NMPA批准为胃癌适应症]。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：联合厄洛替尼适应症在FDA的ODAC会议中，以一票险胜，最终“勉勉强强”获得FDA批准。也即无论从FDA批准还是NCCN指南推荐级别，该药物的使用都应该谨慎。 在Lung-MAP子研究S1800A中，雷莫西尤单抗+K药 vs SOC在既往免疫治疗进展的晚期NSCLC患者中进行了探索。主要结果：研究结果显示双药组OS显著改善(HR=0.69;SLR P值 0.05; 中位OS为14.5个月，SOC组为11.6个月)。两组的PFS无显著差异(HR=0.86，P+R组的中位PFS为4.5个月，SOC组为5.2个月)。两组ORR也无差异(22% vs 28%)[2022 ASCO 9004,68]。OS显著差异，PFS和ORR均不显著，这个结果还是略显诡异，不过在特定情况下不失为一种可能的选择。 抗血管生成药物或MKI简单总结 对于抗血管生成药物，既可说是抗癌治疗的伟大发明，也从另一个角度感觉比较鸡肋。我经常给别人解释抗血管生成药物的时候用到一个词叫“泛靶向治疗”，不算是严格的靶向治疗因为无需特定的基因突变，但也确实算是抑制血管生成，与化疗还是有明显区别的。无论从抗癌机理上说还是从实际的临床疗效来看，抗血管生成药物(或MKI)只在少数癌种中(HCC、RCC和GIST等)作为抗癌的主力存在。在NSCLC中，仅能作为常规治疗方案的辅助。 个中艰难，主要还是因为肿瘤的治疗依然是复杂和系统的工程，从信号通路角度，仅抑制一条即使是主要的信号通路，也基本预示着未来一定会出现的耐药。当然还有个可能，抗血管生成药物暂时还未找到一个最佳的搭档，或许未来会出现呢？ 2. 免疫治疗/免疫检查点抑制剂(ICI) 免疫治疗的重要分支——ICI[69] 2.1 免疫治疗的简单原理 简单地说，人体的免疫系统是非常强大的，只是癌细胞有自己独特的方法——称为免疫检查点，去避免免疫系统的执行者之一T细胞对自身的杀伤。而常见的免疫治疗即为免疫检查点抑制剂，去结合T细胞(PD-1)或肿瘤细胞(PD-L1)上的对应的免疫检查点，以使得T细胞恢复对于癌细胞的杀伤。 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-1(K药篇) 可参考上文 2.2 首款NSCLC免疫治疗 首款获得FDA批准的NSCLC免疫治疗是纳武利尤单抗，于2015年3月4日获批治疗经含铂化疗后线方案。 同时，纳武利尤单抗也是首个获得NMPA批准的免疫治疗，于2018年6月15日获批经含铂化疗后线方案。 也即，纳武利尤单抗基本开启了全世界范围了NSCLC的免疫治疗时代，并出圈向更多人普及了免疫治疗的概念，从这个点上说，厥功至伟。 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-2(O药篇) 可参考上文 2.3 FDA/NMPA批准 2.3.1 PD-1 2.3.1.1 帕博利珠单抗(Pembrolizumab)/可瑞达(Keytruda)(K药)[默沙东] 可参考 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-1(K药篇) 那些在2023年卖了10亿美元的“重磅炸弹”们 FDA或NMPA适应症：①一线单药PD-L1高表达，PD-L1表达；②联合化疗一线(联合培美曲塞和铂类 非鳞癌;联合卡铂联合白紫或紫杉醇 鳞癌)；③IB期（T2a≥4cm）、II或IIIA期NSCLC切除和铂类化疗后的辅助治疗；④围术期治疗可切除早期(≥4cm或淋巴结阳性)NSCLC(联合化疗新辅助治疗，术后单药辅助治疗 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：帕博利珠单抗基本已在国内外完成对于非小细胞肺癌全适应症的布局，因此2023年登顶全球药王(目测2024年也将无任何悬念蝉联药王；2024年前三季度已达216.46亿美元[70]，我预计全年接近或超过300亿美元，又一个里程碑)，也是对于K药实力的认可。 关于免疫治疗在NSCLC中的使用，晚期患者，基本在全球范围达成共识，以PD-L1蛋白表达和EGFR/ALK阴性为生物标志物，高表达一线单药，低表达联合化疗。 而在早期NSCLC的治疗策略，则暂时未能形成共识。 2023 ESMO-早期非小细胞肺癌的围术期免疫治疗策略 我在去年ESMO会议之后，针对这个问题进行过简单讨论。我依然认为，对于国内患者，CheckMate-816的新辅助三个疗程的方案，更适合中国患者。希望未来能有更多数据支持。 早期非小细胞肺癌免疫治疗格局，大局已定？ 2.3.1.2 纳武利尤单抗(Nivolumab)/欧狄沃(Opdivo)(O药)[百时美施贵宝] 可参考 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-2(O药篇) FDA批准纳武利尤单抗用于围术期早期NSCLC(非小细胞肺癌)治疗 FDA或NMPA适应症：①联合Y药一线治疗PD-L1表达无EGFR/ALK的非小细胞肺癌; ②联合Y药和两周期含铂双药化疗一线治疗无EGFR/ALK的转移或复发非小细胞肺癌，无需PD-L1表达③单药二线治疗含铂双药治疗后或疾病进展无EGFR/ALK的非小细胞肺癌; ④联合含铂双药化疗用于早期NSCLC新辅助治疗无需PD-L1表达; ⑤联合化疗用于早期NSCLC围术期治疗，新辅助治疗阶段O药联合化疗，辅助治疗阶段O药单药 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：O药是全世界第一个获批的PD-1。虽然在于K药的PK中显得有些起了个大早，赶了个晚集，但是目前也有两位数的癌种适应症获得批准，可算是非常成功的药物了。此外，不得不说，对于国内的NSCLC二线治疗来说，O药基于的临床试验证据应该是更为充分的，具有三个临床研究证据支持(CheckMate-017/CheckMate-057和CheckMate-078)。 2.3.1.3 Cemiplimab-rwlc(西米普利单抗)/Libtayo[再生元/赛诺菲] FDA适应症：单药用于PD-L1高表达的NSCLC一线治疗。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：国内的ICI一片红海的情况下，西米普利单抗起得太晚，且在亚组分析中，亚洲人群接受西米普利单抗治疗相比化疗并不能降低死亡风险(HR=1.34, 95% CI：0.52-3.42)[2020 ESMO]。很可能国内不会批准该药物了。 2.3.1.4 特瑞普利单抗(Toripalimab)/拓益(Loqtorzi)[君实生物] NMPA适应症：①联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期NSCLC；②联合化疗围手术期治疗并单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除III期NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 恭喜首个获得FDA批准的国产免疫检查点抑制剂(ICI) 点评：特瑞普利单抗是首个获得FDA批准的国产ICI药物，适应症是鼻咽癌；同时获得EMA批准于鼻咽癌和食管鳞癌。获得FDA这一全球最权威监管的批准是很重要的，这基本意味着该药品可能达到或接近国际品质。 2.3.1.5 替雷利珠单抗(Tislelizumab)/百泽安(Tevimbra)[百济神州] NMPA或EMA适应症：①联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC; ②单药用于EGFR/ALK阴性，既往接受含铂化疗后进展或不可耐受的局晚期或转移期非鳞癌和EGFR/ALK阴性或状态未知，既往接受过含铂方案后疾病进展或不可耐受的局晚期或转移性鳞癌；③联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：替雷利珠单抗是第二个获得FDA批准的国产ICI，适应症是食管鳞癌；也是首个获得国外监管批准的ICI(EMA)。值得一提的是，替雷利珠单抗的NSCLC适应症也获得EMA批准。 2.3.1.6 卡瑞利珠单抗/艾瑞卡[恒瑞医药] NMPA适应症：联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC。 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 2.3.1.7 信迪利单抗/达伯舒[信达生物] NMPA适应症：①联合化疗一线治疗晚期鳞状/非鳞状NSCLC; ②联合贝伐珠单抗及化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 2.3.1.8 派安普利单抗/安尼可[康方生物/正大天晴] NMPA适应症：联合化疗用于一线治疗鳞状NSCLC 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 2.3.1.9 斯鲁利单抗/汉斯状[复宏汉霖] NMPA适应症：联合化疗用于一线治疗鳞状/非鳞状NSCLC 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 2.3.2 PD-L1 2.3.2.1 阿替利珠单抗(Atezolizumab)/泰圣奇(Tecentriq)[罗氏] 可参考 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-3(阿替利珠单抗篇) FDA或NMPA适应症： ①ABCP四药联合一线(联合贝伐珠单抗，紫杉醇，卡铂)②联合白蛋白紫杉醇和卡铂一线③单药NSCLC PD-L1高表达一线④单药NSCLC二线(无需EGFR、ALK阴性)⑤单药用于NSCLC的PD-L1阳性辅助治疗(FDA/NMPA: PD-L1≥1%; EC: PD-L1≥50%) 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：NSCLC基本可以算是ICI药物的兵家必争之地了。 阿替利珠单抗基于IMpower010获得批准的NSCLC辅助治疗适应症值得讨论。 参考文献：2021 ASCO 8500、10.1016/S0140-6736(21)02098-5、2021 ESMO LBA9、2022 ELCC、2022 WCLC PL03.09 基本结果：与BSC相比，T药在PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，作为辅助疗法将患者的疾病复发或死亡风险降低34%(HR=0.66，95% CI：0.50-0.88)。II-IIIA期人群中PD-L1亚组的扩展分析显示，与PD-L1≥1%的人群相比，PD-L1表达≥50%的人群从T药辅助治疗中获益的幅度更大。[在此我仅选择使用第一次公布结果时候的基本数据] 点评：在T药的第五个适应症后面，我特意标注出FDA/NMPA和EC的批准差别。中美均选择认为PD-L1阳性患者即可用，而欧盟认为需要根据亚组显示的更高获益人群限制在PD-L1高表达。PD-L1阳性患者可以获益，但其获益是由高表达人群所驱动的基本是共识。因此，我同样认为最好能在PD-L1高表达患者中选择T药。 2.3.2.2 度伐利尤单抗(Durvalumab)/英飞凡(Imfinzi)[阿斯利康] 可参考 “史上最全”免疫检查点抑制剂(ICI)及其适应症-4(度伐利尤单抗篇) FDA或NMPA适应症：①同步放化疗后疾病未进展的局晚期NSCLC维持治疗;②联合Tremelimumab(替西木单抗)和铂类化疗一线治疗转移期NSCLC。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：NSCLC维持治疗适应症的争议在于，真实世界患者中能够耐受同步放化疗的患者比例不太高，无论是亚裔人群还是高加索人群。而联合替西木单抗的适应症则因为该药物还未在国内批准而暂无可及性。 2.3.2.3 舒格利单抗(Sugemalimab)/择捷美(Cejemly)[基石药业] NMPA或EMA适应症：①联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC；②同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：舒格利单抗获得EMA批准，用于NSCLC。 2.3.3 CTLA-4 2.3.4.1 伊匹木单抗(Ipilimumab)/逸沃(Yervoy)(Y药)[百时美施贵宝] FDA适应症：①联合纳武利尤单抗用于PD-L1阳性的一线非小②联合纳武利尤单抗+化疗，无需PD-L1蛋白表达。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 点评：伊匹木单抗无单药用于NSCLC适应症。作为首款CTLA-4抑制剂，副作用还是相对比较大。我个人因为该药物国内价格较高，未将该药物纳入我“史上最全”ICI药物的系列文章中。 2.3.4.2 Tremelimumab(替西木单抗)/Imjudo[阿斯利康] FDA适应症：联合度伐利尤单抗和铂类化疗一线治疗转移期NSCLC。 药物进入医保：否；适应症进入医保：否 2.3.3 双抗 2.3.3.1 依沃西单抗(Ivonescimab/AK112)/依达方[康方生物] NMPA适应症：联合化疗(培美曲塞和卡铂)，治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC 药物进入医保：是；适应症进入医保：是 点评：依沃西单抗是2024 ASCO期间的重磅新闻，我简单评论过本适应症所依据的临床试验HARMONi-A(HARMONi/AK112-301)，可参考下文： 2024 ASCO我认为值得关注的研究 不过，论重磅程度，还得看HARMONi-2/AK112-303研究，依沃西单抗头对头K药，还赢了[2024 WCLC PL02.04]。 想了很久该怎么写这个结果，但还是决定不写了。故弄玄虚的简单结论：信的人恒信，不信的人，也很难说服别人。我们对一件事的看法，终究还是要足够理性，其中理性的原因可能多来自逻辑。 ICI治疗简单总结 随着纳武利尤单抗于2018年6月15日被NMPA批准，中国正式进入免疫治疗时代。在这6年多的时间里，医药行业见证了以PD-1/L1为代表的免疫治疗“内卷”，免疫治疗价格从一年大几十万降到医保报销后“仅”万元附近的价位区间。随着价格的降低，免疫治疗的使用在国内也渐渐普及。所以无论是国内还是国外，都多了很多免疫治疗耐药后的研究，包括度伐利尤单抗联合Tremelimumab联合/不联合低剂量放疗用于免疫耐药的NSCLC[71]，显示有限疗效; Sitravatinib联合替雷利珠单抗用于PD-(L)1治疗难治性/耐药NSCLC[2021 ESMO 1284P]，显示有限疗效; Cobolimab + Dostarlimab+多西他赛用于既往接受抗PD-(L)1联合化疗后进展的晚期非鳞状和鳞状NSCLC的II/III期COSTAR研究。比较好的消息来自QUILT 3.055研究[83]：2024年4月下旬，ImmunityBio宣布，IL-15超级激动剂Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）用于ICI和标准治疗耐药的NSCLC中，获得OS阳性结果。在一项I期临床试验中[NCT03215810,72]，纳武利尤单抗联合TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法治疗单药O药耐药患者，初步结果还凑合，在13个可评估的患者中，3个患者确认获得缓解，11个患者减轻肿瘤负荷，中位减少35%。两名患者实现CR，且1.5年之后依然维持疗效。解决ICI耐药似乎还得从TME(肿瘤微环境)入手，仅从部分信号通路似乎很难解决。 不得不说，这依然是一个难题，至少至今还未有一款药物获批免疫治疗耐药后治疗。 目前ICI治疗的一个很大的问题是，我们暂时还未能找到能够预测免疫治疗疗效的最好生物标志物，PD-L1蛋白表达也就是维持“没有更好的暂时用用”这个程度。不过有两个研究暂时给了我对于PD-L1蛋白表达的信心：美国的一个真实世界研究提示，对于不吸烟的PD-L1≥50%的非鳞NSCLC，在免疫基础上联合化疗，疗效没有带来获益[73]; 在一项O+Y药联合治疗的合并分析中，肿瘤细胞PD-L1表达<1%、≥1%、1-49%和≥50%的患者的中位OS分别为15.4、20.2、17.1和26.0个月[74]。对于免疫生物标志物，期待更好的，但有能用的总比没有好。 在此，借内卷的PD-1/L1甚至整个ICI赛道，希望药物研发能多从抗癌新机理多同类首创药物，而不是无休止的价格战和me too类药物，全世界到底需要多少款三代EGFR-TKI，需要多少PD-1/L1，需要多少KRAS G12C OFF抑制剂呢？ 3. 其他治疗方案 3.1 TTFields(肿瘤电场治疗)/Optune Lua[Novocure/再鼎医药] FDA适应症：联合PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛，用于经含铂治疗进展后的转移期NSCLC 疗法进入医保：否；适应症进入医保：否 可参考： FDA批准TTFields(肿瘤电场治疗)Optune Lua用于NSCLC(非小细胞肺癌) 总体而言，该方案太贵，性价比很有限；且患者使用体验很一般，接受该治疗难度太大。价格可能跟当下该方案的适用人群太窄有关（目前批准于恶性脑胶质瘤和恶性胸膜间皮瘤），我个人期待获得NSCLC这个大癌种适应症能促使厂商降价。至于使用体验的问题更是制约了广泛使用。真是比较无奈。 4. 化疗 4.1 化疗简述 在全文的最后，加了一个化疗专题。原因是我被前同事问了一个问题：如果受试者同时检出EGFR L858R和EGFR 20INS，从临床的角度，你会如何考虑用药方案?这个问题的核心在于，“同时检出”和“从临床角度”，前者表明情况很罕见，后面表明需要考虑实际情况。在不考虑临床实际用药的情况下，我大可给出Amivantamab-vmjw联合奥希替尼或者双TKI的方案。这个方案至少有三个问题：①双药联合是否耐受；②Amivantamab-vmjw国内暂未获批；③前两个药物的价格国内有多少患者能承受？ 同时，化疗几乎是所有晚期肿瘤患者(除了肾细胞癌，胃肠道间质瘤等对化疗不敏感的癌种)都会用到的方案，NSCLC自然不可避免。这也是从实际临床角度考虑必须的选择，虽然NSCLC在所谓的靶向和免疫治疗时代。 4.2 NCCN指南的化疗方案 以NCCN指南为参考资料，简述常用的NSCLC化疗方案[2] 腺癌，大细胞癌和NSCLC NOS(PS 0-2) 含贝伐珠单抗 贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(category 1); 贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞; 贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞 单纯化疗 卡铂联合方案(全部category 1)：卡铂+白蛋白紫杉醇; 卡铂+多西他赛; 卡铂+依托泊苷; 卡铂+吉西他滨; 卡铂+紫杉醇;卡铂+培美曲塞; 顺铂联合方案(全部category 1)：顺铂+多西他赛; 顺铂+依托泊苷; 顺铂+吉西他滨; 顺铂+紫杉醇; 顺铂+培美曲塞 其他联合方案：吉西他滨+多西他赛; 吉西他滨+长春瑞滨 单药方案：白蛋白紫杉醇；多西他赛；吉西他滨；紫杉醇；培美曲塞 点评：①在无PD-1/L1使用禁忌和无EGFR敏感突变、ALK、RET或ROS1重排的情况下，PS 0-2患者优先选择含免疫治疗的方案；②鳞状细胞癌的化疗方案类似，培美曲塞和贝伐珠单抗不可用于鳞癌(也因此少了很多选择)。 4.3 ASCO指南对于贝伐珠单抗联合化疗中贝伐珠单抗的使用建议 2022.V2版本的ASCO指南更新[84] 2022.V2版本ASCO指南更新，直接否定了贝伐珠单抗的临床应用，但是其后面也点明了，其推荐强度为弱。这个更新是否值得信任有疑问，且放在这里作为不同的观点存在，也做引起思考之用。 VII，药物推荐分级(靶向阴性的药物治疗选择) NCCN指南提示，大多数的NSCLC患者不携带可行性驱动突变[2] NCCN指南提示，大多数的NSCLC患者不携带可行性驱动突变，也即无法接受靶向治疗。这句话当然是针对美国患者的，中国患者会有不同(主要的不同是EGFR敏感突变中国患者更多，KRAS更少)；此外，即使携带驱动突变，也不一定使用靶向就会好，比如KRAS，ERBB2，MET扩增等；还有就是，靶向后线方案，即靶向无效的时候，也是同样思考这个问题的时候——不能用高效低毒的靶向治疗的患者，应该选择什么治疗方案？ 有靶优先，无靶免疫，这是靶向阴性的NSCLC患者选择治疗方案的基本依据。虽然并不完美也不完全准确，但勉强可用。 A1: 帕博利珠单抗 A2: 纳武利尤单抗 A3: 阿替利珠单抗 B1: 国产PD-1/L1中获得FDA批准 B2: 国产PD-1/L1中获得EMA批准 C: 其他获得NSCLC适应症的免疫治疗 D: 化疗(联合或不联合贝伐珠单抗) 一，PD-L1检测不可及或成本过高 PD-L1蛋白表达强阳性(≥50%)的晚期NSCLC[2] PD-L1蛋白表达阳性(1%-49%)的晚期NSCLC[2] 1，无论从NCCN指南还是从全世界的临床实践看，一线免疫治疗一般都需要根据PD-L1蛋白表达来确定具体方案。但我个人认为，即使没有PD-L1蛋白表达结果，也不耽误进行治疗，毕竟即使PD-L1蛋白表达强阳性，免疫治疗联合化疗也是优先选择之一。 2，A1、A2和A3的区别：正如我整个公众号文章所传递的态度，一般而言，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是没有什么区别的，但就一线治疗而言，帕博利珠单抗无论从临床试验的进展、监管获批的适应症、全球患者的认可度(销量算是一个方面)等等角度，都算是技高一筹，所以在此，帕博利珠单抗的推荐等级比纳武利尤单抗高半级。对于A3级别，也是从获得适应症的数量和销量区分的，真要从原理和实际疗效上，可能区别不大。 3，A级和B级的区别：在国内，不得不考虑的因素是，治疗成本因素，这甚至决定了绝大多数患者的治疗选择。而目前，进口免疫治疗尚无一款进入医保，因此，进口药物的价格比国产药物贵了好几倍。此处我虽然倾向根据证据等级优先选择药物，但我不能慷他人之慨，也不能不从实际角度考虑问题。只是，国内免疫治疗实在太多，我此处倾向优先推荐获得国外监管批准的药物(主要是FDA，次要EMA等监管)。再者，无论怎样，获得国外认可，多一重监管，对于患者亦是多一重保障。 4，不同的PD-1/L1之间是否可以替代的问题：严格地说不可替代，但临床是临床，批文是批文，指南是指南，实际是实际，可以相互影响，也可以只是借鉴。 5，D级的选择：对于D级，即单纯化疗，自然是在有免疫治疗禁忌的情况下，或者无法承受免疫治疗价格的情况下的选择了。这个选择有些无奈，但也是更现实的问题。 6，对于以上靶向阳性患者，部分一线治疗可考虑免疫治疗。主要涉及三种患者：KRAS G12C，ERBB2(HER2)突变和MET高水平扩增。对于是否可以免疫治疗联合对应靶向治疗的问题，我倾向认为，这个问题暂时很难回答，所以我的答案是：尽量一线治疗单纯免疫治疗(包括联合化疗)。 二，有PD-L1检测结果 对于PD-L1检测，可参考下文： “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-1(K药篇) 1，尽量选择有FDA背书的抗体，当然价格也会略贵。当然，IHC(免疫组化)的原理简单，参考其他抗体的结果大致问题不大。 2，50%是单药免疫治疗的阈值，也就是≥这个值，可选择单药治疗。既然是"可"，那就只是可以而不是必须。单药疗效会弱于联合化疗么？即使不去看多个针对单药和联合治疗的研究分析，仅看NCCN指南的推荐，大概率也不必担心——单药可用就是最大的证据。 也可参考发表于2024年9月的一篇最新的真实世界研究：单药帕博利珠单抗用于PD-L1高表达的NSCLC，5年OS率为25.1%[75]。 还有个问题，50%可用，49%呢？阈值是必须有的，你可以在49%选择单药，但却不必质疑阈值的合理性。 3，无论有无PD-L1检测结果，上述推荐等级不变。 5. 专题讨论 5.1 靶向治疗联合治疗的必要性、现状和未来 5.1.1 必要性 对于NSCLC，联合治疗应该是逃不过的话题——药物多，但依然是最恶性的肿瘤之一。药物多就有了联合治疗的基本逻辑，有药物才有选择空间；最恶性则是联合治疗的先决条件之一，单药疗效不够，需要联合增效。 只是联合治疗需要回答的关键问题是：联合治疗如何证明自己优于序贯治疗？ 联合治疗这一思路在NSCLC中也可说是成功的，毕竟批准了多个联合方案，厄洛替尼联合雷莫西尤单抗，奥希替尼联合化疗，埃万妥单抗联合兰泽替尼等等。 上述批准于NSCLC的联合治疗似乎都没能回答是否联合会优于序贯治疗。 厄洛替尼联合雷莫西尤单抗，两者均有NSCLC适应症，也基本可以说，两者所代表的TKI和抗血管生成治疗，均会在NSCLC的整个病程中使用到。前线治疗强度的增加是否会有减少复发的效果？还是仅仅是推迟复发？前线使用是否好于后线使用？ 大部分联合治疗都需要回答上述问题，而很多联合治疗恐怕也很难说有多少必要。 5.1.2 现状和未来 联合治疗的尝试，无论是现在还是未来，都可见将继续热闹下去。包括最近发表的奥希替尼联合雷莫西尤单抗一线治疗NSCLC的RAMOSE研究[76]，针对EGFR敏感突变这一群体，谁不期待王牌药物奥希替尼能有更好的搭档？看起来数据很漂亮，但除非雷莫西尤单抗真正和贝伐珠单抗有区别，两者的联合可能仅仅理论上存在能解决必要性的问题，毕竟奥希替尼联合贝伐珠单抗这一组合已基本被行业放弃。 除了EGFR，ALK和ROS1等靶点，联合治疗的尝试看起来并不多。原因无非几个：①还没有发展到联合治疗的阶段；②患者太少；③单药疗效足够。 5.2 基因检测与NSCLC 5.2.1 必要性 一般而言，NSCLC是最需要做基因检测的癌种。基本所有做实体瘤基因检测的公司，NSCLC都是最多的。原因很简单，NSCLC拥有最多驱动基因突变的靶向药物可选，且疗效和安全性均更好，包括上文所提及的EGFR，ALK，ROS1，NTRK等。 因此，基因检测在肺癌中，很有必要。只是，需要选择检测范围，如果认为只需要检测上述基因突变，则一般检测范围15-20个也就够了；若需要为未来做储备和了解更多信息，可考虑选择基因突变更多的产品。 只是对于之前流行的TMB检测，以及现在流行的MRD检测，我个人看法依然保守。若条件允许(家庭可承担)可考虑；若觉得勉强，或可考虑将有限的资金用于治疗，这在大部分情况下没什么问题。 我并不赞成目前MRD的常规临床使用 甚至，我认为，根据上述IPASS研究的结论：若检测不可及，则用药不必等；对于中国女性不吸烟腺癌患者，在不满足检测情况下(组织取样困难，身体状态太差等)，可在医师的建议下，尝试直接用药，但别对疗效有太多期待，仅仅只是尝试。 5.2.2 怎么选择？ 实际上，大部分患者基本是没得选的，当然，多数检测产品区别也不大，这是现实因素。 所以，我现在讲的是，如果有得选，怎么选。 基因检测，到处都能做，到底选哪个？ 我这篇文章给出极其简单的逻辑：没有错别字的基因检测报告就能选。 再简单的说，就是，态度决定专业性。 没有哪些错字的呢？ 上述经过NMPA批准的药物。 一旦批准，药品中文名称就正式确定了，那么这时候，这就是最标准的药物名称。批准一个月甚至三个月内没去修改我觉得尚属于正常，毕竟很多公司的数据库更新有一定的频率，但是批准两三年还不改，那就有问题了。 顺便简单谈谈我怎么解读一份报告： 如何解读一份非小细胞肺癌的基因检测报告 5.3 头对头研究与挑战标准治疗 挑战标准治疗头对头研究的开展需要勇气和信心，因为费时费力费钱，成功的概率还很有限。毕竟总体而言，变革型的肿瘤方案总归是少见的，就算仅仅满足统计学差异的成功药物，也很少见。 以肺癌的顶药奥希替尼举例，2015年首次获得FDA批准，至今9年，也就只有埃万妥单抗联合兰泽替尼和奥希替尼联合化疗获得头对头III期的成功，这还是在有"兑子"的情况下发生的统计学差异成功——前者有同为三代的兰泽替尼，后者直接抵消，即仅仅实现1+1＞1。仅仅统计学差异的成功也就意味着实际在全球医学界，获得的认可有限。 从FLAURA2谈谈我们是否低估了标准治疗 回到免疫治疗，说帕博利珠单抗是NSCLC的标准治疗，恐怕反对的人会很少，毕竟我也没说是唯一的，即使BMS恐怕也不会反对。事实也是，K药面对的头对头挑战也相对较多。 以下列举四个"头对头"比较： 1，CTONG1901[77] 这是一个II期开放标签研究，比较信迪利单抗和帕博利珠单抗一线治疗NSCLC。该临床达到主要终点ORR，为51.4%(18/35)。单药cORR分别为46.2% (19.2%, 74.9%)和42.9% (17.7%, 71.1%)；联合治疗为54.5% (32.2%, 75.6%)和45.4% (24.4%, 67.8%)。PFS为6.9 vs 8.1个月，其中单药7.6 vs 11个月，联合治疗7.4 vs 7.1个月。OS为14.9 vs 21.3个月，单药14.9 vs 22.6个月，联合治疗14.7 vs 17.3个月。结论是，信迪利单抗和K药具有相当的疗效和安全性。 点评：II期数据，谨慎解读，可以参考不可用作决策依据。 2，PERLA[78] 这是一项全球，随机，双盲的II期研究。比较Dostarlimab(多塔利单抗)和帕博利珠单抗联合化疗一线非鳞NSCLC。2022年10月，GSK即宣布该临床获得主要终点ORR阳性结果。ORR为45%(55/121; 36.4–54.8)和39%(48/122; 30.6–48.6)，在PD-L1阳性亚组中，数值上有利于多塔利单抗。PFS为8.8(6.7–10.4) 和6.7 (4.9–7.1)(HR 0.70 [95% CI:0.50–0.98]。OS为19.4(14.5–NR)和15.9 (11.6–19.3)(HR 0.75 [95% CI: 0.53–1.05])。 “史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-5(终结篇) 点评：多塔利单抗因为在局晚期直肠癌中惊艳的疗效，被我认为有可能成为同类最佳，虽然机会基本很少了(PD-1药物红海市场)，但其与K药的头对头还是吸引了很多关注。从PERLA最终发表的期刊也能看出该结果不算好——甚至不是专注于临床结果的"水刊"Nature communications上。 跟上述同样的结论，II期数据可以借鉴不可作为决策依据。 3，SKYSCRAPER-06 迟到的新闻稿—SKYSCRAPER-06，阿替利珠单抗联合TIGIT新药Tiragolumab+化疗挑战标准治疗失败 可参考上文。 SKYSCRAPER-06 II/III期研究评估TIGIT新药Tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗 vs 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC。这又是一个1+1＜1的典型试验，且是完败，PFS的HR 1.27，OS为1.33。这个试验是否从另一个角度佐证了阿替利珠单抗在NSCLC中不如K药？(这是个疑问句，仅用作引起思考) 4，ARTEMIDE-Lung02和ARTEMIDE-Lung03 2024年10月-11月，阿斯利康启动Rilvegostomig(AZD2936)(PD-1/TIGIT)联合化疗 vs 帕博利珠单抗联合化疗一线头对头鳞状和非鳞状NSCLC的ARTEMIDE-Lung02 [NCT06692738]和ARTEMIDE-Lung03 [NCT06627647] 研究。 阿斯利康和上述罗氏均拥有肺癌适应症的PD-L1单抗，但依然选择帕博利珠单抗作为挑战的对象。 尊重标准治疗，即使是被动的，也是对的。 简单结论：挑战标准治疗是很难的，这不是在NSCLC中，甚至不是在肿瘤中，而是整个现代医学共有的基本常识。 跟分析数据相比，有时候从逻辑上判断也许更准确，讲通因为所以这个逻辑很关键。当然我们也不该陷入怀疑一切，任何新规则的建立必然伴随无数质疑，只要去做正确的事情，就好。 5.4 降低药物剂量，是否可行？ 肿瘤治疗从化疗时代开始一直以来都秉持着剂量越大，疗效越好的观念。随着肿瘤(严格地说，NSCLC)治疗进入靶向和免疫治疗时代，这个观念正在受到挑战，但剂量和毒副作用的关系，却一直没变，呈正相关趋势。 对于国内的肿瘤患者来说，选择用药方案基本决定于四个因素：①医生决定；②治疗成本；③疗效；④耐受性(毒副作用)。或者更明确的说，只决定于前两个因素，因为后两个因素基本是医生考虑的问题。 以塞瑞替尼为例的获批后降低剂量是最为完美的情况，另一个情况同样值得期待，减量(疗效)不变。这个问题对于国内患者的意义太大了，因为国内因病致贫返贫，人财两失的情况极其常见。但实际上，包括FDA/EMA等监管机构还没有完全注意到这个问题，也或许，是暂时没从既往的诊疗经验中走出来。 我经常以阿来替尼的J-ALEX举例，虽然最终OS失败，但依然显示降低一半剂量的阿来替尼可用于患者，且疗效不逊于常规剂量。降低药物剂量而不降低疗效或者降得不太多，不是药企所希望的，或者也不是医生所希望的(不确定疗效+DDDD)，但却是患者急需的。从这个角度，我希望监管和公共科研基金能关注到这个问题，积极开展相关临床试验的资助，一方面为了患者，一方面如果成功，将大大降低医保支出，可谓两方收益(也许药企也受益，薄利多销)。 全文总结  非小细胞肺癌的治疗方案达到惊人的91种(这个数字包括我认为即将获批的药物)，但对于个体患者来说，可能能用到的药物不过几种。选择或不选择哪些药物，影响因素有很多，包括临床试验中的疗效，患者目前身体和疾病状态，药物可及性，药物价格，药物副作用等等等等。 EGFR-TKIs的进展[79] 药物再多，疗效再好，患者用不上也是白搭。对于国内患者来说，最大的影响因素依然是价格。上述的药物，很多药物甚至需要大几十万一年，以国内目前的现状，个中差距不言自明。“我不是药神”中的一句台词：这个世界上只有一种病，穷病。虽然略显片面；毕竟从癌症角度，到了转移期，基本是毫无办法；但在多数情况下，这是一句实话。抗癌明星药物，用于淋巴瘤/血液系统肿瘤的CAR-T疗法普遍价格在百万元这个区间，这个价格，我想大部分国内患者的第一个想法就是，算了，放弃吧。无论是，“精准治疗时代“还是”免疫治疗时代“，这些口号只是喊起来很容易而已。 从目前NSCLC和实体瘤的整体治疗方案来看，我个人更加寄希望于免疫治疗，实体瘤CAR-T/NK和肿瘤疫苗能在未来治愈NSCLC。看好免疫治疗的原因在于在多个临床中，免疫治疗生存的长拖尾效应，也就是说如果能找到足够好的疗效预测生物标志物，则可能在早期筛选出这部分能实现长生存的患者; 实体瘤CAR则是在淋巴瘤和血液肿瘤中良好的数据，虽然肿瘤微环境和异质性目前依然是最大的难题; 而疫苗则是GLSI-100在HER2阳性乳腺癌中的良好早期数据，而目前进行中的FLAMINGO-01临床研究是我较为看好的III期临床，只是同样经历了临床试验暂停和重启，算是一波三折。   亚洲地区肺癌筛查——明显高于其他地区的肺癌发病率和死亡率[80] 一篇来自亚洲地区肺癌筛查的专家共识报告指出，亚洲地区相对于欧洲和美洲，发生率和死亡率均是最高；并指出，早期阶段的诊断对于会使得疾病更容易治愈和减少死亡率。除了治疗方案和早诊的进步，我个人更加寄希望于乐观的心态，自助者天助之，无论是患者还是家属，都请保持积极，希望就在眼前。 最后，我希望，在不远的未来，精准治疗和免疫治疗能惠及最广大的中国老百姓群体。