Sevelamer Carbonate

1、概述 原料药即活性物质，美国FDA对活性成分的定义如下：任何旨在提供药理活性或在疾病的诊断、治疗、缓解、预防或其他直接治疗中起作用，或影响人类或其他动物身体结构或功能的成分。原料药是药品发挥治疗作用的重要物质基础，其重要性不言而喻。笔者结合文献调研及工作经验，对原料药仿制开发中不可忽视的关键点进行汇总，以期对业界同仁有一定的启示作用。 2、原料药开发中的关键点 主要从工艺和结构确证两个方面出发，对原料药开发中的关键点进行探讨，以期对大家有一定的帮助。 2.1 工艺方面 起始物料选择 起始物料的选择需符合ICH Q11的相关要求，目前对于一步化学反应一般情况下是不接受的，如果所用起始物料为已获批原料药，此种情况下的一步化学反应或许是可以接受的。起始物料应可以购买获得，如果是定制的高级复杂的化学结构作为起始物料，市面上难以获得，一般情况下也是不可接受的。企业可结合文献调研及公开的专利信息，合理选择起始物料。 溶剂回收 CDE仿制药共性问题专栏中已经对溶剂回收做出了明确规定，首先，应对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质；其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，提供标准限度制定依据；如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及轮次并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内进行回收使用。不建议在成品精制步骤中使用回收溶剂。 监管机构是接受溶剂回收套用的，只是需提供研究验证资料，证明使用回收溶剂不会影响产品质量，同时需要制定严格合理的回收溶剂质量标准。因回收溶剂杂质谱相对复杂，且精制工序对产品质量影响较大，一般情况下精制工序不建议使用回收溶剂。 母液回收套用 根据目前的经验，原料药生产企业很少进行母液回收套用。但也确实存在少数企业对母液进行回收，然后再进行一系列处理，最终制备所需的原料药。一般情况下，不建议母液回收套用，如确需母液回收，企业需对母液回收套用风险进行充分评估（包括详细的杂质谱风险分析等），并根据实际工艺验证情况，固定母液回收次数，提供相关的研究验证资料，证明母液回收套用的合理性。 再加工、返工和补加物料 基于现有认知，一般不接受再加工操作；对于返工，根据GMP管理规定：多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中，即需要优化工艺操作，将返工操作作为常规工艺在工艺描述中体现，并提供相关研究验证资料；对于补加物料操作，企业需进一步积累多批次生产数据，若多数批次都需要进行补加物料操作，企业可能也需要开展工艺优化研究，以确保原料药生产工艺的稳健性。 2.2 结构确证 一般情况下，简单化学原料药的结构确证方式包括元素分析、紫外光谱图、红外光谱图、核磁共振图谱、质谱、X-射线粉末衍射及热分析（包括DSC和TGA），如含有多个手性中心，需对其立体构型进行确证，如采用单晶衍射等。 对于复杂原料药，其结构确证的要求可能会比较多。在CDE共性问题专栏中指出：对于复杂原料药，考虑到较难通过药学研究证明自制复杂化学原料药与参比制剂所用原料药的等同性（sameness），原则上此类复杂原料药（如碳酸司维拉姆、环硅酸锆钠、艾考糊精、蔗糖羟基氧化铁、蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、羟乙基淀粉、硫糖铝、乌司他丁、柑橘黄酮等）应与制剂关联申报，通过证明自制制剂与参比制剂质量和疗效的一致性，进一步证明自制原料药与参比制剂所用原料药的等同性。这与FDA的要求基本一致，FDA强调最终制剂中的化学形式才是活性成分等同性对比的形式。 对于合成多肽，FDA要求申请人采用正交分析方法来表征其初级序列（氨基酸序列）、二级结构、低聚物/聚合状态及生物活性（采用体外或动物研究）。如利那洛肽原料药，其结构一致性一般包括初级肽序列及理化特性的一致性、二硫键构型的一致性及体外生物活性的一致性等。 FDA确定了几种不同类别的复杂多组分药物，如：（1）具有多种成分的天然衍生物（如鱼油、结合雌激素）；（2）合成聚合物（如司维拉姆、考来维仑）；（3）合成或半合成的混合物（如戊聚糖多硫酸酯、低分子量肝素）。对于复杂多组分药物等同性的确认，FDA推荐采用正交方法来表征复杂的混合物组分，并提交表征复杂混合物的全部证据，尽可能识别混合物中的每个组分，通常将每个成分作为单独的活性成分处理。同时要求申请人对多批仿制制剂和参比制剂的原料药组成成分进行表征，并提供仿制制剂和参比制剂之间各组分差异的可接受理由或依据。 复杂原料药有时需要特定的先进技术来进行表征，需要使用先进的表征工具和设备，增加了产品审评的整体复杂性。 3、小结 原料药仿制研究中需关注起始物料选择、溶剂回收套用、母液回收套用、再加工、返工和补加物料等问题，企业需按照现行的技术要求提供详细的研究验证资料，证明相关操作的合理性。同时，笔者结合前期文献调研及相关经验，对原料药（尤其是复杂原料药）的结构等同性进行探讨，供业界同仁参，希望能够提升复杂仿制药的注册成功率，并在一定程度上提高药品可及性。 如有不对之处，欢迎批评指正。 5、参考文献 1. ICH Q11 2. FDA. Sameness evaluations in an ANDA—active ingredients 3. GMP.药品生产质量管理规范 药事纵横征稿启事

欢迎关注凯莱英药闻 （收集周期：12.9-12.13，收集部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）    国内创新药IND汇总 1、微芯生物：CS12088片 作用机制：HBV核衣壳组装调节剂 适应症：慢性乙型肝炎 12月10日，微芯生物的CS12088片的临床试验申请（IND）获CDE受理。CS12088是HBV核衣壳组装调节剂，正在开发用于慢性乙型肝炎。临床前研究表明，CS12088具有显著的抗病毒活性、肝靶向性及良好的安全性和耐受性。该药物能够阻断HBV DNA的复制，并对多种HBV基因型保持抗病毒活性，具备直接抗病毒作用及HBsAg转阴潜力。 2、联馨药业：SAR107375E片 作用机制：FII/FX抑制剂 适应症：抗凝 12月10日，联馨药业的SAR107375E 片的IND获CDE受理。SAR107375E是一种新型小分子化合物，能够直接选择性抑制凝血因子Xa和凝血因子IIa。凝血因子Xa是凝血级联反应中内源性凝血和外源性凝血的共同途径，凝血因子IIa促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制这两个因子可以产生有效的抗凝作用。在体外实验和动物实验中，SAR107375E表现出较强的抗凝活性和较好安全范围。 3、礼邦医药：AP306片 作用机制：钠依赖性磷酸盐转运蛋白泛抑制剂 适应症：高磷血症 12月11日，礼邦医药的AP306片的IND获CDE受理。AP306是口服磷酸盐转运蛋白NaPi-IIb、PiT-1、PiT-2泛抑制剂，能阻断肠道磷酸盐主动转运。该药物最早由日本中外制药开发，礼邦医药拥有在全球范围内开发和商业化AP306的权利。 Ⅱ期临床研究显示，血液透析合并高磷血症患者随机接受 AP306和碳酸司维拉姆治疗 12 周，两组均达到主要疗效终点，即 AP306 组-2.51 mg/dL（95%置信区间：-3.07，-1.92），碳酸司维拉姆组-1.08 mg/dL（95%置信区间：-1.58，-0.59），AP306 组血清磷下降幅度明显高于碳酸司维拉姆组。此外，AP306 组血清磷平均值随治疗的延长而逐渐降低，从第 3 周末开始低于碳酸司维拉姆组并持续至治疗结束；AP306 组达到 KDIGO 推荐的血清磷目标范围（2.5 – 4.5 mg/dL）的患者比例明显高于碳酸司维拉姆组。在安全性上，AP306 组最常见的不良事件为胃肠道反应（51.9%），主要是腹泻（44.4%）；所有腹泻事件严重程度均为 1/2 级且大多数在 2 周内自行缓解。AP306 组未报告严重不良事件。 4、泰尔康生物：注射用Tye1001 作用机制：—— 适应症：肿瘤 12月12日，泰尔康生物的注射用Tye1001的IND获CDE受理。Tye1001是一款多肽偶联药物，由高活高毒的毒素小分子与特定药物载体偶联，主要通过肿瘤血管的EPR效应及细胞表面特异性受体靶向作用于实体瘤，通过细胞内吞（Internalization）方式进入肿瘤细胞，再经溶酶体（Lysosome）降解、释放毒素小分子，毒素小分子靶向作用于细胞微管，抑制肿瘤生长。该药物具有广谱抗肿瘤特性，在胃癌、淋巴瘤，鼻咽癌等多种肿瘤小鼠模型中展现了极佳的抗肿瘤效果。   国内创新药NDA汇总 1、SK/翼思生物：西诺氨酯片 作用机制：γ-氨基丁酸离子通道正向变构调节剂 适应症：局灶性癫痫 12月10日，SK/翼思生物的西诺氨酯片的上市申请（NDA）获CDE受理。西诺氨酯是由 SK 生物医药开发的一款γ-氨基丁酸（GABAA）离子通道正向变构调节剂，可以通过抑制电压门控钠电流来减少神经元重复放电；翼思生物于2021年从SK生物医药授权引进。该药物最早于2019年11月获FDA批准用于成人中治疗局灶性癫痫；在包括655名成年患者的两项随机双盲，含安慰剂对照的临床研究中，患者接受不同剂量的Xcopri或安慰剂的治疗。试验结果表明，与基线水平相比，不同剂量的Xcopri将患者癫痫频率分别降低36%（100 mg），55%（200 mg）和55%（400 mg），安慰剂组这一数值为24%。 2、翼思生物：索安非托片 作用机制：多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 适应症：发作性睡病 12月10日，翼思生物的索安非托片的NDA获CDE受理。索安非托（solriamfetol）是一款选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其中多巴胺可以直接刺激患者大脑中促清醒的神经元，而去甲肾上腺素则可能通过作用于下丘脑腹外侧视前核（VLPO），关闭睡眠的驱动因子。该药物可在因发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）导致白天过度嗜睡（EDS）的成年人中，帮助保持清醒状态。该药物最早于2019年3月获FDA批准上市，临床试验中显示，solriamfetol显著改善了患者的觉醒维持时间和嗜睡评分，同时表现出良好的安全性和耐受性。 3、远大医药/联拓生物：洛替拉纳滴眼液 作用机制：GABA-Cl channel拮抗剂 适应症：蠕形螨性睑缘炎 12月13日，远大医药/联拓生物开发的洛替拉纳滴眼液的NDA获CDE受理。洛替拉纳（TP-03）是一款对γ-氨基丁酸门控氯离子通道(GABA-Cl)具有选择性的非竞争性拮抗剂，通过选择性抑制蠕形螨体内的GABA-Cl，使虫体麻痹和死亡，进而从根本上治疗蠕形螨睑缘炎。此外，该产品具有高度亲脂性，可促进其在螨虫栖息的睫毛毛囊油脂中的吸收。该药物最早由Tarsus开发，于2023年7月获FDA批准用于治疗蠕形螨性睑缘炎；2024年3月，远大医药与联拓生物和Tarsus达成产品引进战略合作协议，获得TP-03在大中华区（中国大陆、香港、澳门、台湾地区）的独家开发、生产及商业化权益。在中国开展的3气临床研究显示，与对照组相比，洛替拉纳滴眼液治疗蠕形螨睑缘炎患者的蠕形螨感染根除率具有统计学显著性(p<0.001)，眼睑袖套状分泌物治愈率也呈现出阳性但无统计学意义的趋势(p=0.15)。此外，TP-03耐受性良好，，无治疗相关的停药状况发生。    国内创新药上市获批 1、卫材：多替诺雷片 作用机制：URAT1抑制剂 适应症：痛风伴高尿酸血症 12月10日，NMPA宣布批准卫材的多替诺雷片的上市申请，用于痛风伴高尿酸血症患者。多替诺雷（Dotinurad）是一款促尿酸排泄药，通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血尿酸水平；该药物能够有效抑制肾近端小管URAT1而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，相比非选择性URAT1抑制剂降血尿酸的效率更高。3期临床研究该研究显示，多替诺雷 4mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。 2、曙方医药：伐莫洛龙口服混悬液 作用机制：解离性皮质类固醇 适应症：杜氏肌营养不良 12月10日，NMPA宣布批准曙方医药的伐莫洛龙口服混悬液（商品名：安迦利）的上市申请，用于疗四岁及以上的杜氏肌营养不良（DMD）患者。伐莫洛龙是一种新型解离性皮质类固醇，在化学结构中的 9:11 位置上，羟基（OH）被改变成碳-碳双键，使其在具有强效抗炎特性的同时，具有更好的安全性特征。曙方医药于2022年，从瑞士Santhera公司获得vamorolone在中国（包括中国香港、澳门和台湾地区）用于DMD和其他罕见病适应症的独家开发和商业化权益，以及一定条件下在东南亚地区的独家开发和商业化权益和在上述所有地区的生产权益。 关键性研究Vision-DMD中，采用伐莫洛龙 6 mg/kg/天和足量泼尼松0.75 mg/kg/天的疗效在所有运动功能中相似。该改善在长达48周的治疗期间持续存在。VBP15-LTE研究中长达30个月的数据显示，伐莫洛龙组由卧位至站立所需时间（TTSTAND）速度均值始终高于基线值。 在安全性上，与传统激素相比，伐莫洛龙临床相关不良反应的发生频率和严重程度均较低，在行为异常、糖尿病、皮肤毛发改变、感染等不良事件上发生率更低，无白内障事件发生，且对骨代谢、生长无有害影响。 3、瓴路药业：注射用替朗妥昔单抗 作用机制：靶向CD19 ADC 适应症：淋巴瘤 12月10日，NMPA宣布批准瓴路药业的注射用替朗妥昔单抗的上市申请，用于治疗二线或多线系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者。替朗妥昔单抗（泰朗妥昔单抗，Loncastuximab tesirine）是最早由ADC Therapeutics开发，瓴路药业拥有该药在大中华区和新加坡的权益。作为一款靶向CD19 ADC药物，替朗妥昔单抗将抗 CD19 单克隆抗体与小分子药物SG3199(吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素)偶联在一起；PBD 进入细胞后通过与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出的SG3199与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，破坏DNA的复制，以致肿瘤细胞死亡。 一项在中国开展的针对R/R DLBCL患者的桥接关键2期OL-ADCT-402-001研究显示，ORR为51.6%，完全缓解率为23.4%，部分缓解率为28.1%；各亚组均获得缓解，包括高危亚组。至首次缓解时间为41.0天。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为6.37个月，其中完全缓解和部分缓解的DOR分别为10.22个月和6.08个月。中位无进展生存期（PFS）为4.96个月，中位总生存期（OS）为9.33个月，中位无复发生存期为6.37个月。没有新的安全信号。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下