Veterans Affairs Seamless Phase II/III Randomized Trial of STAndard Systemic theRapy With or Without PET-directed Local Therapy for OligoRecurrenT Prostate Cancer (VA STARPORT)

This is a prospective, open-label, multi-center seamless phase II to phase III randomized clinical trial designed to compare SST with or without PET-directed local therapy in improving the castration-resistant prostate cancer-free survival (CRPC-free survival) for Veterans with oligometastatic prostate cancer. Oligometastasis will be defined as 1-10 sites of metastatic disease based on the clinical determination of the LSI which incorporates all imaging, clinical, and pathologic data available.

开始日期2021-07-01

申办/合作机构

VA Office of Research and Development

NCT03678025

/ Recruiting临床3期IIT

Phase III Randomized Trial of Standard Systemic Therapy (SST) Versus Standard Systemic Therapy Plus Definitive Treatment (Surgery or Radiation) of the Primary Tumor in Metastatic Prostate Cancer

This phase III trial studies how well standard systemic therapy with or without definitive treatment (prostate removal surgery or radiation therapy) works in treating participants with prostate cancer that has spread to other places in the body. Addition of prostate removal surgery or radiation therapy to standard systemic therapy for prostate cancer may lower the chance of the cancer growing or spreading.

开始日期2018-09-24

申办/合作机构

National Cancer Institute

CTRI/2018/01/011386

/ Completed临床1期

A randomized, open label, multi-center, two-treatment, two-period, two-sequence, two-waycross-over, multiple dose, steady state Bioequivalence (BE) study of Genus Lifesciences Inc.Nilutamide Tablets 150 mg with NILANDRONÂ® (Nilutamide) Tablets 150 mg from ConcordiaPharmaceuticals Inc. in metastatic prostate cancer patients. - NLM101

开始日期2018-03-01

申办/合作机构

Genus Lifesciences, Inc.

100 项与尼鲁米特相关的临床结果

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100 项与尼鲁米特相关的转化医学

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100 项与尼鲁米特相关的专利（医药）

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585

项与尼鲁米特相关的文献（医药）

2025-08-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Assessing novel analogues of nilutamide as a human androgen receptor antagonist: A detailed investigation of drug design using a bioisosteric methodology including ADMET profiling, molecular docking studies and molecular dynamics simulation

Article

作者: Sahu, Yogita ; Kumar, Neeraj ; Pal, Dipti ; Gupta, Ajay Kumar ; Jain, Sanmati Kumar

Cancer is a significant health and economic concern worldwide. Prostate cancer (PC) ranks as the fourth leading cause of global death and is the second most prevalent malignancy in males. Androgens are essential for the progress and growth of the prostate gland. PC is caused by androgens binding to receptors, which activates genes that promotes the development of PC. Nilutamide (NLM) is an antiandrogen medicine used in the treatment of PC. However, throughout treatment, it induces various toxicities and leads to resistance in patients. The objective of the work was to designed and evaluated safer NLM analogues using computational approaches with optimized pharmacokinetic profiles and less toxicity. Newer bioisosteres of the designed NLM analogues and their ADMET scores were calculated using the MolOpt and ADMETlab 3.0 tools, respectively. We conducted docking investigations of the designed ligands using AutoDock Vina software. The MolOpt web server produces 1575 bioisosteres of NLM using the scaffold transformation method. The 47 bioisosteres were selected based on pharmacokinetic profiles, drug likeness (DL) and drug score (DS) prediction scores and were determined to be optimum to excellent in comparison to NLM. The analogues NLM28, NLM31, NLM34, NLM38, NLM40, NLM44, NLM45, and NLM47 exhibited favorable interactions and docking scores with the protein (PDB ID: 2AM9). The molecular dynamics (MD) simulation results revealed that the NLM34 and NLM40 complexes were found stable during the 100 ns run. The findings indicate that the NLM analogues, particularly NLM34 and NLM40 have the potential to be used as promising antiandrogen agents for PC therapy.

2025-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of novel tetrahydroquinoline derivatives as potent, selective, and orally Available AR antagonists

Article

作者: Qin, Yiyang ; Zhang, Minkui ; Hou, Tingjun ; Yuan, Leer ; Sheng, Rong ; Li, Dan ; Cai, Lvtao ; Liao, Jinbiao ; Liao, Jianing

Androgen receptor (AR) antagonists are the first-line medicine for the treatment of prostate cancer (PCa) in clinic. In our previous work, the tetrahydroquinoline derivative AT2 was identified as a novel scaffold AR antagonist via virtual screening and structural modifications, while its poor pharmacokinetic properties hindered further development. Herein, we report the systematic structural optimizations of AT2 and discover a novel tetrahydroquinoline derivative C2 as potent AR antagonist with an IC₅₀ value of 0.019 μM, accompanied with excellent selectivity over other nuclear receptors (PR, GR, MR). Further biological assays revealed that C2 significantly inhibited LNCaP cell proliferation, and efficiently reduced PSA protein expression. Especially, C2 showed superior efficacy against AR^F877L/T878A mutants compared to darolutamide and enzalutamide. Furthermore, C2 demonstrated excellent oral bioavailability, indicating the potential to enhance in vivo efficacy and to serve as a promising therapeutic option for PCa treatment.

2025-06-01·Journal of Environmental Chemical Engineering

2D – layer of graphene oxide incorporated with transition metal atoms of MnSnO2 for the electrochemical detection of anti-androgen drug nilutamide in environmental samples

作者: Natarajan, Sri Balaji ; Chen, Shen-Ming ; Yu, Jaysan ; Munusamy, Nandhini ; Chen, Tse-Wei ; Sengodan, Sivaprakash

The Bi-metallic nanocomposite of MnSnO₂ combined with graphene oxide (GO) is used for the electrochem. detection of the anti-androgen drug Nilutamide (NLT).The material is synthesized via hydrothermal methods and can be calcined for structural and morphol. anal.Upon incorporation with GO, the material's electrocatalytic performance and elec. conductivity are enhanced.Phys. characterization of MnSnO₂@GO is performed using X-ray diffraction (XRD) to determine crystal structure and plane, Fourier Transform IR Spectroscopy (FT-IR) for functional group identification, Raman spectroscopy, and XPS to analyze oxidation states of elements.Morphol. studies are conducted using Field Emission-SEM (FE-SEM) and High-Resolution Transmission Electron Microscopy (HR-TEM).The electrochem. sensor detects NLT, with differential pulse voltammetry (DPV) showing a linear range of 0.01-965μM, a sensitivity of 0.01μA μM-1 cm-2, and a low detection limit of 0.098μ M.NLT detection is also tested in real samples, including food.

项与尼鲁米特相关的新闻（医药）

2024-03-21

·BiG生物创新社

全球最畅销的十款小分子药物！

作者｜betaloc小分子药物已过时？显然没有！随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起，小分子药物一度被认为即将过时，事实上，小分子药物仍有其不可替代性，相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。在全球范围内的上市药物中，小分子药物的占比仍然高达近90%。而在2023年前三季度FDA批准的40个新药中，也有21个小分子。下面就让我们一起盘点小分子药物中的优等生，看看在销售榜单中的top 10都有哪些明星分子。根据Arizona大学Jon Njardarson课题组的统计，2022年前十大销售额的小分子药物总计销售超966亿美元，治疗领域涵盖病毒感染、心血管、肿瘤等。从公司来看，辉瑞不愧为小分子药物开发先驱，共有4款药物入围前十，其次是BMS，有阿哌沙班、来那度胺两款小分子药进入前十，合计贡献217亿美元营收。表1, 2022销售额 top 10小分子药物 01 奈玛特韦（Paxlovid，Nirmatrelvir）由辉瑞研发的一款3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止新冠病毒后续的一系列复制活动。在临床试验中，Paxlovid可将新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%。该药于2021年12月成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药，上市第一年，销售额便达到了189亿美元，一举超越阿哌沙班成为最畅销小分子药物。奈玛特韦是在先前开发的针对非典（SARS）的特效药PF-00835231基础上改造得来，辉瑞的研究人员发现，PF-00835231与SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效，经测试证明确实如此，但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞便对PF-00835231进行结构优化并引入三氟乙酰胺基团，提高了生物利用度，使其可通过口服吸收。图1，由SARS特效药改造得到SARS-CoV-2特效药Paxlovid 02 阿哌沙班（Eliquis，apixaban）由BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制剂，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。虽然专利还未到期（2026年），但2022年销售额同比2021年仍降低了约30%，为117亿美元。阿哌沙班由BMS经过高通量筛选优化得到，对人FXa的Ki 0.08 nM，对 FXa 的选择性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。与维生素K拮抗剂华法林等相比，阿哌沙班具有疗效更好，安全性更高的特点。图2, 阿哌沙班的结构优化过程 03 必妥维（Biktarvy）由吉利德科学公司研发，于2018年获FDA批准上市的用于治疗HIV的三合一复方新药，含有比克替拉韦（bictegravir）50mg/恩曲他滨（emtricitabine）200mg/丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷类似物，用作逆转录酶抑制剂。2020/2021/2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元，放量十分迅速。恩曲他滨和丙酚替诺福韦在2003和2015年就已经上市，只有比克替拉韦为Biktarvy复方新药中的NME成分，其化学结构与多替拉韦（Dolutegravir， GSK开发的HIV药物）类似，同为整合酶抑制剂，但Biktarvy安全性更佳。图3, Bictegravir（BIC）和Dolutegravir（DTG） 04 来那度胺（Revlimid, Lenalidomide）来那度胺由新基制药开发，是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。该药2020/2021/2022年的销售额分别为121亿、129亿、100亿美元，2023年进一步降至61亿美元，但上市至今累计销售额已达1050亿美元。图4, 沙利度胺与来那度胺后来，经过更广泛的研究，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白来发挥治疗作用，由此开发出了一项全新的小分子药物技术—蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其能够弥补传统小分子药物难以靶向不可成药靶点的缺陷，诱导致病蛋白的降解。 05 恩格列净（Jardiance, Empagliflozin）由勃林格殷格翰公司研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。该药2020/2021/2022年销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。图5, 恩格列净作用机制 06 伊布替尼（Imbruvica，Ibrutinib）该药于2013年在美国上市，是全球首个BTK共价抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。然而，伊布替尼作为一代抑制剂，对BTK选择性不够好，存在脱靶效应，并可能抑制其他具有相同保守的Cys残基的激酶从而导致过敏和腹泻等不良反应。图6, 已上市的BTK抑制剂结构该药2020/2021/2022年销售额为94.42亿、97.77亿、83亿美元，核心专利将于2026年到期，但由于泽布替尼和其他后来者的强力竞争，伊布替尼的市场急剧下滑，2023年销售额仅为36亿美元。而2022年刚获FDA批准的泽布替尼，2023年销售额已达到13亿美元。 07 多替拉韦（Tivicay，Dolutegravir）由GSK和ViiV Healthcare共同研发，与bictegravir一样，是HIV整合酶抑制剂，阻断HIV病毒DNA整合来限制HIV的复制，于2013年8月获FDA批准上市。多替拉韦还是GSK其他三款HIV产品——Triumeq(多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定)、Juluca(多替拉韦/利匹韦林）和Dovato（多替拉韦/拉米夫定)的成分之一，该药2022年销售额达到了81亿美元。在dolutegravir之前，已经有raltegravir、elvitegravir等整合酶抑制剂上市，对整合酶药物结合口袋的构效关系研究也已经比较清楚，于是盐野义和GSK的研究人员在总结前期发表的分子结构基础上引入氧原子设计了化合物5，以增强化何物对整合酶的结合能力，之后又对生物利用度、半衰期和突变体结合活性进行了优化，得到了dolutegravir，半衰期为6 h，生物利用度达到了34%。图7, Dolutegravir（3）结构优化历程 08 Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)由福泰制药研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。Trikafta由三个小分子复方组成，他们同时结合致病的CFTR突变蛋白，彼此之间有协同作用，elexacaftor是新一代CFTR蛋白校正剂，帮助恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能；tezacaftor帮助组装和运输CFTR蛋白至细胞表面来增强它的功能，ivacaftor则通过增加位于细胞表面CFTR通道的开放率（门控通道），提高CFTR蛋白的活性，增加氯化物的转运。三种分子联合应用能增加CFTR蛋白的数量并增强蛋白的功能。图8，Trikafta含有的三个小分子结构及其作用机制囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起，在美国有3万多名囊性纤维化患者，全世界约有7万名患者。Trikafta则是福泰制药的当家产品，该药在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元，年均增长率达32%，在2023年更是贡献了福泰全年总营收的90%。 09 利伐沙班（Xarelto，Rivaroxaban）利伐沙班由拜耳制药开发，为首个上市的Factor Xa抑制剂（分别于2008和2011年在欧洲和美国获批），它通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。Bayer于1998年便启动了直接抑制FXa小分子抗凝药物研发项目，经过高通量筛选20万化合物后得到了一个IC50为70 nM、选择性抑制FXa体外酶活的苗头化合物，并对其进行结构优化以提升抑制活性和口服生物利用度，最终优化得到含有吡咯烷酮结构的利伐沙班，IC50为0.7 nM，口服生物利用度接近60%。图9，利伐沙班抗凝血机制 10 恩杂鲁胺（Xtandi, Enzalutamide）由美国Medivation公司研发，是一款成功的me-better的非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年获FDA批准上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。最初的药化工作是由UCLA大学的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌症中心的Sawyers合作进行, Jung等以药物尼鲁米特和雄激素激动剂RU59063为出发点, 试图优化得到AR拮抗剂，最终从合成的200多个化合物中优选出恩杂鲁胺。图10 恩杂鲁胺及其先导化合物结构恩杂鲁胺2020/2021/2022年销售额51亿、56.36、62亿，销售额仍处于稳定爬坡中。Ref：Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92.Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329.Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011).https://www.xareltohcp.com/Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290.Yoshiyuki Taoda, Shuichi Sugiyama & Takahiro Seki. (2023) New designs for HIV-1 integrase inhibitors: a patent review (2018-present). Expert Opinion on Therapeutic Patents 33:1, pages 51-66.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

上市批准专利到期细胞疗法基因疗法

2023-10-09

·赛柏蓝

恒瑞、开拓、海创围猎前列腺癌「药王」

前段时间，默沙东的男性9价HPV疫苗上市申请获NMPA受理，一时引发社会热议。从男性健康问题出发，全球约有三分之一的男性已感染HPV，而被称为「男人癌」的前列腺癌同样值得关注。01快速增长的百亿赛道治疗药物类型丰富从定义看，前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，晚期患者会出现排尿困难、尿血、尿痛等症状。那么，前列腺癌为何会被称为「男人的癌症」呢？一方面，前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，而且发病率会随着年龄的增长而增长；另一方面，前列腺癌是男性癌症中排名靠前的癌种。据华安证券研报，中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第五，仅次于肺癌、食管癌、胃癌和结直肠癌；在美国，前列腺癌更是常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二。近年来，中国前列腺癌的新发病例数保持稳定上升态势，从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，复合年增长率为 5.3%，预计到 2024 年将达到 14.4 万人。而且，中国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年的 10.1 万人，复合年增长率为 27.7%，预计到 2024 年将达到 16 万人。中国男性新发癌症患者数占比美国男性新发癌症患者数占比来自：招股说明书，华安证券研究所从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高。根据Frost &Sullivan数据，2019 年全球前列腺癌药物市场规模达到 126 亿美元，预计2024年将达到233亿美元。另外，根据贝哲斯咨询，2022年我国前列腺治疗药物市场规模达到约 193.72 亿元。前列腺癌属于多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制，因此需在不同的演变阶段更换不同的治疗方案。具体来看，前列腺癌可分为几种类型：局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，进展至 mCRPC 者平均中位生存时间少于2年。目前，市场上治疗前列腺癌的药物超过10种，其中以雄激素剥夺治疗（ADT）和 AR 治疗占据主要市场份额。ADT即前列腺内分泌治疗，主要以去除或抑制雄激素活性作为治疗手段，药物类型包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等促黄体生成素释放激素类似物（LHRH 激动剂），阿巴瑞克、瑞卢戈利等促黄体生成素释放激素拮抗剂（LHRH 拮抗剂）和醋酸阿比特龙等雄激素合成抑制剂。临床上治疗前列腺癌的主流疗法还有抗雄激素治疗，分为一代雄激素受体（AR）拮抗剂（尼鲁米特、比卡鲁胺）和二代 AR 拮抗剂（恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺）。前列腺癌在不同发展阶段治疗手段及药物情况来自：光大证券研究所另外，还有一些靶向药物也能治疗前列腺癌，例如奥拉帕利、卢卡帕尼等聚ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）也获批了前列腺癌患者的一线治疗，国内首个且唯一的 RNAKL 抑制剂地舒单抗也获批了前列腺癌骨转移的适应症。从全球销售情况看，ADT治疗和AR抑制剂类占据前列腺癌药物大部分市场份额，其中二代 AR 拮抗剂恩扎卢胺的市场占比达到 33.9%；其次，阿比特龙、亮丙瑞林、戈舍瑞林等排名居前。全球、中国前列腺癌药物市场拆分来自：光大证券研究所02AR 治疗有望颠覆前列腺癌治疗格局恩扎卢胺占据「药王」宝座沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。虽说早期前列腺癌患者可以通过雄激素剥脱治疗（ADT），但大多数患者仍会发生病情复发，演变成去势抵抗性前列腺癌（CRPC），如不采取有效的治疗手段，CRPC 自然病程的中位生存时间为 12-18 个月。相较之下，治疗CRPC的非化疗药物在晚期前列腺癌中发挥着重要作用，主要为 AR 抑制剂和雄激素合成 CYP17 抑制剂。基于不同药物独特的疗效，前列腺癌市场用药结构也发生了转变：传统治疗 ADT 用药占比将逐步减少，AR 拮抗剂有望颠覆转移性前列腺癌的治疗格局。根据 G7 预测，2020 年全球前列腺癌市场规模约 112 亿美元，其中 56% 为 AR 治疗，约 63 亿美元，根据 PDB 数据，恩扎卢胺 2020 年全球销售额约为 42 亿美元，占全部 AR 药物的 70% 左右。另外，G7 预测到 2029 年全球前列腺市场将会达到 301 亿美元，AR 药物的占比将达到 57.8%。2029 年 mCRPC 主要治疗药物全球销售额变化预测（十亿美元）来自：G7 预测，华安证券研究所据东亚前海证券研究所，目前中美市场已上市的AR抑制剂有7种，分别为第一代 AR 抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺和瑞维鲁胺片。对比来看，比卡鲁胺曾是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代 AR 抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。中美已上市的治疗晚期前列腺癌的 AR 抑制剂药物来自：东亚前海证券研究所，海创药业财报由安斯泰来和辉瑞联合开发的恩扎卢胺是全球首个二代AR抑制剂，于2012年获 FDA批准上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的 mCRPC、nmCRPC 和 mHSPC 等适应症，2021 年、2022 年全球销售额分别高达 41 亿美元、46 亿美元，是前列腺癌领域名副其实的「药王」。恩扎卢胺全球项目开发关键节点国内市场方面，恩扎卢胺于2019年获国家药监局批准用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，2020年又新增了治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年男性患者的新适应症，同年进入国家医保乙类目录，2021年实现院内销售额超亿元，2022 年更是同比大增 90% 至 2.7 亿元。03国产药企围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺就国产 AR 抑制剂而言，恒瑞医药已经率先抢占了市场先发优势。恒瑞医药的瑞维鲁胺是中国首个自主研发的 AR 抑制剂，于 2022 年 6 月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。根据CHART研究（登记号：NCT03520478）结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的 OS，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达 42% 和 54%。CHART 研究结果根据方正证券测算，预计瑞维鲁胺于2025年获批两项新适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌和适合切除术局限高危或局部晚期前列腺癌，按照定价19600元/盒，2029 年可覆盖 15% 的晚期前列腺癌患者，销售峰值预计可达到 20 亿元。瑞维鲁胺销售额预测来自：弗若斯特沙利文、方正证券研究所测算另外，国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（通用名：氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理（受理号：CXHS2300040），开拓药业的普克鲁胺也处于临床 Ⅲ 期，将迎来国产药企「三国争霸」的市场格局。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，相比恩扎卢胺的优势在于：一方面，国际开发策略是 mCRPC 未经化疗的一线治疗，而国内开发策略是针对 2L/3L 的 mCRPC 患者，该适应症目前暂无获批药物，存在巨大未被满足的临床需求；另一方面，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，药品尺寸减半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高。更值一提的是，恩扎卢胺的专利于2026年到期，而HC-1119的专利到期时间是 2032 年，专利有效期更长，而且有成为 Best-in-class（同类最佳）品种的潜力，如获批将是首款获批上市治疗阿比特龙/化疗后的 mCRPC 的国产创新药物，有望填补这个治疗领域的空缺市场，解决患者未满足的临床需求。海创药业的 HC-1119 研发情况来自：2023 年半年报开拓药业的普克鲁胺（GT0918）是一种潜在的同类最佳小分子 AR 拮抗剂，正在中国开展联合阿比特龙一线治疗 mCRPC 多中心、随机、双盲 Ⅲ 期临床试验，预计 2023 年下半年或 2024 年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的 mCRPC 患者的二线疗法在美国开展的 Ⅱ 期临床试验也接近尾声。普克鲁胺前列腺癌 III 期临床试验不难预见，未来几年国内 AR 抑制剂市场将形成国产药企「三国争雄」的格局，而且将围猎前列腺癌「药王」恩扎卢胺。参考资料：1. 《海创药业-688302-氘代平台快速创新，布局 PROTAC 下一蓝海》，华安证券2.《全面盘点｜前列腺癌治疗有效药物》，丁香园泌外时间，2022-05-233.《创新药行业周报：海创药业德恩鲁胺上市申请获受理，建议关注前列腺癌药物研发领先标的》，东亚前海证券END来源 | Insight数据库赛柏蓝药械交流51群扫描下方二维码进入赛柏蓝药械交流群医药代表转型之患者招募扫描下方二维码进入赛柏蓝患者招募群

疫苗临床研究申请上市

2022-06-12

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未来10年前列腺癌治疗领域市场变化预测

前列腺癌作为男性新发及死亡最高的瘤种之一，新发患者正在逐年增加。我们在上一期文章《前列腺癌五年死亡病例增长89%，中国仍有大量未诊断患者！》中分析了前列腺癌药物及其作用机理、治疗用药国内外指南推荐等内容，这一期将继续来分析前列腺癌未来在研产品、靶点以及前列腺癌用药市场差异和变化。一、前列腺癌未来在研产品及靶点 1.前列腺癌进展过程中的基因突变与细胞信号通路前列腺癌是一种高度异质性的疾病，患者可能同时存在一种或多种基因突变，例如TMPRSS2-ERG融合、PTEN和RB1删除、TP53突变和MYC扩增，这些都是前列腺癌各个阶段常见的基因改变。研究发现前列腺癌患者中20%的基因改变与表观遗传以及染色质重塑相关；25%的样本在 PI3K 通路中发生了基因改变；10%的样本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改变；16%的样本发生了 DNA 修复相关基因的改变；同样在前列腺肿瘤样中发现了泛素-蛋白酶体与连接酶家族、基因剪接通路、RAS–MAPK 通路以及AR信号转导通路的基因改变。 TP53, AR, PTEN, RB1, FOXA1, APC, BRCA2, KMT2C, KMT2D 等基因参与到转移性肿瘤中，标志着疾病晚期和高风险；相反，SPOP以及 IDH1 和 ZMYM3 的基因改变多发生在原发性肿瘤中。前列腺癌自身的发病机理较为复杂，AR信号通路、WNT/β–catenin、PI3K、Ras-MAPK、JAK/STAT等众多信号通路参与前列腺癌的进展，其中AR信号是目前研究较为深入的通路并有多个药物上市。但是目前尚不明确部分通路间的级联关系或者说是否有多个目标同时抑制多种信号级联的药物或方法，寻找新靶点、新机制，以克服目前常用药物的耐药，进而解决前列腺癌耐药问题，一直是国内外研究的热点和难点。 2.前列腺癌热门靶点——AR AR（雄激素受体）属于核受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中只存在5种，即黄体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含919种氨基酸，位于人类X染色体(q11-12)的DNA序列编码。雄激素受体（AR）作为前列腺癌药物的重要靶点，其结构对药物研发有着重要指导作用。雄激素受体由4个结构域和8个外显子组成，依次为 N-端结合域（NTD、外显子1）、 DNA 结合域（DBD、外显子2-3）、铰链区（HR、外显子4）、C-端结合域（LBD、外显子5-8），核定位信号（NLS）是包含在外显子3和4内的一个二分基序。 LBD 包含一个埋藏激素结合口袋（HBP）和1个转录激活功能区域 AF2。AF2在同源二聚体的形成中起重要作用，AF2包含螺旋 3、4、5和12（H3、H4、H5、H12），H12在配体结合时可以改变位置，当配体与结合口袋结合时，H12会向后折叠靠近结合位点，防止配体脱离。临床上使用的非甾体类雄激素受体抑制剂药物全都作用于LBD结合域，靶点过于单一，使得对前列腺癌患者的治疗存在局限性。目前新的结合域、化合物改良、AR降解剂和二聚抑制剂均有在研药物。非甾体AR拮抗剂避免了甾体类AR拮抗剂常见的激素样毒副作用，扩展了临床应用，目前在美国已是最常用的前列腺癌药物。目前多个非甾体AR拮抗剂上市及在研，其中氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特为第一代非甾体AR拮抗剂，恩杂鲁胺为第二代非甾体AR拮抗剂。已上市非甾体类AR拮抗剂存在着缺陷，就是由于AR突变容易发生，长期使用此类产品后容易产生耐药性，甚至使拮抗剂变为激动剂。前列腺癌适应症下AR靶点上市及在研药物（统计中国、美国、欧盟及日本） 3.前列腺癌热门靶点——PARP DNA损伤是基因突变、肿瘤形成的重要机制，据报道，人类80%以上肿瘤都存在着DNA修复缺陷。DNA在各种因素作用下，可发生单链断裂、碱基错配、碱基损伤、双链断裂、链间交联、链内交联等损伤类型。当DNA出现以上各种损伤类型，细胞将激活相应机制进行修复。前列腺癌中PARP的作用机制：如果PARP基因被抑制，患者体内BRCA基因突变使得同源重组修复无法正常的进行，最终会使得细胞凋亡。因此，BRCA和PARP满足了合成致死的定义，当BRCA基因突变时，患者使用PARP抑制剂有望起到杀伤肿瘤的作用。癌细胞合成致死作用的最后一步将是通过抑制 PARP1 来削弱单链修复途径（碱基切除修复）。这可以通过 PARP 抑制剂来实现，并导致肿瘤细胞中的细胞级联死亡。前列腺癌适应症下PARP抑制剂上市及在研药物（部分）二、前列腺癌领域用药国内外市场分析 1.G7前列腺癌市场变化预测未来十年，前列腺癌治疗领域AR抑制剂将占市场大头，靶向药物、PSMA靶向药物将呈现增长态势，部分药物及疗法将被替代。 2020年，G7预测前列腺癌市场规模约112亿美元，其中这些发达国家主要以AR抑制剂和ADT治疗为主，尽管后期专利到期潮来临会有来自仿制药的竞争，但预测到2029年前列腺市场将会达到301亿美元，患者人数增多、药物的更新换代及新药更高的议价能力都将支持前列腺癌市场规模的扩大。按药物类别分类的前列腺癌主要市场销售额变化预测（十亿美元，2020VS2029）未来10年，前列腺癌治疗领域AR（androgen receptor，雄激素受体）抑制剂仍然将会是市场上销售额最大的品种，PARP抑制剂有望成为快速增长的药物，PARP抑制剂与阿比特龙在mHSPC中的联合用药将受到关注，激酶抑制剂＆PSMA靶向放射性配体的药物也将呈现增长态势，但同时，部分疗法的销售可能会由于患者耐药、成本过高或者其它因素市场逐步萎缩。 2.中美日前列腺癌用药市场差异中美日前列腺癌用药差异，中国GnRH药物占六成，美国AR抑制剂药物占六成。通过数据分析显示，2021年中美日三国前列腺癌用药市场规模约为53.4亿美元，其中美国33.7亿美元为全球最大市场，中国约13.4亿美元，是增速最快市场。由于目前市场药物及用药差异的原因，美国前列腺癌AR抑制剂为销售额最高的药物类型（60%），日本AR抑制剂占前列腺癌市场35%，中国仅11%。中国GnRH（亮丙瑞林、戈舍瑞林）销售额较高。由于中国目前前列腺癌诊断率较低并且部分前列腺癌药物进入医保及带量采购，未来新产品进入将有较大的增量空间，同时中国也是全球最大的潜力市场。亮丙瑞林/戈舍瑞林医保目录信息图片来源：药融云【医保目录】数据库 3.中美日AR拮抗剂市场中国AR拮抗剂未来有较大的增量市场，欧美市场恩杂鲁胺销售额最高。从中美日三国销售数据来看，自2015-2021年AR拮抗剂市场增长了84%，在2021年三国达到了25.6亿美元销售额，可以看出前列腺癌药物市场是一个增长快速的市场。目前，中国AR市场销售额较低，与美国及日本存在较大差距，未来有巨大的市场空间，但考虑到目前阿比特龙等药物进入带量采购，对于药企而言未来定价策略较为重要。目前全球有6款AR拮抗剂获批上市，其中4款已获批进入国内市场，包括阿斯利康的比卡鲁胺、安斯泰来的恩杂鲁胺、西安杨森的阿帕鲁胺、拜耳的达洛鲁胺。在AR拮抗剂市场，安斯泰来及杨森是市场的主导企业，2021年两家企业占据整个市场的85%。临床上治疗前列腺癌的雄激素受体抑制剂类药物主要有两大类：甾体类抑制剂和非甾体类抑制剂。非甾体类抑制剂由于具有较高的选择性和良好的耐受性，且没有甾体类药物的副作用，临床上应用更为广泛，故非甾体类抑制剂是近年来研究的主要方向。第一代AR拮抗剂包括：环丙孕酮（甾体类）、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺（非甾体类）等，第二代AR拮抗剂包括恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺等。恩杂鲁胺为首家上市的第二代非甾体AR拮抗剂，其抗AR的效应比比卡鲁胺强数倍，2012年FDA批准恩杂鲁胺用于用治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌。对比中美日三国，美国AR拮抗剂市场已达到20亿美元规模，并且目前以第2代AR拮抗剂为主（恩杂鲁胺销售额占大头）；日本基本完成2代对于1代的替换但市场增量有限；中国由于患者基数大市场潜力大，近年来增长迅速，但是中国目前主要还是以第一代AR为主，安斯泰来的安可坦®在中国表现不佳，未来中国第二代AR拮抗剂有巨大的增长空间。三、中国前列腺癌用药市场变化中国前列腺癌市场增长迅速，多个药品降价进入医保，未来新品上市存在较大市场并有降价压力。中国前列腺癌患者众多，市场潜力大，目前市场整体快速增长，2021年市场预计达到147亿元，其中CYP17酶抑制剂：阿比特龙市场增速较快，AR拮抗剂目前以第一代AR拮抗剂为主，第二代AR拮抗剂已上市的安可坦®表现不佳，但对比美国、日本，目前新一代的AR拮抗剂已占市场主导地位，后期AR拮抗剂市场将是增速最快的。阿比特龙以最低2800元（正大天晴）的加入进入第二批集采，目前销售量快速增长；GnRH相关药物2017年进入医保，由于其适应症较广所以除前列腺癌外还有多个适应症，目前通过总体数据来看，GnRH及CYP17酶抑制剂占到市场的8成。根据药融云统计的中国AR拮抗剂市场销售数据来看，中国AR拮抗剂市场呈现快速增长态势，其中比卡鲁胺为中国市场销售额最高产品；结合中外销售数据来看，安斯泰来的恩杂鲁胺在中国销售表现欠佳，未来有较大的增量空间。目前AR整体销售渠道依旧以公立市场为主（2021年约85%），由于目前公立医院受政策约束较强销售额持续下降，县级市场及全国零售的市场份额逐年增加。中国前列腺癌主要药品市场信息对比图片来源：药融云《前列腺癌领域药物市场及靶点分析报告》资料来源： [1] Carolina do Pazo[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2021 [2] The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer[J]. Nature Genetics, 2018. [3] Richard J. Rebello [J]. Nature review, 2021 [4] Philip A. Watson[J]. Nature review, 2015. [5] Imamura Y , [J]. International Journal of Urology, 2016, 23(8):654-665. [6] Maylin Z R , [J]. Translational Oncology, 2021, 14 [7] 药融云数据库 | https://www.pharnexcloud.com/?zmt-xlyy 结语：因为前列腺癌的临床具有多样性、疑难性等特点，因此不同的治疗路径也使得前列腺癌治疗药物市场的容量加剧攀升，越来越多国内药企加入其药物研发行列，竞争也逐渐白热化。据药融云中国药品审评数据显示，目前国内抢仿阿比特龙制剂的企业已达数十家，市场发展潜力巨大。

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适应症	国家/地区	公司	日期
前列腺癌	法国	-	1987-01-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00028769 (S0032, CTgov)	临床2期	转移性前列腺癌	41	etoposide+estramustine+paclitaxel+bicalutamide+flutamide+leuprolide acetate+goserelin acetate+nilutamide	鏇淵齋繭願範鬱襯膚齋(積獵壓簾鏇夢襯積鏇襯) = 鏇鑰鹽鬱積製築範網鹽襯餘憲憲簾範鬱顧醖淵 (窪衊蓋範膚網鬱鏇餘衊, 網廠網壓廠積構蓋壓餘 ~ 衊艱願製艱願壓積衊鹽) 更多	-	2013-07-16
NCT00020254 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌	-	Vaccine	範齋簾窪鏇鬱膚積壓構(鬱艱構觸製衊餘選艱廠) = 壓窪顧齋夢簾構簾鏇選範齋鑰築廠餘蓋觸醖壓 (糧衊願繭鏇廠餘製繭蓋 )	-	2008-07-15
NCT00020254 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌	-	Nilutamide	範齋簾窪鏇鬱膚積壓構(鬱艱構觸製衊餘選艱廠) = 夢艱齋積簾齋願窪顧鏇範齋鑰築廠餘蓋觸醖壓 (糧衊願繭鏇廠餘製繭蓋 )	-	2008-07-15
ASCO2007	N/A	非转移性前列腺癌	-	Nilutamide	獵壓鏇構製鹹憲淵鏇製(鑰膚選壓艱餘簾獵壓窪) = 構壓顧糧糧遞範鬱顧範築夢鏇鏇構糧鬱淵構選 (淵膚衊遞蓋構簾積艱齋 )	-	2007-06-20
ASCO2005	N/A	去势抵抗性前列腺癌	45	Nilutamide	艱獵夢選鹽鏇繭範網鹽(觸鏇衊齋鏇廠窪鹽簾淵) = The most common reversible adverse effects were mild to moderate visual adaptation alterations (20%) 範醖鹽鏇鹹網齋簾餘範 (選選夢壓窪襯鑰醖壓鹽 )	积极	2005-06-01