Decitabine

前几天门诊，来了一个挺淡定的年轻人。 她撩起袖子给我看：“医生，就长了几个小紫点点，不疼不痒，应该没啥事吧？” 我一看——淡紫色，比针尖大一点点，不仔细看都发现不了。说实话，当时我心里也觉得“问题不大”。凭第一印象判断应该是“单纯性紫癜”，但保险起见还是开了血常规、凝血、尿常规、肾功。 第二天一大早，检验科电话打过来，语气都变了：“危急值！血小板15！”复查一遍：17。正常人的血小板是100-300×109/L ，她连零头都不到。 我立刻联系120，紧急转送上级医院。 后来去上级医院血液科做了骨穿，确诊了ITP——特发性血小板减少性紫癜。 故事到这儿，如果只发生过一次，我可能会觉得是个例。 巧就巧在——这是我两年内遇到的第二例。 第一例是上班第一年，我也接诊过一个19岁的男孩子。他的“症状”更轻——腿上就一两个瘀斑，真的就一两个。 （图片来源于网络，门诊时临床表现太轻微没拍照） 我当时也以为是单纯的皮下出血。结果一查血小板，你们猜多少？ 1。 对，就剩1了。 那一瞬间我真的后怕。一个活蹦乱跳的年轻人，外表看上去生龙活虎，体内却在“走钢丝”。 血小板只有1意味着什么？ 意味着他全身的“止血防线”几乎归零，随时可能颅内自发出血、内脏大出血，任何一个微小的磕碰都可能造成灾难性的后果。摔一跤、撞一下头、甚至用力咳嗽一声——后果都不敢想。 而他的身体，只给了他一个微弱的信号：一个不起眼的淤青、斑点。 这两件事让我反复琢磨：为什么病得最重的人，皮囊上反而表现得那么轻描淡写？而我门诊遇到临床表现比较重的紫癜病人，反而并没有生命危险。 ITP这个病，狡猾就狡猾在这儿。 它不是那种“既然要生病，就大大方方地来”的疾病。它不发烧、不疼痛、不影响吃饭睡觉，初期甚至没有任何不舒服。它唯一的早期“信号”，可能就是你身上那几个你根本不会在意的淡紫色小点——小的像针尖，不凸起、不褪色、不疼不痒。 你以为是压的、磕的、过敏了、上火了。 但其实你的身体里，血小板正在被自己的免疫系统“错杀”。生产的速度赶不上破坏的速度，血液的保护屏障越来越薄，而你浑然不觉。 等某一天，一次用力咳嗽、一个转身、甚至一个翻身，颅内血管就破了。 所以我想借这两个真实的病例提醒所有人—— 身上没有明显外伤，却莫名出现了瘀点或瘀斑，哪怕只有一个；  牙龈不知怎么就出血了，刷个牙满嘴红；  鼻子毫无征兆地流血，半天止不住；  或者你只是觉得很累、脸色发白…… 别大意，去查个血常规。  就一小管血，花十几二十分钟，却可能把你的身体从悬崖边拉回来。 我工作两年，遇到两例。  这个概率，说高不高，说低不低，但对一个医生而言——已经足够让我心惊。   对我而言，每一例都在提醒我：  “有些病，面具戴得越好，心肠越狠。” （下面让我们正式认识ITP这个疾病，有兴趣的小伙伴可以耐心读下去。） 特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura）一、疾病概述 特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP）又称 自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）、免疫性血小板减少症(Immune Thrombocytopenia)或Werlhof病。特发性（免疫性）血小板减少性紫癜（ITP）是由免疫机制引起的血小板被破坏过多和巨核细胞生成血小板减少所致的皮肤黏膜及内脏出血性疾病。常见病因1.自身免疫异常：体液免疫和细胞免疫紊乱，导致血小板被破坏。2.肝脾破坏血小板增多：脾脏是血小板破坏的主要场所。 3.血小板功能和毛细血管异常：加重出血倾向。 二、流行病学我国年发病率（3~7）/10 万；高发人群：60 岁以上老年人；性别差异：育龄期女性发病率略高于同年龄组男性。三、临床表现及分期、分级 1.急性型　多见于2～6岁儿童，多发生在病毒性上呼吸道感染季节，男女无差异，半数患者病前有明确的病毒性疾病，病毒感染与出现紫癜的间隔平均为2周，起病急骤，可有畏寒发热，皮肤和黏膜发生广泛严重的出血，见群集瘀点、大片瘀斑，甚至血肿，于碰撞部位更多见，口腔黏膜可出现血疱，舌缘血疱被咬破后可出血不止，腭垂血疱可致吞咽困难。患者的任何器官均可出血，但关节出血少见，常见鼻腔、齿龈（尤其是刷牙后）、胃肠道、泌尿生殖道出血，除非血小板计数低于10×109/L，否则颅内出血少见，约为0.2%，但可致死。一般病程4～6周，有自限性，大多半年内可自愈，预后良好，亦有反复发作而转变为慢性型。 2.慢性型    多见于成人，以年轻女性多见，男女比例为1∶2，特别是生育期妇女，起病隐匿，无明显诱因或感染史。轻者仅为血小板减少，无出血症状，或在搔抓和外伤后发生瘀斑。重症者皮肤黏膜出现瘀点、瘀斑，多位于肢体远端，躯干次之，而血疱和血肿少见，但黏膜出血如鼻出血并非少见，血小板严重减少时出现胃肠道出血，见黑粪。亦有血尿、月经过多，个别发生颅内出血。病程迁延数十年，甚至终身，亦可发作与缓解交替出现，每次发作可持续数周至数月，缓解期限可数月或数年不等。 除出血外可有程度不等的失血性贫血，但可无其他体症，脾脏不大或轻度肿大。 3.疾病的分期、分级  依据病程长短，ITP 分为以下三期： ①新诊断 ITP：确诊 3 个月以内的患者； ②持续性 ITP：确诊后 3～12 个月血小板持续性减少的患者，包括未自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者； ③慢性ITP：血小板减少持续时间超过12个月的患者。重症ITP：血小板计数＜10×109/L 伴活动性出血，或出血评分≥5分。  难治性ITP：指对糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、促血小板生成药物及利妥昔单抗（RTX）均无效，或脾切除无效或术后复发，进行诊断再评估仍确诊为ITP的患者。四、实验室检查重点1.血小板计数：急性型常低于20×10⁹/L，甚至仅（2~3）×10⁹/L；慢性型多在（30~60）×10⁹/L。 2.毛细血管脆性试验：常为阳性。 3.出凝血时间：出血时间延长，血块收缩不佳，凝血酶原消耗时间缩短，但凝血时间正常。 4.血小板相关抗体：血小板抗体测定超过 10% 为异常。 5.血小板寿命：明显缩短。 6.血小板功能：血小板第 3 因子活动度减低，血小板黏附和聚集功能降低。 7.骨髓象：骨髓中血小板少见。 五、诊断与鉴别诊断 ITP的诊断仍基于临床排除法，需除外其他原因所致血小板减少。除详细询问病史及全面体格检查外，诊断要点还包括： 1.至少连续 2 次血常规检查示血小板计数＜100×10⁹/L，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常。 2.脾脏一般无肿大。 3.骨髓检查：ITP 患者骨髓细胞学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍［11］。 4.需排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、巨幼细胞性贫血、恶性血液病、肿瘤浸润、血栓性微血管病、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病（CVID）、感染性疾病、疫苗接种等所致继发性血小板减少；血小板消耗性减少；药物性血小板减少；同种免疫性血小板减少；妊娠期血小板减少；先天性/遗传性血小板减少及假性血小板减少等。 5.诊断ITP的特殊实验室检查： （1）抗血小板糖蛋白（anti-GP）特异性自身抗体：优先采用血小板膜结合anti-GP抗体检测。阳性结果对诊断抗体介导的免疫性血小板减少症具有较高的特异性，可用于鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，但不能区分原发与继发免疫性血小板减少［12］。 （2）血清血小板生成素（TPO）水平测定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾病（TPO 水平升高）的鉴别诊断［13］。对疑诊ITP患者推荐的基本评估和特殊实验室检查详见表1。 表1　成人原发免疫性血小板减少症诊断推荐的实验室检查项目及临床意义7 6.出血程度分级：应用出血评分系统量化 ITP患者出血情况及风险评估。该系统分为年龄和出血症状两个部分（表2）。ITP 患者的出血评分＝年龄评分+出血症状评分（取所有出血症状中最高的分值）。 7.健康相关生活质量（HRQoL）评估：应重视ITP患者的个体化和全程化管理，建议将 HRQoL作为成人ITP管理的重要指标，充分尊重患者意愿，定期应用 ITP生活质量评估问卷监测 HRQoL，并将患者报告结局纳入评估与管理决策［11, 14］。在制定治疗方案时优先选择不良反应少、对生活质量影响小的治疗药物。同时应加强对 HRQoL的动态和系统性监测。六、治疗 患者应注意休息，预防外伤和颅内出血，避免应用有损血小板的药物，纠正可能发生的贫血，适当应用抗生素治疗存在的感染。存在丙肝和幽门螺杆菌应做相应治疗。急性严重出血患者可输新鲜血或血小板，如在体外用长春新碱对血小板做预处理，可减少产生血小板同族抗体的危险。 糖皮质激素可减少血小板相关抗体生成、抑制抗体与血小板结合，阻碍单核巨噬细胞对致敏血小板清除、降低毛细血管脆性和刺激骨髓而用于本病治疗。泼尼松剂量是每天1～2mg/kg，约80%的患者在治疗2周内血小板可增加，待血小板数回升至正常或接近正常时可逐步减量，使血小板数维持在50×109/L以上，亦应注意糖皮质激素的不良反应。 糖皮质激素治疗6个月以上无效，经积极治疗仍难以控制严重的临床症状，或需使用大剂量糖皮质激素才能维持者可考虑脾切除，并应注意有无副脾存在，如有亦应一并切除。近年用介入疗法做脾动脉栓塞，致脾部分梗死，达到脾部分切除目的。 使用糖皮质激素和脾切除后疗效不佳者，或脾切有禁忌者，可用其他治疗，包括达那唑、硫唑嘌呤、长春新碱、α干扰素、环孢素、霉酚酸酯、IVIG、抗D抗血清（仅限于RhD-阳性患者）、血浆交换、各种单克隆抗体如阿仓单抗和利妥昔单抗、生物制剂如第二代血小板生成剂、聚乙二醇重组巨核细胞转化生长因子，偶可做自身干细胞移植。 1.治疗原则：（1）对于血小板计数≥30×109/L、无出血表现且不从事增加出血风险工作、无出血风险因素的 ITP 患者，可予以观察随访。若患者有活动性出血症状 （出血症状评分≥2 分），不论血小板减少程度如何， 都应开始治疗。 （2）增加出血风险因素：①高龄和长 ITP 病史； ②血小板功能缺陷；③凝血障碍；④高血压；⑤外伤或手术；⑥感染；⑦抗血小板、抗凝或非甾体类药物治疗等。 （3）ITP 患者部分临床常规操作或手术以及接受药物治疗时，血小板计数参考值：龈上洁治术及深度清洁：≥（20～30）×109/L；拔牙或补牙：≥（30～ 50）×10/9L；小手术：≥50×109/L；大手术：≥80×109/L； 神经外科大手术：≥100×109/L；抗血小板或抗凝单药治疗：≥（30～50）×109/L；抗血小板联合抗凝治疗：≥ （50～70）×109/L。 2. 紧急治疗重症ITP 患者或非重症患者需要急症手术或有创操作时，应迅速提升血小板计数至安全水平。可给予IVIg1g·kg-1·d-1×1～2 d、静脉甲泼尼龙500～1000 mg/d×3d（C级推荐）。上述措施可单用或联合应用，或进一步联合重组人血小板生成素（rhTPO）300～600 U·kg-1·d-1、罗普司亭/罗普司亭N013～10μg/kg每周皮下注射治疗，并及时予血小板输注（Ⅲ/Ⅳ级证据）。其他紧急治疗措施包括长春碱类药物、急症脾切除、抗纤溶药物、控制高血压、口服避孕药控制月经过多、停用抗血小板药物等（C级推荐）。3. 初始治疗 （1）糖皮质激素：①大剂量地塞米松（HD-DXM）：40mg/d×4d，口服或静脉给药，无效或复发患者可在 2 周内重复1个周期。治疗过程中注意监测血压、血糖水平，注意预防感染及消化道溃疡出血。 ②泼尼松（PDN）：1mg·kg-1·d-1，最大剂量80mg/d，分次或顿服，起效后应尽快减量，6～8周内停用，减停后不能维持疗效患者考虑启动后续治疗。如需维持治疗，PDN 的安全剂量不宜超过 5 mg/d。2周内PDN治疗无效患者应尽快减停。 糖皮质激素依赖：指需要5 mg/d以上PDN或频繁间断应用糖皮质激素维持血小板计数≥30×109/L和（或）避免出血。 HD-DXM 治疗 7 d 内反应率明显高于 PDN，但持续反应率（SRR）、严重出血改善无明显差异（Ⅰb级 证据）。高龄及药物控制不佳的糖尿病、高血压 、青光眼 、消化性溃疡等患者应慎用。应用HD-DXM 的同时建议予抗病毒药物，预防疱疹病 毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活（Ⅳ级证据，C级推荐）。长期应用糖皮质激素可出现高血压、高血糖、急性胃黏膜病变等不良反应，部分患者还可出现骨质疏松、股骨头坏死。（2）IVIg：主要用于：①紧急治疗；②糖皮质激素不耐受或有禁忌证的患者；③妊娠或分娩前。推荐400mg·kg-1·d-1×5 d或1g·kg-1·d-1×1～2d。有条件者可行 anti-GP 特异性自身抗体检测，有助于IVIg的疗效预判。IgA缺乏和肾功能不全患者应慎用。 （3）以糖皮质激素为基础的初始联合治疗：对于新诊断成人ITP 患者，激素治疗有效但减停过程中疗效减弱者，可在糖皮质激素基础上联合 1 种其他药物，包括促血小板生成药物、RTX、奥司他韦、全反式维甲酸（ATRA）、吗替麦考酚酯（MMF）、咖啡酸，以减少糖皮质激素长期应用的不良反应，提高疗效并延长缓解持续时间。目前有设计良好的前瞻性多中心随机对照临床试验（Ⅰb级证据）支持的初始联合治疗方案见下表。            成人原发免疫性血小板减少症初始联合治疗方案 4. 后续治疗 （1）促血小板生成药物：包括rhTPO 和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物海曲泊帕、艾曲泊帕、罗普司亭 N01/罗普司亭、阿伐曲泊帕。此类药物一般1～2周起效，总反应率（ORR）可达60％ 以上（Ⅰb级证据，A级推荐），增加初始剂量有助于缩短起效时间（TTR）。多数患者停药后不能维持疗 效，通常需维持治疗，建议应用最小有效剂量维持患者血小板计数（50～150）×109/L。对于治疗≥6 个月且血小板计数≥50×109 /L的稳定患者，可尝试逐步减量停药，但需密切随访和监测。TPO-RA 类药物减量时建议依据起始剂量调整后续用药剂量或频次：若采用爬坡剂量起步，达到稳定疗效后可优先减少用药频次；若为中或大剂量起步，则可先减少用药剂量（C 级推荐）。rhTPO 足剂量应用 2 周、 TPO-RA 足剂量治疗 4周无效时需考虑换药。疗效丢失可能与服药依从性差、感染或产生药物性中和抗体相关，可通过调整用药、积极控制感染、联合增效剂（双醋瑞因）或免疫抑制剂等手段进行干预。不同TPO-RA 可相互转换 ，应答率为60％ ～ 87.5％ 。应用促血小板生成药物需警惕血栓及骨髓纤维化等不良反应，定期监测相关指标。促血小板生成药物在ITP患者中的用法用量、注意事项见下表。 促血小板生成药物治疗成人原发免疫性血小板减少症给药方案 （2）RTX：有效率50％左右，长期反应率20％～ 25％（Ⅱa 类证据，B 级推荐）。有 2 种常用给药方案：①标准剂量方案：375 mg/m2 静脉滴注，每周 1 次，共 4 次，通常在首次用药后 4～8 周内起效。 ②小剂量方案：100 mg静脉滴注，每周1次，共4次，或375 mg/m2 静脉滴注1次，TTR略长。目前研究显示，RTX 375 mg/m2 单次注射方案与低剂量100 mg/周× 4 周方案在疗效和安全性方面无显著差异，但单次给药可缩短患者住院时间 ，建议每 3 周补充免疫球蛋白 5～10 g 预防感染（C 级推荐）（3）脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂：福坦替尼100 mg口服，每日 2次；4周后如血小板计数未升至 ≥50×109/L，可增至 150 mg，每日 2 次。ORR 43％～ 73％，TTR约2周，6个月SRR 20％～50％（Ⅰb级证 据，A级推荐）；在既往接受TPO-RA、RTX或脾切除治疗并未获益的患者中，仍有近20％可达持续反应 （SR） 。常见不良反应包括腹泻、血压升高、肝功能异常等。（4）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：利扎鲁替尼400 mg 口服，每日 2 次，ORR 为 64％，中位 TTR 15 d，24 周持续性血小板反应率（后 12 周内≥ 8次血小板计数≥50×109/L）23％（Ⅰb级证据，A级推荐） 。患者总体耐受性良好，常见不良反应为腹泻、恶心、头痛等。（5）FcRn 拮抗剂：艾加莫德5～10 mg/kg，每周 1 次静脉滴注，连续 4 周，ORR 为 46％，中位TTR 7 d，38％的患者在随访期内血小板计数≥50×109 /L 超过 10 d。总体耐受性良好，常见不良反应包括头痛、血尿、瘀点等 。 （6）地西他滨：3.5 mg·m-2 ·d-1 ×3 d，静脉滴注，间 隔3周后再次给药，共3～6个周期，治疗3个周期无效患者停用。ORR 约 50％，6 个月 SRR 约 40％，不良反应轻微（ Ⅲ级证据，B级推荐）。 （7）联合治疗：由于ITP 发病机制异质性较高， 不同药物在起效时间和疗效维持时间方面存在差异。联合治疗通过多机制协同作用，覆盖更多致病靶点，提高初始反应率和SRR。目前有设计良好的 前瞻性多中心随机对照临床试验（Ⅰb级证据）支持的后续联合治疗方案见下表。 成人ITP诊治流程见图1 参考文献： 1.吴志华《皮肤科治疗学》 2.赵辨《中国临床皮肤病学》 3.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）. 中华血液学杂志，2025，46(12):1105-1113. DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20251031-00494 本文仅供医学科普与学术交流，内容仅供参考，不构成任何诊疗建议。如有相关健康问题，请务必前往正规医疗机构就诊，遵从专业医生的指导。