Adefovir Dipivoxil

1 她坚持一张蓝图绘到底，十年磨一剑。她是有黑科技的，今天小号发投早投小投黑科技之N年周线之突破。 一件事情敢于坚持十年如一日，肯定是需要勇气和胆略的。何况还是在资金匮乏、满世界质疑声中，步履蹒跚才做到的。 2001 年 6 月，福建奥华集团收购闽东第二制药厂，广生堂出生。2007 年底，拿到仿制阿德福韦酯的批文，将主营业务转向核苷类抗乙肝病毒药物。随后，成为国内唯一一家同时拥有阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦四大核苷类抗乙肝病毒药物的企业。 广自出生以来，瞄准的就是乙肝领域。 2016 年，小广决心从仿制向创新转型，立项布局针对乙肝功能性治愈的 GST-HG131 和 GST-HG141，治疗非酒精性脂肪肝炎的靶向药 GST-HG151 和抗肝癌靶向药 GST-HG161 等，并与药明康德签订合作研发协议。 自此乙肝登峰计划十年征程开始。 原来以为凭借仿制药的营收和利润还能维持研发投入，但事实证明，他们都大大低估了创新药的研发难度。 一直到疫情开始，小广创新药并没有什么起色，众人一致质疑就是一个骗子公司。但2023年，小广有一个惊人之举：首个具有自主知识产权的抗新冠病毒创新药泰中定 ®（阿泰特韦片 / 利托那韦片组合包装）获批，实现了公司在创新药领域零的突破。 此举从正面回应对公司创新能力的质疑。 但疫情和她开了一个大大的玩笑：药出来了，病没了，营收也没了。 纵观广生堂近5年的业绩情况，其营收徘徊在4亿元左右，增长较为缓慢。即使在2024年达到4.42亿元的营收历史高点，但其同比增速也不足5%。进入2025年，增长乏力态势未能扭转，上半年营收同比下滑4.27%。 更值得关注的是其盈利能力的急剧恶化。自2022年起，公司归母净利润便录得大幅亏损，且亏损额在2023年进一步扩大至3.54亿元的惊人水平。尽管2024年亏损额有所收窄但2025年上半年再度同比增亏46.97%，持续重金投入创新药研发，高昂的研发费用彻底侵蚀了短期利润。 股价也随着被打入了谷底。持有多年的某牛散和女儿也伤心出局。广生堂来到至暗时刻。 2 艰难时刻仍旧坚持做对的事情，是一种卓越。 一个人做到优秀，是比别人做得更好，过程中有持续正反馈，一路上都有人给你鼓掌。但做到卓越，往往是建立在绝望中的，在很长一段时间都得不到任何认同，只因为最后强大的结果而被大家不得不接受。 这必须足够热爱，优秀是极少数，卓越是极少数中的极少数，卓越远比优秀稀缺。 乙肝赛道绝对不拥挤。 慢性乙型肝炎仍然是重大健康挑战，世卫组织估计，2022年全球2.54亿人有慢性乙肝病毒（HBV）感染，每年有120万新发感染者。 由于患者肝脏中存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以彻底清除，HBV感染目前尚无根治性疗法，治疗慢性乙肝的主要方法是使用抗病毒药物长期最大程度地抑制病毒复制，或增强宿主的免疫反应以增强病毒清除能力。约15%-40%的患者接受目前标准抗病毒疗法，例如核苷（酸）类似物，但无法完全抑制血清HBV DNA，导致持续性低水平病毒血症（LLV），这种“病毒清除不彻底”的状态会增加肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的风险。 时间来到2024年，柳暗花明终于来了： GST-HG141（奈瑞可韦）完成II期临床试验，2024年12月被纳入突破性治疗品种。2025 年 7 月 10 日，广生堂GST-HG131 被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。 之后，好事不断： GST-HG141的 II 期临床研究结果8月3日登上《柳叶刀》（GST-HG141 的 II 期研究成果此前已在2024 年美肝会上以最新突破摘要口头报告形式展示），131的临床II 期研究成果又被美国肝病研究协会接受为年会最新突破摘要口头报告，两个药都被国际学术界高度认可。 《柳叶刀》旗下期刊eClinicalMedicine发表一项由中国多中心团队完成的2期试验。结果显示，在长期接受核苷类似物（NUC）治疗的LLV慢性乙肝患者中，新型HBV衣壳组装调节剂GST-HG141能高效抑制残留HBV DNA和前基因组RNA（pgRNA）水平：不同剂量组81.5%~84%患者在治疗24周后血清HBV DNA水平低于检测下限（< 20 IU/mL），接受治疗的患者超过55%实现pgRNA水平低于可检测下限，显示对cccDNA库具有潜在作用，治疗安全性耐受性良好。论文共同通讯作者为吉林大学白求恩第一医院牛俊奇教授、高沿航教授和广生中霖公司张玉华博士。 而且，GST-HG131联合GST-HG141创新药项目纳入国家全链条支持创新药发展政策体系支持的具有明显临床价值的重点创新药品种，2025年3月经北京药监局与国家药监局药品审评中心商定，被列入“优化审评审批试点项目”，并于2025年4月获得II期临床试验批准。 到今天，广生堂已经完成了自己的口头报告，正在期待BD之中。 3 成功仍旧需要仰望。 目前来看，GST-HG131和GST-HG141口服给药更具便利性，有利于提高患者治疗的依从性，更易于与口服核苷（酸）类药物联用和长期给药，有望提高慢性乙肝临床治愈比例，为慢性乙肝临床治愈这一未被满足的巨大临床需求提供更好的治疗方案。 因此，基于GST-HG131和GST-HG141在抗病毒机制上存在重要针对性和协同互补作用，且作为逆转录酶抑制剂NAs可强效抑制HBV逆转录复制，故而在核苷（酸）类似物NAs基础治疗上GST-HG131和GST-HG141的联用，有望针对HBsAg、HBV DNA、pgRNA、cccDNA的耗竭及逆转录抑制等多方面发挥协同作用，从而实现公司乙肝临床治愈。 但不走到最后一步，谁也不能100%打包票。 因为创新药的研发太难了： 一款药品在抵达患者、治愈疾病之前，需经历分子发现、工艺开发、生产放大、动物试验进行安全性评价、临床试验、上市申报等重重关卡。不夸张地说，每一关都是九死一生。研发一款新药究竟有多难？新药研发平均需要耗时10年、耗资10亿美元，并且成功率低，不足10%。 这也就解释了为什么大家质疑这么一家小公司能解决乙肝问题。 新药研发是高风险、高收益的活动，没有耐心资本和资源的支持，再有热情的科学家也很难成功。 比如诺和诺德在2023年的研发支出高达450亿丹麦克朗（约65.11亿美元或465亿人民币），我国化学制药企业中排在第一位的复星医药，在2023年的总营收也才414亿。欧美公司一方面通过风险投资的方式在内部持续投入资金自研，保持高水位的在研管线数量，博取成功几率。 而且乙肝领域，新进入者也实力雄厚： 比如浩博医药开发的AHB-137是一种HBV特异性ASO分子，通过特异性结合并降解HBV所有mRNA，可以大幅降低病毒表面抗原（尤其是HBsAg）的产生，从而解除免疫系统受到的持续干扰，实现被感染肝细胞的精准清除。而且得益于6300万美元的融资，AHB-137即将展开涵盖中国大陆开展的III期临床试验、联合治疗及初治患者的II期临床试验，以及同步推进的海外II期临床试验。 与此同时， ·恒瑞的HRS-5635注射液为新一代肝靶向HBV的siRNA药物，也已完成II期临床； ·挚盟医药的核衣壳抑制剂ZM-H1505R，腾盛博药的siRNA药物BRII-835等，都处在关键临床阶段。 而且这些名单还在增加之中。 留给广生堂的时间不多了。如果短期内定增不过，广生堂卖股权的事情还有可能发生。 但至少我们应该给予他新的希望。因为她值得被尊敬。 而且希望往往发生在预期之中，这里先有希望，然后才有成功，至于成功之后，往往又会归于平凡。 相信什么你就能看到什么！ 更主要的是，这个故事没有讲完，曲终人散的时候，还早着呢！