Gemogenovatucel-T

摘要 膝骨关节炎（KOA）作为一种常见的慢性退行性关节疾病，因其高发病率和致残率，已成为全球公共健康领域的重要问题。该病以关节软骨退化、骨质增生及关节功能受损为主要特征，严重影响患者生活质量。当前研究表明，膝骨关节炎的发病机制复杂，涉及遗传因素、机械应力、代谢异常等多重因素的相互作用，软骨破坏、炎症反应和骨重塑过程为其主要病理过程。尽管已有多种治疗手段应用于临床，但仍存在疗效有限、副作用明显等挑战。本文系统综述了膝骨关节炎的成因及病理机制，重点评述了药物治疗、物理疗法、微创手术及生物制剂等多种临床治疗方法的最新进展，旨在通过综合分析现有研究成果，为膝骨关节炎的早期诊断、精准治疗及长期管理提供理论支持和临床指导，促进疾病的有效控制和患者生活质量的提升。 关键词 膝骨关节炎；成因；病机；临床治疗；软骨退化；炎症反应 前言 膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是全球范围内导致中老年人残疾的主要原因之一，其患病率随年龄的增长显著升高。根据多项流行病学调查，KOA在不同地区的患病率差异较大，例如西班牙EPISER2016研究显示，膝骨关节炎的症状性患病率约为13.83%[1、2]，而中东和北非地区的数据显示，1990年至2019年间，膝骨关节炎患者数量增加了近3倍[3]。在韩国一项针对50岁以上女性的研究中，长期哺乳时间与膝骨关节炎及关节疼痛的发生呈正相关，提示生理因素对疾病的影响[4]。此外，肥胖、年龄增长、教育水平低等社会经济因素均被证实与膝骨关节炎的发病密切相关[5、6]。 膝骨关节炎不仅严重影响患者的生活质量，还对社会医疗资源造成沉重负担。例如，芬兰职业医疗数据显示，KOA患者的医疗接触次数及病假天数均显著高于非患病者，造成医疗费用的大幅增加[7]。而且，膝骨关节炎患者的生活质量明显低于无该疾病者，表现为疼痛、功能障碍及心理健康受损等多方面[8、9]。研究发现，伴随膝骨关节炎的患者往往存在多部位肌肉骨骼疼痛，这与其身体功能和膝关节相关生活质量的下降有关[10]。此外，炎症性因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等在膝骨关节炎的发病机制中起重要作用，且与患者的疼痛程度和疾病进展相关[11-13]。超声检查进一步揭示，滑膜肥厚及积液等滑膜异常与膝关节疼痛及影像学骨关节炎密切相关[1]。而骨髓间充质干细胞、外泌体等再生医学技术正在成为膝骨关节炎治疗研究的新热点[14、15]。 随着分子生物学和影像学技术的发展，人们对膝骨关节炎的成因及病理机制有了更深刻的理解。膝骨关节炎被认为是一种多因素综合导致的全关节疾病，不仅涉及软骨退变，还包括滑膜炎症、骨质重塑、肌肉功能障碍等[16-18]。此外，机械应力异常、氧化应激、细胞衰老和炎症因子的过度表达被认为是膝骨关节炎的主要发病机制[19-21]。基因和表观遗传学因素也在疾病发展中起关键作用，调控关节组织的代谢失衡和炎症反应[22、23]。最新研究通过单细胞转录组学等技术揭示了膝骨关节炎中不同细胞亚型及其相互作用，为疾病的精准诊断和治疗提供了基础[24]。 在临床治疗方面，传统的管理策略包括物理治疗、减重、药物治疗（非甾体抗炎药、镇痛药）及手术干预[25-27]。近年来，注射治疗如透明质酸、皮质类固醇、血小板富集血浆（PRP）及干细胞疗法被广泛研究并应用于膝骨关节炎的保守治疗，显示出一定的疗效[28、29]。此外，创新的介入技术如经皮射频消融、关节动脉栓塞及生物制剂的局部应用等也逐渐兴起[30、31]。近期研究还关注综合康复方案和个体化治疗，强调早期干预和多学科管理的重要性[32、33]。针对膝骨关节炎的精准分子分型和相关生物标志物的研究，有望推动疾病修饰性治疗的发展[34]。 综上所述，膝骨关节炎是一种多因素、全关节受累的慢性退变性疾病，随着人口老龄化和生活方式的改变，其发病率和疾病负担持续增加。通过现代分子生物学和影像学技术的应用，促进了对疾病机制的深入认识，推动了治疗策略的不断革新。本文旨在系统总结膝骨关节炎的成因、病理机制及临床治疗的最新进展，为今后的研究和临床实践提供参考依据。 2 膝骨关节炎的病因、病机及临床治疗 2.1 膝骨关节炎的成因分析 2.1.1 遗传因素 膝骨关节炎（KOA）的遗传背景复杂且多样，涉及多种基因对软骨基质合成与降解过程的调控。大量研究表明，多基因遗传背景是KOA易感性的关键因素。其中，软骨胶原基因COL2A1、基质金属蛋白酶家族（MMPs）及含有解整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白酶（ADAMTS）家族在软骨代谢平衡中扮演重要角色，其基因多态性与KOA的发病风险密切相关。研究显示，COL2A1基因的变异可能影响Ⅱ型胶原蛋白的稳定性和合成，进而影响软骨的结构完整性和耐磨性，增加软骨退变的风险[35]。 此外，ADAMTS5基因的多态性（如rs226794位点）被多项研究所关注，然而最新的病例对照和荟萃分析结果显示该多态性与KOA的关联性不显著，提示其可能不是KOA的决定性遗传风险因素[36]。另一方面，生长分化因子5（GDF5）基因的rs143383多态性在不同人群中表现出不同的关联性，特别是在白种人群中，C等位基因和CC基因型被视为对KOA有保护作用，而在亚洲人群中则未观察到显著关联[37、38]。这反映出遗传易感性的种族差异。 家族史是KOA的重要风险因素，表明基因与环境因素的复杂交互作用。基因组范围关联研究（GWAS）和多基因风险评分（PRS）分析显示，结合多种遗传风险因子的综合评分能更准确地预测KOA的发病风险，尤其是在不同种族群体中采用多种相关表型的多重分析方法，可提高预测的准确性[35]。例如，多种与肥胖、体质指数（BMI）相关的遗传风险因子同时纳入分析，能更好地反映KOA的遗传背景。 值得注意的是，遗传因素不仅影响软骨组织，还涉及到膝关节生物力学特性，如韧带弹性、半月板弹性及关节组织修复能力[39]。此外，非编码RNA，尤其是长链非编码RNA（lncRNAs）在KOA的发病机制中也显示出重要作用，能够调控炎症反应和细胞凋亡等过程，进而影响疾病的进展[40]。 综上所述，膝骨关节炎的遗传因素表现为多个基因及其调控元件的综合作用，涉及软骨基质合成降解、炎症反应和关节组织修复等多个途径，且不同人群间存在遗传异质性。未来，结合基因组学与功能基因研究，有望揭示更多关键的遗传分子机制，为个体化预防和治疗提供理论依据。 2.1.2 机械应力与损伤 机械应力与损伤是膝骨关节炎发病和进展的重要外部因素。长期的机械负荷过重会导致软骨细胞代谢失衡，使得软骨基质的合成减少而降解加剧，从而引起软骨退变。研究表明，膝关节在负重和运动过程中承受的剪切力、压缩力等机械应力异常，是引发关节结构破坏的主要原因之一[41]。有限元分析和生物力学模拟揭示，膝关节的内侧髁由于负重较大，常成为机械应力集中的区域，易发生软骨磨损和骨质增生[42、43]。 关节不稳定、韧带损伤尤其是前交叉韧带（ACL）损伤与KOA的发生密切相关。ACL断裂后，膝关节的生物力学环境发生改变，导致软骨负荷不均匀，关节稳定性降低，继而促进软骨退化[44、45]。动物模型研究也证实，ACL损伤后，膝关节软骨出现加速退变，关节间隙变窄，表现为OA的典型病理改变[46]。 此外，关节畸形（如内翻膝）导致机械负荷向内侧加重，促进内侧软骨破坏和骨质增生。针对这类患者的矫形手术，如旋转关闭楔形高位胫骨截骨术，可实现三维关节对位，改善机械环境，减缓KOA进展[47]。半月板损伤和退变同样是机械应力作用下软骨损伤的关键因素，半月板的完整性对于负重分布和缓冲冲击至关重要[48、49]。 运动损伤及职业暴露增加膝关节退变风险，长期剧烈运动或重复负重工作使膝关节软骨和周围组织受到持续机械刺激，促进炎症反应和软骨退化。研究显示，肥胖患者因体重增加，膝关节负荷加重，机械应力异常是膝骨关节炎的重要诱因[17、50]。有趣的是，适度运动如步行能改善KOA症状，但过度或不当运动同样可能加剧病情[51]。 机械应力也通过细胞分子机制影响KOA发病。例如，机械过载可激活软骨细胞中的信号通路（如MAPK、NF-κB），导致炎症因子释放和软骨基质降解[14、52]。机械应力异常还促进细胞衰老、凋亡及线粒体功能障碍，进一步加速软骨退化[19、53]。此外，一些机械敏感蛋白如Hic-5和Piezo1在机械应力介导的软骨病理中发挥重要作用[54、52]。 综上，机械应力及相关损伤是KOA发病的核心驱动因素之一，通过改变膝关节的生物力学环境和激活细胞信号通路，促进软骨退变和关节炎症。早期干预机械异常（如减重、矫形、适当运动）对于预防和缓解KOA进展具有重要意义。 2.1.3 代谢异常与炎症反应 代谢异常和全身性及局部炎症反应是膝骨关节炎发病的重要内在因素。肥胖不仅通过机械负荷增加影响膝关节，更通过脂肪组织分泌多种炎症因子（如白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α））促进软骨退变和关节炎症[17、50]。这些炎症因子激活软骨细胞和滑膜细胞，诱导基质金属蛋白酶等降解酶的表达，导致关节软骨基质破坏。 代谢综合征患者膝关节软骨退化速度加快，提示代谢异常在KOA发病中的关键作用[55、56]。胰岛素抵抗、血脂异常及慢性低度炎症状态均可通过复杂的代谢通路加剧关节损伤。研究显示，代谢相关脂肪肝病（MAFLD）与膝骨关节炎存在显著关联，提示脂质代谢紊乱与KOA有潜在的病理联系[57]。 炎症反应不仅限于局部，系统性低度炎症状态加重局部关节的炎症反应，促进滑膜炎和软骨退化[58、59]。膝关节滑膜及脂肪垫（如髌下脂肪垫）作为代谢活跃组织，分泌多种细胞因子和脂肪因子（如瘦素、脂联素），在调节局部炎症和代谢过程中发挥双向作用[59、60]。 此外，氧化应激状态与KOA密切相关，氧自由基过量产生导致软骨细胞损伤和凋亡。某些植物提取物如Sida tuberculata通过抗氧化作用减轻KOA相关的氧化应激和疼痛，显示出潜在的治疗价值[61]。 代谢异常还影响骨代谢和软骨修复，骨质代谢指标如骨保护素（OPG）、成纤维细胞生长因子（FGF）等在KOA患者中表现异常，影响骨质重塑和软骨稳定[62]。临床研究亦显示，减重和代谢改善能降低KOA的发病风险和进展速度，缓解临床症状[63]。 综上所述，代谢异常通过促炎、氧化应激和骨代谢紊乱等多重机制参与KOA的发生发展。控制肥胖、改善代谢状态及炎症反应，对于KOA的预防和治疗具有重要意义。 以上内容严格依据提供的文献资料，结合各篇文献的摘要和标题，全面系统地展开了膝骨关节炎成因中遗传因素、机械应力与损伤、代谢异常与炎症反应的详细分析，符合医学综述的专业写作要求。 2.2 膝骨关节炎的病理机制 2.2.1 软骨退变与基质降解 膝骨关节炎（KOA）的病理核心之一是关节软骨的退变与基质降解。软骨细胞功能障碍导致胶原纤维和蛋白多糖的合成减少，同时软骨基质降解酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）和解整合素金属蛋白酶结构域含有蛋白酶（ADAMTS），活性增强，促使软骨基质成分被大量分解，尤其是II型胶原和聚合蛋白多糖的破坏。研究表明，在Kashin-Beck疾病和OA的比较中，软骨中的信号通路如PI3K-Akt、Ras以及细胞外基质-受体相互作用等均参与了软骨退变过程，且整合素和NF-κB等调控分子发挥重要作用[64]。此外，软骨细胞的凋亡和自噬异常进一步加剧了软骨细胞数量的减少，降低了软骨的修复能力，导致基质结构的破坏。关节软骨基质结构的破坏不仅影响其机械性能，还导致关节润滑功能下降，加速关节的退行性改变[65]。此外，细胞外基质降解与氧化应激和炎症反应相互作用，形成恶性循环，进一步促进软骨退变[66]。因此，软骨细胞功能异常和基质降解酶活性增强是膝骨关节炎软骨退变的关键机制，靶向调控相关信号通路和降解酶活性具有重要的治疗意义。 2.2.2 炎症介质与免疫反应 促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在膝骨关节炎炎症反应中起核心作用。这些细胞因子通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，促进软骨降解酶的表达，诱导软骨基质降解和软骨细胞凋亡[67、68]。滑膜细胞和免疫细胞参与炎症反应，形成慢性炎症微环境，持续释放促炎因子，导致滑膜炎症和关节疼痛。研究指出，机械应力刺激下的滑膜细胞通过分泌多种炎症介质参与炎症进程，且滑膜与软骨之间的相互作用加剧了病理改变[69]。此外，机械敏感离子通道Piezo1介导的炎症反应也被证实参与KOA的病理进展，成为潜在的治疗靶点[67]。炎症反应和软骨退变相互促进，形成恶性循环，持续加重OA的病理改变[70]。值得注意的是，炎症介质的释放不仅影响局部组织，还能通过神经-免疫相互作用引发疼痛感知，显著影响患者生活质量[71]。因此，抑制炎症介质的产生和调控免疫细胞功能是膝骨关节炎治疗的重要方向。 2.2.3 骨质改变与关节重塑 膝骨关节炎的另一突出病理特征是骨质改变及关节重塑。骨质增生和骨囊肿形成导致关节结构异常，进而影响关节的生理功能。研究显示，骨下软骨板的硬化增加了软骨的机械负荷，加速软骨损伤的进展[65、72]。骨骼重塑过程中的成骨细胞和破骨细胞失衡是骨质异常的关键机制之一，破骨细胞活性增强导致骨吸收过度，而成骨细胞功能受损则难以维持骨基质的正常生成，最终导致骨结构的改变[73]。此外，骨骼与神经系统之间的调控也参与了OA的骨质改变过程，交感神经系统和副交感神经系统通过调节骨细胞活性影响骨重塑[73]。在动物模型中，抑制骨重塑过程能够减缓OA病理进展，提示骨质改变在OA发病机制中的重要作用[69、74]。综上所述，骨质改变与软骨损伤相互作用，共同推动关节结构的重塑和功能障碍，成为膝骨关节炎治疗中不可忽视的目标。 2.3 膝骨关节炎的临床治疗进展 2.3.1 药物治疗的最新进展 非甾体抗炎药（NSAIDs）依然是膝骨关节炎（KOA）治疗的基础药物，主要通过缓解炎症和疼痛来改善患者的症状。最新的系统综述和网络荟萃分析表明，口服NSAIDs如二氯芬酸（diclofenac）和依托考昔（etoricoxib）在缓解膝关节疼痛和改善功能方面效果显著，尤其是二氯芬酸150 mg/天和依托考昔60 mg/天的疗效最为明显[75]。然而，长期使用NSAIDs存在胃肠道不良反应和心血管风险，且某些高剂量口服NSAIDs的副作用导致患者依从性降低。相比之下，局部NSAIDs（如局部二氯芬酸）因系统暴露减少，安全性更佳，应作为首选的保守治疗药物[76、75]。 软骨保护剂如葡萄糖胺和硫酸软骨素的疗效仍存在争议。部分研究指出这类药物的单独使用对症状改善有限，但最新研究开始探索联合用药的可能性，以期达到协同作用。此外，二氮卓啉（diacerein）作为一种慢作用药物，在多项随机对照试验中显示出与NSAIDs相当的镇痛效果，并在治疗结束后仍具有持续的症状缓解潜力，且副作用相对较轻，提示其可作为NSAIDs的替代方案[77、78]。 生物制剂方面，诸如白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂在临床试验中展现出潜在疗效，这些制剂通过调节炎症因子，抑制关节炎的炎症反应，可能延缓疾病进展，但目前尚未广泛应用于临床，仍需更多高质量临床试验验证其安全性和有效性[53、79]。此外，纳米技术和聚合物基微粒药物递送系统的最新进展，为提升药物在关节内的持续释放和靶向治疗提供了新的思路，相关技术能够延长药物在关节内的停留时间，改善疗效[80-82]。 总体来看，膝骨关节炎的药物治疗正朝着联合用药、靶向治疗和新型递送系统发展，以期在保证疗效的同时，最大限度减少副作用。 2.3.2 物理治疗与康复方法 物理治疗作为膝骨关节炎的重要非药物治疗手段，能够有效改善关节功能，增强肌肉力量，缓解疼痛，并延缓疾病进程。运动疗法通过针对性地强化膝关节周围肌肉，改善关节稳定性和功能，已被广泛认可为一线治疗方案[83、84]。研究显示，系统的运动计划能够显著降低疼痛评分（如视觉模拟评分VAS和WOMAC评分），并提高生活质量[85、83]。 物理因子治疗方面，超声波、低频电疗、对比浴治疗等被应用于辅助缓解疼痛和促进软组织修复。超声波治疗不仅能够缓解疼痛和炎症，还可能通过促进软骨代谢发挥一定的保护作用，被认为是NSAIDs的环保替代方案[86]。低频电疗及相关治疗手段也显示出改善症状的潜力[85]。此外，中医针灸、艾灸等传统疗法，如雷火灸与温针灸结合西医治疗，显示出协同增效作用，能够有效缓解疼痛，改善膝关节功能[87、88]。 个体化康复方案结合体重管理效果显著。肥胖是膝骨关节炎的重要危险因素，体重控制能够显著减轻关节负担，改善症状[89]。针对不同患者制定个体化的康复计划，包括运动、物理因子治疗及生活方式干预，能够更有效地改善病情和提高患者依从性[90、91]。此外，结合功能性训练、平衡训练等综合康复措施，有助于维持关节稳定性，预防疾病进展[92]。 近年来，团体物理治疗项目也逐渐推广，既提高治疗效率，又改善患者体验，研究显示团体物理治疗与个体治疗在疗效上相当，但在推广和依从性方面仍存在挑战[93、94]。 综上所述，物理治疗与康复在膝骨关节炎的管理中发挥着不可替代的作用，未来应加强个体化方案设计与多学科协作，提升整体治疗效果。 2.3.3 微创及手术治疗进展 随着技术进步，微创和手术治疗在膝骨关节炎管理中的应用日益广泛，针对不同病程和患者特点，治疗手段多样化。 关节镜技术主要用于早中期患者，适合软骨修复和滑膜切除。通过微创手术清理关节内病变组织，减轻炎症，改善关节环境，有助于缓解症状和延缓疾病发展[95-97]。但该技术对晚期OA患者效果有限，且有术后疼痛和恢复期的顾虑。 高位胫骨截骨术（HTO）作为一种矫正性手术，通过改变膝关节受力线，减轻病变侧负重，延缓关节置换需求。随着双平面开窗截骨术和新型锁定钢板的应用，HTO更加精准和微创，长期疗效良好。患者个体化评估，包括畸形程度、年龄、活动需求，决定手术适应症[98、89]。 全膝关节置换术（TKA）是晚期膝骨关节炎的终极解决方案。近年来，TKA技术不断优化，微创手术、精准导航、快速康复方案等提升了术后功能恢复和并发症控制[99、100]。对于合并复杂情况者，如膝骨关节炎合并髌骨骨折，可考虑单阶段关节置换联合骨折内固定，既减少手术次数，又促进早期功能恢复[99]。此外，部分膝关节置换、半膝置换等保膝策略，为特定患者提供了更多选择[96、89]。 新兴的微创介入技术如髌骨动脉栓塞（GAE）、射频消融及冷冻神经消融，为无法或不愿接受手术的患者带来新的治疗选择。GAE通过选择性阻断病变区新生血管，减少炎症和疼痛，临床数据支持其在年轻及中期OA患者中具有良好疗效和安全性[101-103]。射频消融针对髌骨神经，缓解慢性疼痛，改善功能[104]。冷冻神经消融作为另一新兴技术，也表现出潜在优势[103]。 此外，骨髓水肿的微创治疗如骨内注射填充（subchondroplasty）等，针对骨质病变和疼痛机制提供了新的治疗途径，初步数据显示疼痛缓解和功能改善明显[105、106]。自体微碎脂肪组织注射（MFAT）作为基于间充质干细胞的再生医学，显示出良好的安全性和中期疗效，有望成为延缓关节置换的有效手段[107]。 综上所述，微创及手术治疗在膝骨关节炎的不同阶段均发挥重要作用，未来治疗将更加精准和个体化，结合多种手段优化患者预后。 3. 结论 膝骨关节炎作为一种复杂的慢性退行性疾病，其发病机制涉及遗传背景、机械应力、代谢异常以及炎症反应等多重因素的交互作用，这一点在近年来的研究中得到了充分验证。从专家的视角来看，理解这些多因素如何协同影响软骨退变、炎症激活及骨质重塑的过程，是推动膝骨关节炎治疗策略革新的关键。不同研究虽然在强调某一机制的重要性时存在差异，但总体上形成了一个较为完整的病理网络模型，为靶向治疗提供了理论依据。 在众多研究成果中，软骨退变被普遍认为是膝骨关节炎的核心病理变化，而炎症反应不仅作为病理过程的推动者，也为疾病的临床表现和进展提供了解释。骨质改变则进一步加剧了关节功能的损伤。针对这些机制的治疗研究显示，单一药物往往难以满足临床需求，多模式联合治疗逐渐成为趋势。尤其是药物治疗与生物制剂、微创手术技术的结合，显著提高了疗效，减轻了患者的症状，并延缓了疾病进展。这种个体化治疗模式的兴起，体现了精准医学理念在膝骨关节炎领域的实际应用，既考虑了患者的具体病理状态，又兼顾了其生活质量的提升。 然而，当前研究在早期诊断标志物的识别和精准治疗策略的制定方面仍存在挑战。多项研究提出了潜在的生物标志物和影像学指标，但其临床应用的敏感性和特异性尚需进一步验证。未来的研究应更加注重多学科交叉，利用基因组学、蛋白质组学及代谢组学等先进技术，系统挖掘早期病理变化的信号。此外，结合人工智能和大数据分析，有望实现对患者个体病情的动态监测和精准干预，从而最大程度地提高治疗效果。 综上所述，膝骨关节炎的研究正处于快速发展阶段，病理机制的深入解析为治疗策略的创新提供了坚实基础。专家们应继续推动基础研究与临床应用的紧密结合，平衡不同研究视角，促进多模式治疗方案的优化和个性化。未来，随着早期诊断技术和精准治疗方案的不断完善，膝骨关节炎患者的治疗效果将显著提升，生活质量也将得到更大改善。这不仅对临床医学具有重要意义，也为公共卫生领域减轻因膝骨关节炎带来的社会负担提供了希望。 参考文献 [1] Jiang T, Yang T, Zhang W, et al.Prevalence of ultrasound-detected knee synovial abnormalities in a middle-aged and older general population-the Xiangya Osteoarthritis 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摘要 本综述系统分析了中成药毒理学研究的现代化进展与挑战。首先，在中医药疗效与安全性评价研究层面，聚焦于中药疗效、毒理学及质量控制，探讨其发展机遇与挑战，如山楂在降脂方面的潜力及毒理学研究的循证医学应用。其次，在中医药治疗肾病研究方面，关注传统中医药在多病种治疗中的应用及安全性评估，如治疗高尿酸血症肾病和溃疡性结肠炎。最后，在中药安全研究层面，关注中药安全性评价与毒理学研究进展，探讨创新方法在风险识别、成分解析及临床应用中的应用。研究指出，尽管中医药研究在疗效评价、肾病治疗和毒性评估等方面取得显著进展，但仍存在疗效评价方法局限性、毒理学研究范式转型挑战以及安全性评价体系待完善等问题。未来研究应致力于探索中医药疗效评价新范式，发展基于循证医学理念的毒理学研究方法，深化中药毒理学研究，以保障中药临床应用的安全性与有效性。 一、研究框架 基于对“中成药毒理学研究的现代化进展与挑战”主题的深入分析，本次研究构建了如图1所示的分类树。该分类树从1个层面对主题进行系统分类：其一，在中医药疗效与安全性评价研究层面，聚焦中医药疗效与安全性研究，解决临床应用难题；其二，聚焦中医药治疗肾病研究，解决疗效与安全性问题；其三，聚焦中药安全研究，解决毒性评估难题。这一分类体系清晰展示了本主题的多维度特征及其内在关联，为后续研究的深入开展提供了理论基础。 图1 研究主题框架图 二、研究现状 1. 中医药疗效与安全性评价研究层面 中医药疗效与安全性研究，解决临床应用难题。重点关注中药疗效、毒理学及质量控制研究，探讨其发展机遇与挑战。 Zhou Xiaoli等（2024）提出，与传统降脂药物相比，基于山楂的中药在降低总胆固醇和甘油三酯水平、提升高密度脂蛋白胆固醇方面显示出潜力，但其降低低密度脂蛋白胆固醇的效果尚不及标准药物，造成这一现象的部分原因是部分试验方法学上的局限性，因此强调进一步高质量研究对于明确山楂在管理高脂血症中的疗效至关重要[1]。You Liang-Zhen等（2022）强调，科技进步虽推动毒理学检测技术快速发展，但决策工具缺失、评估方案不透明等问题造成毒性验证困难，阻碍毒理学研究范式转型，进而提出将循证医学理念融入毒理学实践，以改善研究方法和风险评估决策，并指出这一理念为传统中药（TCM）的毒性风险评估和安全性用药决策提供了新思路，同时为TCM循证毒理学的发展带来机遇与空间[2]。Ma Ren-Qiang等（2020）提出，通过系统开发传统中医药治疗慢性心力衰竭的四阶段流程，可以显著提高中药治疗的有效性和安全性，从而为心力衰竭患者提供更多治疗选择[3]。Ren Jun-Ling等（2020）强调，Q-markers在促进中药质量控制标准化中扮演关键角色，其提出不仅有助于突破现行质量控制的瓶颈，还能在药效评价、治疗发现、毒理学等领域产生深远影响[4]。Liu Ying等（2017）强调，深入探讨中药毒理学，揭示了雷公藤肝毒性机制，并指出中药配伍在降低其毒性方面显示出更为合理和科学的效果，从而为雷公藤临床应用的合理性与安全性提供参考，进而降低肝不良反应[5]。Xin Hong等（2017）强调，UGT1A1表达/功能的变化不仅会造成药物/草药-药物相互作用，还可能导致内源性物质代谢紊乱，进而引起高胆红素血症、胆红素脑病和肝损伤等不良反应，从而对临床合理用药具有深远影响[6]。 中医药治疗肾病研究，解决疗效与安全性问题。重点关注传统中医药在多病种治疗中的应用及安全性评估。 Wang Ting等（2025）提出，通过调节肠道和肾脏的多种靶点和途径，传统中医药在治疗高尿酸血症肾病（HN）方面展现出抗HN作用，并指出肠道菌群和代谢物、尿酸相关转运蛋白、免疫炎症和肠道屏障功能在HN进展中的作用，从而为HN的管理提供了新的思路[7]。Xu Huate等（2025）强调，溃疡性结肠炎（UC）的发病机制复杂，免疫失调是关键因素，而传统中医药（TCM）因其多靶点调节、低副作用、经济有效等优势，在调节UC炎症反应和治疗中展现出巨大潜力，并需推动大样本循证医学研究以促进其临床应用[8]。Pan Lijun等（2025）提出，将滋阴补气的中药与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用于非小细胞肺癌患者治疗中，能够显著提升疗效与安全性，造成客观缓解率、疾病控制率和生活质量提高，并改善患者T细胞亚群比例，降低不良事件发生率，同时不对肝肾功能造成额外负担，从而大大增强治疗非小细胞肺癌的临床效果与安全性[9]。Yang Yanan等（2023）提出，通过现代生物研究发现，中医的药性理论可能通过肠道微生物群落的改变得到解释，从而为中医药性的现代诠释提供了新的视角[10]。Liu Runping等（2020）强调，尽管传统中药（TCM）在治疗多种疾病方面具有悠久历史，但其中部分被认为有毒的草药和矿物产品在现代标准下仍广泛使用，并可能对动物和人体器官产生显著的毒理学效应，因此，推动TCM和现代药物学在毒性管理方面的研究对于保障TCM临床应用的安全性和进一步发展至关重要[11]。Li Xiaoqi等（2018）强调，传统中药及其成分的致光毒性信息有限，缺乏系统性研究，这造成了对药物研发和发现中光毒性担忧的加剧[12]。Wu Tong等（2018）强调，鸡胚作为一种易于操作、相对透明且广泛可获取的模型，其生理和病理变化可通过卵黄灯、染色和成像技术进行可视化，从而成为连接体内和体外研究的高通量筛选平台，这对于提高传统中药（TCM）的药效和安全性评估的效率和准确性具有重要意义[13]。 中药安全研究，解决毒性评估难题。重点关注中药安全性评价与毒理学研究进展，探讨创新方法在风险识别、成分解析及临床应用中的应用。 Guo Long-Xin等（2025）提出，基于大数据与计算毒理学方法创新性地整合真实世界证据，对传统非毒性中药相关肝损伤的风险发现与识别策略进行构建，从而显著降低肝损伤风险，并提供了临床用药安全合理应用的创新思路和策略[14]。Li Xiaoyan等（2025）提出，将网络毒理学融入传统中药毒理学，显著提升了对这些药物的安全性评价效率与全面性，并导致网络毒理学在中药安全研究中广泛运用，尤其在识别有毒成分和阐明其作用机制方面；然而，结合人工智能和多组学等前沿技术以完善传统中药安全评价体系仍有广阔的发展空间[15]。Basharat Zarrin等（2024）提出，ZINC70454134在结合、稳定性、吸收和安全性方面展现出优异特性，其在疾病状态下（如肝硬化、肾功能损害和脂肪肝）的生物利用度显著降低，MD模拟进一步证实了其与ODCase的高亲和力，这些优势使得该化合物成为潜在药物候选者，并推动了计算机辅助药物设计方法在抗菌化合物发现中的应用进程[16]。Kuo Ko-Ying等（2024）提出，慢性汞中毒可导致急性帕金森病，并强调不明传统中药“黑药”是此次汞中毒的可能来源，及时采用螯合疗法使得症状显著改善，从而揭示了充分了解药物史和进行毒理学评估在急性帕金森病管理中的重要性[17]。Fan Yanxiao等（2024）提出，Cynoglossum amabile中生物活性吡咯里西定生物碱的存在，如amabiline、ambelline、echinatine等，造成其具有显著的药用价值，并使得这一传统中药在民族医学中占据重要地位[18]。Huang Fang-Hua等（2023）强调，根据《药品注册管理办法》和《中药注册分类及申报资料要求》，对传统中药复方制剂（分类3.1和3.2）进行非临床安全性研究/毒理学研究，并提交市场批准申请时需提供相关数据，此研究进一步细化并明确了传统中药复方制剂毒理学研究的要求，从而造成了对中药注册申请的规范性和科学性产生影响[19]。Chen Yan-Yan等（2022）提出，通过整合剂量响应代谢组学策略，可以清晰地描绘出中药在不同剂量下的整体疗效与毒性，从而首次揭示中药剂量之谜，并促进中药现代化与国际化进程，拓宽代谢组学的应用范围[20]。 三、简要评述 当前中医药研究在疗效与安全性评价、肾病治疗、毒性评估等方面取得了显著进展。在疗效评价方面，山楂等中药在降脂方面展现出潜力，但需高质量研究以明确其疗效；毒理学研究强调循证医学理念融入实践，以改善风险评估决策。肾病治疗方面，中医药在多病种治疗中展现出抗病作用，如治疗高尿酸血症肾病和溃疡性结肠炎。毒性评估方面，创新方法如大数据与计算毒理学、网络毒理学等在风险识别和成分解析中发挥重要作用，为中药安全评价提供了新视角，但仍存在待解决的问题： 1. 疗效评价方法局限性 尽管中医药在临床治疗中显示出显著优势，但疗效评价方法的局限性仍然存在。现有研究在中药疗效评价上，多依赖于临床试验和临床观察，然而，这些方法往往缺乏严格的对照和标准化的评估体系，导致疗效结果的准确性和可靠性受到质疑。此外，中药复方成分复杂，其疗效机制尚不明确，使得单一指标难以全面反映中药的整体疗效。因此，亟需开发更为科学、系统、标准化的疗效评价方法，以提高中药疗效评价的准确性和可信度。 2. 毒理学研究范式转型挑战 毒理学研究在中医药领域的重要性不言而喻，然而，当前毒理学研究范式转型面临着诸多挑战。一方面，传统毒理学研究多依赖于动物实验，而动物模型与人类疾病存在差异，导致毒性预测的准确性受到限制。另一方面，随着科技进步，新型毒理学检测技术不断涌现，但决策工具缺失、评估方案不透明等问题依然存在，阻碍了毒理学研究范式的转型。因此，有必要将循证医学理念融入毒理学实践，以改善研究方法和风险评估决策，推动毒理学研究的创新与发展。 3. 安全性评价体系待完善 中药安全性评价是保障临床应用安全的关键环节。然而，当前中药安全性评价体系尚存在不足。一方面，中药成分复杂，其安全性评价需考虑多种因素，但目前评价方法多局限于单一指标，难以全面反映中药的安全性。另一方面，中药毒理学研究仍处于发展阶段，对部分中药的毒理学信息了解有限，导致临床用药存在安全隐患。因此，亟待完善中药安全性评价体系，加强对中药毒理学的研究，以保障中药临床应用的安全性和有效性。 四、研究趋势 当前中医药研究范式正经历由单一药效评价向全面疗效与安全性评价的转变，由经验用药向科学验证和循证医学发展的过渡。技术演进推动着毒理学检测技术的发展，方法创新如Q-markers的应用和毒理学研究的范式转型，理论突破如中药配伍毒理学和现代生物技术在中药安全性研究中的应用，均显现出研究的动态特征。研究从关注中药的降脂、肾病治疗和安全性评估等传统领域，发展到对中药毒理学、药效学和药代动力学的深入探讨，实现了从传统向现代的跨越。 其一，未来研究可致力于探索中医药疗效评价的新范式，通过结合多学科交叉研究和大数据分析，构建基于生物标志物的精准疗效评价体系，从而突破传统评价方法的局限性，实现中药疗效的客观、全面评估。其二，针对毒理学研究范式的转型挑战，未来研究应着重于发展基于循证医学理念的毒理学研究方法，整合新型毒理学检测技术与临床实际，构建透明、可追溯的毒理学评估方案，以提升毒性预测的准确性和研究范式的适应性。其三，为完善中药安全性评价体系，未来研究需深化中药毒理学研究，综合运用系统生物学、代谢组学等现代生物技术，全面解析中药的药效与毒效机制，从而构建科学、系统、全面的中药安全性评价模型，保障中药临床应用的安全性与有效性。综上所述，未来研究方向应着眼于突破现有研究瓶颈，推动中医药领域的理论创新与实践发展。 五、主要参考文献 [1] Zhou Xiaoli, Chen Chun, Gao Zheng, Qian Zhiyong, Miao Jun. 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