Glecirasib

就在近日（2024年08月31日），我国第一款KRAS G12C抑制剂——氟泽雷塞片终于陆续上市，目前公开定价为¥24900元/瓶（注：该价格仅供参考，具体以医院/药店定价为准），瞬间在病友群中引起巨大轰动！ 氟泽雷塞以一己之力，填补了我国在KRAS G12C靶向药领域的空白，为晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者带来了“一线生机”！ 一、氟泽雷塞：中国首款KRAS抑制剂，填补40年空白 ▲图源“stem cells journals”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 ①药名名称 氟泽雷塞片（Fulzerasib，GFH925，达伯特®、Dupert®）。 ②研发公司 信达生物。 ③上市时间 2024年8月21日。 ④适应症 适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 ⑤药物介绍 氟泽雷塞片（Fulzerasib，达伯特®、Dupert®，GFH925）是一款新型口服强效KRAS G12C抑制剂，通过共价且不可逆地修饰KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基，将KRAS G12C突变蛋白锁定在失活状态，从而诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞，最终达到抗癌目的。2024年08月21日，获得国家药品监督管理局批准上市。它是我国首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，填补了近40年来，我国在KRAS G12C靶向药领域的空白！ 二、非小细胞肺癌克星-氟泽雷塞，疾病控制率最高可达100% 根据Ⅱ期临床研究（NCT05005234）结果，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌， 疾病控制率（DCR）高达90.5% （83.7~95.2）， 客观缓解率（ORR）达到49.1% （39.7-58.6）。 氟泽雷塞联合西妥昔单抗的II期KROCUS临床研究（NCT05756153）显示，DCR和ORR都大幅提高，其中， 疾病控制率（DCR）高达100%，客观缓解率（ORR）也达到80.0%。 此外， 有1例幸运患者奇迹般地获得了完全缓解（CR） ，另有 71.4%的脑转移患者也达到了部分缓解（PR） 。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、多款抗癌新药让肺癌患者重拾希望，打破KRAS难成药魔咒 KRAS突变存在于肺癌、胰腺癌、结肠癌等癌种中，是史上最“臭名昭著”的靶点，它很少与其他驱动基因突变（如ALK、EGFR等）共存。因而，患者一旦化疗或者免疫疗法失败，几乎没有可用的靶向治疗方案。 不过欣慰的是，近年随着更新的靶向疗法的出现，我们终于有了用靶向药物治疗KRAS突变肺癌的新选择，打破了KRAS突变难成药的魔咒！既往接受化疗或免疫治疗失败的KRAS突变肺癌患者，也终于迎来了逆天改命的希望！ 1、Sotorasib ①药品名称 Sotorasib（Lumakras，索托拉西布，AMG510）。 ②作用靶点 KRAS G12C突变。 ③适应证 适用于成年KRAS G12C突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌的治疗。 ④药物介绍 Sotorasib是由安进公司研发的一款可特异性且不可逆地抑制KRAS G12C突变的小分子药物。其上市申请于2021年5月28日，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，它也是首个获批治疗KRAS突变的靶向药物！ 2、Krazati ①药品名称 Krazati（Adagrasib，MRTX849，阿达格拉西布）。 ②作用靶点 KRAS G12C突变。 ③适应证 既往接受过至少1种以上全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 ④药物介绍 Krazati是由百时美施贵宝公司研发的一款高选择性、强效的口服KRAS G12C 小分子抑制剂，2022年12月12日获美国FDA加速批准，作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合用于治疗晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌，它也成为了第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂！ 四、众多在研新药启动临床，KRAS患者曙光降至！ 除了已获批上市的氟泽雷塞、Sotorasib、Krazati外，中国近期开展了多项KRAS新药的临床研究，针对肺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈癌、食管癌等癌种！ 【JAB-21822】 ① 药品名称 ：JAB-21822。 ② 临床分期 ：Ⅱ期。 ③ 治疗线数 ：一线失败。 ④ 突变基因 ：KRAS、KRAS G12C。 ⑤ 适合人群 ：局部晚期或转移性KRAS/KRAS G12C突变非小细胞肺癌，既往未接受过系统治疗，或至少接受过1线标准治疗失败。 ⑥ 新药介绍 ：JAB-21822是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。 【D1553】 ① 药品名称 ：D1553。 ② 临床分期 ：Ⅱ期。 ③ 治疗线数 ：一线失败。 ④ 突变基因 ：KRAS、KRAS G12C。 ⑤ 适合人群 ：局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。 ⑥ 新药介绍 ：D-1553是一种具有生物活性的KRAS G12C口服抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态。 【HJ891】 ① 药品名称 ：HJ891胶囊+特瑞普利单抗。 ② 临床分期 ：Ⅱ期、Ⅲ期。 ③ 治疗线数 ：标准治疗失败。 ④ 突变基因 ：KRAS、KRAS G12C。 ⑤ 适合人群 ：一线标准治疗失败的KRAS G12C突变阳性的非鳞非小细胞肺癌患者。 【GEC255】 ① 药品名称 ：GEC255。 ② 临床分期 ：Ⅰ期。 ③ 治疗线数 ：标准治疗失败。 ④ 突变基因 ：KRAS G12C。 ⑤ 适合人群 ：KRAS G12C突变的经治肺癌患者。 ⑥ 新药介绍 ：GEC255是一种新型小分子药物，具有优异的KRAS G12C靶点结合能力、良好的药理学特性，在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 【GH21胶囊】 ① 药品名称 ：GH21胶囊。 ② 临床分期 ：Ⅰ期。 ③ 治疗线数 ：标准治疗失败。 ④ 突变基因 ：KRAS G12C、EGFR。 ⑤ 适合人群 ：EGFR或KRAS G12C基因突变阳性的肺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈癌、食管癌等患者。 ⑥ 新药介绍 ：GH21是小分子SHP2抑制剂，具有极强的生物活性，且对多种SHP2点突变体有效。 五、小编寄语 历经40余载的研发，我国终于迎来了首个KRAS G12C抑制剂——氟泽雷塞的上市，并在不到一个月的时间内，完成了从获批到正式上市的流程，氟泽雷塞的问世成功打破了欧美对KRAS靶向药领域的垄断,中国KRAS突变患者终于迎来了“救命药”！ 更加欣慰的是，我国还有多款新药的临床研发正在如火如荼地进行中，矛头直指多款难治性KRAS突变实体瘤，如肺癌、结直肠癌、胰腺癌等！小编也期望未来能有更多的癌症新药获批上市，并逐步纳入医保范畴，让更多晚期无药可用的患者拥有更多的希望与选择！ 好消息是，目前我国多项KRAS新药的临床试验，正在进行中，针对多款实体瘤，对此感兴趣的病友可将治疗经历、近期病理检查或影像学检查结果等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 六、参考资料 [1]Gregorc V,et al.KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC[J]. 2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8511 [2]https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240821175034132.html [3]https://www.100pei.com/19302.html 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

First in Class类新药开发绝非易事，内外部的经验皆可借鉴。【First in Class类新药开发系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司First in Class类新药开发提供经验和思考。 SHP2抑制剂曾是制药行业研发最热门的药物之一，但随着罗氏、艾伯维、赛诺菲等跨国药企纷纷终止此前该类别新药合作开发协议，SHP2抑制剂开发的热情开始急剧退却。SHP2靶点新药开发前景显得晦暗不明。 基因泰克/Relay 今年7月，罗氏旗下的基因泰克公司终止与RelayTherapeutics公司的SHP2抑制剂RLY-1971(又称migoprotafib，GDC-1971)合作协议，在向该项目合作投入超过1.2亿美元后，将权利归还给后者。 基因泰克与Relay Therapeutics公司于2020年12月签订了获得后者的SHP2抑制剂RLY-1971许可协议。根据协议条款，Relay Therapeutics公司从基因泰克公司获得总计1.218亿美元的对价，其中包括7500万美元的预付款、4500万美元的里程碑付款以及某些研发成本的补偿。Relay还将有资格获得高达6.95亿美元的额外开发、商业化和销售里程碑付款，以及全球净销售额的特许权使用费。 这笔交易反映出基因泰克当时对SHP2抑制剂与其开发的KRASG12C抑制剂GDC-6036联合使用前景的信心。 基因泰克在四项Ⅰ期临床试验中测试了GDC-1971，其中三项目前正在招募中。正在进行的试验评估SHP2抑制剂对晚期实体瘤患者（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）的效果。根据情况，基因泰克将GDC-1971与Erbitux（西妥昔单抗）、Tagrisso（奥希替尼）、Tecentriq（阿特珠单抗）及其KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。 几年之后，基因泰克却决定选择无理由终止协议，让充满雄心的研究计划戛然而止。 不过这仅仅是一系列SHP2终止交易的最新案例。 赛诺菲/Revolution 赛诺菲于2022年12月已取消了与Revolution Medicines的合作协议，从而开始了SHP2抑制剂撤离。 2018年7月，赛诺菲和Revolution Medicines宣布建立全球独家合作伙伴关系，开发和商业化基于细胞酶SHP2生物学的靶向疗法，用于治疗非小细胞肺癌和携带某些突变的其他类型癌症。此次合作以Revolution Medicines的精准肿瘤学发现和该公司领先的SHP2小分子抑制剂RMC-4630的临床前开发为基础。Revolution Medicines将继续领导研究和早期临床开发，而赛诺菲则领导该项目的后期开发活动。 根据协议条款，Revolution Medicines获得5000万美元的预付款，而赛诺菲将承担SHP2项目的研发费用。Revolution Medicines还可能获得超过5亿美元的开发和监管里程碑付款。 Revolution Medicines和赛诺菲已开始测试RMC-4630对多种癌症的疗效，包括与安进的KRAS抑制剂Lumakras（索托拉西布）联合使用，对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期试验。 赛诺菲和Revolution Medicines的合作仅仅维持了四年就被终止。赛诺菲对于终止该笔交易除了关于研发管线审查和重新确定优先顺序的类似措辞外，几乎没有透露任何细节。 艾伯维/加科思 2023年7月，加科思宣布终止与艾伯维关于SHP2抑制剂（包括实体瘤药物JAB-3312）的全球开发和商业化的一项交易。该交易的财务细节在2020年6月最初签署时并未披露，艾伯维获得了开发加科思SHP2产品组合（JAB-3068和JAB-3312）的独家许可。加科思保留了在中国大陆、香港和澳门开发该项目的选择权。 该笔交易终止时JAB-3312正在进行全球Ⅱa期试验。加科思仍致力于继续推动该项目开发，包括将JAB-3312与该公司的KRASG12C抑制剂glecirasib联合。目前该组合在中国治疗初治KRAS p.G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者已进入Ⅲ期临床试验阶段。不过加科思近日已决终止JAB-3068的I期临床开发。 在8月30日，加科思与艾力斯就KRAS G12C抑制剂glecirasib (JAB-21822）及SHP2变构抑制剂JAB-3312在中国大陆、台湾、香港及澳门地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。 百时美施贵宝/BridgeBio 2022年5月，BridgeBio Pharma宣布与百时美施贵宝达成独家许可，开发和商业化SHP2抑制剂BBP-398。根据协议条款，BridgeBio Pharma将获得9000万美元的预付款、高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及低至中十几美元的分级特许权使用费。BridgeBio将继续领导其正在进行的I期单药治疗和联合治疗试验。 今年年初，百时美施贵宝已悄然终止了与BridgeBio Pharma的合作协议。 SHP2探索仍在坚持 不可否认的是，多笔SHP2抑制剂终止交易是大型制药公司对SHP2兴趣减弱的体现。 SHP2抑制剂的前景主要集中在其对调节RAS-MAPK激酶通路的能力上，而SHP2抑制剂和KRAS抑制剂联合使用是临床研究的主要策略。 尽管药效学证据表明SHP2抑制剂在 KRAS G12C和表皮生长因子受体扩增肿瘤的临床前异种移植模型中具有单药疗效，但肿瘤仍未缩小。然而，首批进入临床的SHP2变构抑制剂RMC-4630和TNO155的疗效数据显示，这种作用机制本身作为抗肿瘤药物效果并不理想。而且人类临床数据证实了SHP2在大多数肿瘤类型中作为信号整合节点而非驱动致癌基因的生物学作用。 此外，KRAS抑制剂上市后在临床数据和市场表现上不如预期，也不得不让SHP2抑制剂参与者重新审视该新靶点的未来前景。 尽管已有多家跨国药企从SHP2撤离，但仍一些公司仍保持信心正在该领域新药开发。如默沙东于2021年1月与Taiho和Astex达成了合作协议获得了MK-0472，诺华开发的TNO155，目前都处于临床早期阶段。此外一些规模较小的公司也仍在竞争中。 SHP2抑制剂联合治疗也在探索不同的研究策略，除与不同靶向疗法联合应用外，还在与各种免疫疗法联合研究中。 随着对肿瘤生物学和发病机制，以及对肿瘤及其微环境了解日益加深，期望SHP2抑制剂新药研发前景日益明朗。 图片来源Doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0383 注：本文已刊载于9月2日《医药经济报》（有删改 “新药前沿”格言 在当前环境下，新药研发不应仅仅满足证明其疗效和安全性，而更应该证明创新比现有疗法的优势。 往期推荐 01 First in Class心衰靶点RXFP1诺华、BMS失利后，礼来、AZ继续前行 02 让癌细胞分裂时“毙命”，KIF18A靶点启航 03 IPF也疯狂：新药开发“三剑客”突围 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！