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日本研发的药物，总是更受国内仿制药企业关注，中日两国种族差异小，仿制药大部分只需要进行一个桥接试验即可，需要进行大临床的可能性非常小。 由此可以发现，但凡日本有新药在国内上市，就必定有国内企业争相仿制。 2024年6月，大冢制药的布瑞哌唑片在国内获批上市，不到一年，国内仿制申请就已达三十多家，一年后首仿就出现了。 2025年4月，日本兴和制药的佩玛贝特片在国内获批上市，一个月后，提交仿制申请企业已达5家。 日本的“神药”很多，有一些就算需要做大临床，依旧挡不住国内仿制的热情。 注射用甲磺酸萘莫司他就是其中之一，截至目前申请Ⅲ期临床的企业已达7家，6家的临床申请已获批准。 注射用甲磺酸萘莫司他，于1989年在日本获批，原研日医工株式会社，原研未在国内上市，也未获FDA和EMA批准，原研仅在日本、韩国上市。 其在日本的适应症非常广，用于弥散性血管内凝血（DIC）的预防与治疗、胰腺炎急性症状的改善及血液体外循环时的抗凝。 图：萘莫司他日本说明书 萘莫司他甚至称可以用于新冠肺炎治疗，2020年3月据海外媒体报道，东京大学医学研究所的井上纯一郎教授等人发表声明称：主要用于治疗急性胰腺炎的药物“萘莫司他”有防止新型冠状病毒进入人体细胞的效果。 这一说法太过惊世骇俗，引发了全球关注，2020年苏黎世大学和横滨市立大学真的对这一适应症做了临床试验： 图源：摩熵医药 虽然最后未出结果，治疗新冠肺炎这一适应症未被列入，但萘莫司他就此真被传成了日本“神药”。 2020年，江苏杜瑞在国内获批了注射用甲磺酸萘莫司他，首仿上市，用于预防血液体外循环时灌流血液凝固(血液透析及血浆置换)，目前是江苏杜瑞独家品种，国内主要是肾科透析时使用。 萘莫司他2022年被纳入医保目录，2023年执行之后销售额就开始增涨，2024年突破3亿，2025年预计能达5亿。 图源：摩熵医药 这是目前江苏杜瑞已上市的唯一品种，且适应症只局限于肾科，就已达到这样的销售额。 何况萘莫司他在日本适应范围更广的急性胰腺炎治疗还尚未获批，那是更广阔的市场。 急性胰腺炎是最常见的胃肠道住院原因之一。全球急性胰腺炎的年发病率为每10万人年33-74 例（95%CI 23.33-48.81），每10万人年导致1-60例死亡（95% 置信区间 0.85-1.58），且随着人民生活水平提升，发病率也在增长。 国内急性胰腺炎治疗用的生长抑素、奥曲肽这类药物，在被集采前年销售额都是超20亿的存在。 这种销售额势如破竹的品种势必被其他企业注意到，截至目前共有6家企业批准了临床，5家是2025年批准，进度最快的沐源生物Ⅲ期临床正在招募中。 图源：摩熵医药 不过这一品种临床难度应当不低，山东百诺2018年登记的一项III期试验，2020年暂停至今未有继续。 照目前情况看，短时间内，江苏杜瑞仍能保持独家市场，但危机已然浮现。 那么再看向江苏杜瑞的后续产品布局，进度最快的托拉塞米片和注射液上市申请已获受理，正在审评状态，主要用于因充血性心衰引起的水肿，口服剂型还可以用于治疗高血压。 江苏杜瑞早在2013年和2015年就曾提交过这两者的上市申请，最终以失败告终，此次为二次申报。 目前托拉塞米这两个剂型的市场规模都在一亿左右，但市面上已有多家企业上市，市场相对稳固，目测江苏杜瑞该品种上市能与现有萘莫司他形成市场协同作用，但总体竞争能力有限。 图源：摩熵医药 另一个进度靠前的品种是他替瑞林片，主要用于改善由脊髓小脑功能障碍引起的共济失调（肌肉运动障碍）症状。这个品种国内还暂无上市，江苏杜瑞冲击国内首仿，目前处于Ⅲ期临床阶段，属于国内最前列。 剩下几个品种都是很早之前的进度，目前基本均处于停滞状态。 危机已然浮现，江苏杜瑞还需抓紧时间了。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

丝氨酸蛋白酶在IBD中的作用 丝氨酸蛋白酶是一类催化中心含有丝氨酸残基的蛋白水解酶，通过保守的催化三联体（His-Asp-Ser）特异性切割肽键。它们在消化、凝血、免疫和上皮屏障维持等生理过程中发挥关键作用。在炎症性肠病（IBD）患者中，宿主来源的丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶NE）的表达和酶活性显著升高，这种异常的蛋白水解活性通过多种机制促进IBD发展。 丝氨酸蛋白酶对肠道屏障的影响 肠道屏障由物理屏障（肠上皮细胞及紧密连接蛋白如occludin、claudin，黏附连接蛋白如E-cadherin）和化学屏障（杯状细胞分泌的黏蛋白MUC2形成的黏液层）构成。在IBD的炎症环境下，过量的丝氨酸蛋白酶会破坏这一屏障。例如，胰蛋白酶可降解MUC2，破坏黏液层结构，并切割E-cadherin，增加肠道通透性。糜蛋白酶则通过重新分布紧密连接蛋白ZO-1和occludin来增强上皮通透性。肠细胞衍生的弹性蛋白酶2A（ELA2A）通过降解occludin和E-cadherin直接损害上皮屏障完整性。中性粒细胞浸润释放的大量NE能降解细胞外基质成分（如胶原蛋白、层粘连蛋白）和连接蛋白，加剧组织破坏。值得注意的是，丝氨酸蛋白酶也具有保护作用，如组织型纤溶酶原激活物（tPA）通过激活抗炎细胞因子TGF-β促进黏膜修复，凝血酶可降解微生物生物膜蛋白以维持黏膜稳态。 丝氨酸蛋白酶激活PARs 丝氨酸蛋白酶通过激活蛋白酶活化受体（PARs，包括PAR1-4）参与复杂的细胞信号转导，在IBD发病中起关键作用。凝血酶活性在IBD炎症黏膜中显著升高，主要通过激活PAR1驱动紧密连接蛋白降解、细菌易位和上皮细胞凋亡。中性粒细胞衍生的NE和蛋白酶3（PR3）可激活肠上皮细胞基底侧的PAR1和PAR2，导致肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，破坏紧密连接，并放大中性粒细胞跨上皮迁移。组织蛋白酶G（CatG）通过激活PAR4增加上皮通透性。胰蛋白酶能激活PAR1、PAR2和PAR4诱导肠道炎症。肥大细胞类胰蛋白酶通过PAR2激活Akt/mTOR信号通路促进肠道纤维化。有趣的是，PAR2在急性炎症中促炎，但在慢性结肠炎模型中却表现出抗炎和促进上皮伤口愈合的保护作用，体现了其作用的复杂性。PAR3在IBD中的作用尚不明确。 丝氨酸蛋白酶调控炎症信号网络中的细胞因子 丝氨酸蛋白酶对细胞因子网络的调控不仅限于PAR途径。NE和CatG可通过蛋白水解切割将IL-33转化为高活性形式，从而超活化Th2炎症信号通路。在溃疡性结肠炎（UC）患者富含中性粒细胞的固有层微环境中，弹性蛋白酶和PR3能直接切割pro-IL-1β使其成熟，不依赖于NLRP3炎症小体，从而促进肠道炎症。CatG还能通过蛋白水解增强中性粒细胞趋化因子CXCL5的活性。纤溶酶可通过激活基质金属蛋白酶9（MMP9）促进结肠炎进展。另一方面，炎症细胞因子（如IL-4, IL-13）可通过STAT6信号通路下调膜锚定丝氨酸蛋白酶（如matriptase）的表达，削弱其屏障保护功能。颗粒酶M（GrzM）在UC炎症组织中表达升高，在实验模型中能抑制过度中性粒细胞浸润，保护肠上皮完整性。 肠道菌群衍生的丝氨酸蛋白酶在IBD中的作用 健康个体中，菌群（如拟杆菌、梭菌、链球菌）产生的丝氨酸蛋白酶有助于维持肠道稳态。IBD患者的肠道菌群失调改变了细菌蛋白酶谱，导致肠道丝氨酸蛋白酶活性升高。例如，肠杆菌科细菌分泌的丝氨酸蛋白酶自转运体是重要的毒力因子。空肠弯曲菌分泌的丝氨酸蛋白酶HtrA可切割E-cadherin和紧密连接成分，破坏肠道屏障，并为非侵入性共生菌的易位打开通道。一些细菌蛋白酶还能降解宿主细胞外基质成分。重要的是，微生物和宿主丝氨酸蛋白酶在底物水平存在重叠（如均靶向连接蛋白），微生物蛋白酶（如脆弱拟杆菌丝氨酸蛋白酶1）可通过激活上皮细胞PAR2触发炎症反应，进而招募富含丝氨酸蛋白酶的中性粒细胞，形成复杂的相互作用网络。某些细菌也能产生丝氨酸蛋白酶抑制剂来抑制宿主蛋白酶活性，起到保护性调节作用。 丝氨酸蛋白酶抑制剂在IBD中的作用 丝氨酸蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶的关键负调控因子，主要包括serpin超家族、Kazal型和WFDC型抑制剂家族。 Serpin家族 SerpinA1（α1-抗胰蛋白酶, AAT）在IBD患者肠道组织中表达上调，给予AAT可通过减少细胞因子（如IL-1β, IL-6）产生和炎症浸润来缓解实验性结肠炎。SerpinA3（小鼠同源物为SerpinA3n）在炎症消退期表达增加，通过抑制弹性蛋白酶活性促进炎症消退，但在严重炎症时，其与NE的平衡被打破。有研究报道层粘连蛋白β3（LAMB3）可通过整合素α3β1/FAK通路促进SerpinA3表达，进而增加促炎细胞因子产生。SerpinA4（kallistatin）在活动性IBD患者血浆和组织中表达降低，但在粪便中升高。SerpinE1（纤溶酶原激活物抑制剂-1, PAI-1）在IBD中表达升高，可通过激活NF-κB信号通路上调中性粒细胞趋化因子，加剧肠道炎症。 Kazal型（胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂）家族 丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型4（SPINK4）在肠道杯状细胞中表达，在IBD患者和结肠炎模型肠道中动态变化。SPINK4通过其Kazal样结构域结合表皮生长因子受体（EGFR），激活EGFR通路，进而上调Wnt/β-catenin信号并抑制Hippo通路，促进杯状细胞再生和黏液层恢复。其在疾病活动期表达降低，缓解期表达增加。间充质基质细胞来源的PGE2可通过上调前列腺素E受体4信号通路，增强组蛋白去乙酰化酶（HDAC4, HDAC5, HDAC7）活性，从而增加SPINK4的表达和释放。 WFDC家族 该家族代表成员包括elafin和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）。Elafin主要由上皮细胞分泌，能抑制NE和PR3活性。在结肠炎模型中，过表达elafin或敲除NE/PR3基因可缓解结肠炎，其保护作用与抑制弹性酶/PR3活性以及调节NF-κB活化、细胞因子和趋化因子产生有关。Elafin还能通过抑制组织蛋白酶S活性抑制PAR2信号，发挥抗纤维化作用。WFDC2可通过抑制MMP12和MMP13活性维持上皮屏障完整性。关于elafin在IBD患者中的表达报道不一，可能存在疾病类型（UC vs CD）、活动性、部位和人群的异质性。SLPI能抑制NE和CatG，并抑制NF-κB信号调节单核/巨噬细胞功能。在UC炎症黏膜和实验性结肠炎模型中SLPI表达上调，缺乏SLPI会损害结肠炎恢复。SLPI在CD中的表达也存在部位特异性差异。 丝氨酸蛋白酶/抑制剂调控网络在IBD中的诊断和治疗意义 在诊断方面，粪便NE、糜蛋白酶、血浆弹性蛋白酶、血清elafin、血清二肽基肽酶-4（DPP-4）、尿液NE/elafin比值、PR3-抗中性粒细胞胞质抗体（PR3-ANCA）等作为潜在生物标志物被探索。颗粒酶B（GZMB）正电子发射断层扫描（PET）成像和基于糜蛋白酶的双锁化学发光探针等分子成像技术为无创监测提供了新策略。 在治疗方面，临床前研究显示，丝氨酸蛋白酶抑制剂（如AAT、elafin、SPINK4）或合成抑制剂（如达比加群、甲磺酸萘莫司他、UAMC-00050）可缓解实验性结肠炎。工程益生菌（如乳酸乳球菌、干酪乳杆菌）局部递送elafin显示出治疗潜力。NE可降解英夫利昔单抗等生物制剂，提示丝氨酸蛋白酶抑制剂与生物制剂联用的可能性。少数抑制剂（如尿胰蛋白酶抑制剂、卡莫司他甲磺酸盐、APC-2059）已进入早期临床研究，显示出一定的安全性和临床改善。然而，靶向丝氨酸蛋白酶网络仍面临挑战，如靶点特异性（催化位点保守）、药物递送和稳定性（口服降解、炎症微环境影响）、以及人类肠道微环境的复杂性。未来需要开发高选择性抑制剂，利用工程益生菌、纳米技术等创新递送策略，并在类器官等更接近人类的系统中验证，以推动其临床转化。 结论 丝氨酸蛋白酶-抑制剂网络在IBD发病机制中起着核心作用，影响黏膜稳态、免疫应答和屏障功能。尽管临床前研究显示了其诊断和治疗潜力，但临床转化仍面临挑战。未来需要致力于开发高选择性抑制剂，在人类相关系统中验证机制和候选药物，探索联合疗法，并推进有前景的生物标志物的临床验证，以期最终为IBD患者带来临床获益。