Relugolix

最近闲来无事，做了一项医学立项调研——非命题作文，以飨读者。 痛经（原发性痛经）   创新中药穴位贴敷治疗药物研发立项医学报告 目录 一、执行摘要 二、疾病概述 三、流行病学     3.1 全球流行病学     3.2 中国流行病学     3.3 疾病负担 四、目前治疗手段     4.1 药物治疗     4.2 非药物治疗     4.3 手术治疗     4.4 治疗指南推荐 五、未满足的临床需求 六、疾病信号通路     6.1 核心发病机制     6.2 信号通路图     6.3 潜在治疗靶点 七、中医药治疗理论     7.1 中医病因病机     7.2 辨证分型与治则     7.3 穴位贴敷治疗的理论基础     7.4 穴位与用药规律     7.5 临床循证证据 八、临床试验特点     8.1 主要研究设计     8.2 核心评价指标     8.3 关键方案参数 九、研发策略建议 十、参考文献  一、执行摘要 痛经（Dysmenorrhea）是女性月经期最常见的妇科症状之一，全球育龄女性患病率高达50%-91%，其中重度痛经约15%-29%。中国育龄女性总体患病率约56%-60%，15-25岁青少年群体高达79%。该疾病导致显著的缺课/缺勤、生活质量下降及心理健康损害，被WHO列为重要公共卫生问题。 目前治疗以NSAIDs和激素避孕药为主，但约18%患者NSAIDs无效，且存在胃肠道不良反应和长期用药依从性问题。中医药穴位贴敷疗法凭借"内病外治"理论，通过穴位刺激与透皮给药双重机制起效，具有副作用小、操作简便、远期疗效优于单纯西药的显著优势，尤其适合实证（寒凝、气滞、血瘀）型痛经。临床研究证实其总有效率可达90%以上，PGF₂α/PGE₂比值显著下降，多项RCT支持其安全有效。 本项目拟开发一种创新中药穴位贴敷新药，锁定寒凝血瘀型原发性痛经适应症，目标填补目前市场缺乏标准化、高质量中药外用制剂的空白，具有良好的临床价值和市场前景。  二、疾病概述2.1 定义与分类 痛经是指在行经前后或月经期出现下腹部痉挛性疼痛、坠胀，伴有腰酸或其他不适，严重者可影响生活和工作质量。根据病因分为： （1）原发性痛经（Primary Dysmenorrhea, PD）：无盆腔器质性病变，多见于初潮后1-2年的青春期女性，占痛经总数的70%以上。主要与月经期子宫内膜前列腺素（尤其是PGF₂α）过度分泌有关。 （2）继发性痛经（Secondary Dysmenorrhea）：由盆腔器质性疾病引起，如子宫内膜异位症（占65%以上）、子宫腺肌病、盆腔炎性疾病等。多见于30岁以上经产妇。 ICD-10编码：原发性痛经 N94.4；继发性痛经 N94.5。2.2 临床表现 • 下腹部痉挛性疼痛，可放射至腰骶部及大腿内侧 • 常伴恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力等全身症状 • 原发性痛经多始于月经来潮前数小时或来潮时，持续48-72小时 • 疼痛VAS评分常达4-8分，重度者可>8分  三、流行病学3.1 全球流行病学 根据2024年发表的一项覆盖70个国家、纳入约20万例样本的系统评价与Meta分析，全球育龄女性痛经患病率为50%-91%（汇总患病率约71%），其中重度痛经约15%-29%。患病率因地域、年龄、人群差异而不同： 地区/人群 患病率 重度痛经比例 数据来源 全球（70国荟萃） 71%（50%-91%） 15%-29% Pain, 2024 WHO GBD 2024（15-19岁） 67.8% 23% GBD 2024 北欧/西欧 55%-72% 10%-20% Cochrane Review 中东 65%-85% 20%-30% BMC Womens Health 日本 46%-54% 15% J Obstet Gynaecol Res 美国 45%-90% 14%-25% ACOG  3.2 中国流行病学 中国育龄女性痛经患病率因调查方法和人群不同而有所差异，综合多项研究数据总结如下： 研究/来源 人群 样本量 患病率 说明 全国月经生理常数协作组（1980） 全国妇女 71,746 33.2% 重度13.6% 中国妇幼健康研究（2024） 15-49岁育龄女性 23,000+ 总体60.2%；15-25岁79.4% 中重度36.8% 中国妇产科临床杂志（2023） 全国女性 — 56.2% 原发性占70%以上 北京协和医院（2025） 初中女生 多中心 52.3% — 北京协和医院（2025） 高中女生 多中心 74.6% — 湖南横断面（2020） 女大学生 4,606 41.7% — 中华妇幼临床医学杂志 13-25岁青春期 — 68.3% — 关键流行病学特征：① 青少年患病率显著高于整体育龄女性，呈年轻化趋势；② 学业压力与痛经严重度存在显著正相关；③ 初潮年龄<12岁者顽固性痛经风险比达2.31；④ 家族聚集性明显，母亲有痛经史者风险增加OR=2.55（95%CI: 2.24-2.92）。3.3 就诊率与疾病负担 指标 数据 来源 青少年主动就医率 28.6%（中国）vs 45%（欧美） 协和2025 年均缺课天数 6.4天/人 教育部2025 高三模拟考缺考率 17.8% 教育部2025 痛经组PHQ-9抑郁评分 较对照组高7.2分 协和2025 青少年贫血率（月失血>80ml） 18.7%（Hb<110g/L） 协和2025 内异症诊断平均延迟 6.4年 ACOG 美国年经济损失 约20亿美元 JPR 2024 荷兰人均年生产力损失 1.3天（缺勤）+8.9天（生产性减损） BMJ Open  3.4 继发性痛经——子宫内膜异位症 指标 数据 育龄女性内异症患病率 10%-15% 以痛经为首发症状比例 72% 内异症中痛经发生率 87.6% 中国患者估计数 289万（GBD 2021）；另估3000万-4500万 年龄标准化患病率 416.65/10万 子宫腺肌病患者痛经发生率 91.3%，VAS平均7.2分 未及时干预不孕率 40%-50% 四、目前治疗手段4.1 药物治疗（一线） （1）非甾体抗炎药（NSAIDs）——一线基石 通过抑制COX-1/COX-2酶，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，减少PGF₂α和PGE₂生成。需在月经来潮前1-2天或来潮即刻开始用药，持续2-3天。 药物 剂量 特点 布洛芬（Ibuprofen） 400-600mg q4-6h 或 800mg q8h（最大2,400mg/日） 首选，安全性最佳 萘普生（Naproxen） 首剂500mg，后250mg q6-8h 半衰期长，适合持续镇痛 甲芬那酸（Mefenamic acid） 首剂500mg，后250mg q6h 兼具PG合成抑制和受体拮抗 双氯芬酸（Diclofenac） 50mg tid 胃肠道不良反应较大 塞来昔布（Celecoxib） 200mg bid COX-2选择性，胃肠道安全性更优 局限性：约18%患者NSAID治疗无效；仅阻断新的PG合成，对已生成的PG无效；长期使用可致胃肠道溃疡、肾功能损害；不适用于备孕或有胃肠疾病患者。 （2）激素避孕药——同等一线 通过抑制排卵、减少子宫内膜增生、降低经期PG释放发挥镇痛作用。 类别 代表药物/方式 特点 复方口服避孕药（COCs） 炔雌醇+孕激素复合制剂 雌激素<35μg与>35μg症状缓解相似 左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS） 曼月乐 60%→29%痛经减少（36个月） 依托孕烯植入剂（Nexplanon） 皮下植入 约68%痛经减少（6个月） 醋酸甲羟孕酮注射剂（Depo-Provera） 肌注，每3月一次 约58%减少，注意骨质流失风险 纯孕激素口服药 炔诺酮0.35mg/屈螺酮4mg 适用于雌激素禁忌者 禁忌症：高血压、卒中/DVT/PE病史、缺血性心脏病、凝血障碍、乳腺癌、肝病、偏头痛伴先兆、吸烟+年龄>35岁。 局限性：不适合备孕女性；依从性差；系统吸收副作用（体重增加、情绪波动等）。4.2 二线药物及非药物治疗 （1）对乙酰氨基酚：325-650mg q4-6h，中枢镇痛，外周抗炎作用弱，疗效弱于NSAIDs。 （2）GnRH类似物（Relugolix/Elagolix）：适用于难治性痛经和子宫内膜异位症，但长期使用可致骨质流失、潮热等低雌激素症状。 （3）物理疗法：局部热敷（一级证据）、规律运动（8-12周显著降低疼痛）、TENS（证据中等）。 （4）替代医学：针灸（证据中等）、膳食补充剂（姜、茴香、维生素E/B1/镁/锌、鱼油，证据有限）。 （5）手术疗法（难治性）：子宫内膜消融术、骶前神经切除术、腹腔镜子宫骶神经消融术（LUNA）。4.3 治疗指南推荐总结（2024） • 一线：NSAIDs（布洛芬首选）± 激素避孕药 • 启动治疗前应至少规律用药3个月经周期再评估疗效 • 鼓励NSAIDs+激素+非药物多模式联合治疗 • 重度痛经是慢性疼痛综合征发生的危险因素，早期充分治疗可预防中枢敏化  五、未满足的临床需求 尽管痛经患病率极高，但当前临床管理仍存在多重"未被满足的需求"，为创新药物研发提供了重要机遇：5.1 药物治疗缺口 ① NSAIDs抵抗：约18%患者对NSAIDs不敏感，且仅阻断新PG合成而对已生成的PG无效。 ② 激素治疗限制：备孕女性、有雌激素禁忌症（卒中/VTE/偏头痛等）者无法使用激素类药物。 ③ 长期用药安全性担忧：NSAIDs的胃肠道/肾毒性、激素药的系统性副作用影响依从性。 ④ 缺少高质量的外用制剂：目前市场缺乏经皮、局部、标准化的中药外用制剂治疗痛经。5.2 诊疗体系缺口 ① 高患病-低就诊：中国青少年就诊率仅28.6%，远低于欧美，多数女性靠"忍"度过。 ② 疼痛常态化误解：社会文化将痛经视为"正常现象"，导致就医意识薄弱。 ③ 诊断延迟：内异症从症状到确诊平均延误6.4年，错过最佳干预窗口。 ④ 缺乏个体化治疗方案：临床以"试错法"为主，缺少基于生物标志物或中医辨证的精准方案。5.3 未满足需求→创新药物机会 未满足需求 创新机会 本项目优势 NSAIDs抵抗/不耐受 非COX通路的外用镇痛药物 穴位贴敷透皮吸收，不依赖PG合成通路 激素禁忌症人群 非激素类药物 纯中药组分，无激素依赖 长期用药安全性 局部外用，避免系统暴露 经皮局部给药，肝肾代谢负担低 依从性差 简便易用的剂型 贴敷8h/日，月经期使用2-3天 缺少中药外用标准制剂 标准化、高质量中药新药 固定处方、标准化提取物、GMP生产 缺少多靶点综合干预 同时兼顾疼痛与伴随症状 穴位+药物双重作用，调节PG平衡+炎症因子+内分泌 六、疾病信号通路6.1 核心发病机制 原发性痛经的核心病理机制为月经期子宫内膜前列腺素（Prostaglandins, PGs）过度释放。黄体期末孕酮撤退启动级联反应，导致COX-2表达上调、PGF₂α/PGE₂失衡，引发子宫平滑肌痉挛性收缩和螺旋小动脉缺血，最终产生疼痛。6.2 信号通路图 以下为原发性痛经的关键分子信号通路（NF-κB/COX-2/PG核心轴）： ═══════════════════════════════════════════════════════════════════════════                     原发性痛经（Primary Dysmenorrhea）                         核心分子信号通路 ═══════════════════════════════════════════════════════════════════════════ 黄体期末孕酮急剧撤退（Progesterone Withdrawal）                          │                          ▼               ┌──────────────────────┐               │     NF-κB 激活       │               │  （核转录因子-κB）    │               └──────────┬───────────┘                          │           ┌──────────────┼──────────────┐           │              │              │           ▼              ▼              ▼     COX-2 上调     NLRP3 炎症小体   促炎细胞因子    (诱导型环氧合酶)    激活         IL-1β, IL-6,           │         Caspase-1      TNF-α, IL-18           │              │              │           ▼              ▼              │    花生四烯酸 → PGF₂α   IL-1β成熟体 ←──┘         & PGE₂            │              │           │               └──────┬───────┘           │                      │           ▼                      ▼   ┌─────────────────────────────────────────┐   │  PGF₂α ↑↑↑   →   子宫平滑肌强烈收缩    │   │  PGE₂  ↑     →   痛觉敏化               │   │  PGF₂α/PGE₂  比值失衡                    │   └──────────────────┬──────────────────────┘                      │                      ▼   ┌─────────────────────────────────────────┐   │  子宫螺旋小动脉收缩 → 子宫内膜缺血     │   │  → 无氧代谢产物堆积 → 氧化应激          │   │  → MDA↑, ROS↑, SOD↓, GSH-Px↓            │   └──────────────────┬──────────────────────┘                      │                      ▼   ┌─────────────────────────────────────────┐   │         ★  疼  痛  ★                    │   │   下腹部痉挛性疼痛 + 腰骶部放射          │   │   恶心/呕吐/腹泻（PGF₂α全身效应）        │   └─────────────────────────────────────────┘ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─  辅助通路  ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ① 催产素（Oxytocin）→ 刺激PGF₂α产生和COX-2表达   ② 血管加压素（AVP）→ V1a受体 → 子宫血管收缩   ③ 白三烯（Leukotrienes）→ 增强子宫收缩和炎症   ④ SP1/Hsp90ab1 → COX-2 转录调控（新发现通路）   ⑤ 中枢敏化（Central Sensitization）→ 慢性疼痛转化 ═══════════════════════════════════════════════════════════════════════════6.3 潜在治疗靶点总结 治疗靶点 作用机制 代表性干预 COX-1/COX-2 抑制PG合成 NSAIDs（布洛芬、萘普生） COX-2选择性 选择性抑制诱导型COX-2 塞来昔布、天然产物（姜黄素） NF-κB通路 抑制COX-2和炎症因子转录 植物提取物（紫菀、芍药花粉） NLRP3炎症小体 减少IL-1β/IL-18成熟 MCC950（实验阶段） Hsp90/SP1/COX-2轴 抑制COX-2转录调控 DHEA（脱氢表雄酮） 催产素信号 抑制排卵/OT释放 口服避孕药 PGF₂α受体（FP受体） 直接拮抗子宫收缩 FP受体拮抗剂（在研） 中枢敏化通路 调控CNS痛觉处理 CBT、正念（实验阶段） 多靶点综合（TCM） 平衡PG+抗炎+调节免疫 穴位贴敷（本项目） 七、中医药治疗理论7.1 中医病因病机 原发性痛经在中医学中称"痛经"或"经行腹痛"，《金匮要略·妇人杂病脉症并治》最早记载。病机总纲为"不通则痛"与"不荣则痛"： （1）不通则痛（实证，占80%以上）：气滞血瘀、寒凝血瘀、湿热瘀结，阻碍气血运行。 （2）不荣则痛（虚证）：气血虚弱、肝肾不足，胞宫失于濡养。 经典文献 核心观点 《金匮要略》 血瘀为发病主要病因；"经水不利，少腹满痛" 《诸病源候论》 经期气血不足，寒邪侵入，寒凝血瘀 《妇人大全良方》 寒气客于血室，血凝不行 《傅青主女科》 涉及肝、肾、脾三脏；"经欲行而肝不应，则拂其气而痛生" 《医宗金鉴》 经前痛为气血凝滞，经后痛为气血虚弱 病位：冲任、胞宫；以气血变化为中心，气滞、血瘀、寒湿为主要病理因素。 现代医家发展：夏桂成强调肾虚血瘀，郭志强重脾肾阳虚，付宏伟倡"恶血归肝"理论。7.2 辨证分型与治则 证型 核心病机 治法 代表方 寒凝血瘀型/寒湿凝滞证 寒邪客于冲任，血为寒凝 温经散寒，化瘀止痛 温经汤（《金匮要略》）、少腹逐瘀汤 气滞血瘀型 肝郁气滞，瘀阻胞宫 理气活血，祛瘀止痛 血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤 湿热瘀结证 湿热内蕴，与血搏结 清热利湿，化瘀止痛 清热调血汤 气血两虚证 气虚血弱，胞宫失养 益气养血，调经止痛 圣愈汤、八珍汤 肝肾不足证 肝肾亏损，精血不足 补益肝肾，养血止痛 调肝汤 治疗总则："急则治其标，缓则治其本"，辨病与辨证相结合。7.3 穴位贴敷治疗的理论基础 穴位贴敷疗法是中医"内病外治"理论的典型应用，源远流长： ① 经络传导效应：通过穴位刺激，激发经络之气，调脏腑、平衡阴阳。"经脉者，所以决生死，处百病，调虚实，不可不通。"——《灵枢经》 ② 透皮吸收效应：药物有效成分经皮吸收，直达病所，避免肝脏首过效应和胃肠道降解。 ③ 穴位-药物协同：药物对穴位的刺激+穴位对药物的放大，二者相互影响、叠加效应。 ④ 缓释长效：贴敷8-12小时，药物持续释放，维持平稳血药浓度。 优势：刺激性小、操作简便、副作用少、患者依从性高，尤其适合青少年人群。7.4 核心用药与选穴规律（数据挖掘） 基于多项数据挖掘研究，穴位贴敷治疗痛经的核心规律如下： 高频用药（前5位）： 排名 药物 性味归经 功效 使用频次占比 1 延胡索（Corydalis yanhusuo） 辛、苦，温；归肝、脾经 活血、行气、止痛 72% 2 肉桂（Cinnamomum cassia） 辛、甘，大热；归肾、脾、心、肝经 补火助阳，散寒止痛，温通经脉 65% 3 细辛（Asarum sieboldii） 辛，温；归心、肺、肾经 祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮 58% 4 当归（Angelica sinensis） 甘、辛，温；归肝、心、脾经 补血活血，调经止痛 55% 5 川芎（Ligusticum chuanxiong） 辛，温；归肝、胆、心包经 活血行气，祛风止痛 52% 核心穴位（前5位）： 排名 穴位 归经 定位 使用频次占比 1 关元（CV4） 任脉 脐下3寸 85% 2 神阙（CV8） 任脉 脐中 80% 3 中极（CV3） 任脉 脐下4寸 72% 4 三阴交（SP6） 足太阴脾经 内踝尖上3寸 68% 5 子宫（EX-CA1） 经外奇穴 脐下4寸，旁开3寸 62% 核心配伍处方：神阙 + 关元 + 三阴交 + 子宫 + 气海 + 中极。选穴以任脉穴为主（"阴脉之海"，起于胞中），体现"腧穴所在，主治所在"的近治规律。7.5 临床循证证据 研究类型 干预/对照 主要结果 来源 Meta分析（14篇，1165例） 穴位贴敷 vs 西药 穴位贴敷总有效率显著优于西药，远期疗效更优 系统评价 RCT（N=110，双盲） 痛经贴 vs 安慰剂贴 总有效率 60% vs 34.55%（p=0.013）；PGF₂α↓, PGE₂↑ Front Endocrinol 2026 RCT 辨证穴位贴 vs 中成药 寒凝/气滞/湿热证疗效显著优于中成药；虚证无显著差异 2022 RCT 穴位贴+血府逐瘀汤 vs 西药 VAS改善、β-EP↑、IL-6/TNF-α/IL-1β↓均优于西药组 2025 RCT 穴位贴+艾灸 vs 西药 症状改善、内分泌激素调节均优于对照组 2023 八、临床试验特点8.1 主要研究设计 近年来高质量穴位贴敷治疗原发性痛经的RCT研究设计趋于规范化和国际化： 设计要素 典型方案 研究类型 多中心、随机、双盲、安慰剂对照、优效性试验 样本量 60-180例（探索性），110-300例（确证性） 随机方法 中央随机/分层区组随机（按中心分层） 盲法 双盲（受试者+研究者+评估者），安慰剂贴外观/质地相同 治疗周期 3个月经周期（最常用），可延长至6周期 随访 治疗结束后1-3个月经周期（评估远期疗效）  8.2 核心评价指标 主要疗效终点： 指标 工具 定义 疼痛强度变化 NRS 0-10 / VAS 0-100 最痛日疼痛评分较基线的变化 总有效率（TER） 基于NRS/VAS下降百分比 临床痊愈≥95%↓；显效70-95%↓；有效30-70%↓；无效<30%↓ 次要疗效终点： 类别 指标 工具/方法 症状量表 痛经症状严重程度与持续时间 Cox Menstrual Symptom Scale (CMSS)，18条目，5级Likert 症状量表 中医证候评分 中医证候量表（24条目，0-72分） 生活质量 健康相关生活质量 SF-36/SF-12 生活质量 总体印象变化 PGIC (Participant Global Impression of Change) 生物标志物 血清PGF₂α, PGE₂, PGF₂α/PGE₂比值 ELISA 生物标志物 β-内啡肽（β-EP） ELISA 生物标志物 TNF-α, IL-6, IL-1β ELISA/流式 生物标志物 雌二醇（E₂） 化学发光法 止痛药使用 解救药物使用量 布洛芬服用粒数/周期 安全性 局部皮肤反应、ALT、全部AE CTCAE分级  8.3 关键试验参数 参数 规格 贴敷穴位 三阴交（SP6）、关元（CV4）、神阙（CV8）、子宫（EX-CA1）、气海（CV5）、中极（CV3） 贴敷时机 非经期贴敷，经期停用 每日贴敷时长 8小时/日（常夜间贴敷） 治疗周期 连续3个月经周期 采血时间 月经第2-7天（基线和治疗后各一次） 纳入标准 符合ICD-10 N94.4；NRS≥4（近3月）；月经规律（28±7天，持续3-7天）；符合相应中医证型 排除标准 继发性痛经（内异症/腺肌病/PID）；SAS/SDS≥50；近期激素药/镇静药使用；妊娠/哺乳；贴敷过敏  8.4 统计分析 • 主要分析集：ITT（意向性分析），缺失数据用多重插补填补 • 主要终点比较：卡方检验（TER）；ANCOVA（连续变量，调整基线） • 多重性控制：Holm-Bonferroni校正（次要终点） • 敏感性分析：Bootstrap 1000次重抽样，BCa 95%CI • 盲法评估：研究结束后问卷调查（目标≈50%"不知道"，提示盲法成功）  九、研发策略建议9.1 适应症定位 首选：寒凝血瘀型原发性痛经（占痛经证型50%以上，临床需求最大、中医特色最鲜明） 次选：气滞血瘀型原发性痛经（占比次之，可与寒凝血瘀型共同覆盖>75%患者）9.2 药物设计策略 （1）固定处方设计：基于数据挖掘结果，优选延胡索+肉桂+细辛+当归+川芎为核心方，配合辅料制成标准化贴剂。 （2）标准化提取物：采用现代中药提取分离技术（超临界CO₂萃取/大孔树脂纯化），确保批次间活性成分含量一致。 （3）透皮促渗技术：引入透皮吸收促进剂（如氮酮、薄荷脑），提高有效成分经皮渗透率。 （4）固定穴位方案：以关元、神阙、子宫穴为核心贴敷穴位，配合标准化穴位定位图示和操作指南。9.3 临床试验策略 （1）I期：健康女性皮肤刺激性试验+经皮药代动力学（N=30-50） （2）IIa期：剂量探索RCT，3剂量组 vs 安慰剂（N=120-150） （3）IIb期：确证性RCT，穴位贴敷 vs NSAIDs阳性对照 vs 安慰剂（N=300-500） （4）III期：多中心确证性RCT（N=600-1000），以NSAIDs和/或安慰剂为对照 （5）上市后IV期/PASS：真实世界安全性监测+药物经济学评价9.4 注册路径 • 中国NMPA：中药新药注册分类1.1类（创新中药复方制剂）或改良型新药 • 可结合《中药注册管理专门规定》和《中医药振兴发展重大工程实施方案》政策优势 • 建议在IND前完成药学（CMC）、药效学（PD动物模型）、毒理学（GLP）全套研究9.5 市场前景 • 目标人群：中国15-49岁育龄女性约3.5亿，痛经患病率56%，可目标患者约2亿人 • 市场容量：按渗透率5%、人均年消费200元计，峰值市场规模约20亿元人民币 • 竞争优势：目前尚无经NMPA批准的同适应症（痛经）中药穴位贴敷新药，竞争格局优良 • 医保准入潜力：符合中药创新药和妇儿用药政策倾斜方向  十、参考文献 1. Armour M, et al. The prevalence and academic impact of dysmenorrhea in 21,573 young women: a systematic review and meta-analysis. J Womens Health. 2019;28(8):1161-1171. 2. Worldwide prevalence of dysmenorrhea: a systematic review and meta-analysis across 70 countries. Pain. 2024. 3. Kirsch E, et al. Dysmenorrhea, a narrative review of therapeutic options. J Pain Res. 2024. 4. Christensen K. Dysmenorrhoea: An update on primary healthcare management. Aust J Gen Pract. 2024. 5. The gap between prevalence of primary dysmenorrhea and available treatment strategies. Lancet Reg Health. 2024. 6. Gao Y, et al. Efficacy and safety of Dysmenorrhea Patch acupoint application in women with primary dysmenorrhea: a randomized double-blind controlled trial. Front Endocrinol. 2026. 7. Wang L, et al. Acupoint herbal plaster for patients with primary dysmenorrhea: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018. 8. Stachydrine Ameliorates Uterine Hypercontractility in Primary Dysmenorrhea by Targeting the COX-2/PGF2α Pathway. PMC. 2025. 9. Aster spathulifolius Maxim. Alleviates Primary Dysmenorrhea via NF-κB/COX-2 Pathway Inhibition. PMC. 2025. 10. Danggui-Shaoyao-San suppresses PGF2α production by inhibiting COX-2 expression and activity. Phytomedicine. 2008. 11. Peony Pollen Protects against Primary Dysmenorrhea by Inhibiting Inflammatory Response and Regulating COX2/PGE2 Pathway. 2023. 12. Dehydroepiandrosterone ameliorates primary dysmenorrhea by suppressing SP1/Hsp90ab1/COX-2 signaling pathway. 2023. 13. 中国妇幼健康研究. 中国育龄女性痛经多中心流行病学调查. 2024. 14. 中国妇产科临床杂志. 中国女性痛经流行病学特征. 2023. 15. 北京协和医院. 中国青少年痛经多中心研究. 2025. 16. 湖南横断面研究. 中国女大学生原发性痛经患病率及危险因素. 2020. 17. 痛经松方辨证加味穴位贴在气滞血瘀型原发性痛经患者中的应用效果. 临床输血与检验杂志. 2025. 18. 消肿止痛贴中医贴敷疗法治疗原发性痛经的临床疗效观察. 中药药理与临床. 2022. 19. 中医药治疗痛经的研究进展. 中药与临床. 2022. 20. 穴位贴敷治疗原发性痛经的选穴与用药规律分析. 维普中文期刊. 2023. 21. 石墨烯暖宫穴位贴治疗原发性痛经的临床疗效观察及转录组学研究. CNKI. 2024. 22. 夏桂成. 实用中医妇科学. 中国中医药出版社. 23. 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