Degarelix Acetate

肽类药物占全球医药市场的 5%，但其增长速度是其余药物市场的两倍。由于稳定性低、半衰期短、口服生物利用度差，肽类治疗药物的开发颇具挑战性。然而，肽通常具有极高的效力、优异的选择性和低毒性，这使其对某些疾病靶点尤具吸引力。重大的技术创新推动了肽类治疗药物快速走向临床。本文讨论用于改善肽的蛋白酶解稳定性并延长半衰期的策略。结构修饰对提高肽的稳定性极为有效，包括将天然 L-氨基酸替换为 D-氨基酸或非天然氨基酸、肽骨架修饰、保护 N 端与 C 端，以及环化。已有体外与体内测定方法可用于评估肽的稳定性，并建立结构–稳定性关系，从而指导设计更稳定的肽。肽将继续在填补小分子药物与蛋白质治疗药物之间的空白方面发挥重要作用。 合肥肽库生物科技 肽作为治疗药物的主要局限在于口服生物利用度差、易受蛋白酶水解、半衰期短以及细胞膜通透性低（表 4.1）。因此，90% 的肽类药物通过注射给药，而非口服给药。此外，由于细胞膜通透性低且中枢神经系统（CNS）渗透性差，肽类治疗药物通常集中于细胞外及外周疾病靶点。尽管缺乏口服生物利用度仍是肽类药物开发的重大挑战，但也有一些肽具有口服生物利用度。最著名的例子是环孢素 A（cyclosporin A），已证明其吸收分数（Fa）大于 86%。渗透促进剂也有助于实现肽的口服吸收。近期的一个例子是口服司美格鲁肽的开发，它是一种用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）的 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。通过使用渗透促进剂 SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸钠]），司美格鲁肽在胃中的跨细胞通透性提高，从而使口服生物利用度达到约 4%。此外，环肽与构象受限肽是实现口服生物利用度的有前景的候选。减少氢键供体数量和降低柔性通常有利于肽的口服吸收。 关于肽类治疗药物的设计与开发，已有大量优秀的综述可供参考。改善肽的蛋白酶解稳定性是肽类药物发现与开发的主要目标之一。本章重点讨论用于优化肽稳定性、延长半衰期的结构修饰策略。 2 改善肽蛋白酶解稳定性与延长半衰期的策略 肽类治疗药物面临的最大挑战之一是其体循环消除速率高、半衰期短。许多天然肽在血液中的半衰期仅几分钟，这极大地限制了它们作为治疗药物的应用。从血液中清除肽涉及多种机制，包括肾脏清除（肾小球滤过与主动分泌）、血液与组织（如肾、肝、脑）中的蛋白酶水解，以及内吞作用和蛋白酶体降解。降低肽肾脏清除的策略已有充分的文献记载。在此，我们将讨论重点放在由蛋白酶水解导致的肽清除上。 由于结构中存在特征性的肽键，肽易被肽酶水解。人体中存在超过 1500 种不同的可裂解肽的肽酶，例如氨肽酶、二肽酶、二肽基肽酶与三肽基肽酶、肽基二肽酶、丝氨酸型羧肽酶、金属羧肽酶、半胱氨酸型羧肽酶以及丝氨酸内肽酶。肽酶以膜结合型或可溶性酶的形式表达于全身各处，包括组织（如肠、肝、肾、脑、肺、胰腺、骨骼肌、心脏、脾、皮肤、鼻上皮细胞、胎盘、卵巢、子宫、睾丸、前列腺、胸腺和肾上腺）以及体液（血浆、血液、胃肠黏膜、胰液）。肽可被多种肽酶以复杂的步骤裂解，最终生成更小的肽和氨基酸，而这些产物又可作为合成各种蛋白质的构建单元。内肽酶（如胃蛋白酶和弹性蛋白酶）在肽链中部附近裂解肽键，而外肽酶（如氨肽酶和羧肽酶）则水解末端肽键。已有若干软件程序可用于预测肽的裂解位点。在实践中，催化某一肽水解的肽酶并不总能被完全表征。相反，水解产物通常借助液相色谱–质谱联用（LC-MS），从各种基质的体外孵育样品或体内样品中加以鉴定。这些信息有助于精确定位不稳定位点，并指导肽的结构修饰，以尽量减少酶促降解。通过药物化学方法进行多种修饰以改善肽稳定性的策略已有大量开发。在通过结构修饰改善肽稳定性的同时，保持或提高效力并规避毒性十分重要。以下讨论若干常用于改善肽蛋白酶解稳定性并延长半衰期的策略。 3 用 D-氨基酸或非天然氨基酸替换 L-氨基酸 许多含有天然 L-氨基酸的肽易发生酶促降解。某些氨基酸比其他氨基酸更不稳定，例如天冬氨酸易发生异构化，天冬酰胺易发生脱酰胺，甲硫氨酸易被氧化。提高肽蛋白酶解稳定性的一种有效策略是，将天然 L-氨基酸替换为非天然的 D-氨基酸或经修饰的氨基酸（图 4.1 和表 4.2），因为肽酶可能无法识别这些非天然氨基酸并进行裂解。然而，简单地将全部 L-氨基酸替换为 D-氨基酸通常是无效的，因为由此产生的肽构象与侧链取向可能妨碍正确的结合几何，因而对靶点的效力很差。逆序反转（retro-inversion，即将全部 L-氨基酸替换为 D-氨基酸，同时序列也反转（图 4.1））是为通过修正 D-肽序列来恢复活性而开发的一种策略。 合肥肽库生物科技 已有许多通过用 D-氨基酸替换 L-氨基酸而成功开发肽类药物的例子。例如，奥曲肽（octreotide）是治疗胃肠道肿瘤的药物。它是一种基于内源性激素生长抑素（somatostatin）氨基酸序列的合成肽，而生长抑素的半衰期极短，仅几分钟。奥曲肽的开发方法是：将生长抑素的氨基酸序列由 14 个缩短为 8 个，并将全部 L-氨基酸替换为 D-氨基酸。这些修饰随后显著提高了酶稳定性，并将血浆半衰期延长至 1.5 小时。另一个例子是由血管加压素（vasopressin，天然激素）开发出去氨加压素（desmopressin，合成抗利尿激素），血管加压素在人体内的半衰期通常仅为 10–35 分钟。将血管加压素中的 L-Arg 替换为 D-Arg，促成了去氨加压素的发现，其半衰期改善至 3.7 小时。此外，据报道，将 α5β1 整合素抑制肽（抗癌）中的L-组氨酸与 L-半胱氨酸残基分别替换为相应的 D-氨基酸，得到了效力和全身稳定性均显著改善的肽。 在某些情况下，用 D-氨基酸替换 L-氨基酸可能无法改善半衰期，甚至产生更短的半衰期。因此必须开展稳定性研究，以验证这些改变是否确实改善了肽的稳定性。在肽中使用 D-氨基酸的另一个优势是降低 PEG 化肽的毒性。PEG 化肽在重复给药后可产生抗 PEG 抗体并导致毒性，这与抗 PEG 抗体应答介导的加速血液清除有关，可导致 PEG 化载体的快速清除、补体激活以及过敏反应。然而，通过将 PEG 化肽中的 L-氨基酸替换为其 D-氨基酸对映体，抗 PEG 抗体的产生和毒性显著降低。与 L-氨基酸 PEG 化肽不同，D-氨基酸 PEG 化肽表现出良好的耐受性，且不引发抗 PEG 抗体的产生。 合肥肽库生物科技 4 其他骨架修饰策略 还有若干其他肽骨架修饰策略已被成功用于改善肽类药物的蛋白酶解稳定性。在硫代酰胺取代策略中，肽骨架中的氧原子被硫原子取代（图 4.1）。研究表明，在 GLP-1 和 GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）易裂键附近进行硫代酰胺取代，可显著增强蛋白酶解稳定性，且不影响其细胞活性。含硫代酰胺的肽对二肽基肽酶 4（DPP-4）裂解的稳定性比相应的氧代肽高出多达 750 倍。硫代酰胺取代有潜力成为一种在维持靶点效力的同时提高蛋白酶解稳定性的简便而有效的方法。与未修饰类似物相比，将肽骨架中的一个或多个酰胺基团替换为磺酰胺，同样可以提高对肽酶的蛋白酶解稳定性，同时保持生物学活性。另一种改善肽稳定性的有用策略是，用还原酰胺替换肽键（即 -CONH- 变为 -CH2NH-）。该策略已被用于开发各种阿片肽（即结合阿片受体的肽），这些肽对化学降解和酶促降解均表现出高稳定性，同时保持效力和选择性。此外，将肽骨架的 α-CH 基团替换为氮原子从而得到氮杂肽（azapeptide），也可改善稳定性（Gentilucci 等，2010）。阿扎那韦（atazanavir）是一种用于治疗 HIV 的高效氮杂肽，由于其半衰期适中（约 7 小时），可每日口服一次（原文引用 FDA 药品说明书网址，此处从略）。将 β-氨基酸掺入肽中是另一种通过降低肽酶识别来改善稳定性的策略。 5 N 端与 C 端的保护 肽在血浆中的半衰期通常与 N 端残基相关。N 端残基为 Met、Ser、Ala、Thr、Val 或 Gly 的肽通常具有较长的半衰期，而 N 端为 Phe、Leu、Asp、Lys 或 Arg 则往往导致较短的半衰期。血液和组织中存在若干从 N 端或 C 端降解肽的肽酶，包括外肽酶、氨肽酶和羧肽酶。因此，对 N 端和 C 端之一或两者进行修饰，可显著提高肽的稳定性并增强其对蛋白酶水解的抵抗能力。保护 N 端和 C 端最常用的方法是 N 端乙酰化和 C 端酰胺化。文献中已报道许多例证说明这些策略的成功。例如，N-乙酰化生长抑素类似物比天然肽稳定得多。C 端酰胺化与 N 端乙酰化显著改善了免疫原性肽 MART-127–35 的血浆稳定性。替莫瑞林（tesamorelin）的 N 端酪氨酸残基上连接有己酰基，其半衰期（1 小时）长于天然生长激素释放激素（GHRH，6.8 分钟）。N 端焦谷氨酰化产生了对 DPP-4 稳定的 GLP-17-36 类似物，同时保持强效的降血糖活性。据报道，N-乙酰化 GLP-17-34 比未保护肽稳定得多。生长抑素类似物 RC-160 的 N 端用各种长链脂肪酸乙酰化后，与未修饰肽相比对胰蛋白酶和血清降解具有更强的抵抗性，并在人乳腺腺癌细胞中保持抗增殖活性。N 端焦谷氨酰 GIP 的棕榈酸衍生类似物不仅抗 DPP-4 降解，而且效力提高。N 端棕榈酰化与 C 端 PEG 化的双重修饰，产生了与天然 GIP 效力相当的完全激动剂，且对 DPP-4 裂解稳定。 通过在 N 端与 C 端之间形成酰胺键进行的首尾环化，可通过减少外肽酶的裂解来帮助稳定肽。肽 T 的首尾环化六肽类似物保持了显著的生物学活性，并且与线性肽相比，在血浆和脑组织中对酶促降解具有高抵抗性。除改善肽对外肽酶的稳定性外，N-乙酰化与 C-酰胺化结合氨基酸替换，也提高了 EFK17 肽（EFKRIVQRIKDFLRNLV）对内肽酶的抵抗性 6 环化 环肽被认为是发现治疗药物的"金矿"（Jing 和 Jin，2020）。已有 40 多个环肽获批用于临床，其中绝大多数来源于天然产物。一些著名的环肽药物包括：抗生素达托霉素（daptomycin）和万古霉素（vancomycin）；激素类似物奥曲肽、催产素（oxytocin）和血管加压素；以及免疫抑制剂环孢素（cyclosporine）。环化通过去除可裂解的 N 端和 C 端，最大程度地减少了肽在胃肠道、血液和组织中的降解。环化还可屏蔽不稳定的肽键免受酶的作用，从而减少降解。 环化不仅改善肽的稳定性，还能提高肽的膜通透性。根据官能团的不同，肽可通过四种不同方式环化（图 4.2）：首尾环化、首端–侧链环化、侧链–尾端环化和侧链–侧链环化。首尾环化是生成环肽最常用的方法。已开发多种环化策略，包括利用二硫键桥、醚桥、联芳桥、钉合肽（stapled peptides）、大环内酯/内酰胺以及首尾环化（图 4.3）。例如，用于治疗疼痛的环肽齐考诺肽含有三个二硫键。另一个报道的例子是 α-芋螺毒素 TxIB 的环化改善了其在血清中的稳定性和半衰期，同时保持活性。此外，与线性肽相比，源自单纯疱疹病毒糖蛋白的环状表位肽在 50% 人血清中完全稳定。再者，环状 RGD（Arg-Gly-Asp）体系已被证明比其线性类似物效力更强、特异性更高且更抗蛋白酶水解。最后，N 端到 C 端的环化也被用于帕瑞肽（pasireotide）的开发中，使其半衰期长达约 12 小时，而生长抑素仅为 3 分钟。 合肥肽库生物科技 7 增加分子量 有时，仅保护酶不稳定位点可能不足以延长半衰期。通过脂化、融合至长半衰期蛋白或偶联聚合物来增加 MW（分子量），不仅可减少肾脏清除，还可因空间位阻而保护肽免受蛋白酶水解降解。例如，INF-α2b 的 PEG2,40K 偶联物的血浆半衰期比天然蛋白长 330 倍。另一个例子是用于治疗 T2DM 的 GLP-1 激动剂肽家族。已知天然 GLP-1 肽会发生快速蛋白酶水解，半衰期仅几分钟。对 DPP-4 裂解位点处不稳定氨基酸进行修饰，促成了艾塞那肽（exenatide）的发现，其血清稳定性得到改善（皮下注射（SC）半衰期 2–3 小时）。将 C16 脂肪酸共价连接到 GLP-1 肽上产生了利拉鲁肽（liraglutide），其半衰期长（SC 给药 13–15 小时），可实现每日一次给药，而艾塞那肽需每日两次给药（Lau 等，2015）。稳定性与肾脏清除的进一步改善促成了司美格鲁肽（semaglutide）的发现。司美格鲁肽含有与 GLP-1 肽共价结合的 C18 脂肪二酸。司美格鲁肽与血浆蛋白高度结合，从而减少肾脏清除并保护其免受代谢降解。司美格鲁肽的半衰期为 1 周，每周一次皮下给药。为增加 MW，还开发了阿必鲁肽（albiglutide，与白蛋白偶联，2018 年从全球市场撤市）和度拉糖肽（dulaglutide，与经修饰的 IgG4 Fc 结构域偶联），以延长 GLP-1 肽的半衰期并实现每周给药。 合肥肽库生物科技 8 非共价 π–π 相互作用 已开发一种策略，利用肽中芳香族氨基酸残基与合成的缺电子芳香族化合物之间的非共价 π–π 相互作用。这些相互作用通过引入空间位阻和增强肽的 α-螺旋度来改善肽的稳定性。这些有机分子–肽杂化体表现出异常高的抗蛋白酶水解能力。该策略的有用之处在于，无需对天然肽的序列进行大幅改动，也无需使用任何非天然氨基酸对肽进行修饰，因而不应改变所开发天然肽的效力和安全性特征。 9 酶抑制 联合给予酶抑制剂可延长肽的半衰期。研究表明，将特异性 DPP-4 抑制剂（ile-thiazolidide）与 GLP-117-36 共同给药可改善循环半衰期。联合给予 DPP-4 抑制剂 NVP DPP728 可延长天然 GLP-1 肽的半衰期，并可用于治疗 2 型糖尿病。GLP-1 和 GIP 在分泌后会被 DPP-4 快速降解和失活。已开发的 DPP-4 抑制剂已知可防止内源性释放的 GLP-1 和 GIP 发生降解，例如阿格列汀（alogliptin）、阿那格列汀（anagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）、利格列汀（linagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、西格列汀（sitagliptin）、替格列汀（teneligliptin）和维格列汀（vildagliptin）。抑制 GLP-1 与 GIP（的降解）2 可提高循环中具有活性的肠促胰素（incretin）的血浆水平，延长肠促胰素的作用时间，继而引起胰岛素水平升高。 10 Flip-Flop 动力学 Flip-Flop 动力学是指化合物的吸收速率显著慢于其从体内的消除速率的现象，可作为一种延长肽半衰期的策略加以利用。皮下注射后，一些肽可在注射部位形成储库（depot）并缓慢释放进入体循环，从而产生长半衰期，尽管其清除率保持不变。例如，地加瑞克（degarelix）是一种基于 GnRH（促性腺激素释放激素）的合成肽，由于 flip-flop 动力学，其半衰期为 42–72 天。兰瑞肽（lanreotide）是一种含有非天然氨基酸的生长抑素激动剂，由于从注射部位储库缓慢释放，其半衰期为 22 天. 11 评估肽稳定性的方法 体内肽降解的主要部位是血液、肝脏、肾脏和肠道。已开发计算机模拟（in silico）方法用于预测肽在哺乳动物血液和肠道样环境中的半衰期。也可设计测定方法以评估肽在各种生物基质中的稳定性。半衰期和固有清除率等动力学参数的定量测定，可通过监测母体药物随时间的消除来完成。降解产物的鉴定同样提供了关于裂解位点的有价值信息，有助于设计更稳定的肽。根据化合物在各种基质中的不稳定性问题，可选择特定的测定方法进行筛选，以指导 SAR 并改善肽的稳定性。不同生物测定基质中的稳定性信息可用于预测肽在人体内的清除率和暴露量，也可用于建立 PK/PD 关系并估算剂量。 12 血液、血清与血浆稳定性测定 血液是肽降解的主要部位。在肽的孵育实验中，新鲜血液、血清（血液完全凝固后获得的上清液）和血浆（补充抗凝剂如 EDTA 或肝素的血液经离心获得）均已被用于检测肽在体循环中的稳定性。然而，给定肽的稳定性可能随所选试剂而变化。例如，在血清制备过程中，酶活性可能在凝血过程中发生改变。此外，为制备血浆而加入的抗凝剂可抑制酶活性。例如，EDTA（乙二胺四乙酸）抑制金属依赖性和 Ca2+ 依赖性蛋白酶，而肝素抑制凝血酶和 Xa 因子。红细胞含有血浆或血清中并不存在的额外酶类。因此，评估肽在血液中的稳定性同样重要。Barr 等报道使用血清和脑组织匀浆研究靶向可溶性 β-淀粉样蛋白寡聚体的肽的稳定性。Bottger 等比较了来自三个不同家族的肽在小鼠血清、血浆和血液中的稳定性。他们发现，总体上肽在血清中的降解速度快于血浆，而出人意料的是，在新鲜血液中最稳定。因此，血清或血浆稳定性结果可能具有误导性，需要在体内加以验证。 13 肝脏稳定性测定 肝脏是某些肽（如胰岛素）的主要降解部位。肝微粒体常用于评估肝脏膜结合酶的稳定性，肝胞质溶胶则常用于可溶性酶。肝 S9 组分同时含有膜结合酶和可溶性酶，可用于评估肽的肝脏稳定性。冻存肝细胞也常被应用，因为它们含有完整的酶和辅因子谱。然而，肽对肝细胞细胞膜的通透性低，可能限制其代谢速率，导致半衰期人为偏长以及体内清除率被低估。因此，为消除膜屏障的潜在影响，肝 S9 通常是优于肝细胞的用于研究肽稳定性的系统。已开展一项比较研究，使用人肝 S9 和肝细胞评估肽的稳定性。结果显示，两种系统在肽水解方面表现相似，但对于某些细胞膜通透性低的肽，肝 S9 在 CYP 代谢和代谢物生成方面更为有效。需注意，试剂必须不含 PMSF（苯甲基磺酰氟）和 EDTA，因为它们可抑制肽酶活性，导致结果假性偏稳定。在一项关于作为潜在兴奋剂的小分子肽激素的研究中，研究者使用了人肝微粒体、肝与肾 S9 组分、血清和 α-糜蛋白酶，以鉴定可能用于检测物质滥用的代谢物。Zvereva 等发现，肾微粒体和肝 S9 是生成肽多样化代谢物谱最有效的体外系统。此外，Yang 等报道使用血浆、肝匀浆和脑匀浆，在含与不含对氧磷（酯酶抑制剂）的条件下检测肽的稳定性。 14 肾脏与组织稳定性测定 肾脏是肽降解的主要部位，而这在小分子中并不十分常见。例如，艾塞那肽和胰岛素在肾脏中发生显著降解。肾刷状缘膜囊泡（BBMV）、微粒体或匀浆均可用于评估肽在肾脏中的降解。在一项旨在判定 GnRH（促性腺激素释放激素）及其合成类似物滥用的兴奋剂控制研究中，研究者使用人肾微粒体鉴定了可能有助于检测物质滥用的代谢物。Bendre 等报道使用肾 BBMV 评估肽的稳定性，以减少肽和拟肽（peptidomimetics）的肾脏代谢。Liao 等使用大鼠肾匀浆和肝匀浆评估 exendin-4 的稳定性、代谢物谱和裂解位点。 15 胃肠道稳定性测定 为实现口服生物利用度，肽需要在胃肠道（GI）中具有足够的稳定性才能被吸收。模拟胃液（SGF，pH 1.2）和模拟肠液（SIF，pH 6.8）或人胃肠液通常用于研究肽在胃肠液中的稳定性，以同时评估 pH 影响和酶影响。在肠道 BBMV 中的稳定性可用于评估肽在肠黏液中的稳定性。肠微粒体、胞质溶胶、S9 以及肠上皮细胞（enterocytes）可用于考察膜结合酶和可溶性酶在肽裂解中的作用。Elfgen 等讨论了使用 SGF、SIF、血浆和肝微粒体来评估口服 D-肽 RD2 的稳定性，该肽开发用于直接清除 β-淀粉样蛋白。Dushin 等报道使用大鼠肠 BBMV 和血浆，比较先天免疫 TLR/IL1R 信号蛋白 MyD88 的环状与线性肽抑制剂的稳定性。 16 结论 肽类治疗药物仍是药物研发中不可或缺的组成部分。肽类药物的开发可能充满挑战，但回报也极为丰厚。肽类药物市场的增长速度是其余药物市场的两倍，若干肽类药物已达到"重磅炸弹"级别。然而，体内稳定性低和缺乏口服生物利用度仍是肽面临的主要 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）问题。肽类治疗药物的其他挑战包括：疾病靶点主要局限于细胞外空间，以及合成成本相对较高。血液和组织中的蛋白酶水解降解与肾脏清除一样，是肽的关键消除途径之一。结构修饰策略与新型制剂方法相结合，使肽得以转化为有效的治疗药物。骨架修饰、N 端与 C 端保护、环化以及增加分子量，是改善肽蛋白酶解稳定性的部分设计原则。已建立体外与体内测定方法，用于评估肽的稳定性并发展 SAR（构效关系），以指导具有更高稳定性的肽的设计。用于肽稳定性研究的生物基质包括生理性体液（如血清、血浆、血液、SGF、SIF）以及肝、肾、肠、脑和其他组织的组织制剂（如 BBMV、微粒体、胞质溶胶、S9、肝细胞、肠上皮细胞、组织匀浆）。肽类药物的成功开发需要多学科科学与技术的融合。该领域的进一步创新将加速肽类药物开发，为患者带来新的药物。返回搜狐，查看更多

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